JP4463621B2 - Skin external preparation having anti-inflammatory action - Google Patents
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Description
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、有効成分を内包させたリン脂質小球体を安定に配合した乳化型の皮膚外用剤に関する。
The present invention relates to an external preparation for skin, and more particularly, to an emulsified external preparation for skin in which phospholipid globules encapsulating an active ingredient are stably blended.
皮膚外用剤に於いて、リン脂質小球体に有効成分を内包させて投与する技術は、有効成分の安定性を高め、且つ、吸収性も向上させるので、有用な技術とされている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）。しかしながら、界面活性剤やリン脂質と相溶性を有する油性成分の存在するエマルション形態の中で、リン脂質小球体を安定に存在させることには、種々の困難が伴い、その為、リン脂質小球体を利用した経皮吸収促進技術は今ひとつ応用されていない。言い換えれば、リン脂質小球体が安定に存在できる乳化剤形の開発が望まれていたと言える。これまで、この様な乳化系に使用される親水性の界面活性剤としては、主としてポリオキシエチレンが付加した形の非イオン界面活性剤が使用され、これに適宜、脂肪酸石鹸や硫酸エステル系のアニオン性界面活性剤などが組み合わされているのが現状であった。これ以外の親水非イオン界面活性剤としては、ポリオキシブチレンポリグリセリルアルキルエーテルやポリグリセリン脂肪酸エステルなどが存するが、これらとリン脂質を組み合わせてエマルションを作成する技術は存するが（例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６を参照）、リン脂質小球体との組合せは知られていない。又、リン脂質小球体に種々の成分を内包させ、ポリグリセリン脂肪酸エステルを界面活性剤として含有するエマルション系に含有させる技術も、この様な構成を取ることにより、リン脂質小球体を安定にエマルション系に含有させることが可能であることも全く知られていない。又、Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステル類は、既に皮膚外用剤の分野で乳化系、水性ゲル系、固形油性系などで使用されることが知られている（例えば、特許文献７、特許文献８、特許文献９を参照）。又、Ｎ−アシルグルタミン酸誘導体とポリグリセリンの脂肪酸エステルの組合せについては、Ｎ−アシルグルタミン酸塩とポリグリセリンエステルの組合せが知られている（例えば、特許文献１０を参照）。しかしながら、１）ポリグリセリンの脂肪酸エステルと、２）Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルと、３）有効成分を内包させたリン脂質小球体とを含有する皮膚外用剤は全く知られていないし、この様な構成を取ることにより、乳化系においてリン脂質小球体を安定に配合できることも全く知られていない。 In external preparations for skin, a technique in which an active ingredient is encapsulated and administered in a phospholipid microsphere increases the stability of the active ingredient and improves the absorbability, and is therefore a useful technique (for example, (See Patent Document 1, Patent Document 2, and Patent Document 3). However, there are various difficulties in stably presenting phospholipid microspheres in an emulsion form in which an oily component having compatibility with a surfactant or phospholipid is present. There is no application of transdermal absorption promotion technology using selenium. In other words, it can be said that development of an emulsifier form in which phospholipid microspheres can exist stably has been desired. Until now, as the hydrophilic surfactant used in such an emulsification system, a nonionic surfactant in the form of addition of polyoxyethylene has been mainly used. At present, anionic surfactants are combined. Other hydrophilic nonionic surfactants include polyoxybutylene polyglyceryl alkyl ether, polyglycerin fatty acid ester, and the like, but there are techniques for producing emulsions by combining these with phospholipids (for example, Patent Document 4, No combination is known with phospholipid microspheres (see Patent Document 5 and Patent Document 6). In addition, the technology of encapsulating various components in phospholipid globules and including them in an emulsion system containing polyglycerin fatty acid ester as a surfactant also makes it possible to stably phospholipid globules in an emulsion. It is not known at all that it can be contained in the system. In addition, diesters of N-acylglutamic acid are already known to be used in the field of skin external preparations in emulsion systems, aqueous gel systems, solid oil systems, and the like (for example, Patent Document 7, Patent Document 8, (See Patent Document 9). Moreover, about the combination of the fatty acid ester of N-acyl glutamic acid derivative and polyglycerol, the combination of N-acyl glutamate and polyglycerol ester is known (for example, refer patent document 10). However, there is no known skin external preparation containing 1) a fatty acid ester of polyglycerin, 2) a diester of N-acyl glutamic acid, and 3) a phospholipid microsphere encapsulating an active ingredient . It is not known at all that it is possible to stably mix phospholipid microspheres in an emulsified system by adopting a constitution.
本発明は、この様な状況下為されたものであり、乳化系において有効成分を内包させたリン脂質小球体を安定に配合できる技術を提供することを課題とする。
The present invention has been made under such circumstances, and an object of the present invention is to provide a technique capable of stably blending phospholipid microspheres containing an active ingredient in an emulsion system.
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、乳化系において有効成分を内包させたリン脂質小球体を安定に配合できる技術を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）親水性のポリグリセリンの脂肪酸エステルと、２）Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルとを併用する乳化系がその様な特性を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下の通りである。
（１）１）親水性のポリグリセリンの脂肪酸エステルと、２）Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルと、３）ソフォラフラバノンＧ及び／又はオイゲノールを内包させたリン脂質小球体とを含有することを特徴とする、乳化型の皮膚外用剤。
（２）前記親水性のポリグリセリンの脂肪酸エステルを少なくとも２種含有することを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）更に、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸アルキル及びそれらの塩から選択される１種乃至は２種以上を０．０１〜０．５質量％含有することを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
In view of such a situation, the present inventors have sought for a technique capable of stably blending phospholipid spherules encapsulating an active ingredient in an emulsification system, and as a result of intensive research efforts, 1) hydrophilicity The present inventors have found that an emulsification system using a fatty acid ester of polyglycerol and 2) a diester of N-acylglutamic acid has such characteristics, and has completed the invention. That is, the present invention is as follows.
(1) 1) hydrophilic polyglycerin fatty acid ester, 2) diester of N-acylglutamic acid, and 3) phospholipid globule encapsulating sophoraflavanone G and / or eugenol An emulsified external skin preparation.
(2) The external preparation for skin according to (1), comprising at least two fatty acid esters of hydrophilic polyglycerin.
(3) Further, 0.01 to 0.5% by mass of one or more selected from glycyrrhizic acid, alkyl glycyrrhetinate and salts thereof is contained, (1) or (2 ) External preparation for skin.
本発明によれば、乳化系において有効成分を内包させたリン脂質小球体を安定に配合できる技術を提供することができる。
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the technique which can mix | blend stably the phospholipid microsphere which included the active ingredient in an emulsion system can be provided.
