JP4500854B2 - 分離用担体 - Google Patents
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- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
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Description
「Liquid-phase combinatorial synthesis」 Hyunsoo Han, Mary M. Wolfe, Sydney Brenner, and Kim D. Janda, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 92, pp. 6419-6423, July 1995 Chemistry
Aは、炭素、酸素、硫黄、及び、窒素原子から選ばれる1以上の原子を有する反応部位であり、
X、Y、及び、Zは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換基を有してもよい炭素数1以上10以下の炭化水素基、置換基を有してもよい炭素数1以上10以下のアシル基、ベンジル基、及び、フェニル基からなる群より選ばれるいずれかであり、
R1、R2は、同一でも異なっていてもよく、置換基を有してもよい炭素数14以上60以下の炭化水素基、又は、置換基を有してもよい炭素数14以上60以下のアシル基のいずれかを1以上含む基である。)
本発明の分離用担体は、他の化合物と結合する反応部位Aを有し、この反応部位Aが、炭素原子、酸素原子、硫黄原子、又は、窒素原子のいずれかを介して前記他の化合物と結合することにより、他の化合物を分離するものである、下記化学式(1)で示されるものである。
Aは、炭素、酸素、硫黄、及び、窒素原子から選ばれる1以上の原子を有する反応部位であり、
X、Y、及び、Zは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換基を有してもよい炭素数1以上10以下の炭化水素基、置換基を有してもよい炭素数1以上10以下のアシル基、ベンジル基、及び、フェニル基からなる群より選ばれるいずれかであり、
R1、R2は、同一でも異なっていてもよく、置換基を有してもよい炭素数14以上60以下の炭化水素基、又は、置換基を有してもよい炭素数14以上60以下のアシル基のいずれかを1以上含む基である。)
本発明の分離用担体が有する他の化合物と結合するための反応部位Aは、炭素原子、酸素原子、硫黄原子、及び、窒素原子から選ばれる1以上の原子を有し、同種の原子が複数含まれていてもよい。
本発明の分離用担体は、溶解している溶液又は融解している液相の組成及び/又は温度の変化に伴い、液相状態から固相状態に可逆的に変化し、他の化合物と結合した状態で、晶析又は凝固する性質を有する。
本発明の化合物の分離方法は、(1)本発明の分離用担体を可溶性溶媒に溶解し、目的の特定の化合物を分離用担体に結合した後に、晶析及び/又は抽出を行う方法と、(2)本発明の分離用担体自身を融解して液相化し、液相中で目的の特定の化合物を分離用担体に結合した後に、凝固させる方法と、(3)本発明の分離用担体を可溶性溶媒に溶解し、引き続き、本発明の分離用担体を結晶化(固相化)した後に、目的の特定の化合物を結合捕捉する方法との3種類が存在する。以下、それぞれの方法に分けて説明する。
本発明の分離用担体を可溶性溶媒に溶解し、先に目的の化合物を分離用担体に結合させる化合物の分離方法は、本発明の分離用担体を、可溶性溶媒に溶解して担体溶液を調製する溶解工程と、分離用担体の反応部位Aに、他の化合物を結合させる第一結合工程と、他の化合物が結合した担体を晶析させる晶析工程、又は、他の化合物が結合した状態で、分離用担体を特定の相に選択的に抽出及び/又は選択的に晶析させる選択工程と、を含むものである。
本分離方法における溶解工程は、本発明の分離用担体を、可溶性溶媒に溶解して担体溶液を調製する工程である。溶解工程に用いられる可溶性溶媒は、本発明の分離用担体を溶解できるものであれば、特に限定されるものではない。例えば、ハロゲン化炭化水素、鎖状エーテル、環状エーテル、炭素原子数4〜40の環状炭化水素又は鎖状炭化水素等を挙げることができる。より具体的には、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン等を挙げることができる。これらの溶媒は、1種又は2種以上を混合して用いてもよい。
本分離方法における結合工程は、分離用担体の反応部位Aに、他の化合物を結合させて、他の化合物と分離用担体との複合化合物を得る工程である。結合工程における結合方法としては、前工程で可溶性溶媒に溶解させた分離用担体の反応部位Aに、反応部位Aと反応する部分を有する他の化合物を結合させる方法であれば、特に限定されるものではなく、液相における各種の化学反応を用いることができる。例えば、エステル結合やアミド結合を形成することにより、結合する方法を挙げることができる。
