JP4465177B2 - エマルション組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品や化粧品の製造に用いられるエマルション組成物に関する。
従来より、医薬品や化粧品においては、エマルション組成物が配合されていた。このエマルション組成物は、精製卵黄レシチンや大豆レシチン等の非イオン界面活性剤により、水と油とを乳化したものである。
静脈内に投与される薬剤の場合、エマルション組成物の油滴の粒径は、通常２２０ｎｍ以下に調整される。これは、平均粒径が５００ｎｍを超えると、静脈内に投与する医薬品に用いた場合に、脂肪塞栓症や血栓性静脈炎、深部静脈血栓などの副作用が起こる恐れがあるためである。
尚、本願発明に関する先行技術文献は見いだしていない。
しかしながら、油滴の分散に用いる界面活性剤は生体膜への浸透性が強いため、その配合量が多いと、生体膜を溶解したり、皮膚から血管へ入り全身を回って溶血の原因となったり、たんぱく質と相互作用し変性を起こすなどの性質を持つため、界面活性剤を多量に含むエマルション組成物には安全性の点で問題があった。
また、従来のエマルション組成物では、製造後、時間の経過とともに、油滴粒子が凝集してしまい、長期間の保管が困難であるという問題があった。
更に、エマルション組成物は、その製造工程において油滴の粒径を小さくするためにホモジナイザー等を用いて長時間処理することが必要であり、製造に要する手間や時間が多大なものとなってしまうという問題があった。
更に、エマルション組成物は、その製造工程において油滴の粒径を小さくするためにホモジナイザー等を用いて長時間処理することが必要であり、製造に要する手間や時間が多大なものとなってしまうという問題があった。
本発明は以上の点に鑑みなされたものであり、安全性や安定性に優れ、容易に製造することができるエマルション組成物を提供することを目的とする。
（１）請求項１の発明は、
分散媒としての強アルカリイオン水と、油性成分から油滴粒子とを含むエマルション組成物であって、前記強アルカリイオン水の浸透圧が１００ｍＯｓｍ以下であることを特徴とするエマルション組成物を要旨とする。
分散媒としての強アルカリイオン水と、油性成分から油滴粒子とを含むエマルション組成物であって、前記強アルカリイオン水の浸透圧が１００ｍＯｓｍ以下であることを特徴とするエマルション組成物を要旨とする。
本発明のエマルション組成物では、分散媒が強アルカリイオン水であること、および、その浸透圧が１００ｍＯｓｍ以下であることにより、油滴粒子の分散性が高いので、界面活性剤を配合しないか、または、配合量を少量にすることができる。
そのため、本発明のエマルション組成物では、界面活性剤を多量に配合した場合の欠点である、生体膜を溶解したり、皮膚から血管へ入り全身を回って溶血の原因となったり、たんぱく質と相互作用し変性を起こすなどの問題が生じることがない。
また、本発明のエマルション組成物は、乳化後における油滴粒子の安定性において優れているので、乳化した後、長期間にわたって、油滴粒子が凝集することがない。そのため、例えば、本発明のエマルション組成物を用いて製造した医薬品や化粧品は、長期間にわたって安定に保存することができる。
また、本発明のエマルション組成物は、その製造工程において、油滴粒子の粒径を容易に小さく（例えば２００ｎｍ以下に）することができる。そのため、本発明のエマルション組成物は製造が容易である。
