JP4491460B2 - 血液製剤から物質を除去するためのフィルター - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は血液又は血液成分から白血球を除去するためのフィルターに関し、更に特定的には、たとえば全血を白血球枯渇血液成分に分離するために常用される血液バッグシステムのような血液精製装置における使用に適する白血球フィルターに関する。

本発明が関連する血液フィルターには、典型的には、入口と出口を有するハウジングであって、さらに、そのハウジング内の出口と入口との間に挿入された、少なくとも１個の多孔性要素を含む。

多孔性要素は通常１層又はそれ以上のフィルター材料によって構成されていてもよいウェブ（ｗｅｂ）、典型的には不織生地からなる。

先行技術によれば、前記多孔性要素は、血液に適合性を持っているいかなる材料からも製造できるが、それは天然繊維又は合成繊維を含む繊維を形成していてもよい。

好適な材料は、たとえば特にポリオレフィン、ポリエステル及びポリアミドのような合成ポリマーである。

繊維性の白血球フィルターは先行技術にてよく知られており、たとえばＥＰ−Ａ−０３１３３４８号及びＥＰ−Ａ−０３９７４０３号に記載されている。

白血球フィルターで使用するために好適な材料は、溶融成型（melt-blowing）によって非常に細かな（好ましくは３μｍ以下の直径を持つ）繊維に加工するのに適する、合成樹脂である。

現在使用されている好適な材料は、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）である。使用する繊維材料の表面特性は、材料の親水性の尺度である湿潤性又は限界湿潤表面張力（Critical Wetting Surface Tension: ＣＷＳＴ）が増大するように修正できる。

この目的のためには、たとえばＰＢＴのような疎水性樹脂の繊維を、たとえば特に親水性のアクリル酸ポリマー又はコポリマー又は親水性ポリウレタンのような親水性が高いポリマーでコーティングする。

この繊維のために使用するポリマー材料は、ポリマー材料、特にＰＢＴに、ＥＰ−Ａ−０３１３３４８号に記載のようにして、たとえばヒドロキシル基と結合したアクリル酸基又はメチルアクリレート又はメチルメタアクリレート及びその組合せのように、エチレン的に不飽和な基を含む化合物、を表面グラフトすることによって親水性を高めることもできる。

一般に、親水性の高いフィルターでは血小板の回収が増加することが米国特許第５５８０４６５号及び米国特許第４６１８５３３号に記載されている。

当技術分野ではポリマー繊維とフィルター材料の全表面積を増大するための固体粒子とを含む複成白血球フィルターが公知である。

米国特許第５４５４９４６号には、主としてガラス繊維及びマトリックスの空間内に配置された織物用繊維材料の微小繊維構造粒子からなる、連結したマトリックス繊維によって製造されたウェブを含む白血球を濾過するためのフィルター材料が記載されている。熱可塑性結合剤は、マトリックス繊維の交差部分に配置される。微小繊維構造粒子は、吸着性を持たず、その性質は多孔性ではない。

米国特許第６３３７０２６号も、白血球枯渇化のための米国特許第５４５４９４６号に記載されているものと同じ型の濾過培地を記載しているが、ここではこの粒子は、表面積が小さくとも１００ｍ^２／ｇと非常に大きく、また、マトリックス繊維に対する粒子の重量比は１００未満である。

米国特許第２００１／００−０９７５６Ａ１号は吸着剤粒子含有不活性マトリックスを含む生物学的組成物中にある低分子量化合物の濃度を低下させる装置を記載する。除去できる化合物であって、分子量１００ｇ／モル〜約３００００ｇ／モルを有するものには、たとえば光活性化産物のような病原不活化剤、アミノアクリジン、有機色素及びフェノチアジンが含まれる。このような装置が白血球枯渇化のために使用されるとの記載はない。

本発明はフィルター材及びフィルター装置を提供し、これらは血液製剤及び全血又は血液成分から低分子量化合物を除くことができることに加えて、さらに白血球除去に高い効率を達成する。

本発明の主題は特許請求の範囲の欄に定義する。

本発明の主題を構成するフィルター装置は、白血球の除去に適する孔径を持つ繊維性ウェブ少なくとも１種を含む多孔性要素を有する。このウェブには、疎水性ポリマーの臨界湿潤表面張力（ＣＷＳＴ）又は親水性を増大させる目的に適している親水性ポリマーで少なくとも部分的にはコーティングされた疎水性ポリマーの繊維が含まれる。適切な疎水性ポリマーには、ポリオレフィン、たとえばポリエチレン及びポリプロピレン、ポリアミド、ポリアラミド、ポリアクリル酸、ポリアクリロニトリル、酢酸セルロース、フッ化ポリビニリデン及びポリエステルが含まれる。好適なポリマーはポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）である。