本分離方法においては、上記の第一結合工程の後に、分離用担体の反応部位Aに結合した他の化合物と、更に別の化合物と、を結合させる第二結合工程を含むものであってもよい。本分離方法においては、本発明の分離用担体の反応部位Aを始点として、複数の他の化合物を逐次化学結合させることが可能である。
本分離方法においては、下記の晶析工程又は選択工程を実施する前に、不純物を除去するための不純物除去工程を含めることが好ましい。下記の晶析工程又は選択工程においては、溶液に含まれている不純物が一緒に晶析又は抽出されてしまう場合がありうる。特に、晶析工程として、溶媒の全てを留去する手段を用いる場合には、晶析対象となる化合物が結合した分離用担体の結晶とともに、不純物が析出してしまう。したがって、晶析工程又は選択工程を実施する前に、予め不純物を除去しておくことにより、その後得られる分離対象の化合物が結合した分離用担体の結晶の純度を、上昇させることができる。
本分離方法における晶析工程は、前工程である第一結合工程あるいは更に第二結合工程において、分離用担体に結合させた化合物を、担体に伴わせた状態のままで晶析させる工程である。本分離方法における晶析工程は、分離用担体に晶析対象となる化合物を結合させた状態を維持したままで晶析させることができれば、特に限定されるものではないが、例えば、溶液組成を変化させる手段及び/又は溶液温度を変化させる手段を、好ましく用いることができる。
本分離方法における選択工程は、前工程である第一結合工程あるいは更に第二結合工程において、分離用担体に結合させた化合物を、担体に伴わせた状態のままで、特定の液相に選択的に抽出(液体のまま)及び/又は選択的に晶析させる工程である。すなわち、選択工程が存在する分離方法においては、液相は二相以上の複相となっている状態であり、化合物を伴った分離用担体は、複相の中の特定の液相に、選択的に抽出(液体のまま)及び/又は晶析される。
本分離方法の晶析工程又は選択工程において好ましく用いられる、溶液組成を変化させる手段としては、分離対象となる化合物と分離用担体との複合化合物が溶解している、溶液の組成を変化させることのできる手段であれば、特に制限されるものではない。
本分離方法の晶析工程又は選択工程において好ましく用いられる、溶液温度を変化させる手段としては、分離対象となる化合物と分離用担体との複合化合物が溶解した、溶液の温度を変化させることのできる手段であれば、特に制限されるものではない。本分離方法においては、例えば、溶液を冷却する手段を挙げることができる。例えば、分離用担体を溶解させる可溶性溶媒としてシクロヘキサンを用いた場合には、5℃まで冷却することにより、晶析させることが可能となる。また、溶液温度を変化させる手段として溶媒を冷却する手段を用いる場合には、ODS粒子(オクタデシル基を表面に結合したシリカゲル)、カラズビース等の結晶化の核となるものを添加することにより、結晶成長を容易とすることが可能となる。
本発明の化合物の分離方法においては、晶析工程又は選択工程にて得られた、分離対象となる化合物と分離用担体との複合化合物に対して、化合物と、分離用担体と、に分離する工程を含むことが好ましい。
本発明の化合物の分離方法は、他の化合物をアミノ酸として、ペプチドの合成方法に利用することができる。
結合工程では、分離用担体の反応部位である原子団Aにアミノ酸を結合させて、アミノ酸と分離用担体との複合化合物を得た後、原子団Aに結合したアミノ酸に他のアミノ酸を逐次結合させて、オリゴペプチドと分離用担体との複合化合物を得る。つまり、結合工程では、原子団Aを始点として複数のアミノ酸を所望の順序で逐次結合させ、オリゴペプチドと分離用担体との複合化合物を得る。逐次結合は、既にアミノ酸又はオリゴペプチドとの複合化合物となっている分離用担体が含まれている液相と、同一の液相中にて行うものであってもよく、一度、複合化合物となっている分離用担体を固体化(結晶化)して分離した後に、別の液相にて行うものであってもよい。
晶析工程では、前工程である結合工程において分離用担体に結合させたオリゴペプチドを、分離用担体に伴わせた状態のままで晶析させる。この晶析工程では、分離用担体にオリゴペプチドを結合させた状態を維持したままで晶析させることができれば、いかなる手段を用いてもよく、例えば、溶液組成を変化させる手段及び/又は溶液温度を変化させる手段を好ましく用いることができる。また、アミノ酸を脱保護した後に晶析を行う場合、ギ酸等の弱酸を添加することによって塩を形成させ、晶析し易くすることも可能である。
切出工程では、晶析工程又は選択工程にて得られたオリゴペプチドと分離用担体との複合化合物からオリゴペプチドを切り出す。切出工程では、トリフルオロ酢酸のような溶解性試薬を用いることも可能であるが、切り出されたオリゴペプチドとの分離が容易でないため、固相試薬を用いることが好ましい。切出工程で用いられる固相試薬は、複合化合物からオリゴペプチドを切り出せるものであれば特に限定されるものではなく、例えば固体の酸、塩基、還元剤を用いることができる。このうち、固体酸試薬としては、例えば、酸性イオン交換樹脂、酸性金属酸化物、酸性複合金属酸化物、金属硫酸塩、金属リン酸塩、結晶性メタロシリケート、ゼオライト、シリカアルミナ等を挙げることができる。より具体的には、例えば、ゼオライト触媒、モンモリロナイトを挙げることができる。
