JP4463103B2 - ベンズイミダゾール誘導体およびプロトンポンプ阻害剤のプロドラッグとしてのその使用 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体およびプロトンポンプ阻害剤のプロドラッグとしてのその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、式1、式2、式3および式4
Rは式(i)から(viii)
R1およびR2は独立してH、直鎖または分枝鎖二または三置換の1から12個の炭素原子を有するアルキル基(1個または2個のR5基を含む)、または12個を超えない炭素を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素骨格{1個または2個のR5基を含み、所望により−O−、−S−、−NR6−、−NHCO−、−CONH−、−CONHCO−、−COO−、−OCO−、二置換フェニル基(所望により1個または2個のハロゲン原子または1個または2個のR3基で置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1個から3個のX基を含む}であるか;またはR5基は介在するR1またはR2基なしに芳香族性またはヘテロ芳香族環に、または式(i)から(viii)のY基に直接結合しており;
R3およびR4は独立してH、1個から3個の炭素原子を有するアルキル、1個から3個の炭素原子を有するフルオロアルキル、1個から3個の炭素原子を有するO−アルキル、1個から3個の炭素原子を有するO−フルオロアルキル、1個から3個の炭素原子を有するS−アルキル、1個から3個の炭素原子を有するS−フルオロアルキルであり;
R5は独立してH、COOHまたはテトラゾール部分であり;
R6はHまたは1個から3個の炭素原子を有するアルキルである;
但し、
R1およびR2基の少なくとも一つがHではなく
R5の少なくとも一つがHではなく、2個を超えないR5基がCOOHまたはテトラゾールであって、そのため該化合物が少なくとも1個のしかし2個を超えないCOOHまたはテトラゾールを有し;
Yが−Nであるとき、R1およびR2基のいずれもHではない。〕
の化合物ならびに、式2および式3(式中、OCH3およびHF2COの各々がベンズイミダゾール環の6位に結合している場合)の異性体または該化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
定義
アルキルなる用語は、通常のアルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキルおよびまたシクロアルキル−アルキルとして既知の任意のおよびすべての基を含むことを意味する。
本発明の化合物の化学構造は式1から4と共に「発明の要約」に示し、幅広い用語で記載している。これらの式から見られるように、本発明の化合物は、ピリジンおよびベンズイミダゾール部分を、既知のプロトンポンプ阻害薬剤ランソプラゾール(米国特許第4,628,098号)、オメプラゾール(米国特許第4,255,431号および第5,693,818号)、PANTOPRAZOLE(米国特許第4,758,579号)およびラベプラゾール(米国特許第5,045,552号)と同じ方法で置換されたピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールである。米国特許第4,628,098号、第4,255,431号、第5,693,818号、第4,758,579号および第5,045,552号の記載は、特に引用して本明細書に包含させる。
(1)H、
(2)(CH2)mR5、
(3)(CH2)mCH(R5)(CH2)n[CH(R5)]q(CH2)oCH3、
(4)X(CH2)mR5、
(5)X(CH2)mCH(R5)[(CH2)nCH(R5)]q(CH2)oCH3、
(6)(CH2)mX(CH2)pCH(R5)[(CH2)nCH(R5)]q(CH2)oCH3、
(7)(CH2)mCH(R5)(CH2)nX[(CH2)pCH(R5)]q(CH2)oCH3、
(8)(CH2)mX[(CH2)pCH(R5)]q(CH2)nCH(R5)(CH2)oCH3、
(9)(CH2)m[CH(R5)(CH2)n]qX(CH2)pCH(R5)(CH2)oCH3、
(10)X(CH2)mXCH(R5)[(CH2)nCH(R5)]q(CH2)oCH3、
(11)(CH2)m[CH(CH2)s(R5)](CH2)n[CH(CH2)s(R5)]q(CH2)oCH3、
(12)X[CH(CH2)s(R5)]mR5、
(13)X(CH2)m[CH(CH2)s(R5)][CH(CH2)s(R5)]q(CH2)oCH3、
(14)(CH2)mX(CH2)p[CH(CH2)s(R5)][CH(CH2)s(R5)]q(CH2)oCH3、
(15)(CH2)m[CH(CH2)s(R5)](CH2)nX[CH(CH2)s(R5)]q(CH2)oCH3、
(16)(CH2)mX[(CH2]p[CH(CH2)s(R5)]]q(CH2)n[CH(CH2)s(R5)](CH2)oCH3、
(17)(CH2)m[[CH(CH2)s(R5)](CH2)n]qX(CH2)p[CH(CH2)s(R5)](CH2)oCH3、
(18)X(CH2)mX[CH(CH2)s(R5)][(CH2)n[CH(CH2)s(R5)]]q(CH2)oCH3、
(19)X(CH2)mC(CH3)2R5、
(20)X(CH2)mX(CH2)nR5
〔式中、
mは0から6の整数であり;
nは0から5の整数であり;
qは0または1の整数であり;そして
oは0から5の整数であり;
sは0から5の整数であるが、整数m、n、q、o、sの合計が12を超えず、他の可変基が式1から4に関して上に定義の意味を有し、式1から4に関して適応される但し書きに加えて、R5基がO、S、NR6、NHCO、CONH、COOまたはOCO基に直接結合しないという但し書きが適応される。〕。
一般的に言って、本発明の化合物は、本発明の化合物を構成するモノまたはジカルボン酸の置換または非置換フェニルスルホニル−エチルエステルの塩基触媒的加水分解により製造できる。現在好ましい合成法の一般法を反応スキーム1として示し、その中で、説明を単純にするために式1から4に対応するピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール部分を式5としてまとめて示し、式(i)から(viii)のアリール、ヘテロアリールまたはアルキル部分をフェニル基により説明し、R1基(上記で定義の通り)のみ、かつモノカルボン酸のみを示す。しかしながら、当業者は本明細書に記載の合成を、本発明に記載の観点から当業者には容易である修飾のみをして、本明細書の範囲内のすべての化合物の製造に適用できることを、容易に理解するであろう。
本発明の化合物の著しい利点は、それらが哺乳類(ヒトを含む)体内の加水分解により、自然にプロトンポンプ阻害剤の活性形を放出できることである。加水分解は化学的または酵素的に起こり得る。本発明の化合物が、インビボ加水分解によりプロトンポンプ阻害薬剤の活性形を自然に放出するため、体内の有効医薬濃度の時間を長くできる。したがって、本発明の化合物は、体内で加水分解により活性薬剤に変換し、有効濃度の長い時間を提供するプロドラッグである。本発明の化合物の自然な加水分解による阻害活性の長い時間は、胃酸分泌のより有効な阻害を可能にし、上記の酸関連疾患のよりよい治療を可能にする。本発明の化合物は、胃酸分泌阻害のために経口で投与できる。化合物の典型的な一日投与量は、各患者の個々の要求のような種々の因子に依存する。一般に、経口および非経腸投与量は一日あたり5から300mgの範囲である。
溶解性
米国特許第6,093,734号、第6,559,167号、PCT公報WO00109498およびすべての他の先行文献に記載のプロトンポンプ阻害剤プロドラッグに対する、本発明のプロトンポンプ阻害剤プロドラッグのさらに明白な利点は、増加した溶解性である。これを説明するために、下記に示す各先行文献化合物である化合物(a)から(f)の水性溶解性は、これらの先行文献化合物がランソプラゾールのプロドラッグである場合(化合物(a)から(c))、0.01μg/ミリリットル(<0.01μg/mL)であり、これらの先行文献化合物がオメプラゾールのプロドラッグである場合(化合物(d)から(f))、5から8μg/ミリリットル(5から8μg/mL)である。対照的に、本発明の化合物2から9の遊離カルボン酸の蒸留水への溶解性は、100μg/ミリリットルより大きい(>100μg/mL)。
本発明の化合物1、2、3、4および5の水性溶液(0.1mg/mL)中の安定性を、それぞれpH3、pH7およびpH9のBritton Robinson緩衝液で試験した。0.1mg/mL濃度の各化合物の各緩衝液中の溶液を調製し、溶液を37℃で1時間貯蔵し、次いで試験化合物の濃度をHPLCで測定した。試験化合物は、中性条件下の水溶液で安定であることが判明した。pH7でのプロドラッグの対応するプロトンポンプ阻害薬剤を生成するための加水分解の半減期は50時間以上であった。これは、プロドラッグ自体が静脈内注射に十分安定であることを証明する。
本発明の例示的試験化合物(プロドラッグ)を、血漿中37℃でインキュベートし、化合物および対応するプロトンポンプ阻害剤化合物(PPI)の濃度を勾配HPLC−UV法で測定した。結果を表2に示す。血漿中の化合物の半減期はその構造に依存して変化するが、それにも関わらず、血漿中で本発明の化合物は中性または中性に近いpHでの化合物の加水分解速度よりも早い速度で対応するプロトンポンプ阻害剤に変換されていることが明らかである。これは、本発明のプロドラッグが静脈内注射でプロドラッグとして使用でき、インビボで活性プロトンポンプ阻害剤を放出することを証明する。
経口投与
雄ラット(Sprague-Dawley種)を本実験に使用した。オメプラゾールナトリウム塩またはランソプラゾールナトリウム塩(20mg)を10mlの0.1N NaHCO3に懸濁した。化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物6、化合物9、化合物12、化合物16と17の混合物(1:1)、化合物18と19の混合物(1:1)、化合物20と21の混合物(1:1)、化合物22と23の混合物(1:1)、化合物27、化合物34と35の混合物(1:1)および化合物36のナトリウム塩の各40mgを10mlの50mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.4に溶解した。ラットに投与した投与量は下記の通りである(ラット体重kgあたりのμmole):オメプラゾール(10μmole/kg)、ランソプラゾール(10μmole/kg)、化合物1 20μmole/kg、化合物2 40μmole/kg、化合物3 20μmole/kg、化合物4 20μmole/kg、化合物6 20μmole/kg、化合物9 40μmole/kg、化合物12 40μmole/kg、化合物16と17の混合物(1:1)40μmole/kg、化合物18と19の混合物(1:1)40μmole/kg、化合物20と21の混合物(1:1)40μmole/kg、化合物22と23の混合物(1:1)40μmole/kg、化合物27 40μmole/kg、化合物34と35の混合物(1:1)40μmole/kgおよび化合物36 40μmole/kg。これらの薬剤溶液を経口投与した。
本発明の化合物の静脈内投与後の胃酸分泌阻害も試験した。ランソプラゾールナトリウム塩(20mg)を40%ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンに溶解した。本実験に使用した本発明の化合物を、pH7.4のリン酸緩衝化食塩水に溶解した。各化合物を、下記表4に示すように5μmole/kgまたは10μmole/kg(ラットの体重kgあたりμmole)の投与量で、静脈内注射した。注射後2から4時間の間に上記のように胃酸を回収し、阻害パーセンテージを測定した。
固体3−クロロスルホニル安息香酸(3.2g、14.4mmol)に、固体PCl5(3.0g、14.4mmol)を室温で混合しながら添加した。混合物を70℃に加熱し、褐色液体を形成させ、それをさらに2時間加熱した。POCl3副産物を真空蒸留により除去し、残った褐色油状物を15mLのCH3CNに溶解し、次いで2−(3−ニトロベンゼンスルホニル)エタノール(2.8g、12.0mmol)を添加した。混合物を36時間加熱還流した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。得られた油状物を短カラムクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2から1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、褐色半固体を得、それはエーテル−EtOAcでの処理により白色固体となった(収量2.75g(53%))。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 4.08 (t, 2 H), 4.58 (t, 2 H), 7.33 (t, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.84 (m, 2 H), 8.32 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.56 (s, 1 H).