不織ウェブの繊維直径は一般に０.０１μ〜５μの範囲内にある。

不織無作為ウェブの繊維を製造するために好適な技術は溶融成形技術によるものである。この技術によって、繊維の本質的な多孔性と繊維直径分布とは、たとえば紡糸口金の特性及び設定、Ｄ.Ｃ.Ｄ.（Distance Conveyor to Die：ダイスへのディスタンスコンベヤー）、熱気及びポリマー量、工程温度、コレクターの吸引及び測位（たとえば傾斜）のような製造工程でのパラメータによって決定できる。

前記吸着剤粒子を、生物学的液体と接触する時に静的な又は流動的な条件のいずれかにおいて放出されないように繊維マトリックスに結合させる。本発明のフィルターに使用する吸着剤微粒子には、生体適合性材料で、又は少なくとも部分的に生体適合性材料でコーティングされた材料で製造した微粒子が含まれる。血液又は血漿から毒物を除去する目的に適合する吸着剤粒子又はビーズは、当技術分野で公知である。これらには、たとえばポリアクリル酸、ポリエステル、ポリアミド、ポリアクリルアミド及びポリスチレンコポリマーのようなポリマー材料が含まれるが；好適な材料はポリスチレン−ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）又はポリアミドである。また、活性炭も使用できよう。粒子又はビーズの直径は一般に０.１〜２００ミクロンと広範囲に変化していてもよい。しかしながら、平均直径３０μｍ以下を持つ粒子を使用することが殊に好適である。また、本発明の範囲内にあることが意図されているものには、比表面積が２００ｍ^２／ｇ〜約８００ｍ^２／ｇ以上の内部微多孔性を持つ微粒子の使用がある。

疎水性繊維の親水性を強化するために使用する親水性ポリマーは、たとえばＶＡ／ＶＰ＝５０÷４のような様々なモル比で、酢酸ビニル（ＶＡ）とビニルピロリドン（ＶＰ）との重合によって得られるコポリマーから選択されるのが好ましい。

吸着剤粒子は当技術分野で公知の数種の方法、たとえば熱処理、包含法及びコーティングによって繊維表面に結合させてもよい。しかしながら、本発明によれば、好適な方法は、繊維材料の親水性を増強するために使用されるものと同じ親水性ポリマーを使用するコーティングによるものである。好適な方法によれば疎水性繊維（好ましくはＰＢＴ）の多孔性ウェブを、そのポリマー溶媒（たとえばアルコール性溶媒）及び該吸着剤粒子の懸濁液のための溶媒を含む、選択した親水性ポリマーの溶液を飽和するか又はそれに浸漬する。溶液内の親水性ポリマー濃度及び溶液内の粒子の量を適当に選択することによって、このように含浸ウェブを乾燥すれば、繊維表面に吸着剤粒子が結合し、また、繊維表面ならびに粒子表面が少なくとも部分的に親水性ポリマーでコーティングされたフィルター材料を獲得することが可能である。そのようなコーティングは吸着剤粒子の吸着特性を損なわないことが発見されている。好ましくはこの方法において、親水性ポリマーは前記の通り、好ましくはポリビニルピロリドンであるが、０.１〜５重量％の濃度の含浸溶液中で使用され、好ましくはポリスチレン−ＤＶＢ又はポリアミド製である吸着剤粒子は０.５〜１０重量％の量、好ましくは０.１〜１０重量％の量で溶液に加える。

典型的には、繊維ウェブに結合する吸着剤粒子の量は、ウェブ１ｇ当り０.０１〜０.５ｇ、好ましくはウェブ１ｇ当り０.１〜０.５ｇの範囲内にある。

本発明のフィルター材料の総合的な多孔性は繊維の直径、微粒子の寸法、ならびに微粒子の分布及び濃度に基づく。次に、微粒子の使用によって、フィルターの白血球枯渇効率を増強するために（繊維材料の原特性（たとえば厚さ）を大幅に修正する必要なしに）、また、それ故に、その最終的プロファイルを最適化するために、材料の多孔性を低下させることが可能である。

表面積値の高い吸着剤粒子、及び特にポリスチレン−ＤＶＢ又はポリアミド粒子の使用によって、本発明のフィルター材料は、たとえば色素及び光活性分子、たとえば殺ウイルス強化剤、たとえばメチレンブルー、アクリジニル誘導体、ソラーレン及びソラーレン誘導体のような、低分子量物質の血液及び血液製剤からの除去も可能にする。