更に、本発明のエマルション組成物では、油滴粒子を小さくすることができるので、このエマルション組成物を用いた医薬品を静脈に投与した場合でも、脂肪塞栓症や血栓性静脈炎、深部静脈血栓などの副作用を起こす恐れがない。
・前記強アルカリイオン水とは、自然水を電気分解で処理し、特殊な隔膜装置に通電・加圧させて得られた物理的に電子過剰な水である。強アルカリイオン水としては、例えば、Ｓ−１００（商品名、株式会社エー・アイ・システムプロダクト製）が挙げられる。
・前記油性成分としては、例えば、大豆油、オリーブ油、ホホバ油、ヒマワリ油等が挙げられる。
また、油滴粒子の平均粒径は、例えば、２００ｎｍ以下が好ましい。静脈内に投与する医薬品に用いた場合に、脂肪塞栓症や血栓性静脈炎、深部静脈血栓などの副作用が起こる恐れがないためである。
また、油滴粒子の平均粒径は、例えば、２００ｎｍ以下が好ましい。静脈内に投与する医薬品に用いた場合に、脂肪塞栓症や血栓性静脈炎、深部静脈血栓などの副作用が起こる恐れがないためである。
本発明のエマルション組成物は、強アルカリイオン水がＳ−１００（商品名、株式会社エー・アイ・システムプロダクト製）であることにより、油滴粒子の分散性、乳化後の安定性、及び油滴粒子の小粒径化が容易であること、において一層優れている。
・前記Ｓ−１００とは、水素イオン濃度がｐＨ１２以上で、酸化還元電位（ＯＲＰ）が０ｍＶ以下の電解水で、更に浸透圧が１００（ｍＯｓｍ）以下の値を示すイオン水である。
（２）請求項２の発明は、
ｐＨが８〜１１であることを特徴とする請求項１に記載のエマルション組成物を要旨とする。
（２）請求項２の発明は、
ｐＨが８〜１１であることを特徴とする請求項１に記載のエマルション組成物を要旨とする。
本発明のエマルション組成物は、ｐＨが８〜１１の範囲にあることにより、油滴粒子の分散性、乳化後の安定性、及び油滴粒子の小粒径化が容易であること、において一層優れている。
以下に本発明のエマルション組成物の形態の例（実施例）を説明する。
ａ）まず、次の様にして本実施例１のエマルション組成物を製造した。
（実施例１−１）
まず、大豆油２０ｇとグリセリン２．４ｇとをマグネチックスターラー（ＨＳ−４ＳＰ、ｉｕｃｈｉ製）を用いて攪拌することにより混合した。強アルカリイオン水であり、超還元性水であるＳ−１００（商品名、株式会社エー・アイ・システムプロダクト製）に、上記混合物を加えて全量２００ｇとし、沸騰水浴中、Ｔ．Ｋ．オートホモミキサーのＴＹＰＥ．Ｍ（商品名、特殊機化工業株式会社製）を用いて、回転数；１２７６５ｒｐｍ、攪拌時間；３０分間の条件で一次乳化を行った。
（実施例１−１）
まず、大豆油２０ｇとグリセリン２．４ｇとをマグネチックスターラー（ＨＳ−４ＳＰ、ｉｕｃｈｉ製）を用いて攪拌することにより混合した。強アルカリイオン水であり、超還元性水であるＳ−１００（商品名、株式会社エー・アイ・システムプロダクト製）に、上記混合物を加えて全量２００ｇとし、沸騰水浴中、Ｔ．Ｋ．オートホモミキサーのＴＹＰＥ．Ｍ（商品名、特殊機化工業株式会社製）を用いて、回転数；１２７６５ｒｐｍ、攪拌時間；３０分間の条件で一次乳化を行った。
次に、一次乳化終了後、容量が２００ｍｌとなり、浸透圧が２７８ｍＯｓｍとなるように、強アルカリイオン水（Ｓ−１００）とグリセリンとをそれぞれ、所要量加えた。
更に、この試料を、高圧ホモジナイザー（ＧＥＯ Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ Ｓ．ｐ．Ａ Ｖｉａ Ｍ．ｄａ Ｅｒｖａ Ｅｄｏａｒｉ、２９Ａ／Ａ−４３１００ ＰＡＲＭＡ ＩＴＡＬＹ ＴＹＰＥ ＮＳ１００１Ｌ２Ｋ）を用いて、圧力；１０００ｂａｒ、バス回数；４０回の条件で２次乳化を行い、Ｏ／Ｗエマルション（エマルション組成物）を調整した。