本発明の分離用担体自身を溶解して液相化して、当該液相にて特定の化合物と反応させる分離方法は、本発明の分離用担体を融点以上に暖めて、分離用担体を液相化させる融解工程と、融解した前記分離用担体の反応部位Aに、他の化合物を反応結合させる反応工程と、前記他の化合物が結合した状態で、前記分離用担体を固相化させる凝固工程と、を含むものである。
本分離方法における融解工程は、分離用担体を融点以上に暖めて、分離用担体自身を融解させて液相化させるものであれば、特に限定されるものではない。
本分離方法における反応工程は、分離用担体の反応部位Aに、他の化合物を結合させて、分離用担体と他の化合物との複合化合物を得る工程である。反応工程における結合方法としては、前工程で液相化させた分離用担体の反応部位Aに、反応部位Aと反応する部分を有する他の化合物を反応結合させる方法であれば、特に限定されるものではなく、上記の第一結合工程と同様に、液相における各種の化学反応を用いることができる。例えば、エステル結合やアミド結合を形成することにより、結合する方法を挙げることができる。尚、反応工程においては、液相化を維持させる目的で、分離用担体の融点以上の温度を維持することが好ましい。
本分離方法においては、上記の反応工程の後に、分離用担体の反応部位Aに結合した他の化合物と、更に別の化合物と、を結合させる第二結合工程を含むものであってもよい。第二結合工程は、上記の第二結合工程と同様の内容にて実施できる。
また、本分離方法においては、上記の分離方法と同様に、下記の凝固工程を実施する前に、不純物を除去するための不純物除去工程を含めることが好ましい。
本分離方法における凝固工程は、融解して液化した分離用担体に、前記の反応工程あるいは更に第二結合工程を実施して、他の化合物等を結合した後に、これらの化合物を伴った状態で、分離用担体を凝固させて固相化させる工程である。凝固工程における固相化の方法は、特に限定されるものではないが、分離対象となる化合物と分離用担体との複合化合物に、当該複合化合物の溶解度の低い貧溶媒を添加する貧溶媒添加手段によりなされることが、操作が容易である点から好ましい。
本分離方法においては、上記の凝固工程により得られる固相により、目的の特定の化合物の分離は完了しているものの、任意に、洗浄工程を施してもよい。洗浄工程とは、他の化合物が結合した分離用担体の固体を、この固体の溶解度が低い貧溶媒により洗浄する工程である。
本分離方法においては、上記の分離方法と同様に、下記の抽出工程を実施する前に、不純物を除去するための不純物除去工程を更に含めることが好ましい。
本分離方法においては、上記の凝固工程又は洗浄工程の後に、分離対象となる化合物と分離用担体との複合化合物を、特定の溶媒に選択的に抽出する抽出工程を含めることが好ましい。抽出工程は、特に限定されるものではないが、分離対象となる化合物と分離用担体との複合化合物が溶解する溶媒を添加する溶媒添加手段によりなされることが好ましい。
尚、本分離方法においては、上記の凝固工程又は抽出工程の後に、上記の分離方法と同様に、分離対象となる化合物と分離用担体との複合化合物に対して、化合物と、分離用担体と、に分離する工程を含むことが好ましい。凝固工程で操作を終了する場合には、凝固工程の後に切出工程を含めることが可能であり、抽出工程までを実施する場合には、抽出工程の後に切出工程を含めてもよい。
本発明の分離用担体を可溶性溶媒に溶解し、引き続き、目的の化合物を分離用担体に結合させる前に、分離用担体の結晶化(固相化)行う化合物の分離方法は、本発明の分離用担体を、可溶性溶媒に溶解して担体溶液を調製する溶解工程と、前記分離用担体を結晶化させる結晶化工程と、結晶化した前記分離用担体の反応部位Aに、他の化合物を結合して捕捉する捕捉工程と、を含むものである。
本分離方法における溶解工程は、上記の溶解工程と同一の内容で実施できる。
本分離方法における結晶化工程は、分離用担体自身を結晶化(固相化)させる工程である。本分離方法における結晶化工程は、分離用担体を結晶化(固相化)させることができれば、特に限定されるものではないが、例えば、分離用担体自身が溶解している溶液の組成を変化させる手段及び/又は分離用担体自身が溶解している溶液の温度を変化させる手段を、好ましく用いることができる。
また、本分離方法においては、上記の分離方法と同様に、下記の捕捉工程を実施する前に、不純物を除去するための不純物除去工程を含めることが好ましい。
本分離方法における捕捉工程としては、前工程で結晶化(固相化)させた分離用担体の反応部位Aに、反応部位Aと反応する部分を有する特定の他の化合物を結合させて、分離用担体と他の化合物との複合化合物を得る工程である。本分離方法における捕捉工程は、反応部位Aと特定の他の化合物が結合する方法であれば、特に限定されるものではない。例えば、アミド結合、エステル結合を挙げることができる。
尚、本分離方法においては、上記の分離方法と同様に、捕捉工程にて得られた、分離対象となる化合物と分離用担体との複合化合物に対して、化合物と、分離用担体と、に分離する工程を含むことが好ましい。