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるポリグリセリンの脂肪酸エステル
本発明の皮膚外用剤は、必須成分として親水性のポリグリセリンの脂肪酸エステルを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤で使用できる親水性のポリグリセリンの脂肪酸エステルとしては、皮膚外用剤で使用されているものであれば特段の限定無く使用することが出来るが、これを構成するポリグリセリン部分としては、グリセリンの重合度が５〜１５のものが好ましく、７〜１２のものが特に好ましい。これは、親水性界面活性剤としての役割をポリグリセリンの脂肪酸エステルが担うため、親水性界面活性剤として作用するだけの親水基部分が存することが好ましいためである。又、脂肪酸残基としては、通常知られているものであれば、特段の限定無く使用することが出来、例えば、炭素数１０〜３０の直鎖脂肪酸残基、分岐鎖を有する脂肪酸残基、環状構造を有する脂肪酸残基、不飽和結合を有する脂肪酸残基などが好ましく例示でき、具体的には、例えば、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、ステアリン酸残基、ベヘン酸残基、イソステアリン酸残基、オクチルドデカン酸残基、オレイン酸残基、リノール酸残基、リノレイン酸残基などが好ましく例示できる。より好ましいものとしては、ラウリン酸残基、ステアリン酸残基、イソステアリン酸残基或いはオレイン酸残基などが例示できる。又、１分子あたりの平均の脂肪酸残基の存在数は、１〜５が好ましく、１〜４がより好ましい。本発明の皮膚外用剤では、かかる親水性のポリグリセリンの脂肪酸エステルは、唯一種を含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。より好ましい形態は、前記親水性のポリグリセリンの脂肪酸エステルを少なくとも２種含有させる形態であり、かかる二種以上には脂肪酸残基の異なるもの、脂肪酸残基の平均の付加数の異なるものを共存させることが好ましい。本発明の皮膚外用剤に於ける、前記親水性のポリグリセリンの脂肪酸エステルの好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、１〜１０質量％であり、より好ましくは３〜７質量％である。これは、少なすぎると、エマルションを形成しない場合が存し、多すぎると、エマルションの安定性を損なう場合が存するからである。
(1) Fatty acid ester of polyglycerin which is an essential component of the external preparation for skin of the present invention The external preparation for skin of the present invention contains a fatty acid ester of hydrophilic polyglycerin as an essential component. The hydrophilic polyglycerin fatty acid ester that can be used in the external preparation for skin of the present invention can be used without particular limitation as long as it is used in the external preparation for skin. As, a thing with a polymerization degree of glycerol of 5-15 is preferable, and a thing of 7-12 is especially preferable. This is because it is preferable that the role of fatty acid esters of polyglycerol responsible song Me as a hydrophilic surfactant, hydrophilic group moiety acts only as a hydrophilic surfactant resides. Moreover, as a fatty acid residue, as long as it is generally known, it can be used without any particular limitation, for example, a linear fatty acid residue having 10 to 30 carbon atoms, a fatty acid residue having a branched chain, A fatty acid residue having a cyclic structure, a fatty acid residue having an unsaturated bond and the like can be preferably exemplified. Specifically, for example, lauric acid residue, myristic acid residue, palmitic acid residue, stearic acid residue, behen Preferred examples include acid residues, isostearic acid residues, octyldodecanoic acid residues, oleic acid residues, linoleic acid residues, linolenic acid residues and the like. More preferable examples include a lauric acid residue, a stearic acid residue, an isostearic acid residue or an oleic acid residue. Moreover, 1-5 are preferable and, as for the presence number of the average fatty acid residue per molecule, 1-4 are more preferable. In the external preparation for skin of the present invention, such hydrophilic polyglycerin fatty acid ester may contain only one species or may contain two or more species in combination. A more preferable form is a form containing at least two fatty acid esters of the hydrophilic polyglycerin, and the two or more kinds are different in fatty acid residues and those having different average addition numbers of fatty acid residues. It is preferable to make it. In the external preparation for skin of the present invention, the preferred content of the fatty acid ester of hydrophilic polyglycerin is 1 to 10% by mass, more preferably 3 to 7%, based on the total amount of the external preparation for skin. % By mass. This is because if the amount is too small, an emulsion may not be formed. If the amount is too large, the stability of the emulsion may be impaired.
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるＮ−アシルグルタミン酸のジエステル
本発明の皮膚外用剤は、Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルを必須成分として含有することを特徴とする。Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルを構成するアシル基としては、炭素数１０〜３２の直鎖脂肪族のアシル基が好ましく、例えば、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベヘノイル基等が好適に例示できる。又、ジエステルを構成する炭化水素基は、脂肪族であることが好ましく、炭素数は１０〜３２が好ましく、１８〜３０がより好ましい。該脂肪族炭化水素基としては、直鎖状であっても、環状構造或いは分岐構造を有していても良い。好ましいものとしては例えば、デシル基、ドデシル基、オクチルドデシル基、コレステリル基、カンペステリル基、シトステリル基スティグマスタニル基などのフィトステリル基が好ましく例示できる。これらのエステルとしては、混合した炭化水素基を誘導する試薬で、確率論的に２種類以上の炭化水素基を有するように誘導した、混合エステルであることが好ましい。かかる混合エステルを構成する炭化水素基の組合せとしては、少なくとも１種の環状構造を有する炭化水素基と、少なくとも１種の分岐構造を有する炭化水素基を組み合わせた混合エステルがより好ましい。この様なＮ−アシルグルタミン酸のジエステルとしては、例えば、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステリル／べへニル／オクチルドデシル）、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／ べへニル／オクチルドデシル）等が好適に例示できる。かかる成分は、例えば、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸などのＮ−アシルグルタミン酸をジメチルホルムアミドなどを溶媒として、アルカリ存在下、フィトステリルクロリド、オクチルドデシルクロリド、ベヘニルクロリド等のハロゲン化炭化水素と縮合させることにより、製造することが出来る。又、この様なＮ−アシル化グルタミン酸のジエステルには既に化粧料原料として市販されているものが存し、かかる市販品を購入して使用することも出来る。好ましい市販品としては、味の素株式会社より販売されている、「エルデュウＰＳ２０３」（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル））が好ましく例示できる。本発明の皮膚外用剤に於いて、かかる成分は、充分なしっとり感を皮膚に付与しながら、リン脂質小球体の脂質二重層の壁を、その溶剤効果で損なうわない。この様な効果を奏するためには、Ｎ−アシルグルタミン酸のジエステルは唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。好ましい含有量は、総量で、０．１〜１０質量％が好ましく、より好ましくは２〜７質量％である。
(2) Diester of N-acylglutamic acid which is an essential component of the external preparation for skin of the present invention The external preparation for skin of the present invention is characterized by containing a diester of N-acylglutamic acid as an essential component. As the acyl group constituting the diester of N-acylglutamic acid, a linear aliphatic acyl group having 10 to 32 carbon atoms is preferable, for example, lauroyl group, myristoyl group, palmitoyl group, stearoyl group, behenoyl group and the like are preferable. It can be illustrated. Moreover, it is preferable that the hydrocarbon group which comprises diester is aliphatic, and 10-32 are preferable and, as for carbon number, 18-30 are more preferable. The aliphatic hydrocarbon group may be linear or have a cyclic structure or a branched structure. Preferable examples include phytosteryl groups such as decyl group, dodecyl group, octyldodecyl group, cholesteryl group, campesteryl group, sitosteryl group and stigmasteryl group. These esters are preferably mixed esters derived by a reagent that induces a mixed hydrocarbon group and stochastically derived to have two or more types of hydrocarbon groups. As a combination of hydrocarbon groups constituting such a mixed ester, a mixed ester obtained by combining a hydrocarbon group having at least one cyclic structure and a hydrocarbon group having at least one branched structure is more preferable. Examples of such diesters of N-acylglutamic acid include, for example, N-lauroyl-L-glutamate di (phytosteryl / octyldodecyl), N-lauroyl-L-glutamate di (cholesteryl / behenyl / octyldodecyl), N- Preferable examples include lauroyl-L-glutamate di (phytosteryl / behenyl / octyldodecyl). For example, N-acylglutamic acid such as N-lauroylglutamic acid is condensed with halogenated hydrocarbons such as phytosteryl chloride, octyldodecyl chloride, and behenyl chloride in the presence of alkali in the presence of alkali. Can be manufactured. In addition, such diesters of N-acylated glutamic acid are already commercially available as cosmetic raw materials, and such commercial products can be purchased and used. Preferable examples of commercially available products include “El Deu PS203” (N-lauroyl-L-glutamate di (phytosteryl / octyldodecyl)) sold by Ajinomoto Co., Inc. In the external preparation for skin of the present invention, such a component does not impair the walls of the lipid bilayers of the phospholipid microspheres due to the solvent effect while imparting a sufficiently moist feeling to the skin. In order to achieve such an effect, the N-acylglutamic acid diester may contain only one species or may contain two or more species in combination. The total content is preferably 0.1 to 10% by mass, more preferably 2 to 7% by mass.