2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(600mg、1.62mmol)のCH2Cl2(10mL)中の不均質な混合物に、NaH(45mg、1.95mmol)を室温で添加し、透明溶液を得た。この透明混合物に、塩化スルホニル(中間体1、845mg、1.95mmol、1.2当量)のCH2Cl2溶液を室温で添加し、次いで混合物を2時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(3%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、1.0g(80%)の黄色泡状物を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.33 (s, 3 H), 3.73 (m, 2 H), 4.54 (m, 2 H), 4.75 (m, 2 H), 5.22 (dd, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.52 (t, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 7.71 (t, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.25 (m, 4 H), 8.55 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H).
3−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−安息香酸2−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体2、900mg、1.17mmol)およびNaHCO3(118mg、1.41mmol、1.2当量)のTHF−H2O(6mL−3mL)溶液を70℃で20分加熱し、その間に不均質混合物が透明となった。その後、すべての揮発性物質を真空で除去し、残ったガム状物質をCH2Cl2に溶解し、混合物を濾過して固体を除去した。濾液を真空で蒸発乾固し、残った黄色泡状物をエーテル−EtOAc(5:1)で処理し、固体を沈殿させた。この固体を濾過して回収し、630mg(94%)の3−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}安息香酸ナトリウム塩(化合物1のナトリウム塩)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.23 (s, 3 H), 4.86 (m, 3 H), 5.15 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.60 (m, 2 H), 7.81 (m, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.58 (s, 1 H).
3−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}安息香酸ナトリウム塩(100mg)を10mlの水に溶解し、pH3に1N HCl溶液を使用して酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して遊離酸を得た(化合物1、76mg)。
フェノキシアセチルクロライド(Aldrichから入手可能、5.0g)およびトリエチルアミン(Et3N)(3g)の50mLのCH3CN溶液に、2−(p−トリルスルホニル)エタノール(5.0g)を0℃で添加した。その後、水を添加し、反応混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を1N HCl、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して8.0g(97%)のエステル(中間体3)を明−黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.41 (s, 3 H), 3.47 (t, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 4.53 (t, 2 H), 6.83 (d, 2 H), 7.01 (m, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.36 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H).
氷浴で冷却したフェノキシ酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体3、3.0g)および1mLのCH2Cl2の混合物に、3.0mLのクロロスルホン酸(5.2g、5.0当量)を滴下した。クロロスルホン酸の添加が終了した後、氷浴を除いた。混合物を室温で3時間撹拌し続けた。その後、濃厚なシロップ状混合物を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注いだ。白色沈殿を濾過して回収し、メタノールおよび冷ベンゼンで洗浄し、一晩高真空下で乾燥させて3.4g(87%)の中間体4を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.44 (s, 3 H), 2.47 (t, 2 H), 4.59 (t, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 7.03 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.80 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H).
2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(900mg、2.44mmol)の30mLのCH2Cl2中の不均質溶液に、70mgのNaH(2.92mmol)を室温で添加し、その間に混合物が均質になった。この透明反応混合物に4−クロロスルホニルフェノキシ)酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体4、1.26g、2.92mmol、1.2当量)を添加した。約1gの固体NaHCO3を、クロロスルホン酸が反応混合物中に完全に溶解した後に添加した。(NaHCO3の添加なしで、混合物は反応が完了したとき黒色になる。)その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2から4%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、1.75g(94%)の所望の生成物(中間体5)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.24 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.46 (m, 2 H), 4.50-4.63 (m, 6 H), 5.15-5.27 (dd, 2 H), 6.97 (m, 3 H), 7.35 (d, 2 H), 7.41 (t, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.76 (d, 2 H), 7.82 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.10 (d, 2 H), 8.37 (d, 1 H).
(4−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェノキシ)酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体5、400mg、0.54mmol)を4mLのCH3CNおよび2mLのイソプロパノールに溶解し、次いでNaHCO3(48mg、0.57mmol、1.1当量)の3mLのH2O溶液を添加した。混合物を70℃で2時間加熱した。その後、すべての揮発性物質を真空で蒸発により除去し、残った油状物をEtOAcに再溶解し、得られた混合物を濾過して不溶解性固体を除去した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させ、オフホワイト色泡状物を得た。泡状物をエチルエーテルで洗浄し、副産物(ビニルトルエンスルホン)を除去し、300mgの化合物2(ナトリウム塩)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.18 (s, 3 H), 4.28 (s, 2 H), 4.88 (m, 3 H), 5.16 (d, 1 H), 7.01 (m, 3 H), 7.46 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.00 (m, 2 H), 8.08 (d, 2 H).
2−メトキシ安息香酸(Aldrichから入手可能、5.0g、32.9mmol)をクロロ硫酸(164mmol、5.0当量、19.1g、11.0mmol)と共に50℃で2時間暖めた。得られた濃厚な褐色液体を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注いだ。得られた白色沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、一晩高真空下で乾燥させて中間体6(4.8g、58%)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.77 (s, 3 H), 7.03 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.84 (s, 1 H).
5−クロロスルホニル−2−メトキシ安息香酸(中間体6、3.0g、12.0mmol)およびSOCl2(6mL)の混合物を2時間加熱還流した。次いで過剰のSOCl2を蒸留により除去した。得られた残った油状物を20mLのCH2Cl2に溶解し、2−(p−トルエンスルホニル)エタノール(Aldrichから入手可能、2.0g、10mmol)の10mLのCH2Cl2溶液を室温で添加した。得られた混合物を3時間加熱還流した。その後、揮発性物質を減圧下で除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:CH2Cl2=1:1からCH2Cl2)で精製し、3.5g(81%)の2−(p−トルエンスルホニル)エチル5−クロロスルホニル−2−メトキシベンゾエート(中間体7)を透明な濃厚な油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.51 (s, 3 H), 3.76 (t, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 4.83 (t, 2 H), 7.29 (d, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.97 (m, 2 H), 8.29 (dd, 1 H), 8.42 (d, 1 H).
2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(740mg、2.0mmol)およびNaH(60mg、2.5mmol)の10mLのCH2Cl2中の透明溶液に、2−(p−トルエンスルホニル)エチル5−クロロスルホニル−2−メトキシベンゾエート(中間体7、1.0g、2.3mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて濃厚な油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2から2%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、1.0g(65%)の2−メトキシ−5−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体8)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.28 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.54 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 4.58 (m, 4 H), 5.22 (dd, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 7.42 (t, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.78 (m, 3 H), 8.03 (d, 1 H), 8.30 (dd, 1 H), 8.36 (dd, 1 H), 8.52 (d, 1 H).
2−メトキシ−5−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体8、400mg、0.52mmol)およびNaHCO3(52mg、0.62mmol、1.2当量)のCH3CN(3mL)−H2O(2mL)−i−PrOH(1mL)中の混合物を、70℃で1.5時間加熱した。次いで揮発性物質を蒸発により除去し、残った油状物をCH2Cl2−MeOHに溶解し、混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を蒸発により濃縮した。残ったシロップをH2Oに溶解し、混合物をCH2Cl2で抽出し(2回)、出発物質であるランソプラゾールおよびトリルビニルスルホンを除去した。水溶液を凍結乾燥して200mg(65%)の化合物3ナトリウム塩を明黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.24 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.88 (m, 3 H), 5.14 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H).
フェノキシ−2−酪酸(Aldrichから入手可能、2.51g、13.8mmol)、2−(p−トルエンスルホニル)エタノール(2.8g、13.8mmol)、0.5gのp−ジメチル(dimethy)アミノピリジン(DMAP)の50mLのテトラヒドロフラン(THF)中の混合物に、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(3.14g、15.2mmol、1.1当量)の15mLのTHF溶液を0℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、白色固体を濾過により反応混合物から除去し、濾液を蒸発により濃縮した。得られた残った油状物をクロマトグラフィー(ヘキサン−CH2Cl2−CH2Cl2)で精製し、中間体9(4.1g、82%)を透明油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.02 (t, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 3.40 (m, 2 H), 4.45 (m, 3 H), 6.82 (d, 2 H), 6.97 (t, 1 H), 7.26 (t, 2 H), 7.37 (d, 2 H), 7.77 (d, 2 H).