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(化合物1)1g(0.0072mol)、オクタデシルブロマイド4.82g(0.0145mol)をジメチルホルムアミド(DMF)20mLに溶解させ、炭酸カリウム5g(0.0372mol)を投入して、窒素雰囲気下、100℃で6時間攪拌した。得られた反応液をヘキサン100mLで3回抽出し、引き続き、このヘキサン溶液を減圧濃縮した。これにメタノール(MeOH)200mLを加えて結晶化させ、生成した結晶を濾別した。得られた結晶を、テトラヒドロフラン(THF)80mL、メタノール(MeOH)30mLに溶解させ、氷浴下で攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム0.7g(0.0184mol)を添加し、更に1時間の攪拌を実施した後、アセトン20mLを加えて反応を終結させた。引き続き、減圧濃縮した後、水50mLを加えた。得られた反応液を、ヘキサン100mLで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。更に、メタノール(MeOH)200mLを加えて結晶化させ、生成した結晶を濾別し、目的の化合物2(2,4−ビスオクタデシロキシフェニルメタノール)を得た。収率は71%であった。
δ7.12(d,J=8.05,1H), 6.45(d,J=2.20,1H), 6.41(dd,J=8.05,2.20,1H), 4.60(d,J=6.59,2H), 3.97(t,J=6.59,2H),3.93(t,J=6.59,2H), 1.86−1.69(m,4H), 1.52−1.15(m,60H), 0.93−0.83(m,6H)
13C−NMR(75MHz,CDCl3)
δ160.1, 158.1, 129.5, 121.7, 104.4, 99.8, 68.1, 68.0, 61.9, 31.9, 29.7, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 26.1, 26.0, 22.7, 14.1
得られた化合物2(2,4−ビスオクタデシロキシフェニルメタノール)につき、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランを溶媒としたそれぞれの場合について、25℃における溶解度の測定を実施した。結果を表1に示す。
〔2,4−ビス−(2−デシル−テトラデシロキシ)−フェニルメタノール(化合物5)の合成〕
2−デシル−1テトラデカノール(化合物3)9.7g(0.0274mol)、ピリジン10.6g(0.1340mol)を、ジクロロメタン100mLに溶解させ、氷浴下で攪拌しながら、トシルクロライド15.5g(0.0813mol)を添加した。室温で3時間攪拌した後、氷水20mLを加えて反応を終結した。得られた反応液にヘキサン200mLを加え、1N塩酸100mLで3回洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLで3回、更に、飽和食塩水で3回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して化合物4(トルエン−4−スルホン酸−2−デシル−1テトラデシルエステル)を得た。収率は88%であった。
δ7.78(d,J=8.25,2H), 7.33(d,J=8.44,2H), 3.91(d,J=5.14,2H), 2.44(s,3H), 1.65−1.51(m,1H), 1.38−1.02(m,40H), 0.90−0.78(m,6H)
δ7.13(d,J=8.07,1H), 6.47−6.38(m,2H), 4.61(d,J=6.42,2H), 3.84(dd,J=17.87,6.42,4H), 1.86−1.63(m,2H),1.52−1.13(m,80H), 0.97−0.75(m,12H)
実施例1で得られた本発明の分離用担体である化合物2(2,4−ビスオクタデシロキシフェニルメタノール)1g(1.5502mmol)、4−ヨードベンゾイックアシッド0.77g(3.1046mmol)、ジメチルアミノピリジン100mg(0.8195mmol)を、ジクロロメタン50mLに溶解させ、更に、ジイソプロピルカルボジイミド0.98g(7.7778mmol)を加えて、室温で2時間の攪拌を実施した。引き続き、減圧下で溶媒を留去した後、メタノール(MeOH)200mLを加えて結晶をろ過し、4−ヨード−ベンゾイックアシッド−2,4−ビス−オクタデシロキシベンジルエステル(化合物7)を得た。収率は81%であった。
δ7.78−7.71(m,4H), 7.27(d,J=8.4,1H), 6.48−6.42(m,2H), 5.32(s,2H), 4.02−3.87(m,4H),1.86−1.65(m,4H), 1.51−1.13(m,64H), 0.95−0.80(m,6H)