（実施例１−２）
まず、レシチン（界面活性剤）２．４ｇを少量のエタノールに完全に溶かした後、大豆油２０ｇ及びグリセリン２．４ｇを加え、マグネチックスターラーを用いて均一に攪拌した。その後、エバポレーター（ＢＵＣＨＩ Ｖａｃｕｕｍ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ Ｂ−７２０）を用いてエタノールを除去した。
更に、この試料を、高圧ホモジナイザー（ＧＥＯ Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ Ｓ．ｐ．Ａ Ｖｉａ Ｍ．ｄａ Ｅｒｖａ Ｅｄｏａｒｉ、２９Ａ／Ａ−４３１００ ＰＡＲＭＡ ＩＴＡＬＹ ＴＹＰＥ ＮＳ１００１Ｌ２Ｋ）を用いて、圧力；１０００ｂａｒ、バス回数；４０回の条件で２次乳化を行い、Ｏ／Ｗエマルション（エマルション組成物）を調整した。
（実施例１−２）
まず、レシチン（界面活性剤）２．４ｇを少量のエタノールに完全に溶かした後、大豆油２０ｇ及びグリセリン２．４ｇを加え、マグネチックスターラーを用いて均一に攪拌した。その後、エバポレーター（ＢＵＣＨＩ Ｖａｃｕｕｍ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ Ｂ−７２０）を用いてエタノールを除去した。
次に、強アルカリイオン水（Ｓ−１００）１７５．２ｇに上記混合試料を加え、全量を２００ｇとし、沸騰水浴中、Ｔ．Ｋ．オートホモミキサーを用いて、回転数；１２７６５ｒｐｍ、攪拌時間；３０分間の条件で一次乳化を行った。
次に、一次乳化終了後、容量が２００ｍｌとなるように、強アルカリイオン水（Ｓ−１００）を所要量加えた。
更に、この試料を、高圧ホモジナイザーを用いて、圧力；１０００ｂａｒ、バス回数；４０回の条件で２次乳化を行い、Ｏ／Ｗエマルション（エマルション組成物）を調製した。
更に、この試料を、高圧ホモジナイザーを用いて、圧力；１０００ｂａｒ、バス回数；４０回の条件で２次乳化を行い、Ｏ／Ｗエマルション（エマルション組成物）を調製した。
また、本実施例１では、比較例として、以下のエマルション組成物を調製した。
（比較例１）
まず、レシチン（界面活性剤）２．４ｇを少量のエタノールに完全に溶かした後、大豆油２０ｇ及びグリセリン５ｇを加え、マグネチックスターラーを用いて均一に攪拌した。その後、エバポレーター（ＢＵＣＨＩ Ｖａｃｕｕｍ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ Ｂ−７２０）を用いてエタノールを除去した。
（比較例１）
まず、レシチン（界面活性剤）２．４ｇを少量のエタノールに完全に溶かした後、大豆油２０ｇ及びグリセリン５ｇを加え、マグネチックスターラーを用いて均一に攪拌した。その後、エバポレーター（ＢＵＣＨＩ Ｖａｃｕｕｍ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ Ｂ−７２０）を用いてエタノールを除去した。
次に、蒸留水１７２．６ｇに上記混合試料を加え、全量を２００ｇとし、沸騰水浴中、Ｔ．Ｋ．オートホモミキサーを用いて、回転数；１２７６５ｒｐｍ、攪拌時間；３０分間の条件で一次乳化を行った。
次に、一次乳化終了後、容量が２００ｍｌとなるように、２．５％グリセリン水溶液を所要量加えた。
更に、この試料を、高圧ホモジナイザーを用いて、圧力；１０００ｂａｒ、バス回数；４０回の条件で２次乳化を行い、Ｏ／Ｗエマルション（エマルション組成物）を調製した。