氷浴で冷却したフェノキシ−2−酪酸2−(p−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体9、4.0g、11.0mmol)の1mLのCH2Cl2中の混合物に、クロロスルホン酸(3.7mL、6.4g、5.0当量)をゆっくり添加した。クロロスルホン酸の添加が終了後、氷浴を除いた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、濃厚なシロップ状混合物を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注ぎ、ガム状沈殿を得た。沈殿物、氷、水の混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発により濃縮して4.1g(81%)の4−クロロスルホニルフェノキシ−2−酪酸2−(p−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体10)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.06 (t, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 2.45 (2 s, 3 H), 3.41 (m, 2 H), 4.46 (m, 1 H), 4.63 (m, 2 H), 7.01 (dd, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 7.96 (dd, 2 H).
2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(500mg、1.36mmol)のCH2Cl2(10mL)中の不均質な混合物に、NaH(35mg、1.45mmol)を室温で添加し、透明溶液を得た。この透明混合物に、4−クロロスルホニルフェノキシ−2−酪酸2−(p−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体10、700mg、1.52mmol、1.12当量)のCH2Cl2溶液を室温で添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発により濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(3%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、中間体11(1.0g、93%)を白色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.99 (m, 3 H), 1.89 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.42 (2 s, 3 H), 3.38 (m, 2 H), 4.43-4.53 (m, 5 H), 5.01 (m, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 6.92 (dd, 2 H), 7.33-7.50 (m, 4 H), 7.76 (m, 3 H), 8.00 (d, 1 H), 8.06 (d, 2 H), 8.29 (d, 1 H).
2−(4−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンゾイミダゾール−1−スルホニル}フェノキシ)酪酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体11、400mg、0.50mmol)およびNaHCO3(47mg、0.55mmol、1.1当量)のCH3CN−H2O(7mL−3mL)溶液を70℃で3時間加熱した。次いで揮発性物質を蒸発により除去し、得られたゴム状油状物をCH3CNに溶解した。CH3CN溶液を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を乾燥させ、残った黄色泡状物をエーテル−EtOAc(5:1)で処理し、固体を沈殿させた。固体を再びCH3CNで処理し、CH3CN溶液を濾過して180mg(58%)の2−(4−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェノキシ)酪酸ナトリウム塩(化合物4ナトリウム塩)を得た。ナトリウム塩を水に溶解し、1N HCl溶液によりpH3まで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を蒸発させて化合物4を遊離酸として得、それをさらに短シリカゲルカラムで精製して125mgの2−(4−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェノキシ)酪酸(化合物4)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.88 (t, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 4.75 (m, 1 H), 4.84 (m, 3 H), 5.11 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.06 (d, 2 H), 7.42 (t, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.95 (m, 2 H), 8.10 (d, 2H).
3,5−ジメチルフェノキシ酢酸を既知の方法に従い、下記の通り製造した:
3,5−ジメチルフェノール(12.2g、0.1mole)およびクロロ酢酸(18.9g、0.2mole)を50%水性イソプロパノール(300ml)に溶解し、3−等モルのNaOH(12g、0.3mole)をゆっくり添加した。反応混合物を一晩還流し、その後蒸留により濃縮した。残渣を300mlまで水の添加により希釈し、pH1に酸性化した。混合物をジクロロメタン(500ml)で抽出した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮し、生成物と未反応フェノールを得た。固体をベンゼン−ヘキサンから結晶化して純粋生成物、15.6g(86.6%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.29 (s, 6 H), 2.42 (s, 3 H), 4.37 (s, 2 H), 4.53 (t, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.81 (d, 2 H).
3,5−ジメチルフェノキシ酢酸2−(p−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体12、4.0g、11.0mmol)およびCH2Cl2(1.5mL)の混合物に、ClSO3Hを冷却しながら滴下し、次いで混合物を0℃で2時間激しく撹拌した。得られた濃厚な油状物を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注いだ。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発により濃縮し、濃厚な油状物を得た。ジエチルエーテル(2mL)およびヘキサン(2mL)での処理により、油状物が固化した。固体を真空下で乾燥させ、4−クロロスルホニル−3,5−ジメチルフェノキシ酢酸2−(p−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体13、4.7g、94%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.44 (s, 3 H), 2.73 (s, 6 H), 3.46 (t, 2 H), 4.57 (t, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 6.80 (s, 2 H), 7.38 (d, 2 H), 7.80 (d, 2 H).
2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(500mg、1.36mmol)のCH2Cl2(10mL)中の不均質な混合物に、NaH(40mg、1.65mmol)を室温で添加し、透明溶液を得た。この透明混合物に4−クロロスルホニル−3,5−ジメチルフェノキシ酢酸2−(p−トルエンスルホニル)エチルエステル(中間体13、760mg、1.65mmol、1.2当量)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で添加し、混合物を4時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させて蒸発により濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(3%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、(3,5−ジメチル−4−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェノキシ)酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体14、700mg、65%)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.04 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.56 (s, 6 H), 3.44 (t, 2 H), 4.55 (m, 6 H), 4.92 (d, 1 H), 5.04 (d, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 7.38 (m, 5 H), 7.77 (m, 3 H), 7.88 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H).
(3,5−ジメチル−4−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェノキシ)酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体14、400mg、0.50mmol)およびNaHCO3(51mg、0.60mmol、1.2当量)のTHF−H2O(6mL−3mL)溶液を70℃で3時間加熱した。次いで揮発性物質を除去し、得られたゴム状油状物をTHFに溶解し、混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を乾燥させ、溶媒を蒸発により除去して黄色泡状物を得、それをエーテル−EtOAc(5:1)で処理し、固体を沈殿させた。固体をCH3CNで処理し、次いで濾過して回収し、化合物5(230mg、72%)を明黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.12 (s, 3 H), 2.39 (s, 6 H), 4.20 (s, 2 H), 4.84 (m, 4 H), 6.72 (s, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 7.46 (m, 3 H), 7.84 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H).
3,5−ジメチルフェノキシ酢酸(上記のように生成、9.3g、51.6mmol)およびSOCl2(11.3mL、18.5g、156mmol、3.0当量)の10mLのベンゼン中の混合物を2時間還流した。次いで揮発性物質を真空蒸留により除去し、3,5−ジメチルフェノキシ酢酸クロライドを明褐色油状物として得た。氷浴で冷却した6−アミノ−n−カプロン酸(13.5g、103mmol、2.0当量)およびNaOH(4.2g、105mmol)の100mLのH2Oおよび130mLのCH3CNの溶液に、酸クロライド(先の段階で生成)の100mLのCH3CN溶液およびNaHCO3(6.5g、77.0mmol、1.5当量)の80mLのH2O溶液を滴下した。混合物を一晩激しく撹拌した。次いでほとんどのCH3CNを減圧下で除去し、混合物を室温で濃HClによりpH2まで酸性化した。得られた白色沈殿を濾過して回収し、H2O、続いてヘキサンで洗浄し、その後高真空で乾燥させて中間体15(14.5g、95%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.35 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.35 (m, 2 H), 3.34 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 6.47 (s, 2 H), 6.70 (s, 1 H).
6−[2−(3,5−ジメチル−フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸(中間体15、3.0g、10.2mmol)、2−(m−ニトロベンゼンスルホニル)エタノール(Aldrichから入手可能、2.3g、10.0mmol)、p−トルエンスルホン酸水和物(0.5g)の100mLのトルエン中の混合物を一晩Dean-Starkトラップで還流した。次いで水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で2回洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残った油状物をカラムクロマトグラフィー(1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、中間体16(4.8g、89%)を黄色がかった濃厚な油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.25 (m, 2 H), 1.51 (m, 4 H), 2.07 (t, 2 H), 2.27 (s, 6 H), 2.31 (m, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 4.45 (m, 4 H), 6.53 (s, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 7.82 (t, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 8.77 (s, 1 H).
6−[2−(3,5−ジメチル−フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸2−(3−ニトロベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体16、4.6g、9.1mmol)のCH2Cl2の冷却した溶液に、ClSO3H(3mL、5当量、45.5mmol)を0℃で滴下した。反応中、反応混合物の小アリコートをサンプルとして取り、氷で処理し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を薄層クロマトグラフィー(TLC)で分析した。TLC分析は、反応が30分後に終了したことを示した。次いで、得られた濃厚な反応混合物を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注ぎ、ほとんどフラスコの底に黄色ガム状物質を得た。この混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して中間体17(2.2g、40%)を白色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.26 (m, 2 H), 1.50 (m, 4 H), 2.08 (t, 2 H), 2.73 (s, 6 H), 2.30 (m, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 4.44 (t, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 6.80 (s, 2 H), 7.82 (t, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 8.77 (s, 1 H).
2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(500mg、1.35mmol)のCH2Cl2中の不均質な溶液に、NaH(40mg、1.65mmol)を室温で添加し、透明溶液を得た。この透明溶液に、6−[2−(4−クロロスルホニル−3,5−ジメチル−フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸2−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体17、1.0g、1.65mmol、1.2当量)のCH2Cl2溶液を室温で添加し、混合物を4時間撹拌した。その後水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させて減圧下濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー(3%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、中間体18(860mg、68%)を白色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.24 (m, 2 H), 1.49 (m, 4 H), 2.08 (t, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.55 (s, 6 H), 3.30 (m, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 4.47 (m, 6 H), 4.95 (dd, 2 H), 6.73 (s, 2 H), 6.85 (m, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.85 (m, 2 H), 8.26 (m, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H).
6−[2−(3,5−ジメチル−4−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸2−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体18、420mg、0.475mmol)およびNaHCO3(42mg、0.49mmol)のTHF−H2O(6mL−3mL)溶液を70℃で1時間加熱した。次いで、揮発物質を除去し、残ったガム状油状物をCH2Cl2に溶解し、混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮して乾燥させ、残った半固体をジエチルエーテルで処理し、固体を沈殿させ、それをCH3CNで短く処理した。固体をCH3CN懸濁液から濾過により回収し、化合物6(170mg、50%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.19 (m, 2 H), 1.40 (m, 4 H), 1.92 (t, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.48 (s, 6 H), 3.05 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.47 (d, 1 H), 4.70 (d, 1 H), 4.86 (q, 2 H), 6.50 (s, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 8.02 (m, 2 H), 8.31 (d, 1 H).