上記で得られた化合物7(4−ヨード−ベンゾイックアシッド−2,4−ビス−オクタデシロキシベンジルエステル)251mg(0.2868mol)、酢酸パラジウム(II)3.2mg(0.0151mmol)、トリ−o−トルイルホスフィン8.7mg(0.0286mmol)に、ジメチルホルムアミド(DMF)20mLを添加し、10分間攪拌した。得られた混合液に、リン酸カリウム183mg(0.8632mmol)、2−ナフタレンボロン酸148mg(0.8605mmol)、シクロヘキサン20mLを加えて、80℃で20時間の攪拌を実施した。反応液を室温まで冷却したところ、二層溶液となった。上層のみを回収し、減圧下で濃縮した後、メタノール(MeOH)200mLを加えて結晶をろ過することにより、分離用担体に結合した化合物へのカップリングが行われた化合物8(4−ナフタレン−2−イル−ベンゾイックアシッド2,4−ビス−オクタデシロキシベンジルエステル)を得た。収率は80%であった。
δ8.16(d,J=8.3,2H), 8.06(s,1H), 7.97−7.82(m,3H), 7.80−7.69(m,3H), 7.57−7.44(m,2H),7.33(d,J=8.8,1H), 6.53−6.41(m,2H), 5.38(s,2H), 4.04−3.88(m,4H), 1.86−1.69(m,4H), 1.51−1.12(m,64H), 0.95−0.79(m,6H)
上記で得られた化合物8(4−ナフタレン−2−イル−ベンゾイックアシッド2,4−ビス−オクタデシロキシベンジルエステル)100mgを、ジクロロメタン30mLに溶解し、トリフルオロ酢酸0.3mLを加えて、室温で30分攪拌した。引き続き、溶媒を減圧留去した後、メタノール(MeOH)100mLを加えた後にろ過し、結晶を取り除いた。ろ液を減圧留去することにより、4−ナフタレン−2−イル−ベンゾイックアシッドを得た。収率は95%であった。
得られた化合物7(4−ヨード−ベンゾイックアシッド−2,4−ビス−オクタデシロキシベンジルエステル)につき、表2に示される溶媒中で、表2に示される時間攪拌することにより、担体から化合物の分離を行い、その反応率を求めた。尚、反応率は、HPLC測定による原料消失を評価した。結果を表2に示す。
下記の化学式を有する、化合物6(3,4,5−トリス−オクタデシロキシベンジルアルコール)に4−ヨードベンゾイックアシッドを縮合させた化合物9(4−ヨード−ベンゾイックアシッド3,4,5−トリス−オクタデシロキシベンジルエステル)につき、実施例2と同様に、各種条件においての分離反応率を求めた。結果を表2に示す。
実施例1においてオクタデシロキシブロマイドに代えて1−ブロモドコサン5.64g(0.0145mol)を用いた他は実施例1と同様にして、目的の化合物(2,4−ビスドコサノキシフェニルメタノール)を得た。収率は72%であった。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)
δ7.12(d,J=8.29,1H), 6.45(d,J=2.20,1H), 6.41(dd,J=8.29,2.20,1H), 4.60(d,J=6.59,2H), 3.97(t,J=6.59,2H),3.93(t,J=6.59,2H),2.26(t,J=6.59,1H), 1.78(m,4H), 1.44(m,72H), 0.88(t,J=6.83,6H)
δ7.78−7.71(m,4H), 7.27(d,J=8.4,1H), 6.48−6.42(m,2H), 5.32(s,2H), 4.02−3.87(m,4H),1.86−1.65(m,4H), 1.51−1.13(m,76H), 0.95−0.80(m,6H)
実施例1で得られた本発明の分離用担体である化合物2(2,4−ビスオクタデシロキシフェニルメタノール)1g(1.5502mmol)、4−ブロモベンゾイックアシッド0.62g(3.1046mmol)、ジメチルアミノピリジン100mg(0.8195mmol)を、ジクロロメタン50mLに溶解させ、更に、ジイソプロピルカルボジイミド0.98g(7.7778mmol)を加えて、室温で2時間の攪拌を実施した。引き続き、減圧下で溶媒を留去した後、メタノール(MeOH)200mLを加えて結晶をろ過し、化合物10(4−ブロモ−ベンゾイックアシッド−2,4−ビス−オクタデシロキシベンジルエステル)を得た。収率は84%であった。
上記で得られた化合物10(4−ブロモ−ベンゾイックアシッド−2,4−ビス−オクタデシロキシベンジルエステル)24.8mg(0.03mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロライド1.1mg(0.0015mmol)に、ジメチルホルムアミド(DMF)5mLを添加し、10分間攪拌した。リン酸カリウム19.0mg(0.09mmol)、3−メトキシカルボニルボロン酸13.5mg(0.075mmol)、シクロヘキサン5mLを加えて、50W、10分間マイクロ波を照射した。照射後、室温に戻して二相分離させた後、上層を分取して溶媒を減圧留去した。メタノール30mLを加え、結晶をろ過し、化合物11(ビフェニル−3,4’−ジカルボキシリックアシッド 4’−(2,4−ビス−オクタデシロキシ−ベンジル)エステル 3−メチルエステル)を得た。収率は99%であった。
[分離用担体を用いた分離方法(マイクロ波を用いたフロー合成反応)]
図1に、実施例1で得られた分離用担体(化合物2)を用いた分離方法の工程図を示す。尚、図中の番号は、化合物番号を示す。