更に、この試料を、高圧ホモジナイザーを用いて、圧力；１０００ｂａｒ、バス回数；４０回の条件で２次乳化を行い、Ｏ／Ｗエマルション（エマルション組成物）を調製した。
ｂ）次に、本実施例１のエマルション組成物が奏する効果を説明する。
(i)本実施例１−１のエマルション組成物では、界面活性剤を配合していないので、この実施例１−１のエマルション組成物を配合した医薬品や化粧品は、界面活性剤を多量に配合した場合の欠点である、生体膜を溶解したり、皮膚から血管へ入り全身を回って溶血の原因となったり、たんぱく質と相互作用し変性を起こすなどの問題が生じることがない。
(i)本実施例１−１のエマルション組成物では、界面活性剤を配合していないので、この実施例１−１のエマルション組成物を配合した医薬品や化粧品は、界面活性剤を多量に配合した場合の欠点である、生体膜を溶解したり、皮膚から血管へ入り全身を回って溶血の原因となったり、たんぱく質と相互作用し変性を起こすなどの問題が生じることがない。
(ii)本実施例１のエマルション組成物は、乳化後の安定性において優れているので、乳化した後、長期間にわたって、油滴粒子が凝集することがない。そのため、本実施例１のエマルション組成物を用いて製造した医薬品や化粧品は、長期間にわたって安定に保存することができる。
(iii)本実施例１のエマルション組成物は、その製造工程において、油滴粒子の粒径を容易に小さくすることができる。そのため、本実施例１のエマルション組成物は製造が容易である。
また、油滴粒子を小さくすることができることにより、本実施例１のエマルション組成物を用いた医薬品を静脈に投与した場合でも、脂肪塞栓症や血栓性静脈炎、深部静脈血栓などの副作用を起こす恐れがない。
(iv)本実施例１のエマルション組成物は、ｐＨ１０．５〜９の範囲において、特に油滴の凝集が起こりにくく、安定である。そのため、本実施例１のエマルション組成物を用いて、上記ｐＨ範囲にある医薬品や化粧品を製造した場合でも、油滴粒子が凝集せず、長期間にわたって安定に保管することができる。
ｃ）次に、本実施例１のエマルション組成物が奏する効果を確かめるために行った実験について説明する。
ｉ）乳化安定性に関する実験
実施例１−１、実施例１−２、比較例１のそれぞれについて、一次乳化及び容量補正後の試料を比色管に採取し、静置した。静置直後から１日ごとに、油滴の凝集により生じた分離相の高さを記録した。尚、一次乳化後段階での試料を用いたのは、２次乳化後の試料は極めて安定性が高く、短期間での安定性評価が困難であるためである。
ｉ）乳化安定性に関する実験
実施例１−１、実施例１−２、比較例１のそれぞれについて、一次乳化及び容量補正後の試料を比色管に採取し、静置した。静置直後から１日ごとに、油滴の凝集により生じた分離相の高さを記録した。尚、一次乳化後段階での試料を用いたのは、２次乳化後の試料は極めて安定性が高く、短期間での安定性評価が困難であるためである。
実験結果を図１に示す。実施例１−２の試料は最も分離相が生じにくく、初期（１日目まで）の分離相の生成速度は８．３×１０-3ｃｍ／ｈｒであり、４日目以降での分離相の高さほぼ０．３ｃｍで一定であった。
実施例１−１の試料は、実施例１−２の試料に次いで分離が生じにくく、初期（１日目まで）の分離相の生成速度は８．３×１０-3ｃｍ／ｈｒであり、７日目の段階で分離相の高さは０．６ｃｍで一定であった。
それに対し、比較例１の試料は、分離相が生じやすく、初期（１日目まで）の分離速度は３１．３×１０-3ｃｍ／ｈｒであり、４日目以降での分離相の高さほぼ０．８５ｃｍで一定であった。