6−(2−フェノキシアセチルアミノ)−n−ヘキサン酸(中間体15と同様に製造、3.15g、11.9mmol、1.1当量)、2−(m−ニトロベンゼンスルホニル)エタノール(2.5g、10.8mmol)、p−トルエンスルホン酸水和物(0.5g)の100mLのベンゼン中の混合物を一晩Dean-Starkトラップで還流した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、4.6g(89%)の6−(2−フェノキシ−アセチルアミノ)−n−ヘキサン酸2−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステルを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (m, 2 H), 1.45 (m, 4 H), 2.05 (t, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 3.28 (m, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 4.43 (t, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.59 (m, 2 H), 5.25 (dd, 2 H), 6.61 (m, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 7.42 (t, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 8.11 (d, 2 H), 8.45 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H).
6−[2−(4−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−フェノキシ)アセチルアミノ]ヘキサン酸2−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体20、450mg、0.50mmol)およびNaHCO3(50mg、0.60mmol、1.2当量)のCH3CN−H2O−iPrOH(2mL:1mL:1mL)の溶液を70℃で1.5時間加熱した。その後、揮発性物質を蒸発により除去し、残ったゴム状油状物をCH2Cl2に溶解し、混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物をシリカゲルカラムで精製し、150mgの化合物7を明褐色泡状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.19 (m, 2 H), 1.40 (m, 4 H), 1.92 (t, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 3.05 (m, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.47 (d, 1 H), 4.70 (d, 1 H), 4.86 (q, 2 H), 6.50 (s, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 8.02 (m, 2 H), 8.31 (d, 1 H).
2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールナトリウム塩(760mg、2.0mmol)の10mLのCH2Cl2溶液に、(4−クロロスルホニルフェノキシ)酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体4、1.04g、2.4mmol、1.2当量)を添加した。固体NaHCO3(〜1g)をまた反応混合物に添加した。反応混合物を8時間室温で撹拌し、固体NaHCO3を濾過により除去した。ジクロロメタン層を減圧下蒸発させ、残った油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2から3%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、中間体21(1.4g、92%)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.09 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 3.43 (t, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 4.16 (t, 2 H), 4.50 (m, 4 H), 5.13 (dd, 2 H), 6.82 (m, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 7.34 (d, 2 H), 7.40 (t, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.76 (d, 2 H), 7.81 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.11 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H).
(4−{2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェノキシ)酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体21、400mg、0.53mmol)を6mLのアセトンに溶解し、NaHCO3(50mg、0.597mmol、1.1当量)の4mLのH2O溶液を添加した。混合物を70℃で2時間加熱した。その後、揮発性物質を減圧下で除去し、残った油状物をEtOAc−iPrOH(5:1)に溶解し、混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残渣を真空下で乾燥させ、オフホワイト色泡状物を得た。泡状物を酢酸エチルで洗浄し、副産物(ビニルトルエンスルホン)を除去し、(4−{2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−フェノキシ)−酢酸ナトリウム塩(化合物8、300mg)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.98 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 3.48 (t, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 4.27 (s, 3 H), 4.86 (d, 1 H), 5.12 (d, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.02 (d, 2 H), 7.45 (t, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.09 (d, 2 H).
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−1H−ベンズイミダゾール(840mg、2.44mmol)の20mLのCH2Cl2の不均質溶液に、90mgのNaH(3.75mmol、1.5当量)を室温で添加し、均質混合物を得た。この透明反応混合物に粉末(4−クロロスルホニルフェノキシ)酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体4、1.26g、2.92mmol、1.2当量)を添加した。固体NaHCO3(〜1g)をまた反応混合物に添加した。反応混合物を8時間室温で撹拌し、次いで固体NaHCO3を濾過して除去した。ジクロロメタン層を減圧下蒸発させ、残った油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2から4%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、中間体22と中間体23の混合物(1.6g、88%;1:1比の5−および6−異性体)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.23 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.43 (t, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.82および3.89 (2 s, 3 H, 5-OMeおよび6-OMe), 4.52 (m,4 H), 4.90 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 6.93 (dd, 2 H), 7.00および7.10 (2 m, 1 H), 7.24および7.43 (2 s, 1 H), 7.34 (d, 2 H), 7.67および7.84 (2 d, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 8.06 (t, 2 H), 8.17 (s, 1 H).
{4−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]フェノキシ}酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)フェノキシ}エチルエステル(中間体22)と{4−[6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体23)の混合物2.2g(2.97mmole)を20mLのアセトニトリルに溶解し、NaHCO3(250mg、2.97mmole)の10mLのH2O溶液を添加した。得られた混合物を60℃で3時間加熱した。その後、反応混合物を約10mLまで減圧下濃縮し、次いで、濃縮物を酢酸エチルで洗浄し、副産物(ビニルトルエンスルホン)を除去した。必要であれば、1mlの濃NaClを添加して、2層を明白に分離させた。水性層を高真空下で乾燥させ、オフホワイト色泡状物を得た。固体泡状物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで処理し、0℃に2時間維持して沈殿させた。沈殿した固体を回収して乾燥し、1.37gの化合物9(ナトリウム塩)と化合物10(ナトリウム塩)の異性体混合物(1:1比の5−および6−異性体)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.77および1.80 (s, 3 H), 1.83 (s, 3 H), 3.33および3.34 (s, 3 H), 3.51および3.54 (2s, 3 H; 5-OMeおよび6-OMe), 4.19および4.20 (s, 2 H), 4.54 (d, 1 H), 4.66 (d, 1 H), 6.70 (m, 3 H), 6.99 (m, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.68 (m, 3 H).
3−イソプロピルフェノキシ酢酸(3−イソプロピルフェノールとクロロ酢酸の水酸化ナトリウム存在下での反応により製造、5.0g、25.8mmol)およびSOCl2(5.0mL、8.2g、68.8mmol)の10mLのベンゼン中の混合物を2時間還流した。その後、揮発性物質を真空蒸留により除去し、3−イソプロピルフェノキシ酢酸クロライドを明褐色油状物として得た。氷浴で冷却した4−アミノ酪酸(5.3g、51.6mmol、2.0当量)およびNaOH(2.0g、51.6mmol)の60mLのH2Oおよび80mLのCH3CNの溶液に、酸クロライドの40mLのCH3CN溶液およびNaHCO3(3.3g、38.7mmol、1.5当量)の50mLのH2O溶液を滴下した。得られた混合物を5時間激しく撹拌した。
その後、ほとんどのCH3CNを減圧下除去し、混合物を室温で濃HClでpH2に酸性化した。得られた白色沈殿を濾過して回収し、H2O、続いてヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて中間体24(6.6g、92%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.23 (d, 6 H), 1.88 (m, 2 H), 2.37 (t, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.23 (m, 1 H).
4−(3−イソプロピルフェノキシアセトアミド)酪酸(中間体24、3.1g、11.1mmol、1.1当量)、2−(3−ニトロベンゼンスルホニル)エタノール(2.3g、10.0mmol)、TsOH.H2O(0.5g)の100mLのベンゼン中の混合物を一晩、Dean-Starkトラップで還流温度で加熱した。その後、混合物を蒸発により濃縮し、得られた残った油状物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、中間体25(4.8g、97%)を明黄色油状物として得、それは放置して固化した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.22 (d, 6 H), 1.79 (m, 2 H), 2.18 (t, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 3.33 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 4.46 (m, 4 H), 6.73 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.82 (t, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.78 (s, 1 H).
4−(3−イソプロピルフェノキシアセトアミド)酪酸2−(3−ニトロベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体25、4.8g、9.75mmol)および2mLのCH2Cl2の混合物にClSO3H(3.3mL、5.8g、50mmol)を0℃で激しく撹拌しながら滴下した。混合物を0℃で40分撹拌し、次いでクラッシュ・アイスに激しく撹拌しながら注ぎ、濃厚な塊を得た。これをCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物を短シリカゲルカラムを通し、TLCに移動しない物質を除去した。溶離液を濃縮し、中間体26(3.3g、57%)を明褐色泡状物として得た。
2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(500mg、1.36mmol)のCH2Cl2(10mL)中の不均質な混合物に、NaH(40mg、1.65mmol)を室温で添加し、透明溶液を得た。この透明混合物に、4−(4−クロロスルホニル−3−イソプロピルフェノキシアセトアミド)−酪酸2−(3−ニトロベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体26、1.0g、1.70mmol、1.25当量)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で添加し、次いで混合物を2時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から3%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、中間体27(1.0g,80%)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.90 (d, 3 H), 0.98 (d, 3 H), 1.79 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.19 (t, 2 H), 3.33 (t, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.70 (m, 1 H), 4.46 (t, 2 H), 4.55 (m, 4 H), 5.17 (d, 1 H), 5.29 (d, 1 H), 6.9-7.1 (m, 4 H), 7.43 (m, 2 H), 7.83 (m, 3 H), 8.07 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H).
4−[2−(3−イソプロピル−4−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェノキシ)アセチルアミノ]酪酸2−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニル)エチルエステル(中間体27、1.0g、1.08mmol)およびNaHCO3(109mg、1.30mmol、1.2当量)のTHF−H2O(6mL−3mL)溶液を70℃で0.5時間加熱した。その後、揮発性物質を蒸発により除去し、残った油状物をCH2Cl2に溶解し、混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を減圧下で蒸発し、残った半固体をエーテル−EtOAc(10:1)で処理し、固体を沈殿させ、それを短くCH3CNで処理した。固体をCH3CN懸濁液から濾過により回収し、化合物11(550mg、69%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.80 (d, 3 H), 0.88 (d, 3 H), 1.58 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 3.12 (m, 2 H), 4.36-4.50 (m, 6 H), 4.73 (d, 1 H), 4.89 (d, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.39 (m, 3 H), 7.76-7.91 (m, 3 H), 8.14 (m, 1 H).