（３）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるリン脂質小球体
本発明の皮膚外用剤は、有効成分を内包させたリン脂質小球体を必須成分として含有することを特徴とする。かかるリン脂質小球体の壁を構成する成分としては、これを構成するリン脂質の内、８０〜９５質量％を、より好ましくは、８５〜９０質量％が水素添加リン脂質になるように調整することが好ましく、更に、全リン脂質量に対して、５〜２０質量％、より好ましくは１０〜１５質量％のスフィンゴ糖脂質を含有させることが好ましい。又、かかるリン脂質小球体には、種々の有効成分を内包させることが出来、それにより、有効成分の経皮吸収を高めることが出来る。この様な有効成分としては、化粧品などの皮膚外用剤で使用されているものであれば特段の限定無く適用できるが、特に好ましくは、ソフォラフラバノンＧとオイゲノールである。本発明の皮膚外用剤における、ソフォラフラバノンＧ及び／又はその塩の好ましい含有量は、０．００００１〜０．１質量％、より好ましくは０．００００２〜０．０００５質量％である。ソフォラフラバノンＧは、クジンの植物体の乾燥物１ｋｇ中に、１０〜５０ｍｇが含有されており、水などを抽出溶媒に使用するとこの成分は溶出しにくく、通常エタノールなどで抽出を行い、溶媒を除去すると０．０１〜０．０５質量％のソフォラフラバノンＧを含有するアモルファスが得られる。かかる抽出物を酢酸エチルと水で液液抽出し、酢酸エチル相を濃縮することにより、０．１〜１質量％のソフォラフラバノンＧを含むアモルファスが得られる。更に、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒クロロホルム、クロロホルム・メタノール混液）で分画精製することにより、ソフォラフラバノンＧを３０〜５０質量％含有する分画を得ることが出来る。クジンより、エタノールで抽出を行うにあたり、使用する植物体の部位としては、根茎が特に好ましく例示できる。抽出は、植物体を細切等して、細かくし、これに１〜１０質量倍の溶媒を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間、適宜攪拌を加えて浸漬すればよい。その後、室温まで冷却し、しかる後、所望により濾過で不溶物を除去した後、減圧濃縮することにより、アモルファスが得られる。このものの分画精製にあたっては、その状況を薄層クロマトグラフィー等でチェックしながら行うことが好ましく、このものは展開溶媒をクロロホルム（９５容量部）とメタノール（５容量部）の混液とした場合、Ｒｆ０．１程度のところにスポットして現れる。この様なマメ科クジンのエキスの分画・精製物の形態でソフォラフラバノンＧを、前記の量比になるように、含有させることが本発明では好ましい。含有させるに際しては、後記オイゲノールとともに、リン脂質小球体に内包させて含有させることが特に好ましい。本発明の皮膚外用剤において、ソフォラフラバノンＧは、後記オイゲノールとともに働いて、暴走している炎症因子を鎮静させ、炎症の悪循環を絶ち、生体の傷害累積を予防する作用を発揮する。この様な作用は、リン脂質小球体内包の形態に於いて、ソフォラフラバノンＧの皮膚外用剤に於ける含有量が０．０００１質量％未満では、明確に現れない場合が存し好ましくなく、０．０１質量％を越えて含有させても効果が頭打ちになる場合が存し、好ましくない。以下に、この様な量比のソフォラフラバノンＧを含有させるのに好適な抽出精製物の製造例を示す。本発明の皮膚外用剤では、かかるソフォラフラバノンＧを全量リン脂質小球体の内部に内包して含有することが好ましい。
(3) the external preparation for skin of the phospholipid spherules present invention is an essential component of the skin external preparation of the present invention is characterized in that it contains phospholipid spherules obtained by encapsulating the active ingredient as an essential component. As a component constituting the wall of the phospholipid microsphere, 80 to 95% by mass, more preferably 85 to 90% by mass of the phospholipid constituting the phospholipid is adjusted to be a hydrogenated phospholipid. Furthermore, it is preferable to contain 5 to 20% by mass, more preferably 10 to 15% by mass of glycosphingolipid with respect to the total amount of phospholipid. Such phospholipid microspheres can contain various active ingredients, thereby enhancing the percutaneous absorption of the active ingredients. As such an active ingredient, it can be applied without particular limitation as long as it is used in a skin external preparation such as cosmetics, but Soforaflavanone G and Eugenol are particularly preferable. The preferred content of Sophoraflavanone G and / or a salt thereof in the external preparation for skin of the present invention is 0.00001 to 0.1% by mass, more preferably 0.00002 to 0.0005% by mass. Seo follower Rafura Bannon G is in the dry matter 1 k g of the plant of Sophora root, 10 to 50 mg are contained, the components when used in the extraction solvent such as water is hard to elute performs like the extraction usually ethanol, When the solvent is removed, an amorphous containing 0.01 to 0.05% by mass of sophoraflavanone G is obtained. By liquid-liquid extraction of this extract with ethyl acetate and water and concentrating the ethyl acetate phase, an amorphous containing 0.1 to 1% by mass of sophoraflavanone G is obtained. Further, a fraction containing 30-50% by mass of sophoraflavanone G can be obtained by fractionating and purifying the product by silica gel column chromatography (elution solvent chloroform, chloroform / methanol mixed solution). When extracting with ethanol from kujin, a rhizome can be particularly preferably exemplified as a plant part to be used. Extraction is done by chopping up the plant body, etc., adding 1 to 10 times the solvent to this, adding it to room temperature for several days, and if it is near the boiling point for several hours, soaking with appropriate stirring do it. Thereafter, the mixture is cooled to room temperature, and then an insoluble matter is removed by filtration, if desired, followed by concentration under reduced pressure to obtain amorphous. The fraction purification of this product is preferably carried out while checking the situation by thin layer chromatography or the like, and when this is a mixed solvent of chloroform (95 parts by volume) and methanol (5 parts by volume), It appears as a spot at about Rf 0.1. In the present invention, it is preferable that sophoraflavanone G is contained in the above-mentioned quantitative ratio in the form of a fraction / purified product of the leguminous cucumber extract. When it is contained, it is particularly preferred that it is contained in phospholipid microspheres together with eugenol described later. In the external preparation for skin of the present invention, sophoraflavanone G works together with eugenol described later to calm down a runaway inflammatory factor, cut off a vicious cycle of inflammation, and exert an action of preventing damage accumulation in the living body. Such an action is not preferable because the content of sophoraflavanone G in the external preparation for skin is less than 0.0001% by mass in the form of phospholipid spherules. Even if the content exceeds 0.01 mass%, the effect may reach its peak, which is not preferable. Below, the manufacture example of an extraction refinement | purification suitable for containing Sophoraflavanone G of such quantity ratio is shown. In the external preparation for skin of the present invention, it is preferable that the sophoraflavanone G is contained in a total amount of phospholipid microspheres.
＜製造例１＞
マメ科クジンの根茎の乾燥物１Ｋｇを細切し、これに１０ｌのエタノールを加え、３時間、攪拌下、加熱還流し、室温まで冷却後、減圧濃縮した。このものに２ｌの水と２ｌの酢酸エチルとを加え、可溶化し、液液抽出を行った。酢酸エチル相を取り、濃縮し、１０５ｇのアモルファスを得た。このものの中に含まれるソフォラフラバノンＧを定量したところ、０．９質量％であった。（ＯＤＳカラム４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、カラム温度４０℃、溶出溶媒３０％アセトニトリル水溶液、流速１ｍｌ／分、検知紫外部２２０ｎｍ、標準物質を用いた絶対検量線による定量）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム、クロロホルム・メタノール混液を溶出溶媒）で精製したところ、３８質量％のソフォラフラバノンＧを含有するアモルファスが１．２ｇ得られた。このものを２００ｍｌの６０％１，３−ブタンジオール水溶液に溶解させ、希釈液１とした。
<Production Example 1>
1 kg of dried leguminous rhizomes was chopped, 10 l of ethanol was added thereto, heated under reflux for 3 hours with stirring, cooled to room temperature, and concentrated under reduced pressure. To this was added 2 l of water and 2 l of ethyl acetate, solubilized, and liquid-liquid extraction was performed. The ethyl acetate phase was taken and concentrated to give 105 g of amorphous. The amount of sophoraflavanone G contained in this product was determined to be 0.9% by mass. (ODS column 4.6 mm × 150 mm, column temperature 40 ° C., elution solvent 30% acetonitrile aqueous solution, flow rate 1 ml / min, detection ultraviolet part 220 nm, quantitative by absolute calibration curve using standard substance) silica gel column chromatography (chloroform, chloroform When the methanol mixture was purified with an elution solvent), 1.2 g of amorphous substance containing 38% by mass of sophoraflavanone G was obtained. This was dissolved in 200 ml of 60% 1,3-butanediol aqueous solution to prepare Diluent 1.