このように、実施例１−１、実施例１−２の医薬用エマルションは乳化安定性に優れ、好適であることが分かった。
ii)エマルション油滴粒子の粒径に関する試験
実施例１−１、実施例１−２、比較例１のそれぞれについて、二次乳化における高圧ホモジナイザーのパス回数が１、５、１０、２０、３０、４０の時点で、それぞれ試料を少量採取した。また、実施例１−１、実施例１−２、比較例１のそれぞれと基本的な製造方法は同一であるが、二次乳化における高圧ホモジナイザーのパス回数を５０回とした試料、及び６０回とした試料も作成した。
ii)エマルション油滴粒子の粒径に関する試験
実施例１−１、実施例１−２、比較例１のそれぞれについて、二次乳化における高圧ホモジナイザーのパス回数が１、５、１０、２０、３０、４０の時点で、それぞれ試料を少量採取した。また、実施例１−１、実施例１−２、比較例１のそれぞれと基本的な製造方法は同一であるが、二次乳化における高圧ホモジナイザーのパス回数を５０回とした試料、及び６０回とした試料も作成した。
次に、採取した試料中の油滴の粒径を、サブミロンアナライザー（ＮＩＣＭＰ ３７０／Ａｕｔｏｄｉｌｕｔｅ Ｓｕｂｍｉｃｒｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅｒ）を用いて測定した。その結果を図２に示す。
実施例１−１及び実施例１−２のエマルション組成物では、パス数が一回の段階で粒径が既に２１０ｎｍ、２００ｎｍとなっており、従来の脂肪乳剤の平均粒径である２２０ｎｍに達している。
パス数が２０回に至るまでは平均粒径は急激に減少し、４０回に至るまではなだらかに減少する。パス数が４０回の時点で、実施例１−１及び実施例１−２の医薬用エマルションの平均粒径は、それぞれ、１４９．３ｎｍ、１２７．７ｎｍであった。
一方、比較例１のエマルション組成物での油滴の粒径は、パス数が１回の段階で２８２．６ｎｍであり、従来の脂肪乳剤の平均粒径である２２０ｎｍより大きかった。その後、パス数が増すにつれて平均粒径は減少してゆき、２０回の時点で２０２．６ｎｍとなり、従来の脂肪乳剤の平均粒径である２２０ｎｍを下回った。更に、パス数を４０回、６０回と増すにつれて、平均粒径は、それぞれ、１８１．２ｎｍ、１７８．４ｎｍとなった。
このように、本実施例１−１及び実施例１−２のエマルション組成物は、乳化におけるホモジナイザーのパス数が少なくても油滴粒子の粒径を小さくすることができるので、製造が容易であり、好適であることが分かった。
iii)エマルション組成物の安定性に対するｐＨの影響に関する試験
(イ)試料の調製
実施例１−１のエマルション組成物に対し、ｐＨメータ（商品名；Ｆ−２２、ＨＯＲＩＢＡ製）の指示するｐＨが６となるように、１ｍｏｌ／Ｌの酢酸水溶液を所要量加え、ＰＨが６の試料を調製した。同様に、ｐＨが７、８、９である試料も調製した。
(イ)試料の調製
実施例１−１のエマルション組成物に対し、ｐＨメータ（商品名；Ｆ−２２、ＨＯＲＩＢＡ製）の指示するｐＨが６となるように、１ｍｏｌ／Ｌの酢酸水溶液を所要量加え、ＰＨが６の試料を調製した。同様に、ｐＨが７、８、９である試料も調製した。
(ロ)分離相の高さの測定
上記の様に所定のｐＨを６、７、８、９となるように調製した試料、及び酢酸水溶液を加えていない試料（ｐＨ＝１０．５）について、前記ｉ）と同様に、試料を比色管に入れて静置したときに生じる分離相の高さにより安定性を評価した。その結果を図３及び図４に示す。尚、図３は、試験開始から１８０分経過までの短期間における評価結果であり、図４は、試験開始から２８日間にわたる長期間の評価結果である。