1,2−フェニレンジオキシ二酢酸(Aldrichから入手可能、3.0g、13.3mmol)、2−(フェニルスルホニル)エタノール(5.0g、26.5mmol)、p−TsOH.H2O(0.5g)の100mLのベンゼン中の混合物を一晩、Dean-Starkトラップで還流温度で加熱した。その後、混合物を減圧下蒸発により濃縮し、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残った油状物を短経路クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2)で精製し、中間体28(7.4g、99%)を明褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.48 (t, 4 H), 4.48 (s, 4 H), 4.53 (t, 4 H), 6.80 (t, 2 H), 6.95 (m, 2 H), 7.57 (m, 4 H), 7.64 (m, 2 H), 7.92 (m, 4 H).
[2−(2−ベンゼンスルホニル−エトキシカルボニルメトキシ)−フェノキシ]酢酸2−ベンゼンスルホニル−エチルエステル(中間体28、7.4g、13.2mmol)の10mLのCH2Cl2溶液に、ClSO3H(5.0mL、8.8g、75.8mmol、5.7当量)を0℃で激しく撹拌しながら滴下した。混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注ぎ、濃厚な塊を得た。これをCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物を真空下で一晩乾燥し、中間体29(8.0g、92%)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.48 (m, 4 H), 4.57 (m, 6 H), 4.69 (s, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.59 (m, 4 H), 7.67 (m, 3 H), 7.92 (m, 4 H).
2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール)(500mg、1.35mmol)のCH2Cl2(10mL)中の不均質混合物に、NaH(40mg、1.63mmol)を室温で添加し、透明溶液を得た。この透明混合物に、[2−(2−ベンゼンスルホニル−エトキシカルボニルメトキシ)−4−クロロスルホニル−フェノキシ]−酢酸2−ベンゼンスルホニル−エチルエステル(中間体29、1.0g、1.63mmol、1.2当量)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で添加し、混合物を3時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から2%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、中間体30(1.05g、78%)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.31 (s, 3 H), 3.45 (m, 4 H), 4.46-4.56 (m, 10 H), 5.03 (d, 1 H), 5.13 (d, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.56 (m, 4 H), 7.64 (m, 3 H), 7.78 (dd, 2 H), 7.88 (m, 4 H), 7.98 (d, 1 H), 8.28 (m, 1 H).
(2−(2−ベンゼンスルホニル−エトキシカルボニルメトキシ)−4−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェノキシ)酢酸2−ベンゼンスルホニル−エチルエステル(中間体30、500mg、0.50mmol)およびNaHCO3(90mg、1.10mmol、2.2当量)のTHF−H2O(6mL−3mL)溶液を70℃で2時間加熱した。その後、揮発性物質を減圧下で蒸発により除去し、残った半固体を短くMeOH−CH2Cl2(1:1)で処理した。得られた固体を濾過して回収し、化合物12(300mg、74%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.20 (s, 3 H), 4.14 (m, 4 H), 4.86 (m, 3 H), 5.10 (d, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.72 (m, 2 H), 8.02 (m, 2 H).
3,5−ジメチルフェノキシ酢酸(9.0g、50mmole)のベンゼン(100mL)溶液に、塩化チオニル(10.89mL)を添加した。得られた混合物を2時間還流し、次いでベンゼンを蒸留により除去した。残った物質を真空で乾燥させ、3,5−ジメチルフェノキシアセチルクロライドを得、それを20mlのアセトニトリルに溶解し、そのまま使用した。L−グルタミン酸(8.8g、60mmole)を炭酸ナトリウム(12.72g、150mL、120mmole)に溶解し、3,5−ジメチルフェノキシアセチルクロライドのアセトニトリル溶液を、炭酸ナトリウム溶液でpH8にときどき調節しながらゆっくり添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、pH2に酸性化して固体沈殿を得た。固体沈殿を濾過して回収し、熱ベンゼンで処理し、再び濾過し、再びベンゼンで洗浄して中間体31(9.2g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.81 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 2.19 (m, 8 H), 4.26 (m, 1 H), 4.43 (dd, 2 H), 6.54 (m, 3 H), 8.22 (d, 1 H, NH).
N−(3,5−ジメチルフェノキシアセチル)−L−グルタミン酸(中間体31、3.0g、10.0mmol)、2−(3−ニトロフェニルスルホニル)エタノール(4.6g、20.0mmol)、p−TsOH.H2O(0.5g)の100mLのベンゼン中の混合物を一晩、Dean-Starkトラップで還流温度で加熱した。その後、混合物を蒸発により濃縮し、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、乾燥させ、減圧下蒸発により濃縮した。残った油状物を短経路クロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2)で精製し、中間体32(4.6g、62%)を明褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.82 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.18 (m, 2 H), 2.28 (s, 6 H), 3.54 (m, 4 H), 4.48 (m, 7 H), 6.55 (s, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H, NH), 7.82 (m, 2 H), 8.27 (d, 2 H), 8.52 (m, 2 H), 8.76 (s, 2 H).
3,5−ジメチルフェノキシアセチルグルタミン酸ビス[2−(3−ニトロフェニルスルホニル)エチル]エステル(中間体32、4.4g、5.99mmol)および10mLのCH2Cl2の混合物に、ClSO3H(2.0mL、3.5g、29.9mmol、5.0当量)を0℃で激しく撹拌しながら添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注ぎ、濃厚な塊を得た。これをCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残った油状物を真空下で一晩乾燥し、中間体33(2.5g、44%)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.87 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.23 (m, 2 H), 2.72 (s, 6 H), 3.55 (m, 4 H), 4.46 4.64 (m, 7 H), 6.79 (s, 2 H), 7.20 (d, 1 H, NH), 7.84 (m, 2 H), 8.27 (m, 2 H), 8.52 (m, 2 H), 8.77 (m, 2 H).
2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール)(550mg、1.49mmol)のCH2Cl2(10mL)中の不均質な混合物に、NaH(43mg、1.80mmol)を室温で添加し、透明溶液を得た。この透明混合物に、2−[2−(4−クロロスルホニル−3,5−ジメチル−フェノキシ)−アセチルアミノ]−ペンタンジオン酸ビス−[2−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]エステル(中間体33、1.5g、1.80mmol、1.2当量)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で添加し、得られた混合物を4時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下蒸発により濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から2%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、中間体34(900mg、52%)を明褐色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.85 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.21 (m, 5 H), 2.52 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 3.53 (m, 4 H), 4.15 (m, 1 H), 4.42 (m, 8 H), 4.95 (m, 2 H), 6.60 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.82 (m, 3 H), 8.25 (m, 3 H), 8.48 (m, 2 H), 8.73 (m, 2 H).
2−[2−(3,5−ジメチル−4−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−フェノキシ)−アセチルアミノ]−ペンタンジオン酸ビス−[2−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−エチル]エステル(中間体34、800mg、0.69mmol)およびNaHCO3(120mg、1.41mmol、2.05当量)のTHF−H2O(6mL−3mL)溶液を70℃で3時間加熱した。その後、揮発性物質を減圧下で蒸発により除去し、残った半固体をEtOAcで処理し、混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を総容量約3mLまで濃縮し、次いでジエチルエーテルを混合物に添加した。固体沈殿が形成し、それを濾過して回収し、化合物13(400mg、73%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.81 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 2.16 (m + s, 5 H), 2.47 (s, 6 H), 4.40 (m, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 4.85 (m, 3 H), 6.62 (m, 1 H), 6.92 (m, 2 H), 7.04 (m, 2 H), 7.46 (m, 3 H), 8.31 (d, 1 H).
2−メトキシ−5−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール(1.5g、4.35mmole)および2−(p−トルエンスルホニル)エチル5−クロロスルホニル−2−メトキシベンゾエート(中間体7、2.2g、5.09mmole)をジ(イソプロピル)メチルアミン(4mL)およびジクロロメタン(20mL)に溶解した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を添加し、混合物を水で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シロップを得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:2%MeOHのジクロロメタン溶液)で精製した。2−メトキシ−5−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルフォニル]−安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体35)と2−メトキシ−5−[6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体36)の異性体混合物、2.96g(92%)、を白色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.21 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.54 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.81および3.91 (2 s, 6 H), 4.58 (m, 2 H), 4.83 (d, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 7.17-7.30 (m, 2 H), 7.66-7.89 (m, 2 H), 8.25 (m, 1 H), 8.15および8.45 (2 s, 1 H).
2−メトキシ−5−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)−エチルエステル(中間体35)および2−メトキシ−5−[6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体36)の混合物(2.8g、3.78mmole)をアセトニトリル(28mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(350mg、4.15mmole、1.1当量)の水(14mL)中の水性溶液を添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で約14mLまで濃縮した。濃縮物を酢酸エチル(25mL)で抽出し、水性層を真空で凍結乾燥した。残った物質をジクロロメタンに溶解し、濾過した。濾液を約5mLまで濃縮し、次いで、酢酸エチル(50mL)を添加した。混合物を−20℃に2時間放置し、そのときに白色沈殿を濾過して回収した。2−メトキシ−5−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−安息香酸ナトリウム塩(化合物14)と2−メトキシ−5−[6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−安息香酸ナトリウム塩(化合物15)の混合物(1:1)、1.6g(72%)、を得た。生成物の2回目の収集、0.15gを、濾液から濃縮および結晶化後に得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.89 (m, 6 H), 3.43 (2 s, 3 H), 3.55-3.67 (4 s, 6 H), 4.63 (m, 1 H), 4.73 (m, 1 H), 6.84-7.06 (m, 3 H), 7.34および7.51 (d, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.94 (d, 1 H).
1,2−フェニレンジオキシ二酢酸(Aldrichから入手可能、5g、22.1mmole)および2−(p−トリルスルホニル)エタノール(Aldrichから入手可能、8.8g、44.2mmole)をトルエン(100mL)に添加した。触媒量のp−トルエンスルホン酸水和物(0.5g)を添加し、反応混合物を、Dean-Starkトラップを使用して、水を除去しながら還流した。6時間還流後、トルエンを留去した。残った物質をジクロロメタン(250mL)に溶解し、水(200mL)、6N重炭酸ナトリウム溶液(150mL)で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、13g(99%)の{2−[2−(トルエン−4−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ}−酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体37)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.46 (s, 6 H), 3.46 (t, 4 H), 4.52 (m, 8 H), 6.80 (m, 2 H), 6.94 (m, 2 H), 7.35 (d, 4 H), 7.78 (d, 4 H).