皮膚外用剤におけるリン脂質小球体は、オイゲノールを好ましい成分として、０．０００１〜１質量％、より好ましくは０．００１〜１質量％含有することが好ましい。かかる成分は、この様な含有量において、前記ソフォラフラバノンＧとともに働いて、暴走している炎症因子を鎮静させ、炎症の悪循環を絶ち、生体の傷害累積を予防する作用を発揮する。オイゲノールは香料成分として、香粧品の分野で古くから使用されていた成分であり、市販品も存し、その入手は容易である。又、このものを多く含む、チョウジなどのエキスは香粧品分野で一般的に使用されている。本発明の皮膚外用剤に於いて、かかる成分は、オイゲノール自体を含有させることも出来るし、例えばチョウジの抽出物の様に、オイゲノールを含有する生薬の抽出物の形態で含有することも出来る。特に好ましいものは、チョウジの抽出物の形態で含有させることであり、これは、後記実施例に示す如く、チョウジエキスのオイゲノール以外の成分に、オイゲノールの作用を高める物質が存すると思われるためである。チョウジより、本発明の皮膚外用剤に好適な抽出物を製造する方法は、例えば、生薬の丁子である、フトモモ科のチョウジノキの蕾の乾燥物１質量部あたり、１〜５０質量部の溶剤を加え、常温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬し、室温まで冷却し、必要に応じて、濾過などして不溶物を除去し、用いればよい。かかる抽出のために用いる溶剤としては、極性溶媒が好ましく、極性溶媒としては、エタノールなどのアルコール或いは水がより好ましく例示できる。特に好ましいものは、含水アルコールであり、該含水量としては、５〜２０容量％の含水量が好ましい。これは、アルコール濃度が高すぎると、好ましいオイゲノール以外の共存物質を溶出させることが出来なくなる場合が存し、含水量が多すぎると、オイゲノールの抽出効率が低下する場合が存するためである。この様な抽出により、丁子１Ｋｇあたり、２００〜５００ｇのオイゲノールを含有する抽出物が得られる。以下に、製造例を示す。 It is preferable that the phospholipid microspheres in the external preparation for skin contain 0.0001 to 1% by mass, more preferably 0.001 to 1% by mass, with eugenol as a preferred component. In such a content, such a component works with the sophoraflavanone G to calm down the runaway inflammatory factor, cut off the vicious cycle of inflammation, and exert the action of preventing damage accumulation in the living body. Eugenol is a component that has been used for a long time in the field of cosmetics as a fragrance component, and there are commercially available products that are readily available. In addition, an extract such as clove containing a large amount of this is generally used in the cosmetic field. In the external preparation for skin of the present invention, such components can contain eugenol itself, or can be contained in the form of an extract of herbal medicine containing eugenol, such as an extract of clove. Particularly preferred is the inclusion in the form of an extract of clove, because, as shown in the examples below, it is believed that substances other than the eugenol of the clove extract contain substances that enhance the action of eugenol. is there. A method for producing an extract suitable for the topical skin preparation of the present invention from clove is, for example, 1 to 50 parts by mass of a solvent per 1 part by mass of dried cider moth, which is a herb medicine clove. In addition, it may be immersed for several days at room temperature or for several hours at a temperature near the boiling point, cooled to room temperature, and used after removing insoluble matter by filtration or the like, if necessary. As the solvent used for such extraction, a polar solvent is preferable, and as the polar solvent, alcohol such as ethanol or water can be exemplified more preferably. Particularly preferred is water-containing alcohol, and the water content is preferably 5 to 20% by volume. This is because if the alcohol concentration is too high, coexisting substances other than the preferred eugenol cannot be eluted, and if the water content is too high, the extraction efficiency of eugenol may be reduced. By such extraction, an extract containing 200 to 500 g of eugenol per 1 kg of clove is obtained. A production example is shown below.
＜製造例２＞
チョウジノキの蕾の乾燥物１ｋｇに５ｌの８５％エタノール（１５％含水）を加え、３
時間加熱還流した。室温まで冷却した後、濾過により不溶物を取り除き、減圧濃縮し、抽出物を２１５ｇ得た。このものにはオイゲノールが８７．７質量％含有されていた。
<Production Example 2>
85% ethanol 5l (15% water) was added to the dried product 1 k g of buds Choujinoki, 3
Heated to reflux for hours. After cooling to room temperature, insolubles were removed by filtration and concentrated under reduced pressure to obtain 215 g of an extract. This contained 87.7% by mass of eugenol.
（４）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分含有し、高線量の紫外線照射によって誘起される、持続的に悪循環を重ねる炎症を抑え、高線量の紫外線照射によって起こる炎症による傷害をより軽微なものにする作用を有する。この様な効果により、炎症の長期化によって生ずる、炎症因子を原因とする、生体攻撃反応を軽度に抑えることが出来、生体ダメージを軽微なものにすることが出来る。本発明の皮膚外用剤に於いては、前記の必須成分以外に、紫外線障害に対して使用される有効成分を含有することが好ましく、該有効成分としては、例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、グリチルリチン酸及び／又はその塩、グリチルレチン酸及び／又はそのエステル等の抗炎症剤などが好適に例示できる。前記抗炎症剤としてはグリチルリチン酸及び／又はその塩、グリチルレチン酸及び／又はそのアルキルエステルがより好ましい。グリチルリチン酸及び／又はその塩としては、グリチルリチン酸ジカリウムが好ましく、グリチルレチン酸アルキル及び／又はその塩としては、グリチルレチン酸ステアリルが好ましい。かかる成分は、医薬部外品の有効成分として知られている成分であり、これらの成分を安定に配合できれば、これらの成分を所定量含有することにより、抗炎症作用を訴求した医薬部外品とすることが出来る。これは高線量の紫外線照射でも安定であり、且つ、安全であるためである。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０１〜０．５質量％であり、０．０３〜０．１質量％である。これは、少なすぎると効果を奏さない場合が存し、多すぎても効果が頭打ちになる場合が存するからである。
(4) External preparation for skin of the present invention The external preparation for skin of the present invention contains the above-mentioned essential components, suppresses inflammation that continuously induces a vicious circle induced by high-dose ultraviolet irradiation, and is caused by high-dose ultraviolet irradiation. It has the effect of making injuries caused by inflammation lighter. By such an effect, a living body attack reaction caused by an inflammatory factor caused by prolonged inflammation can be suppressed mildly, and a living body damage can be reduced. In the external preparation for skin of the present invention, it is preferable to contain an active ingredient used for UV damage in addition to the above essential ingredients. Examples of the active ingredient include indomethacin, ketoprofen, glycyrrhizic acid and Preferred examples include / and salts thereof, anti-inflammatory agents such as glycyrrhetinic acid and / or esters thereof. As the anti-inflammatory agent, glycyrrhizic acid and / or a salt thereof, glycyrrhetinic acid and / or an alkyl ester thereof is more preferable. Glycyrrhizic acid and / or its salt is preferably dipotassium glycyrrhizinate, and alkyl glycyrrhetinate and / or its salt is preferably stearyl glycyrrhetinate. Such ingredients are known as active ingredients of quasi-drugs, and if these ingredients can be stably blended, quasi-drugs that have demonstrated anti-inflammatory effects by containing these components in predetermined amounts. It can be. This is because high-dose ultraviolet irradiation is stable and safe. Preferable content of this component is 0.01-0.5 mass% in total with respect to the skin external preparation whole quantity, and is 0.03-0.1 mass%. This is because if the amount is too small, the effect may not be achieved, and if the amount is too large, the effect may reach a peak.
