JP4469180B2 - テネイシンw組成物およびその使用 - Google Patents
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Description
(a)配列番号:1で説明されるヌクレオチド配列;
(b)配列番号:2で示されるアミノ酸配列をコード化するヌクレオチド配列;
(c)(a)または(b)の配列と少なくとも85%の同一性を有するヌクレオチド配列;
(d)(a)、(b)、または(c)の配列のうち50個より多くの連続するヌクレオチドの部分配列(subsequence);および
(e)(a)、(b)、(c)、または(d)の任意のヌクレオチド配列または部分配列と相補的なヌクレオチド配列、
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有する単離核酸分子を含む組成物を提供する。
(a)配列番号:2で説明されるアミノ酸配列;および
(b)(a)の配列と少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列;および
(c)(a)または(b)の配列の少なくとも30個の連続するアミノ酸の部分配列(ただし、該部分配列は、配列番号:2のアミノ酸番号1102から1152の範囲ではない)、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する単離ポリペプチドを含む組成物も提供する。
また、本発明のポリペプチドに対して特異的に反応する抗体も提供される。
(a)配列番号:1または配列番号:3で説明されるヌクレオチド配列;
(b)配列番号:2または配列番号:4で示されるアミノ酸配列をコード化するヌクレオチド配列;
(c)(a)または(b)、好ましくは(a)の配列の任意の1つと少なくとも35%の同一性を有するヌクレオチド配列;
(d)(a)、(b)、または(c)の配列の少なくとも15個の連続するヌクレオチドの部分配列;および
(e)(a)、(b)、(c)、(d)と相補的なヌクレオチド配列、
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有する単離核酸分子、
および、医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む。
(a)配列番号:2または4で説明されるアミノ酸配列;
(b)(a)の配列と少なくとも35%の同一性を有するアミノ酸配列;および
(c)(a)または(b)の配列の少なくとも30個の連続するアミノ酸配列の部分配列、
からなる群から選択さられるアミノ酸配列を有するポリペプチドである。
(a)細胞増殖、例えば、細胞周期のS期に入る細胞のプログレッション;
(b)DNA合成;
(c)細胞接着;
(d)細胞伝播;
(e)フィブロネクチンでの病巣接着(focal adhesion)およびアクチンストレスファイバー形成;および
(f)細胞の細胞外基質(ECM)との結合、
のうちの1以上の変化を測定することを含む。
(a)試験化合物をテネイシンWおよび/またはα8β1インテグリンと接触させること、および、該試験化合物が非存在である場合と比較して、
(b)該試験化合物のテネイシンWおよび/またはα8β1インテグリンとの結合を測定すること、または
(c)テネイシンWのα8β1インテグリンとの結合の開裂を測定すること、
を含む。
(a)個体から採取された試料をテネイシンWの存在について分析すること;および
(b)テネイシンWの存在を、好ましくない予後診断または診断と関連づけること、
を含む。
(a)配列番号:1で説明されるヌクレオチド配列;
(b)配列番号:2で示されるアミノ酸配列をコード化するヌクレオチド配列;
(c)(a)または(b)の配列と少なくとも85%の同一性を有するヌクレオチド配列;
(d)(a)、(b)、または(c)の配列の50、75、100、200個、またはそれ以上の連続するヌクレオチドの部分配列;および
(e)(a)、(b)、(c)、または(d)の任意のヌクレオチド配列または部分配列と相補的なヌクレオチド配列、
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有する単離核酸分子を含む組成物を提供する。
(a)配列番号:2で説明されるアミノ酸配列;
(b)(a)の配列と少なくとも85%の同一性、好ましくは、90、95、98、または100%の同一性を有するアミノ酸配列;および