{2−[2−(トルエン−4−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ}−酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体37)(13g、22mmole)をジクロロメタン(30mL)に添加し、氷浴で冷却した。クロロスルホン酸(10mL)をゆっくり添加し、混合物を0℃で2時間、次いで室温で1時間撹拌した。その後、クラッシュ・アイス(200g)に撹拌しながら注いだ。沈殿をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、17.3gの{4−クロロスルホニル−2−[2−(トルエン−4−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ}−酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体38)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.43 (2 s, 6 H), 3.46 (m, 4 H), 4.56 (m, 4 H), 4.59 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 7.41 (m, 5 H), 7.67 (d, 1 H), 7.79 (m, 4 H).
{4−クロロスルホニル−2−[2−(トルエン−4−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ}−酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体38)(7.6g、11mmole)および5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール(3.5g、10mmole)を、ジクロロメタン(50mL)とトリエチルアミン(6mL)からなる溶液に添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。ジクロロメタン(200mL)を添加し、ジクロロメタン層を水(200mL)で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6.7gの{4−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−2−[2−(トルエン−4−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ}−酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体39)と{4−[6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−2−[2−(トルエン−4−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ}−酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体40)の混合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.27 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.39 (s, 6 H), 3.44 (m, 4 H), 3.76-3.91 (3 s, 6 H), 4.48 (m, 4 H), 4.58 (m, 4 H), 5.03 (d, 1 H), 5.09 (d, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 7.01-7.09 (m, 1 H), 7.33 (m, 5 H), 7.63-7.79 (m, 7 H), 8.20 (s, 1 H).
{4−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−2−[2−(トルエン−4−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ}−酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体39)と{4−[6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−2−[2−(トルエン−4−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−フェノキシ}−酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体40)の混合物(6.5g、6.5mmole)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(1.15g、13.7mmole)の水(30mL)溶液を添加した。反応混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で約30mLまで濃縮し、酢酸エチルで洗浄した。水性層を凍結乾燥し、残渣をクロロホルム(200mL)で抽出した。クロロホルム抽出物を濾過し、約7mLまで濃縮した。酢酸エチルを濃縮物に添加し、白色沈殿を得た。懸濁液を0℃に3時間維持し、固体を濾過して回収した。{2−カルボキシメトキシ−4−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−フェノキシ}−酢酸二ナトリウム塩(化合物16)と{2−カルボキシメトキシ−4−[6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−フェノキシ}−酢酸二ナトリウム塩(化合物17)の1:1混合物、3.1gを得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.92 (3 s, 6 H), 3.48 (2 s, 3 H), 3.64および3.73 (2 s, 3 H; 5-OMeおよび6-OMe), 4.32 (m, 4 H), 4.62 (d, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 6.74-6.84 (m, 2 H), 6.97 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.30-7.60 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H).
5−ジフルオロメトキシ−2−[(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールナトリウム塩(4.3g、10.0mmol)および6mLのEt3Nの50mLのCH2Cl2中の不均質溶液に、クロロスルホニルエステル(中間体4、5.0g、11.5mmol、1.15当量)を添加した。約2gの固体NaHCO3をクロロスルホニルエステルが完全に溶解した後に反応混合物に添加した。(NaHCO3混合物の添加なしで、反応が完了したとき黒色となる。)その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2から2%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、7.8g(99%)の4−[5−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]フェノキシ酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステルと4−[6−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]フェノキシ酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステルの混合物(中間体41および42;1:1比)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.40 (s, 3 H), 3.43 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.52 (m, 4 H), 4.95 (dd, 2 H), 6.55 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.59 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.78 (m, 1 H), 6.95 (dd, 2 H), 7.20-7.70 (m, 4 H), 7.77 (m, 3 H), 7.92-8.20 (m, 3 H).
4−[5−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]フェノキシ酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステルと4−[6−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]フェノキシ酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステルの混合物(中間体41および42、7.7g、9.9mmol)の70mLのCH3CN溶液に、NaHCO3(0.94g、11.1mmol、1.2当量)の35mLのH2O溶液を添加した。混合物を65℃で5時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をEtOAcで洗浄し、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体をCH2Cl2に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、得られた油状物を20mLのEtOAcに溶解した。ジエチルエーテルを混合物に添加し、白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、4.5g(73%)の4−[5−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]フェノキシ酢酸ナトリウム塩と4−[6−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]フェノキシ酢酸ナトリウム塩の混合物(1:1比)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.42および3.43 (2 s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 4.24 (s, 2 H), 4.66 (m, 2 H), 6.55および6.65 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.69 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.75 (m, 3 H), 6.93 (m, 1 H), 7.19および7.37 (2 s, 1 H), 7.43および7.58 (2 d, 1 H), 7.70 (t, 2 H), 7.83 (d, 1 H).
3−クロロスルホニル−安息香酸(11.0g、50.0mmol)の18mLのSOCl2中の不均質混合物を3時間還流した。その後、過剰のSOCl2を除去し、残った褐色油状物を60mLのCH3CNに溶解し、次いで2−(p−トリルスルホニル)エタノール(9.4g、47.0mmol、0.95当量)を添加した。混合物を20時間加熱還流した。その後、ほとんどのCH3CNを除去し、得られた油状物を短カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2)で精製し、明褐色油状物を得、それをさらに真空で乾燥させて19.1g(95%)の明褐色固体を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.34 (s, 3 H), 3.61 (t, 2 H), 4.73 (t, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 7.68 (t, 1 H), 7.81 (d, 2 H), 8.19 (m, 2 H), 8.43 (s, 1 H).
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−1H−ベンズイミダゾール(オメプラゾール、1.0g、2.90mmol)、5mLのEt3N、約1gのNaHCO3のCH2Cl2(20mL)中の不均質混合物に、塩化スルホニル(中間体43、1.4g、3.48mmol、1.2当量)のCH2Cl2溶液を室温で添加し、次いで混合物を2時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、1.67g(81%)の3−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体44)と3−[6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体45)の混合物をオフホワイト色泡状物として得た(5−および6−異性体の間1:1比)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.25 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.33および2.43 (s, 3 H, 5-および6-異性体), 3.81および3.93 (s, 6 H, 5-および6-異性体), 4.66 (m, 2 H), 5.07 (m, 2 H), 7.0-8.6 (m, 12 H, 5-および6-異性体).
3−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体44)と3−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体45)の混合物(1.6g、2.25mmol)の15mLのCH3CN溶液に、NaHCO3(225mg、2.7mmol、1.2当量)の8mLのH2O溶液を室温で添加し、次いで混合物を65℃で2時間加熱した。その後、ほとんどのCH3CNを除去し、混合物をEtOAcで抽出し、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。得られた固体をCH2Cl2に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮してほとんど乾燥させた。得られた残った油状物を約2mのCH2Cl2に溶解し、EtOAcを混合物に添加し、白色固体を沈殿させた。白色沈殿を濾過して回収し、EtOAc−エーテル(3:1)で洗浄し、真空下で乾燥させ、900mg(72%)の3−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−安息香酸ナトリウム塩(化合物20)と3−[6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−安息香酸ナトリウム塩(化合物21)を白色固体として得た(5−および6−異性体の間の比1:1)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.77 (m, 6 H, 5-および6-異性体), 3.33-3.54 (m, 6 H, 5-および6-異性体), 4.57 (d, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 6.6-8.3 (m, 8 H, 5-および6-異性体).
5−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−1H−ベンズイミダゾールナトリウム塩(PANTAPRAZOLナトリウム塩、1.0g、2.3mmol)、5mLのEt3N、約1gのNaHCO3の、CH2Cl2(15mL)中の不均質混合物に塩化スルホニル(中間体43、1.12g、2.77mmol、1.2当量)のCH2Cl2溶液を室温で添加し、次いで混合物を1.5時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残った油状物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、1.0g(58%)の3−[5−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体46)と3−[6−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体47)の混合物をオフホワイト色泡状物として得た(5−および6−異性体の間の比1:1)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.27および2.29 (2 s, 3 H), 3.57 (m, 2 H), 3.93 (s, 6 H), 4.66 (m, 2 H), 5.03 (dd, 2 H), 6.53 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.63 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.86 (m, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 7.59 (m, 1.5 H), 7.77 (m, 3 H), 8.05 (m, 1.5 H), 8.12 (d, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 8.58 (2 s, 1 H).
3−[5−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体46)と3−[6−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体47)の混合物(1.0g、1.33mmol)の10mLのCH3CN溶液に、NaHCO3(125mg、1.47mmol、1.2当量)の5mLのH2O溶液を室温で添加し、次いで混合物を65℃で2.5時間加熱した。その後、ほとんどのCH3CNを除去し、混合物をEtOAcで抽出し、水性層を一晩凍結乾燥した。固体をCH2Cl2に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮してほとんど乾燥させ、油状物を得た。油状物を約2mLのCH2Cl2に溶解し、EtOAc−エーテル(2:1)を混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、EtOAc−エーテル(2:1)で洗浄し、真空下で乾燥させ、560mg(71%)の3−[5−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]安息香酸ナトリウム塩(化合物22)と3−[6−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]安息香酸ナトリウム塩(化合物23)の混合物を白色固体として得た(5−および6−異性体の間の比1:1)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.52 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.75 (dd, 2 H), 6.61 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.71 (t, J = 73.4, 5-OCHF2および6-OCHF2, 1/2 H; 5-および6-異性体), 6.79-8.36 (m, 9 H).
2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールナトリウム塩(ラベプラゾールナトリウム塩、1.0g、2.62mmol)、5mLのEt3N、約1gのNaHCO3のCH2Cl2(15mL)溶液に、塩化スルホニル(中間体43、1.27g、3.15mmol、1.2当量)のCH2Cl2溶液を室温で添加し、次いで混合物を1.5時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残った油状物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、1.5g(76%)の3−{2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体48)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.09 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.57 (m, 4 H), 4.13 (t, 2 H), 4.65 (m, 2 H), 5.05 (dd, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 7.20 (d, 2 H), 7.41 (t, 1 H), 7.50 (t, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.77 (m, 3 H), 8.01 (t, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H).