実施例１：新材料製フィルターと常用材料製フィルターとの間の比較
新フィルター材料を用いた全血（ＷＢ）フィルターを、常用のフィルター材料で製造したフィルターと比較した。

本発明のフィルター材料はポリビニルピロリドンでコーティングしたＰＢＴ繊維の不織ウェブで製造し、約１２μｍの平均直径及びウェブ１ｇ当り約０.４ｇの粒子含有量を持つ結合ポリアミド粒子を含んでいた。

各フィルターは、この新フィルター材料３０層で製造した。

常用フィルター材料は、新フィルター材料に使用したものと同じポリビニルピロリドン溶液でコーティングしたＰＢＴの不織ウェブであった。

常用フィルター材料を用いたＷＢフィルターは、一つは４０層で作製し、他は３０層で作製した。

全血（範囲４５０〜５５０ｍＬ）を無作為ドナーから採取して、ＣＰＤ７０ｍＬ入りのＰＶＣバッグに移した。提供された全血は全て１,４−ブタンジオールプレート下に２０〜２４℃に冷却した。濾過は重力によって行った。

濾過した血液中の白血球（ＷＢＣ）は、Nageotteのヘモサイトメーターで計数した。

得られた結果を次の表に要約する。

これらの実験結果は、新フィルター材料が白血球枯渇について効率が高いこと、及び、常用フィルターより少量の材料で同じ結果を得ることができることを示す。

実施例２：ＲＣＣからのアクリジン誘導体の除去
ＰＳ−ＤＶＢマイクロスフェアをウェブ１ｇ当り０.４ｇの量で使用し、実施例１に記載した新フィルター材料でフィルターを製造した。

マイクロスフェアの平均直径は３５ミクロンであり、表面積は９００ｍ^２／ｇであった。この材料３０層を使用してフィルターを作製した。

アクリジン誘導体をＳＡＧ−Ｍ（容積＝２７０ｍＬ）入りのＲＣＣのバッグに加えて、アクリジン誘導体濃度を２００マイクロモルとした。

濾過は重力によって行い、濾過後のアクリジン誘導体含有量は、１マイクロモル以下であった。

常用のフィルター（４０層）では、アクリジン誘導体は除去されなかった。

Claims (8)

1. −白血球除去に適する孔サイズを持つ繊維ウェブ少なくとも１種を含む多孔性要素；
   −疎水性ポリマーのＣＷＳＴを増大させるために適する親水性ポリマーでコーティングされた疎水性ポリマーの繊維を含む該ウェブ；
   を含む、血液製剤から白血球含有量の枯渇をさせるためのフィルター装置であって、
   該ウェブが３０μｍ以下の平均直径を有する吸着剤粒子をさらに含み、その粒子が繊維をコーティングしている親水性ポリマーによって該繊維に結合していること、
   該ウェブが、吸着剤粒子を０.１〜１０重量％で懸濁して含む親水性ポリマーの溶液に疎水性ポリマーの繊維ウェブを浸す（含浸する）ことによって得られること、
   該ウェブが、繊維ウェブ材１ｇ当り０.０１〜０.５ｇの範囲の量で該粒子を含むこと、
   および、該不織ウェブの繊維直径が、０．０１〜５μｍの範囲内であること
   を特徴とする、フィルター装置。
2. 該親水性コーティングポリマーが、酢酸ビニルとビニルピロリドンとの重合によって得られるコポリマーから選択される、請求項１に記載のフィルター装置。
3. 該吸着剤粒子がアクリル酸ポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリアクリルアミド及びポリスチレン−ジビニルベンゼンから構成される群から選択される材料から製造される、請求項１または２に記載のフィルター装置。
4. 該疎水性ポリマーがポリエチレン、ポリプロピレン、酢酸セルロース、ポリアミド、アクリル樹脂、ポリアクリロニトリル、フッ化ポリビニリデン、ポリアラミド及びポリエステルから構成される群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のフィルター装置。
5. 該疎水性ポリマーがポリブチレンテレフタレートであり、該吸着剤粒子がポリアミド又はポリスチレン−ジビニルベンゼンポリマーから作られ、さらに、該繊維を少なくとも部分的にコーティングするポリビニルピロリドンによって疎水性繊維に結合されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載のフィルター装置。
6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のフィルターを通過させて血液製剤を供給することを含む、血液製剤から物質を除去する方法。
7. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のフィルターを含む血液精製装置。
8. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のフィルターを通過する第二のバッグに流通可能に連結した第一のバッグを含む、血液を白血球枯渇血液成分に分離するための血液バッグ装置からなる、請求項７に記載の血液精製装置。