実施例1で得られた本発明の分離用担体である化合物2(2,4−ビスオクタデシロキシフェニルメタノール)1g(1.5502mmol)、2−ヨードベンゾイックアシッド0.77g(3.1046mmol)、ジメチルアミノピリジン100mg(0.8195mmol)を、ジクロロメタン50mLに溶解させ、更に、ジイソプロピルカルボジイミド0.98g(7.7778mmol)を加えて、室温で2時間の攪拌を実施した。引き続き、減圧下で溶媒を留去した後、メタノール(MeOH)200mLを加えて結晶をろ過し、化合物12(2−ヨード−ベンゾイックアシッド−2,4−ビス−オクタデシロキシベンジルエステル)を得た。収率は79%であった。
上記で得られた化合物12(2−ヨード−ベンゾイックアシッド−2,4−ビス−オクタデシロキシベンジルエステル)26.2mg(0.03mmol)をシクロヘキサン4mLに溶解させた。別途ジメチルホルムアミド4mLに、エチニルベンゼン30.6mg(0.3mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)4.2mg(0.006mmol)、トリエチルアミン30.3mg(0.3mmol)、ヨウ化銅0.5mg(0.003mmol)を加えて攪拌した。ここに、上記で得られた化合物12のシクロヘキサン溶液を加え、窒素ガスで置換した後、図1に示すような方法でフロー合成を行った。この時、チューブは直径1mmのテフロン(登録商標)製であり、マイクロ波照射ユニット中には、170cmのチューブが埋設されている。供給ユニットを強攪拌しながら、マイクロ波照射条件150W、流速3mL/分で供給ユニットから回収ユニットに向け、溶液を流した。全量流した後、回収ユニットの上層から、化合物13(2−スチルベンゾイックアシッド2,4−ビス−オクタデシロキベンジルエステル)を得た。収率は90%であった。
[本発明の分離用担体を用いたFmocジペプチド合成]
〔分離用担体の溶解〕
下記化学式(2)で示される2,4−ビス−ドコシロキシベンジルアルコール(JITSUBO株式会社製、商品名:Hiver−Kb−OH)(以下、「Kb」と記す。)を分離用担体とし、その3800mg(5mmol)をジクロロメタン200mLに溶解して担体溶液を調製した。
上記で得られた担体溶液に、Fmoc−グリシン(Gly)−OH 2300mg(7.5mmol)、ジメチルアミノピリジン120mg(1mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド1.5mL(10mmol)をそれぞれ添加し、室温で30分間攪拌して反応させた。反応の終了は薄層クロマトグラフィにて確認した。反応後、アセトニトリル200mLを添加し、溶媒を少しずつ減圧留去した。得られた結晶を桐山ロートで濾過し、目的化合物であるKb−Gly−Fmocを回収した。収率は92%であった。更に、この化合物3640mg(3.5mmol)をジクロロメタン200mLに溶解し、DBU(1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−7)を580μL添加し、室温で1時間攪拌して反応させた。反応終了後、溶液にギ酸580μL、アセトニトリル200mLをそれぞれ添加し、溶媒を少しずつ減圧留去した。得られた結晶を桐山ロートで濾過し、目的化合物であるKb−Gly−Hを回収した。
上記で得られたKb−Gly−Hの結晶2100mg(2.6mmol)をジクロロメタン100mLに溶解し、この溶液に、Fmoc−アラニン(Ala)−OH・H2O 1000mg(3mmol)、HBTU(2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)1140mg(3mmol)、HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)400mg(3mmol)、ジメチルホルムアミド20mL、ジイソプロピルエチルアミン550μL(3mmol)をそれぞれ添加し、室温で1時間攪拌して反応させた。反応後、アセトニトリル200mLを添加し、溶媒を少しずつ減圧留去した。得られた結晶を桐山ロートで濾過し、目的化合物であるKb−Gly−Ala−Fmocを回収した。収率は93%であった。
δ7.76(2H,d,J=7.2Hz), 7.58(2H,d,J=7.2Hz), 7.40(2H,t,J=7.2Hz), 7.31(2H,t,J=7.2Hz), 7.18(1H,d,J=7.9Hz), 6.47−6.40(3H,m), 5.32(1H,br), 5.17(2H,s), 4.51−4.16(4H,m), 4.09−3.99(2H,m), 3.98−3.87(4H,m), 1.84−1.53(7H,m), 1.47−1.19(76H,m), 0.88(6H,m)
上記で得られたKb−Gly−Ala−Fmoc 1000mg(0.90mmol)をジクロロメタン25mLに溶解し、この溶液に固体酸試薬(Sigma−Aldrich社製、商品名:モンモリロナイトK10)1000mgを添加し、室温で3.5時間攪拌して反応させた。反応の終了は薄層クロマトグラフィにて確認した。反応後、メタノール60mLを添加し、溶媒を少しずつ減圧留去した。得られたKbの結晶と固体酸試薬とを桐山ロートで濾過し、濾液を回収した。この濾液の溶媒を減圧留去し、減圧乾燥することで、目的化合物であるFmoc−Ala−Gly−OHを回収した。収率は69%であった。