(c)(a)または(b)の配列の少なくとも30、40、50、75、100個、またはそれ以上の連続するアミノ酸の部分配列(ただし、該部分配列は、配列番号:2のアミノ酸番号1102から1152は含まない)、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する単離ポリペプチドを含む組成物も提供する。
(a)配列番号:1または配列番号:3で説明されるヌクレオチド配列(ヒトテネイシンWをコード化する);
(b)配列番号:2または配列番号:4で示されるアミノ酸配列をコード化するヌクレオチド配列;
(c)(a)または(b)、好ましくは(a)の配列の任意の1つと少なくとも35%の同一性、好ましくは、少なくとも40、50、60、70、80、90、95、または100%の同一性を有するヌクレオチド配列;
(d)(a)、(b)、または(c)の配列ののうち少なくとも10、15、20、25、30、40、50、75、100個、またはそれ以上の連続するヌクレオチドの部分配列;および
(e)(a)、(b)、(c)、または(d)に相補的なヌクレオチド配列、
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を有する単離核酸、および医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む。
本発明は、ベクターを含有する宿主細胞を提供する。好ましい宿主細胞は、真核生物の細胞、より好ましくは昆虫細胞、または哺乳類細胞である。
(a)配列番号:2または4で説明されるアミノ酸配列;
(b)(a)の配列と少なくとも35%の同一性、好ましくは、少なくとも50%、70%、80%、90%、95%、または99%の同一性を有するアミノ酸配列;および
(c)(a)または(b)の配列のうち少なくとも5、10、15、20、30、50、75、100個、またはそれ以上の連続するアミノ酸の部分配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドである。
テネイシンWまたはそのフラグメントを特異的に認識する抗体、特に、上記のエピトープを認識する抗体も提供される。
(a)細胞増殖の減少;または細胞周期のS期に入る細胞の割合の減少
(b)DNA合成の減少;
(c)細胞接着の増加;
(d)細胞伝播の増加;
(e)フィブロネクチンでの病巣接着およびアクチンストレスファイバー形成の増加;および
(f)細胞のECM、好ましくは、フィブロネクチンとの結合の増加、
の1つ以上が、抗増殖性または抗腫瘍性薬物、または骨芽細胞形成のインヒビターの指標である。
(a)細胞増殖での増加;または細胞周期のS期に入る細胞の割合の増加;
(b)DNA合成の増加;
(c)および(d)アルカリホスファターゼ活性の様な骨特異的マーカーの発現、石灰化、または当該技術分野で既知の他のもの(例えば、Raouf and Seth, 2002, Bone 30: 463-71)の増加、
のうち1つ以上が、骨形成促進薬物を示す。
特に好ましいアッセイ形態は、酵素結合免疫測定法(ELISA)である。
実施例1:マウステネイシンWのクローニング
マウステネイシンWを、胚発生期19日全マウス胚cDNAライブラリー(DupLEX-A DLM-110; OriGene Inc.)からクローン化した。第1の段階において、テネイシンR(受託番号AL049689)に類似の1番染色体由来の配列からもたらされる次のPCRプライマーを、マウスcDNAライブラリーを鋳型として用いるExpand High FidelityPCRシステム(Roche)でのネステッドPCRに用いた。第1の反応を、プライマーセット5’−TAGCAGCCCACAGCATCTACTTGCC−3’(配列番号:5)/5’−ATTGCTGTTCTGCTGAACCTGACTGCA−3’(配列番号:6)により、そして第2の反応を5’−ATGGATCCAGAAATTGACGGCCCCAAAAACCTAG−3’(配列番号:7)/5’−ATAAGCTTGTGGAGAGGGTGGTGGATACATTTC−3’(配列番号:8)により行った。第2のプライマーセットは、組換えタンパク質の複製のためのC末端Hisタグを生じる細菌発現ベクターpQE30(Qiagen)への指揮したクローニングを可能とするために、それぞれBamHIおよびHindIII制限酵素部位を含んでいた。