本発明の皮膚外用剤に於いては、前記の成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキ
ルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤、表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ 6 塩酸塩，ビタミンＢ 6 トリパルミテート，ビタミンＢ 6 ジオクタノエート，ビタミンＢ 2 又はその誘導体，ビタミンＢ 12 ，ビタミンＢ 15 又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール，β−トコフェロール，γ−トコフェロール，ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などが好ましく例示できる。これらの内、本発明の皮膚外用剤に於いては、リン脂質小球体の安定性を高める意味で、ポリオキシエチレンが付加した非イオン界面活性剤の含有は、多くとも１質量％より好ましくは０．７質量％に抑えておくことが好ましい。これらを常法に従って処理することにより、本発明の皮膚外用剤は製造することが出来る。
In the external preparation for skin of the present invention, in addition to the above-mentioned components, optional components that are usually used in cosmetics and external preparations for skin can be contained. Such optional ingredients include, for example, macadamia nut oil, avocado oil, corn oil, olive oil, rapeseed oil, sesame oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, jojoba oil, coconut oil, palm oil, liquid lanolin, hydrogenated coconut oil Oils such as hardened oil, mole, hardened castor oil, beeswax, candelilla wax, carnauba wax, ibotarou, lanolin, reduced lanolin, hard lanolin, jojoba wax, waxes, liquid paraffin, squalane, pristane, ozokerite, paraffin, ceresin, petrolatum , Hydrocarbons such as microcrystalline wax, higher fatty acids such as oleic acid, isostearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, undecylenic acid, cetyl alcohol, stearyl alcohol, isostearyl Alcohol, behenyl alcohol, octyldodecanol, higher alcohol such as myristyl alcohol, cetostearyl alcohol, cetyl isooctanoate, isopropyl myristate, hexyldecyl isostearate, diisopropyl adipate, di-2-ethylhexyl sebacate, cetyl lactate, malic acid Diisostearyl, di-2-ethylhexanoic acid ethylene glycol, dicaprate neopentyl glycol, di-2-heptylundecanoic acid glycerin, tri-2-ethylhexanoic acid glycerin, tri-2-ethylhexanoic acid trimethylolpropane, tri Synthetic ester oils such as trimethylolpropane isostearate and pentane erythritol tetra-2-ethylhexanoate, dimethylpolysiloxane, methylphenylpoly Loxane, linear polysiloxane such as diphenylpolysiloxane, cyclic polysiloxane such as octamethylcyclotetrasiloxane, decamethylcyclopentasiloxane, dodecamethylcyclohexanesiloxane, amino-modified polysiloxane, polyether-modified polysiloxane, alkyl-modified polysiloxane, Oil agents such as silicone oil such as modified polysiloxane such as fluorine-modified polysiloxane, anionic surfactants such as fatty acid soap (sodium laurate, sodium palmitate, etc.), potassium lauryl sulfate, triethanolamine ether of alkyl sulfate, chloride Cationic surfactants such as stearyltrimethylammonium, benzalkonium chloride, laurylamine oxide, imidazoline-based amphoteric surfactants (2-cocoyl-2-imida Zolinium hydroxide-1-carboxyethyloxy disodium salt, etc.), betaine surfactants (alkyl betaine, amide betaine, sulfobetaine, etc.), amphoteric surfactants such as acylmethyltaurine, sorbitan fatty acid esters (sorbitan) Monostearate, sorbitan sesquioleate, etc.), glycerin fatty acids (glyceryl monostearate, etc.), propylene glycol fatty acid esters (propylene glycol monostearate, etc.), hardened castor oil derivatives, glycerin alkyl ethers, POE sorbitan fatty acid esters (POE sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, etc.), POE sorbite fatty acid esters (POE-sorbitol monolaurate, etc.), POE glycerin fatty acid ester Tells (POE-glycerol monoisostearate, etc.), POE fatty acid esters (polyethylene glycol monooleate, POE distearate, etc.), POE alkyl ethers (POE2-octyldodecyl ether, etc.), POE alkyl phenyl ethers (POE nonylphenyl) Ethers, etc.), Pluronic types, POE / POP alkyl ethers (POE / POP2-decyltetradecyl ether, etc.), Tetronics, POE castor oil / hardened castor oil derivatives (POE castor oil, POE hardened castor oil, etc.), Nonionic surfactants such as sucrose fatty acid ester and alkyl glucoside, polyethylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, erythritol, sorbitol, xylitol, maltitol, propylene Polyols such as recall, dipropylene glycol, diglycerin, isoprene glycol, 1,2-pentanediol, 2,4-hexylene glycol, 1,2-hexanediol, 1,2-octanediol, pyrrolidone carboxylic acid Moisturizing ingredients such as sodium, lactic acid, sodium lactate, guar gum, quince seed, carrageenan, galactan, gum arabic, pectin, mannan, starch, xanthan gum, curdlan, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, methylhydroxypropylcellulose, chondroitin sulfate , Dermatan sulfate, glycogen, heparan sulfate, hyaluronic acid, sodium hyaluronate, tragacanth gum, keratan sulfate, chondroitin, mucoitin sulfate, hyaluronan Droxyethyl guar gum, carboxymethyl guar gum, dextran, keratosulfuric acid, locust bean gum, succinoglucan, caronic acid, chitin, chitosan, carboxymethylchitin, agar, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate, Thickeners such as polyethylene glycol and bentonite, surface may be treated, powder such as mica, talc, kaolin, synthetic mica, calcium carbonate, magnesium carbonate, silicic anhydride (silica), aluminum oxide, barium sulfate The surface may be treated, bengara, yellow iron oxide, black iron oxide, cobalt oxide, ultramarine, bitumen, titanium oxide, zinc oxide inorganic pigments, the surface may be treated, mica titanium, Fish phosphorus foil, bismuth oxychloride Pearl agents, which may be raked Red 202, Red 228, Red 226, Yellow 4, Blue 404, Yellow 5, Red 505, Red 230, Red 223, Orange 201 No., Red No. 213, Yellow No. 204, Yellow No. 203, Blue No. 1, Green No. 201, Purple No. 201, Red No. 204, and the like, polyethylene powder, polymethyl methacrylate, nylon powder, organopolysiloxane elastomer Organic powders such as paraaminobenzoic acid UV absorbers, anthranilic acid UV absorbers, salicylic acid UV absorbers, cinnamic acid UV absorbers, benzophenone UV absorbers, sugar UV absorbers, 2- ( UV of 2'-hydroxy-5'-t-octylphenyl) benzotriazole, 4-methoxy-4'-t-butyldibenzoylmethane, etc. Absorbing agents, ethanol, lower alcohols such as isopropanol, vitamin A or its derivatives, vitamin B 6 hydrochloride, vitamin B 6 tripalmitate, vitamin B 6 dioctanoate, vitamin B 2 or derivatives thereof, vitamin B 12, vitamin B Vitamin B such as 15 or its derivatives, vitamin E such as α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, vitamin E acetate, vitamin D, vitamin H, pantothenic acid, panthetin, pyrroloquinoline quinone Etc. can be preferably exemplified. Among these, in the external preparation for skin of the present invention, the content of the nonionic surfactant added with polyoxyethylene is more preferably at most 1% by mass in order to enhance the stability of the phospholipid microspheres. It is preferable to keep it at 0.7% by mass. The skin external preparation of this invention can be manufactured by processing these according to a conventional method.