上記の様に所定のｐＨを６、７、８、９となるように調製した試料、及び酢酸水溶液を加えていない試料（ｐＨ＝１０．５）について、前記ｉ）と同様に、試料を比色管に入れて静置したときに生じる分離相の高さにより安定性を評価した。その結果を図３及び図４に示す。尚、図３は、試験開始から１８０分経過までの短期間における評価結果であり、図４は、試験開始から２８日間にわたる長期間の評価結果である。
試験開始から短期間での安定性は、図３に示す様に、ｐＨが８以上の試料では、殆ど油滴の凝集による分離相の生成は見られなかった。ｐＨ７の試料では２０分後の分離相の高さが０．１９ｃｍ、初期の分離速度が０．５７ｃｍ／ｈｒであり、１２０分後以降における分離相の高さは０．７５ｃｍで一定となった。ｐＨ６の試料では、１５分後の分離相の高さが０．７５ｃｍ、初期の分離速度が３．０ｃｍ／ｈｒであり、２０分後以降における分離相の高さは０．９４ｃｍで一定となった。
試験開始から長期間にわたる安定性は、図４に示す様に、ｐＨが高いほど、分離相の高さが小さく、安定していることが確認できた。
(ハ)表面張力の測定
上記(イ)にて所定のｐＨを６、７、８、９となるように調製した試料、及び酢酸水溶液を加えていない試料（ｐＨ＝１０．５）について、表面張力を測定した。
(ハ)表面張力の測定
上記(イ)にて所定のｐＨを６、７、８、９となるように調製した試料、及び酢酸水溶液を加えていない試料（ｐＨ＝１０．５）について、表面張力を測定した。
尚、表面張力は、油滴粒子の凝集が進むほど小さくなるので、エマルション組成物の安定性の指標とすることができる。これは、表面張力は、水−水のような同一の性質を示す分子間では大きく、水−油のように異なった性質を示す分子間では小さくなるが、油滴分子の凝集が進むと、試料の表面における油の占める面積が大きくなり、油−水分子間の付着力の影響が大きくなり、表面張力の値は低下するからである。
表面張力の測定は、デュ・ヌーイ張力計を用い、試料量は２０ｍｌとした。また、測定は１つの試料につき５回行い、その平均値を用いた。
測定結果を図５に示す。ｐＨが８以上の試料では、表面張力が５５．４ｄｙｎｅ／ｃｍと高い値を示していることから、油滴の凝集が起こっていないと考えられる。尚、ｐＨ７の試料の表面張力は４４．７ｄｙｎｅ／ｃｍであった。
測定結果を図５に示す。ｐＨが８以上の試料では、表面張力が５５．４ｄｙｎｅ／ｃｍと高い値を示していることから、油滴の凝集が起こっていないと考えられる。尚、ｐＨ７の試料の表面張力は４４．７ｄｙｎｅ／ｃｍであった。
このように、本実施例１−１のエマルション組成物は、特に、ｐＨが８〜１０．５の範囲において安定性が高く好適であることが分かった。
尚、本発明は前記実施例になんら限定されるものではなく、本発明を逸脱しない範囲において種々の態様で実施しうることはいうまでもない。
尚、本発明は前記実施例になんら限定されるものではなく、本発明を逸脱しない範囲において種々の態様で実施しうることはいうまでもない。
Claims (2)
- 分散媒としての強アルカリイオン水と、油性成分から成るエマルション粒子とを含むエマルション組成物であって、前記強アルカリイオン水の浸透圧が１００ｍＯｓｍ以下であることを特徴とするエマルション組成物。
- ｐＨが８〜１１であることを特徴とする請求項１に記載のエマルション組成物。
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