マウステネイシンWの全長cDNAを、実施例1に記載の様にクローン化した。該cDNA配列は、テネイシンタンパク質ファミリーの典型的なメンバーをコード化し、タンパク質のN末端からC末端に、次の構造ドメイン:分泌のためのシグナルペプチド、7個の繰り返しにより集められる2つのテネイシンW3量体の2量体化のためのN末端ドメインを有する。これは、それぞれのサブユニットが、3.5回のEGF様繰り返し、9回のフィブロネクチンタイプIII繰り返し、およびフィブリノーゲン様C末端球状ドメインを含有する、ジスルフィド結合6量体タンパク質複合体となる。
ヒトテネイシンWを、本質的に実施例1に記載した、同一のPCRプライマーを用いて、骨肉腫細胞株Saos−2(ATCC;HTB 85)から単離したmRNA由来のcDNAからクローン化した。ヒトタンパク質を発現させ、マトリックス供給源のマニュアルに従い、Ni−NTAマトリックス(Qiagen)のアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。該タンパク質を天然の条件下で精製し、250mM イミダゾールで溶出した。
hTNW1:5’CATCCTGGAGGGTCTGCTCC3’(配列番号:17)
hTNW2:5’GGGCATTGGTGTCAGCTTTC3’(配列番号:18)
hTNW3:5’GACTCGAGCTTTCCAAGGATGAGTCTCC3’(配列番号:19)
hTNW4:5’GAGGATCCCCTGGTTGCCCCTTTCAG3’(配列番号:20)
hTNW5:5’GCGCTACACTTCTGCTGATG3’(配列番号:21)
hTNW6:5’CTGTGGAGAGGGTGGTGG3’(配列番号:22)
hTNW7:5’GACTCGAGTGCACAAGGATGAGAGCAG3’(配列番号:23)
hTNW8:5’GAGGATCCACCCTTAAAGGCAACAAGGG3’(配列番号:24)
hTNW8:5’GAGGATCCACCCTTAAAGGCAACAAGGG3’(配列番号:24)
hTNW9:5’CGCAGTCTGGTGGCATATTG3’(配列番号:25)
hTNW10:5’CATGATTTGTTCTGCGGGC3’(配列番号:26)
hTNW11:5’GACTCGAGCGGCTACATTCTGACTTACC3’(配列番号:27)
hTNW12:5’GAGGATCCTCAGTGATGGTGATGGTGATG3’(配列番号:28)
上の実施例1に記載のマウステネイシンWの細菌で発現した組換えフラグメントを、標準的免疫方法を用いて、ウサギでポリクローナル抗血清を生じさせるために用いた。該抗血清を用いて、テネイシンYについて記載(Hagios, C. et al. (1996) J. Cell Biol. 134, 1499-1512)された方法を用いて、組織抽出物および発生中のマウス胚の凍結切片においてテネイシンWを検出した。抗血清は、ウエスタンブロットにより示される様に、精製全長組換えテネイシンW、ならびにマウス器官の組織抽出物の内在性テネイシンWと特異的に反応した。両方の場合で、テネイシンWを170kDa分子量種として同定した。
上の実施例3に記載のヒトテネイシンWの細菌で発現させた組換えフラグメントを用い、標準的方法を用いてヒトテネイシンWに対するモノクローナル抗体を生じさせた。該モノクローナル抗体は、ヒトテネイシンWに対する抗マウステネイシンWの交差反応活性によるものより、良好な結合を有するヒトテネイシンWと特異的に反応した。該モノクローナル抗体は、ヒト組織を染色するのに特に有用である。
腫瘍細胞でのテネイシンW発現を試験し、腫瘍組織で高発現することが見出されたテネイシンCについての既知の結果(Chiquet-Ehrismann, R. (1993) Sem. Cancer Biol. 4, 301-310)と比較した。マウス***腫瘍は、乳腺特異的プロモーターの制御下で癌遺伝子を発現するトランスジェニックマウスで、容易に発生する。c−mycの過剰発現は、非転移性腫瘍の成長となるが、Ha−rasの過剰発現は、転移性腫瘍の発生を導く(Li, F. et al. (1994) Int. J. Cancer 59, 560-568)。