以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to such examples.
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳液１（化粧料；抗炎症を訴求した医薬部外品）を作成した。乳液の作成に先立ち、予め、これに配合するリン脂質小球体を作成した。即ち、イ）、ロ）の成分を７０℃に加熱し、イ）に徐々に、攪拌下ロ）を加え、粗エマルションを作成し、これを高圧乳化機である「マイクロフルイダイザー」（ＭＦＩ社製）で処理し、小球体を整え、攪拌冷却して乳液作成のための中間仕掛品とした。次に、ハ）、ニ）の成分をそれぞれ８０℃に加熱し、ハ）に攪拌下、徐々にニ）を加え、攪拌冷却し、４０℃のところで、ホ）のリン脂質小球体を加え、室温まで冷却し、乳液を得た。 In accordance with the formulation shown below, emulsion 1 (cosmetics; quasi-drugs that appealed anti-inflammatory) as an external preparation for skin of the present invention was prepared. Prior to the preparation of the emulsion, phospholipid spherules to be blended therein were prepared in advance. That is, the components of a) and b) were heated to 70 ° C., and b) was gradually added to b) with stirring to prepare a crude emulsion, which was then used as a high-pressure emulsifier “Microfluidizer” (MFI). To make intermediate slabs for making emulsions. Next, the components c) and d) are heated to 80 ° C., respectively, and d) is gradually added to C) with stirring. The mixture is cooled with stirring, and at 40 ° C., the phospholipid globule of e) is added, The emulsion was cooled to room temperature.
（リン脂質小球体１）
イ）
水素添加ダイズリン脂質 ２．１質量％
ダイズリン脂質 ０．３質量％
スフィンゴ糖脂質 ０．３質量％
グリセリン ２１．４質量％
１，３−ブタンジオール １４．２質量％
希釈液１（製造例１） ０．３質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．０００６８４％）
抽出物（製造例２） ０．３質量％
（オイゲノール０．２６３１質量％）
ローヤルゼリー１，３−ブタンジオール抽出物 ３ 質量％
ロ）
ダイズ蛋白 ０．３質量％
ダイズイソフラボン配糖体 ３ 質量％
水 ５４．８質量％
(Phospholipid globules 1)
I)
Hydrogenated soybean phospholipid 2.1% by mass
Soybean phospholipid 0.3% by mass
Glycosphingolipid 0.3% by mass
Glycerin 21.4% by mass
1,3-butanediol 14.2% by mass
Diluent 1 (Production Example 1) 0.3% by mass
(Soforaflavanone G0.000684%)
Extract (Production Example 2) 0.3% by mass
(Eugenol 0.2631% by mass)
Royal jelly 1,3-butanediol extract 3% by mass
B)
Soy protein 0.3% by mass
Soybean isoflavone glycoside 3% by mass
54.8% by weight of water
ハ）
スクワラン ８ 質量％
Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）
「エルデュウＰＳ−２０３」（味の素株式会社製） ５ 質量％
マカデミアナッツ油 ２ 質量％
ステアリルアルコール ２．５質量％
ステアリン酸 １ 質量％
グリチルレチン酸ステアリル１０％マカデミアナッツ油 ０．５質量％
水素添加リン脂質 ０．２質量％
ニ）
デカグリセリントリステアレート ２ 質量％
デカグリセリンモノオレート ２ 質量％
メチルパラベン ０．３質量％
フェノキシエタノール ０．３質量％
グリセリン ５３．７質量％
ジグリセリン ３ 質量％
マルメロ抽出物 ２ 質量％
ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル ０．５質量％
１，３−ブタンジオール ８ 質量％
水 ５．５質量％
ホ）
リン脂質小球体１ ３．５質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．００００２２８質量％含有、
オイゲノール０．０８８質量％含有）
C)
Squalane 8% by mass
N-lauroyl-L-glutamate di (phytosteryl / octyldodecyl)
“El Dew PS-203” (manufactured by Ajinomoto Co., Inc.) 5% by mass
Macadamia nut oil 2% by mass
Stearyl alcohol 2.5% by mass
Stearic acid 1% by mass
Stearyl glycyrrhetinate 10% macadamia nut oil 0.5% by weight
Hydrogenated phospholipid 0.2% by mass
D)
Decaglycerin tristearate 2% by mass
Decaglycerin monooleate 2% by mass
Methylparaben 0.3% by mass
Phenoxyethanol 0.3% by mass
Glycerin 53.7% by mass
Diglycerin 3% by mass
Quince extract 2% by mass
POE (20) behenyl ether 0.5% by mass
1,3-butanediol 8% by mass
5.5% by weight of water
E)
Phospholipid spherule 1 3.5% by mass
(Sophoraflavanone G0.0000228% by mass,
Eugenol 0.088% by mass)
＜試験例１＞
乳液１の炎症に対する作用を、パネラー５名を用いて確かめた。即ち、パネラーの背部に２ｃｍ×３ｃｍの部位を３つ作成し、この内２カ所に予め求めてあった最少紅斑線量（ＭＥＤ）の１．８倍の紫外線（光源ＳＥランプ）を照射し、その２日後に経皮的水分散逸量（ＴＥＷＬ）が増加しているのを確認した後、その内の３カ所に検体を投与した。検体は、１つが乳液１であり、残りの１カ所は照射対照とし、非照射部位は無処置対照とした。投与後２４時間に再びＴＥＷＬを計測した。結果を表１に示す。これより、本発明の皮膚外用剤によれば、速やかに紫外線照射の悪影響を鎮静できることが判る。即ち、リン脂質小球体に有効成分を含有させることにより、その経皮吸収性が高まっていることが確認できた。
<Test Example 1>
The effect of latex 1 on inflammation was confirmed using 5 panelists. That is, three 2 cm × 3 cm portions were created on the back of the panel, and two of these were irradiated with ultraviolet rays (light source SE lamp) 1.8 times the minimum erythema dose (MED) determined in advance. Two days later, after confirming that the transdermal water dispersion loss (TEWL) had increased, specimens were administered to three of them. One specimen was Emulsion 1, the remaining one was used as an irradiation control, and the non-irradiated site was used as an untreated control. TEWL was measured again 24 hours after administration. The results are shown in Table 1. From this, it can be seen that according to the external preparation for skin of the present invention, the adverse effects of ultraviolet irradiation can be quickly sedated. That is, it was confirmed that the percutaneous absorbability was increased by containing an active ingredient in the phospholipid microspheres.
＜試験例２＞
乳液１に於ける、リン脂質小球体の安定性を確かめた。即ち、乳液１を４０℃に１ヶ月保存し、顕微鏡下観察し、リン脂質小球体の形状を観察した。観察の指標は、顕微鏡下の５視野における、全小球体数に対する、正常な形状の小球体の百分率を用いた。同時に、デカグリセリントリステアレートとデカグリセリンモノオレートとをＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテルに置換した比較例１も、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）をスクワランに置換した比較例２も同様に調整し、安定性試験を行った。結果を表２に示す。これより本発明の皮膚外用剤に於いてはリン脂質小球体の安定性が優れており、この安定性がポリグリセリンの脂肪酸エステルとＮ−アシルグルタミン酸のジエステルの組合せに由来するものであることが判る。
<Test Example 2>
The stability of phospholipid microspheres in Emulsion 1 was confirmed. That is, the emulsion 1 was stored at 40 ° C. for 1 month and observed under a microscope to observe the shape of phospholipid microspheres. As an index for observation, the percentage of normal-shaped microspheres with respect to the total number of microspheres in five visual fields under a microscope was used. At the same time, Comparative Example 1 in which decaglycerin tristearate and decaglycerin monooleate were substituted with POE (20) behenyl ether, and Comparative Example 2 in which N-lauroylglutamate di (phytosteryl / octyldodecyl) was substituted with squalane were similarly used. Adjusted and tested for stability. The results are shown in Table 2. Thus, in the external preparation for skin of the present invention, the stability of the phospholipid microspheres is excellent, and this stability is derived from a combination of a fatty acid ester of polyglycerol and a diester of N-acylglutamic acid. I understand.