3−[2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体48、1.5g、2.0mmol)の15mLのCH3CN溶液に、NaHCO3(200mg、2.4mmol、1.2当量)の7mLのH2O溶液を室温で添加し、次いで混合物を65℃で2.5時間加熱した。その後、ほとんどのCH3CNを除去し、混合物をEtOAcで抽出し、水性層を一晩凍結乾燥した。固体をCH2Cl2に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮してほとんど乾燥させた。残った油状物を約2mLのCH2Cl2に溶解し、EtOAc−エーテル(1:1)を添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、EtOAc−エーテル(1:1)で洗浄し、真空下で乾燥させ、700mg(60%)の3−[2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]安息香酸ナトリウム塩(化合物24)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.66 (m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.22 (t, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 4.56 (d, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.77 (m, 2 H), 7.93 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H).
3−クロロスルホニル−4−メチル安息香酸(11.7g、50.0mmol)の18mLのSOCl2中の不均質混合物を3時間還流した。過剰のSOCl2を除去した後、残った褐色油状物を50mLのCH3CNに溶解し、次いで2−(p−トリルスルホニル)エタノール(9.4g、47.0mmol、0.95当量)を添加した。混合物を24時間加熱還流した。その後、ほとんどのCH3CNを除去し、得られた油状物を短カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、明褐色油状物を得、それを放置して固化した。固体をさらに真空で乾燥させて19.5g(99%)の3−クロロスルホニル−4−メチル安息香酸2−(p−トリルスルホニル)エチルエステル(中間体49)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.33 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 3.50 (t, 2 H), 4.70 (t, 2 H), 7.29 (d, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.79 (d, 2 H), 8.03 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H).
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−1H−ベンズイミダゾール(オメプラゾール、1.0g、2.90mmol)、5mLのEt3N、約1gのNaHCO3のCH2Cl2(15mL)中の不均質混合物に、塩化スルホニル(中間体49、1.45g、3.48mmol、1.2当量)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で添加し、次いで混合物を0.5時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、1.5g(71%)の3−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−4−メチル安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体50)と3−[6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−4−メチル安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体51)の混合物(5−および6−異性体の間の比1:1)を明褐色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.25および2.26 (s, 3 H, 5-および6-異性体), 2.31および2.33 (s, 3 H, 5-および6-異性体), 2.56および2.59 (s, 3 H, 5-および6-異性体), 3.57 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.66 (m, 2 H), 4.99 (dd, 2 H), 7.02 (m, 1 H), 7.26 (m, 5 H), 7.61および7.71 (d, 1 H, 5-および6-異性体), 7.78 (d, 2 H), 7.92 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H).
3−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−4−メチル安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体50)および3−[6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−4−メチル安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体51)の混合物、1.5g(2.0mmol)の15mLのCH3CN溶液に、NaHCO3(210mg、2.40mmol、1.2当量)の7mLのH2O溶液を室温で添加し、次いで混合物を65℃で2.5時間加熱した。その後、ほとんどのCH3CNを除去し、混合物をEtOAcで抽出し、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体をCH2Cl2に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮してほとんど乾燥させた。残った油状物を約2mLのCH2Cl2に溶解し、EtOAcを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、840mg(74%)の3−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−4−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物25)と3−[6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−4−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物26)の混合物(5−および6−異性体の間の比1:1)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.82 (m, 6 H), 2.02 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.49および3.53 (s, 3 H), 5-および6-異性体), 4.66 (dd, 2 H), 6.49 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.25-7.41 (d, 1 H, 5-および6-異性体), 7.57 (d, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 8.34および8.40 (s, 1 H, 5-および6-異性体).
2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−1H−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール、700mg、1.89mmol)、3mLのEt3N、約1gのNaHCO3のCH2Cl2(15mL)中の不均質混合物に、塩化スルホニル(中間体49、1.03g、2.47mmol、1.3当量)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で添加し、次いで混合物を2時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。得られた残った油状物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、1.1g(78%)の3−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−4−メチル安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体52)を黄色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.31 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.57 (m, 2 H), 4.38 (q, 2 H), 4.67 (t, 2 H), 4.80 (d, 1 H), 4.97 (d, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 7.31 (m, 3 H), 7.42 (m, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.79 (d, 2 H), 7.83 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 8.65 (s, 1 H).
3−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−4−メチル安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体52、1.1g、1.46mmol)の8mLのCH3CN溶液に、NaHCO3(160mg、1.91mmol、1.3当量)の4mLのH2O溶液を室温で添加し、次いで混合物を65℃で2時間加熱した。その後、ほとんどのCH3CNを除去し、混合物をEtOAcで抽出し、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体をCH2Cl2に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮してほとんど乾燥させた。残った油状物を約2mLのCH2Cl2に溶解し、EtOAcを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、540mg(62%)の3−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−4−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物27)を明褐色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.68 (s, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 4.21 (m, 2 H), 4.45 (d, 1 H), 4.73 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.05 (m, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 8.26 (s, 1 H).
2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールナトリウム塩(ラベプラゾールナトリウム塩、1.0g、2.62mmol)、5mLのEt3N、約1gのNaHCO3のCH2Cl2(15mL)溶液に、塩化スルホニル(中間体49、1.30g、3.15mmol、1.2当量)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で添加し、次いで混合物を0.5時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、1.6g(80%)の3−{2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−4−メチル安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体53)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.07 (t, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.57 (m, 4 H), 4.13 (t, 2 H), 4.67 (t, 2 H), 5.01 (dd, 2 H), 6.74 (d, 1 H), 7.30 (m, 3 H), 7.40 (m, 2 H), 7.79 (m, 5 H), 8.19 (d, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
3−{2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−4−メチル安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体53、1.5g、1.97mmol)の15mLのCH3CN溶液に、NaHCO3(200mg、2.36mmol、1.2当量)の7mLのH2O溶液を室温で添加し、次いで混合物を65℃で2時間加熱した。その後、ほとんどのCH3CNを除去し、混合物をEtOAcで抽出し、水性層を一晩凍結乾燥した。固体をCH2Cl2に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮してほとんど乾燥させた。残った油状物を約2mLのCH2Cl2に溶解し、EtOAc−ヘキサン(7:1)を添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、EtOAc−ヘキサン(7:1)で洗浄し、真空下で乾燥させ、950mg(80%)の3−{2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−4−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物28)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.50 (s, 3 H), 1.72 (t, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3.27 (t, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 4.56 (d, 1 H), 4.75 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.40 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
5−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−1H−ベンズイミダゾールナトリウム塩(ランソプラゾールナトリウム塩、1.0g、2.30mmol)、2mLのEt3N、および約1gのNaHCO3のCH2Cl2(15mL)中の不均質な混合物に、塩化スルホニル(中間体49、1.15g、2.76mmol、1.2当量)のCH2Cl2(5mL)溶液を室温で添加し、次いで混合物を2時間撹拌した。その後水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、1.5g(85%)の3−[5−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−4−メチル安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体54)と3−[6−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−4−メチル安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体55)の混合物(5−および6−異性体の間の比1:1)を明黄色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.33および2.35 (3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.58 (t, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.68 (m, 2 H), 4.89 (dd, 2 H), 6.53 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.54 (t, J = 73.4, 5-OCHF2または6-OCHF2, 1/2 H), 6.77 (d, 1 H), 7.30 (m, 34 H), 7.55および7.62 (s, 1 H, 5-および6-異性体), 7.81 (m, 3 H), 7.97 (t, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 8.61および8.68 (s, 1 H), 5-および6-異性体).
3−[5−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−4−メチル安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体54)と3−[6−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−4−メチル安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体55)の混合物、1.5g(1.96mmol)の10mLのCH3CN溶液に、NaHCO3(200mg、2.36mmol、1.2当量)の5mLのH2O溶液を室温で添加し、次いで混合物を65℃で2時間加熱した。その後、ほとんどのCH3CNを除去し、混合物をEtOAcで抽出し、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体をCH2Cl2に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性固体を除去した。濾液を濃縮してほとんど乾燥させた。残った油状物を約2mLのCH2Cl2に溶解し、EtOAc−エーテル(1:1)を混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、EtOAc−エーテル(1:1)で洗浄し真空下で乾燥させ、850mg(72%)の3−[5−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−4−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物29)と3−[6−ジフルオロメトキシ−2−{(3,4−ジメトキシ−ピリジン−2−イル)−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−4−メチル安息香酸ナトリウム塩(化合物30)の混合物を白色固体として得た(5−および6−異性体の間の比1:1)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 2.51 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.50 (d, 1 H), 4.67 (d, 1 H), 6.93 (m), 7.07 (d), 7.12 (m), 7.33 (m), 7.55 (d), 7.70 (m), 8.90 (m), 8.13 (m), 8.28および8.40 (s, 5-および6-異性体).
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメタンスルフィニル)−1H−ベンズイミダゾール(オメプラゾール4.0g、11.6mmol)および15mLのEt3Nの80mLのCH2Cl2中の不均質溶液に、クロロスルホニルエステル(中間体13、6.94g、15.0mmol、1.3当量)を添加した。約2gの固体NaHCO3を、クロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物を短カラムを通し(シリカゲル、CH2Cl2)、不純物を除去し、中間体56と57の混合物を褐色油状物として得た。油状物(中間体56と57、9.5g)を65mLのCH3CNに溶解し、NaHCO3(1.07g、12.7mmol、1.1当量)の35mLのH2O溶液を添加した。混合物を65℃で2時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をEtOAcで洗浄し(2×)、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体を150mLのCH2Cl2に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、得られた油状物を10mLのCH2Cl2に溶解した。EtOAcを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、5.1g(72%)の3,5−ジメチル−4−[5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]フェノキシ酢酸ナトリウム塩(化合物31)と3,5−ジメチル−4−[6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]フェノキシ酢酸ナトリウム塩(化合物32)の混合物を白色固体として得た(5−および6−異性体の間の比1:1)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.76および1.77 (s, 3 H), 1.87および1.92 (s, 3 H), 2.10および2.11 (s, 6 H), 3.36 (s, 3 H), 3.43および3.54 (s, 3 H), 4.23および4.26 (s, 2 H), 4.48 (d, 1 H), 4.70 (d, 1 H), 6.45-6.80 (m, 4 H), 7.08 (m, 1 H), 7.46および7.73 (m, 1 H).