精製テネイシンWを、MDA−MB435乳癌腫細胞株(ATTC;HTB−129)、C2C12マウス骨格筋芽細胞(ATTC;CRL−1772)、T98G膠芽細胞腫細胞(ATTC;CRL−1690)、およびNIH−3T3線維芽細胞(ATTC;CRL−1658)の細胞接着研究に用いた。概略、60ウェルマイクロタイタープレート(Nunc)を、2〜100μg/ml テネイシンWで37℃、1時間、コートした。非コートのプラスチック表面を、PBS中の1% 加熱不活性化BSAでブロックした。細胞をトリプシン処理し、トリプシンをPBS中の100μg/ml 大豆トリプシン阻害剤で壊し、細胞を無血清培地に再懸濁し、カウントした。1ウェル当たり200〜500個の細胞を指示した時間点でまき、グルタールアルデヒド(最終濃度2%)の添加により15分間固定し、20% メタノール中の0.1% クリスタルバイオレットで30分間染色した。細胞を顕微鏡(Nikon diaphot)下で観察した。
ほとんどの細胞が、2〜100μgでコートされたテネイシンWと接着するが、テネイシンCとの細胞接着は最小であった。
テネイシンWとの細胞接着に関与する細胞受容体を決定するために、我々は、テネイシンW上のT98G膠芽細胞腫の接着に対する、インテグリン機能遮断抗体の作用を試験した。α1、α2、α3、α4、α5、α6、およびαVに対する抗体は、T98G細胞のテネイシンWとの接着を阻害できた。しかしながら、10μg/ml 抗β1インテグリン遮断抗体P4C10(Sigma)が、テネイシンWとの接着を完全に阻害できなかったため、該接着はβ1インテグリン依存性であった。
96ウェルプレート(Falcon)を上記の様にコートする。細胞を一晩血清枯渇させ、トリプシン処理した。104細胞を、1% 血清、または40nM PDGF BB(血小板由来成長因子BB)の存在下で、コートしたプレートに移す。14時間後、細胞を放射性3H−チミジン(0.5μCi/ウェル)で、37℃、4時間標識し、取り込んだ3H−チミジンを10% TCAで沈殿させ、0.3N NaOH、2% SDSでの細胞溶解後、Beckmanのシンチレーションカウンターで測定した。または、BrdUの取り込みを測定するか、細胞数を、異なる基質上にまいた細胞の数日間の一定成長期間でカウントする。テネイシンW上で成長した癌細胞は、細胞をカウントすることにより確立した、フィブロネクチン上にまいた細胞の成長速度の増加、または細胞RNAへの放射性3H−チミジンまたはBrdU取り込みの増加を示す。
96ウェルELISAプレートを、適当なECMタンパク質(例えば、フィブロネクチン、またはテネイシンW)で、37℃、1時間コートし、PBS中の1% 粉ミルク、0.05% Tween−20でブロックした。ECMタンパク質(テネイシンW、またはフィブロネクチン)を、ブロッキング溶液に添加し、1時間おき、ブロッキング溶液で洗浄し、そして適当な抗体を添加する。この方法では、例えば、テネイシンWとフィブロネクチン間の相互作用を試験できる。結合タンパク質を、ペルオキシダーゼ結合2次抗体との免疫反応させ、次いで21mg/ml クエン酸一水和物、34mg/ml Na2HPO4・2H2O、0.4mg/ml フェニレンジアミン、1μl H2O2と呈色反応させ、これを4M 硫酸で終結させることにより検出し得る。吸光度は590nmで読み取った。
104細胞を、本質的に上記の様に、ECMタンパク質でコートした4ウェルCellstarプラスチックプレート(Greiner)に移す。細胞を、PBS中の4% パラホルムアルデヒド、50mM リン酸バッファー、5mM EDTAで、15分間固定し、PBS中の3% BSA、0.5% Tween−20でブロックし、ブロッキング溶液中の1次抗体および2次抗体と共にインキュベートする。退色防止剤(antifade agent)として2.5% DABCOを含有した10.5% Mowiolに、スライドを埋め込む。細胞を顕微鏡で分析する。該方法は、テネイシンWまたは抗体が入手可能な培地中の細胞によって生産される任意の他のタンパク質の検出に特に有用であり、それぞれの抗原の合成または蓄積に影響する物質を分析するために用い得る。
Claims (5)
- 配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコード化するヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
- 請求項1に記載の核酸分子を含む、核酸ベクター。
- 請求項2に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 配列番号:2で示されるアミノ酸配列を含む単離ポリペプチド。
- 配列番号:2または配列番号:4で示されるアミノ酸配列からなる単離ポリペプチドを特異的に認識する抗体。
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