[本発明の分離用担体を用いたFmocトリペプチド合成]
〔分離用担体の溶解〕
実施例1と同様にKbを分離用担体とし、その3800mg(5mmol)をシクロヘキサン100mLに溶解して担体溶液を調製した。
上記で得られた担体溶液に、ジメチルホルムアミド100mLにFmoc−Leu−OH 2640mg(7.5mmol)、ジメチルアミノピリジン120mg(1mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド1.5mL(10mmol)をそれぞれ添加した溶液を添加し、55℃で1時間攪拌して反応させた。反応の終了は薄層クロマトグラフィにて確認した。反応後、室温に冷却すると二層溶液となるため、Kb−Leu−Fmocを含む上層溶液を回収した。この上層溶液に、1%DBU含有ジメチルホルムアミド70mLを添加して二層溶液とし、室温で30分間攪拌して反応させた。反応の終了は薄層クロマトグラフィにて確認した。反応後、Kb−Leu−Hを含む上層溶液を回収した。
上記で得られた上層溶液に、ジメチルホルムアミド70mLにFmoc−Leu−OH 2640mg(7.5mmol)、HBTU2850mg(7.5mmol)、HOBt1000mg(7.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン1375μL(7.5mmol)をそれぞれ添加した溶液を添加し、55℃で1時間攪拌して反応させた。反応の終了は薄層クロマトグラフィにて確認した。反応後、室温に冷却すると二層溶液となるため、Kb−Leu−Leu−Fmocを含む上層溶液を回収した。この上層溶液に、1%DBU含有ジメチルホルムアミド70mLを添加して二層溶液とし、室温で30分間攪拌して反応させた。反応の終了は薄層クロマトグラフィにて確認した。反応後、Kb−Leu−Leu−Hを含む上層溶液を回収した。
上記で得られた上層溶液に、ジメチルホルムアミド70mLにFmoc−Gly−OH 2230mg(7.5mmol)、HBTU2850mg(7.5mmol)、HOBt1000mg(7.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン1375μL(7.5mmol)をそれぞれ添加した溶液を添加し、55℃で1時間攪拌して反応させた。反応の終了は薄層クロマトグラフィにて確認した。反応後、室温に冷却すると二層溶液となるため、Kb−Leu−Leu−Gly−Fmocを含む上層溶液を回収した。この上層溶液の溶媒を少しずつ減圧留去した後、メタノール300mLを添加した。得られた結晶を桐山ロートで濾過し、目的化合物であるKb−Leu−Leu−Gly−Fmocを回収した。収率は48%であった。
δ7.74(2H,d,J=7.5Hz), 7.58(2H,d,J=7.5Hz), 7.38(2H,dt,J=0.6,7.5Hz), 7.29(2H,dt,J=0.9,7.5Hz), 7.14(1H,d,J=8.7Hz), 6.43−6.31(3H,m), 6.28−6.21(1H,m), 5.37(1H,br), 5.15(1H,d,J=11.7Hz), 5.06(1H,d,J=11.7Hz) 4.62−4.55(1H,m), 4.49−3.34(3H,m), 4.20(1H,t,J=6.8Hz), 3.95−3.81(6H,m), 1.81−1.36(10H,m), 1.34−1.14(76H,m),0.92−0.80(18H,m)
[別の分離用担体に結合したFmocジペプチドの固相試薬による切り出し]
下記化学式(3)で示される3,4,5−トリス−オクタデシロキシベンジルアルコール(以下、「Ka」と記す。)を分離用担体として実施例1と同様にKa−Gly−Ala−Fmocを回収した。そして、Ka−Gly−Ala−Fmoc 1160mg(0.92mmol)をジクロロメタン25mLに溶解し、この溶液に固体酸試薬(Sigma−Aldrich社製、商品名:モンモリロナイトK10)1000mgを添加し、室温で3.5時間攪拌して反応させた。反応後、メタノール60mLを添加し、溶媒を少しずつ減圧留去した。得られた結晶と固体酸試薬とを桐山ロートで濾過し、濾液を回収した。この濾液の溶媒を減圧留去し、減圧乾燥したが、目的化合物であるFmoc−Ala−Gly−OHを得ることはできなかった。
[固相担体に結合したFmocジペプチドの固相試薬による切り出し]
クロロ−トリチル(2−クロロ)樹脂(渡辺化学工業株式会社製)(1.45mmol/g)(以下、「CTC」と記す。)を固相担体として、固相反応法によりCTC−Gly−Ala−Fmocを合成した。そして、CTC−Gly−Ala−Fmoc 580mg(担持量0.84mmol)をジクロロメタン25mLに溶解し、この溶液に固体酸試薬(Sigma−Aldrich社製、商品名:モンモリロナイトK10)1000mgを添加し、室温で3.5時間攪拌して反応させた。反応後、メタノール60mLを添加し、溶媒を少しずつ減圧留去した。得られた結晶と固体酸試薬とを桐山ロートで濾過し、濾液を回収した。この濾液の溶媒を減圧留去し、減圧乾燥したが、目的化合物であるFmoc−Ala−Gly−OHを得ることはできなかった。