実施例１と同様に、下記処方に従って、乳液２を作成し、試験例２と同様に安定性試験を行った。４０℃、１ヶ月保存後の正常な小球体の割合は、９５．３％であり、二種のポリグリセリンの脂肪酸エステルを含有させる形態が好ましいことが判った。 In the same manner as in Example 1, an emulsion 2 was prepared according to the following formulation, and a stability test was conducted in the same manner as in Test Example 2. The proportion of normal microspheres after storage at 40 ° C. for 1 month was 95.3%, and it was found that a form containing two types of polyglycerin fatty acid esters was preferable.
（リン脂質小球体１）
イ）
水素添加ダイズリン脂質 ２．１質量％
ダイズリン脂質 ０．３質量％
スフィンゴ糖脂質 ０．３質量％
グリセリン ２１．４質量％
１，３−ブタンジオール １４．２質量％
希釈液１（製造例１） ０．３質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．００００２３９４質量％含有、
抽出物（製造例２） ０．３質量％
（オイゲノール０．２６３１質量％）
ローヤルゼリー１，３−ブタンジオール抽出物 ３ 質量％
ロ）
ダイズ蛋白 ０．３質量％
ダイズイソフラボン配糖体 ３ 質量％
水 ５４．８質量％
(Phospholipid globules 1)
I)
Hydrogenated soybean phospholipid 2.1% by mass
Soybean phospholipid 0.3% by mass
Glycosphingolipid 0.3% by mass
Glycerin 21.4% by mass
1,3-butanediol 14.2% by mass
Diluent 1 (Production Example 1) 0.3% by mass
(Sophora Flavanone G 0.00002394% by mass,
Extract (Production Example 2) 0.3% by mass
(Eugenol 0.2631% by mass)
Royal jelly 1,3-butanediol extract 3% by mass
B)
Soy protein 0.3% by mass
Soybean isoflavone glycoside 3% by mass
54.8% by weight of water
ハ）
スクワラン ８ 質量％
Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）
「エルデュウＰＳ−２０３」（味の素株式会社製） ５ 質量％
マカデミアナッツ油 ２ 質量％
ステアリルアルコール ２．５質量％
ステアリン酸 １ 質量％
グリチルレチン酸ステアリル１０％マカデミアナッツ油 ０．５質量％
水素添加リン脂質 ０．２質量％
ニ）
デカグリセリンモノオレート ４ 質量％
メチルパラベン ０．３質量％
フェノキシエタノール ０．３質量％
グリセリン ５３．７質量％
ジグリセリン ３ 質量％
マルメロ抽出物 ２ 質量％
ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル ０．５質量％
１，３−ブタンジオール ８ 質量％
水 ５．５質量％
ホ）
リン脂質小球体１ ３．５質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．００００２３９４質量％含有、
オイゲノール０．０８８質量％含有）
C)
Squalane 8% by mass
N-lauroyl-L-glutamate di (phytosteryl / octyldodecyl)
“El Dew PS-203” (manufactured by Ajinomoto Co., Inc.) 5% by mass
Macadamia nut oil 2% by mass
Stearyl alcohol 2.5% by mass
Stearic acid 1% by mass
Stearyl glycyrrhetinate 10% macadamia nut oil 0.5% by weight
Hydrogenated phospholipid 0.2% by mass
D)
Decaglycerin monooleate 4% by mass
Methylparaben 0.3% by mass
Phenoxyethanol 0.3% by mass
Glycerin 53.7% by mass
Diglycerin 3% by mass
Quince extract 2% by mass
POE (20) behenyl ether 0.5% by mass
1,3-butanediol 8% by mass
5.5% by weight of water
E)
Phospholipid spherule 1 3.5% by mass
(Sophora Flavanone G 0.00002394% by mass,
Eugenol 0.088% by mass)
実施例１と同様に、下記処方に従って、乳液３を作成し、試験例２と同様に安定性試験を行った。４０℃、１ヶ月保存後の正常な小球体の割合は、９６．２％であり、少なくとも二種のポリグリセリンの脂肪酸エステルとして、不飽和脂肪酸のエステルと飽和脂肪酸のエステルと組み合わせて含有させる形態が好ましいことが判った。 Similarly to Example 1, an emulsion 3 was prepared according to the following formulation, and a stability test was conducted in the same manner as in Test Example 2. The proportion of normal microspheres after storage at 40 ° C. for 1 month is 96.2%, and is incorporated as a fatty acid ester of at least two kinds of polyglycerol in combination with an ester of an unsaturated fatty acid and an ester of a saturated fatty acid. Was found to be preferable.
（リン脂質小球体１）
イ）
水素添加ダイズリン脂質 ２．１質量％
ダイズリン脂質 ０．３質量％
スフィンゴ糖脂質 ０．３質量％
グリセリン ２１．４質量％
１，３−ブタンジオール １４．２質量％
希釈液１（製造例１） ０．３質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．０００６８４％）
抽出物（製造例２） ０．３質量％
（オイゲノール０．２６３１質量％）
ローヤルゼリー１，３−ブタンジオール抽出物 ３ 質量％
ロ）
ダイズ蛋白 ０．３質量％
ダイズイソフラボン配糖体 ３ 質量％
水 ５４．８質量％
(Phospholipid globules 1)
I)
Hydrogenated soybean phospholipid 2.1% by mass
Soybean phospholipid 0.3% by mass
Glycosphingolipid 0.3% by mass
Glycerin 21.4% by mass
1,3-butanediol 14.2% by mass
Diluent 1 (Production Example 1) 0.3% by mass
(Soforaflavanone G0.000684%)
Extract (Production Example 2) 0.3% by mass
(Eugenol 0.2631% by mass)
Royal jelly 1,3-butanediol extract 3% by mass
B)
Soy protein 0.3% by mass
Soybean isoflavone glycoside 3% by mass
54.8% by weight of water
ハ）
スクワラン ８ 質量％
Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／オクチルドデシル）
「エルデュウＰＳ−２０３」（味の素株式会社製） ５ 質量％
マカデミアナッツ油 ２ 質量％
ステアリルアルコール ２．５質量％
ステアリン酸 １ 質量％
グリチルレチン酸ステアリル１０％マカデミアナッツ油 ０．５質量％
水素添加リン脂質 ０．２質量％
ニ）
デカグリセリンモノステアレート ２ 質量％
デカグリセリントリステアレート ２ 質量％
メチルパラベン ０．３質量％
フェノキシエタノール ０．３質量％
グリセリン ５３．７質量％
ジグリセリン ３ 質量％
マルメロ抽出物 ２ 質量％
ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル ０．５質量％
１，３−ブタンジオール ８ 質量％
水 ５．５質量％
ホ）
リン脂質小球体１ ３．５質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．００００２３９４質量％含有、
オイゲノール０．０８８質量％含有）
C)
Squalane 8% by mass
N-lauroyl-L-glutamate di (phytosteryl / octyldodecyl)
“El Dew PS-203” (manufactured by Ajinomoto Co., Inc.) 5% by mass
Macadamia nut oil 2% by mass
Stearyl alcohol 2.5% by mass
Stearic acid 1% by mass
Stearyl glycyrrhetinate 10% macadamia nut oil 0.5% by weight
Hydrogenated phospholipid 0.2% by mass
D)
Decaglycerin monostearate 2% by mass
Decaglycerin tristearate 2% by mass
Methylparaben 0.3% by mass
Phenoxyethanol 0.3% by mass
Glycerin 53.7% by mass
Diglycerin 3% by mass
Quince extract 2% by mass
POE (20) behenyl ether 0.5% by mass
1,3-butanediol 8% by mass
5.5% by weight of water
E)
Phospholipid spherule 1 3.5% by mass
(Sophora Flavanone G 0.00002394% by mass,
Eugenol 0.088% by mass)
実施例１と同様に、下記処方に従って、乳液４を作成し、試験例２と同様に安定性試験を行った。４０℃、１ヶ月保存後の正常な小球体の割合は、９５．９％であり、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステリル／べへニル／オクチルドデシル）も同等の効果を有することが判った。
In the same manner as in Example 1, an emulsion 4 was prepared according to the following formulation, and a stability test was conducted in the same manner as in Test Example 2. The proportion of normal microspheres after storage at 40 ° C. for 1 month was 95.9%, and N-lauroyl-L-glutamate di (cholesteryl / behenyl / octyldodecyl) was found to have the same effect. It was.
（リン脂質小球体１）
イ）
水素添加ダイズリン脂質 ２．１質量％
ダイズリン脂質 ０．３質量％
スフィンゴ糖脂質 ０．３質量％
グリセリン ２１．４質量％
１，３−ブタンジオール １４．２質量％
希釈液１（製造例１） ０．３質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．０００６８４％）
抽出物（製造例２） ０．３質量％
（オイゲノール０．２６３１質量％）
ローヤルゼリー１，３−ブタンジオール抽出物 ３ 質量％
ロ）
ダイズ蛋白 ０．３質量％
ダイズイソフラボン配糖体 ３ 質量％
水 ５４．８質量％
(Phospholipid globules 1)
I)
Hydrogenated soybean phospholipid 2.1% by mass
Soybean phospholipid 0.3% by mass
Glycosphingolipid 0.3% by mass
Glycerin 21.4% by mass
1,3-butanediol 14.2% by mass
Diluent 1 (Production Example 1) 0.3% by mass
(Soforaflavanone G0.000684%)
Extract (Production Example 2) 0.3% by mass
(Eugenol 0.2631% by mass)
Royal jelly 1,3-butanediol extract 3% by mass
B)
Soy protein 0.3% by mass
Soybean isoflavone glycoside 3% by mass
54.8% by weight of water
ハ）
スクワラン ８ 質量％
Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（コレステリル／べへニル／オクチルドデシル）
５ 質量％
マカデミアナッツ油 ２ 質量％
ステアリルアルコール ２．５質量％
ステアリン酸 １ 質量％
グリチルレチン酸ステアリル１０％マカデミアナッツ油 ０．５質量％
水素添加リン脂質 ０．２質量％
ニ）
デカグリセリンモノステアレート ２ 質量％
デカグリセリントリステアレート ２ 質量％
メチルパラベン ０．３質量％
フェノキシエタノール ０．３質量％
グリセリン ５３．７質量％
ジグリセリン ３ 質量％
マルメロ抽出物 ２ 質量％
ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル ０．５質量％
１，３−ブタンジオール ８ 質量％
水 ５．５質量％
ホ）
リン脂質小球体１ ３．５質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．００００２３９４質量％含有、
オイゲノール０．０８８質量％含有）
C)
Squalane 8% by mass
N-lauroyl-L-glutamate di (cholesteryl / behenyl / octyldodecyl)
5% by mass
Macadamia nut oil 2% by mass
Stearyl alcohol 2.5% by mass
Stearic acid 1% by mass
Stearyl glycyrrhetinate 10% macadamia nut oil 0.5% by weight
Hydrogenated phospholipid 0.2% by mass
D)
Decaglycerin monostearate 2% by mass
Decaglycerin tristearate 2% by mass
Methylparaben 0.3% by mass
Phenoxyethanol 0.3% by mass
Glycerin 53.7% by mass
Diglycerin 3% by mass
Quince extract 2% by mass
POE (20) behenyl ether 0.5% by mass
1,3-butanediol 8% by mass
5.5% by weight of water
E)
Phospholipid spherule 1 3.5% by mass
(Sophora Flavanone G 0.00002394% by mass,
Eugenol 0.088% by mass)
実施例１と同様に、下記処方に従って、乳液５を作成し、試験例２と同様に安定性試験を行った。４０℃、１ヶ月保存後の正常な小球体の割合は、９６．９％であり、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／べへニル／オクチルドデシル）も同等の効果を有することが判った。
In the same manner as in Example 1, an emulsion 5 was prepared according to the following formulation, and a stability test was conducted in the same manner as in Test Example 2. The proportion of normal microspheres after storage at 40 ° C. for 1 month was 96.9%, and N-lauroyl-L-glutamate di (phytosteryl / behenyl / octyldodecyl) was found to have the same effect. It was.
（リン脂質小球体１）
イ）
水素添加ダイズリン脂質 ２．１質量％
ダイズリン脂質 ０．３質量％
スフィンゴ糖脂質 ０．３質量％
グリセリン ２１．４質量％
１，３−ブタンジオール １４．２質量％
希釈液１（製造例１） ０．３質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．０００６８４％）
抽出物（製造例２） ０．３質量％
（オイゲノール０．２６３１質量％）
ローヤルゼリー１，３−ブタンジオール抽出物 ３ 質量％
ロ）
ダイズ蛋白 ０．３質量％
ダイズイソフラボン配糖体 ３ 質量％
水 ５４．８質量％
(Phospholipid globules 1)
I)
Hydrogenated soybean phospholipid 2.1% by mass
Soybean phospholipid 0.3% by mass
Glycosphingolipid 0.3% by mass
Glycerin 21.4% by mass
1,3-butanediol 14.2% by mass
Diluent 1 (Production Example 1) 0.3% by mass
(Soforaflavanone G0.000684%)
Extract (Production Example 2) 0.3% by mass
(Eugenol 0.2631% by mass)
Royal jelly 1,3-butanediol extract 3% by mass
B)
Soy protein 0.3% by mass
Soybean isoflavone glycoside 3% by mass
54.8% by weight of water
ハ）
スクワラン ８ 質量％
Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸ジ（フィトステリル／べへニル／オクチルドデシル）
５ 質量％
マカデミアナッツ油 ２ 質量％
ステアリルアルコール ２．５質量％
ステアリン酸 １ 質量％
グリチルレチン酸ステアリル１０％マカデミアナッツ油 ０．５質量％
水素添加リン脂質 ０．２質量％
ニ）
デカグリセリンモノステアレート ２ 質量％
デカグリセリントリステアレート ２ 質量％
メチルパラベン ０．３質量％
フェノキシエタノール ０．３質量％
グリセリン ５３．７質量％
ジグリセリン ３ 質量％
マルメロ抽出物 ２ 質量％
ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル ０．５質量％
１，３−ブタンジオール ８ 質量％
水 ５．５質量％
ホ）
リン脂質小球体１ ３．５質量％
（ソフォラフラバノンＧ０．００００２３９４質量％含有、
オイゲノール０．０８８質量％含有）
C)
Squalane 8% by mass
N-lauroyl-L-glutamate di (phytosteryl / behenyl / octyldodecyl)
5% by mass
Macadamia nut oil 2% by mass
Stearyl alcohol 2.5% by mass
Stearic acid 1% by mass
Stearyl glycyrrhetinate 10% macadamia nut oil 0.5% by weight
Hydrogenated phospholipid 0.2% by mass
D)
Decaglycerin monostearate 2% by mass
Decaglycerin tristearate 2% by mass
Methylparaben 0.3% by mass
Phenoxyethanol 0.3% by mass
Glycerin 53.7% by mass
Diglycerin 3% by mass
Quince extract 2% by mass
POE (20) behenyl ether 0.5% by mass
1,3-butanediol 8% by mass
5.5% by weight of water
E)
Phospholipid spherule 1 3.5% by mass
(Sophora Flavanone G 0.00002394% by mass,
Eugenol 0.088% by mass)
本発明は安定に有効成分を内包させたリン脂質小球体を配合する皮膚外用剤に応用できる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can be applied to an external preparation for skin containing phospholipid microspheres containing an active ingredient stably.
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