[Fmocジペプチドを用いた固相反応法によるトリペプチド合成]
〔固相担体上でのトリペプチド合成〕
比較例4と同様にCTCを固相担体として、固相反応法によりCTC−フェニルアラニン(Phe)−Hを合成した。また、実施例7と同様にFmoc−Ala−Gly−OHを合成した。そして、ジクロロメタン2mLに、CTC−Phe−H 110mg(0.145mmol)、Fmoc−Ala−Gly−OH 160mg(0.4mmol)、HBTU165mg(0.4mmol)、HOBt60mg(0.4mmol)、ジメチルホルムアミド1mL、ジイソプロピルエチルアミン75μL(0.4mmol)をそれぞれ添加し、室温で2時間攪拌して反応させた。反応後、固相をジメチルホルムアミド2mLで3回、メタノール2mLで3回、ジクロロメタン2mLで3回、それぞれ洗浄した。その後、予め調製したFmoc脱保護溶液(ジメチルホルムアミド:ピペリジン:DBU=96:2:2)2mLを添加し、室温で1時間攪拌して反応させることにより、CTC−Phe−Gly−Ala−Hを得た。
上記で得られたCTC−Phe−Gly−Ala−Hをジメチルホルムアミド2mLで3回、メタノール2mLで3回、ジクロロメタン2mLで3回、それぞれ洗浄した。その後、予め調製した切り出し溶液(1%トリクロロ酢酸含有ジクロロメタン)20mLを添加し、室温で30分間攪拌して反応させた。反応後、溶液を桐山ロートで濾過し、濾液を回収した。この濾液の溶媒を減圧留去し、減圧乾燥することにより、目的化合物であるH−Ala−Gly−Phe−OHを得た。高速液体クロマトグラフィによる分析の結果、純度は94%であった。
[固相反応法によるトリペプチド合成]
〔固相担体上でのトリペプチド合成〕
比較例4と同様にCTCを固相担体として、固相反応法によりCTC−Phe−Hを合成した。そして、ジクロロメタン2mLに、CTC−Phe−H 110mg(0.145mmol)、Fmoc−Gly−OH 120mg(0.4mmol)、HBTU165mg(0.4mmol)、HOBt60mg(0.4mmol)、ジメチルホルムアミド1mL、ジイソプロピルエチルアミン75μL(0.4mmol)をそれぞれ添加し、室温で2時間攪拌して反応させた。反応後、固相をジメチルホルムアミド2mLで3回、メタノール2mLで3回、ジクロロメタン2mLで3回、それぞれ洗浄した。その後、予め調製したFmoc脱保護溶液(ジメチルホルムアミド:ピペリジン:DBU=96:2:2)2mLを添加し、室温で1時間攪拌して反応させることにより、CTC−Phe−Gly−Hを得た。このCTC−Phe−Gly−Hをジクロロメタン2mLに溶解し、Fmoc−Ala−OH・H2O 130mg(0.4mmol)、HBTU165mg(0.4mmol)、HOBt60mg(0.4mmol)、ジメチルホルムアミド1mL、ジイソプロピルエチルアミン75μL(0.4mmol)をそれぞれ添加し、室温で2時間攪拌して反応させた。反応後、固相をジメチルホルムアミド2mLで3回、メタノール2mLで3回、ジクロロメタン2mLで3回、それぞれ洗浄した。その後、予め調製したFmoc脱保護溶液(ジメチルホルムアミド:ピペリジン:DBU=96:2:2)2mLを添加し、室温で1時間攪拌して反応させることにより、CTC−Phe−Gly−Ala−Hを得た。
上記で得られたCTC−Phe−Gly−Ala−Hをジメチルホルムアミド2mLで3回、メタノール2mLで3回、ジクロロメタン2mLで3回、それぞれ洗浄した。その後、予め調製した切り出し溶液(1%トリクロロ酢酸含有ジクロロメタン)20mLを添加し、室温で30分間攪拌して反応させた。反応後、溶液を桐山ロートで濾過し、濾液を回収した。この濾液の溶媒を減圧留去し、減圧乾燥することにより、目的化合物であるH−Ala−Gly−Phe−OHを得た。高速液体クロマトグラフィによる分析の結果、純度は88%であった。
Claims (3)
- 他の化合物と結合する反応部位Aを有し、
前記反応部位Aが、炭素原子、酸素原子、硫黄原子、又は、窒素原子のいずれかを介して前記他の化合物と結合することにより、前記他の化合物を分離するものであり、
溶解している溶液の組成及び/又は温度の変化に伴い、前記他の化合物と結合した状態で、特定の相に選択的に抽出及び/又は選択的に晶析されるものである、
下記化学式(1)で示される分離用担体。
Aは、アミノ酸と結合するヒドロキシルメチル基、チオールメチル基、又はアミノメチル基であり、
X、Y、及び、Zは水素原子であり、
R1、R2は、同一でも異なっていてもよく、炭素数18以上22以下の炭化水素基である。) - 前記反応部位Aがヒドロキシメチル基である請求項1に記載の分離用担体。
- 前記他の化合物がアミノ酸である請求項1又は2に記載の分離用担体。
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