2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾールナトリウム塩(ラベプラゾールナトリウム塩、1.0g、2.62mmol)および5mLのEt3Nの20mLのCH2Cl2中の不均質溶液に、クロロスルホニルエステル(中間体13、1.57g、3.41mmol、1.3当量)を添加した。約1gの固体NaHCO3をクロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2から1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、1.7g(77%)の3,5−ジメチル−4−{2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェノキシ酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体58)を白色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.05 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.55 (s, 6 H), 3,34 (s, 3 H), 3.43 (t, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 4.07 (t, 2 H), 4.53 (m, 4 H), 4.73 (dd, 2 H), 6.66 (m, 2 H), 7.36 (m, 4 H), 7.57 (d, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.89 (d, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 8.18 (d, 1 H).
3,5−ジメチル−4−{2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェノキシ酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体58、1.6g、1.90mmol)の10mLのCH3CN溶液に、NaHCO3(208mg、2.47mmol、1.3当量)の5mLのH2O溶液を添加した。混合物を65℃で3時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をEtOAcで洗浄し(2×)、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体を80mLのCH2Cl2に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残った油状物を5mLのCH2Cl2に溶解した。EtOAcを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、800mg(62%)の3,5−ジメチル−4−{2−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−3−メチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェノキシ酢酸ナトリウム塩(化合物33)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.69 (m, 5 H), 2.10 (s, 6 H), 3.01 (s, 3 H), 3.21 (m, 2 H), 3.73 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 4.40 (m, 2 H), 6.45 (s, 2 H), 6.59 (m, 1 H), 7.06-7.23 (m, 3 H), 7.59 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H).
3−(2−メトキシフェニル)プロピオン酸(5.0g、27.8mmol)、2−(p−トルエンスルホニル)エタノール(5.5g、27.8mmol)、p−トルエンスルホン酸水和物(p−TsOH.H2O)(0.5g)の100mLのトルエン中の混合物をDean-Starkトラップで5時間還流した。次いで水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して3−(2−メトキシフェニル)プロピオン酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体59、5.5g、88%)を明褐色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.39 (m, 5 H), 2.79 (t, 2 H), 3.40 (t, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.37 (t, 2 H), 6.87 (m, 2 H), 7.07 (m, 1 H), 7.17-7.35 (m, 3 H), 7.78 (d, 2 H).
3−(2−メトキシフェニル)プロピオン酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体59、5.0g、13.8mmol)および5mLのCH2Cl2中の混合物に、クロロスルホン酸(8.0g、69.0mmol、5.0当量)を氷浴で冷却しながら滴下した。混合物を0℃で30分撹拌した。得られた濃厚な油状物を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注いだ。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発により濃縮し、濃厚な油状物を得、それをカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)で精製し、3−(5−クロロスルホニル−2−メトキシフェニル)プロピオン酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体60、4.7g、74%)を明褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.40 (s, 3 H), 2.47 (t, 2 H), 2.89 (t, 2 H), 3.42 (t, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.40 (t, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.75 (d, 1 H), 7.80 (d, 2 H), 7.91 (m, 1 H).
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−1H−ベンズイミダゾール(オメプラゾール、1.7g、4.93mmol)および6mLのEt3Nの20mLのCH2Cl2中の不均質溶液に、クロロスルホニルエステル(中間体60、2.8g、6.0mmol、1.3当量)を添加した。約1gの固体NaHCO3をクロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2から2%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、3−[2−メトキシ−5−{5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェニル]プロピオン酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体61)と3−[2−メトキシ−5−{6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェニル]プロピオン酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体62)の混合物(1.88g、50%)をオフホワイト色泡状物として得た(5−および6−異性体の間の比1:1)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.25 (s, 3 H), 2.28 (m, 3 H), 2.35 (m, 5 H), 2.77 (m, 2 H), 2.39 (m, 2 H), 3.77-3.93 (m, 9 H), 4.30 (m, 2 H), 4.96 (m, 2 H), 6.90 (t, 1 HH), 7.00 (m, 1 H), 7.25-7.50 (m, 3 H), 7.64-7.86 (m, 3 H), 8.01 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H).
3−[2−メトキシ−5−{5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェニル]プロピオン酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体61)と3−(2−メトキシ−5−{6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェニル]プロピオン酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体62)の混合物、1.7g(2.21mmol)の17mLのCH3CH溶液に、NaHCO3(205mg、2.43mmol、1.1当量)の8mLのH2O溶液を添加した。混合物を65℃で2時間加熱した。その後、全揮発性物質を真空下で除去し、混合物をEtOAc(2×)で洗浄し、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体を70mLのCH2Cl2に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残った油状物を3mLのCH2Cl2に溶解した。EtOAcを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させて1.0g(75%)の3−[2−メトキシ−5−{5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェニル]プロピオン酸ナトリウム塩(化合物34)と3−[2−メトキシ−5−{6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェニル]プロピオン酸ナトリウム塩(化合物35)の混合物を白色固体として得た(5−および6−異性体の間の比1:1)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.53 (s, 6 H), 2.08 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.49および3.62 (s, 3 H, 5-OMeおよび6-OMe), 4.60 (dd, 2 H), 6.30 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.08-7.80 (m, 4 H).
2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール、800mg、2.17mmol)および3mLのEt3Nの20mLのCH2Cl2中の不均質溶液に、クロロスルホニルエステル(中間体60、1.2g、2.60mmol、1.2当量)を添加した。約1gの固体NaHCO3をクロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2から1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、中間体63(1.2g、70%)をオフホワイト色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.32 (s, 3 H), 2.39 (m, 5 H), 2.78 (t, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 4.32 (m, 2 H), 4.40 (m, 2 H), 4.90 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.35 (m, 4 H), 7.80 (m, 4 H), 7.99 (m, 2 H), 8.27 (d, 1 H).
3−[2−メトキシ−5−{2−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェニル]プロピオン酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体63、1.0g、1.26mmol)の10mLのCH3CN溶液に、NaHCO3(127mg、1.51mmol、1.2当量)の5mLのH2O溶液を添加した。混合物を65℃で4時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をEt2O−EtOAc(10:1)で洗浄し、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体を100mLのCH2Cl2に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残った油状物を5mLのCH2Cl2に溶解した。Et2Oを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させ、730mg(91%)の3−[2−メトキシ−5−{2−(3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}フェニル]プロピオン酸ナトリウム塩(化合物36)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.72 (s, 3 H), 2.06 (t, 2 H), 2.46 (t, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 4.23 (m, 2 H), 4.66 (d, 1 H), 4.71 (d, 1 H), 6.17 (m, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H).
3−イソプロピル−5−メチルフェノキシ酢酸を既知の方法に従い、下記の通り製造した:
3−イソプロピル−5−メチルフェノール(44.0g、0.29mol)およびクロロ酢酸ナトリウム塩(35.0g、0.3mol)を180mLのH2Oに溶解し、次いでKOH(86%、20g、0.3mol)をゆっくり添加した。反応混合物を一晩還流し、その後蒸留により濃縮した。冷却後、混合物をpH1に酸性化し、次いでEtOAcで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。固体を5%イソプロパノールのヘキサン溶液から再結晶して純粋3−イソプロピル−5−メチルフェノキシ酢酸(38g、63%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.83 (h, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.47 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.38 (s, 3 H), 4.53 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
3−イソプロピル−5−メチルフェノキシ酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体64、5.5g、14.0mmol)および4mLのCH2Cl2の混合物に、クロロスルホン酸(8.2g、70.0mmol、5.0当量)を氷浴で冷却しながら滴下した。混合物を0℃で3時間撹拌した。得られた濃厚な油状物を激しく撹拌しながらクラッシュ・アイスに注いだ。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を1N NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発により濃縮し、粗生成物4−クロロスルホニル−3−イソプロピル−5−メチルフェノキシ酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体65、6.0g、87%)を明褐色の濃厚な油状物として得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.83 (h, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−1H−ベンズイミダゾール(オメプラゾール2.9g、8.4mmol)および10mLのEt3Nの60mLのCH2Cl2中の不均質な溶液に、4−クロロスルホニル−3−イソプロピル−5−メチルフェノキシ酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体65、5.5g、11.3mmol、1.3当量)を添加した。約2gの固体NaHCO3をクロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2から2%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、3−イソプロピル−4−{5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−5−メチルフェノキシ酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体66)および3−イソプロピル−4−{6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−5−メチルフェノキシ酸2−(トルエン−1−スルホニル)エチルエステル(中間体67)の混合物、4.1g(61%)をオフホワイト色泡状物として得た(5−および6−異性体の間の比1:1)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.14 (m, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.83 (m, 4 H), 3.15 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.82および3.84 (s, 3 H), 4.19 (m, 2 H), 4.44 (dd, 2 H), 4.76 (m, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 8.16 (s, 1 H).
3−イソプロピル−4−{5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−5−メチルフェノキシ酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体66)と3−イソプロピル−4−{6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−5−メチルフェノキシ酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体67)の混合物、4.0g(5.02mmol)の40mLのCH3CN溶液に、NaHCO3(500mg、6.02mmol、1.2当量)の20mLのH2O溶液を添加した。混合物を65℃で4時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をエーテルで洗浄し(2×)、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体を80mLのEtOAcに溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残った油状物を10mLのEtOAcに溶解した。ジエチルエーテル、続いてヘキサンを混合物に添加し、白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させ、2.8g(87%)の3−イソプロピル−4−{5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−5−メチルフェノキシ酸ナトリウム塩(化合物37)と3−イソプロピル−4−{6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−5−メチルフェノキシ酸ナトリウム塩(化合物38)の混合物を白色固体として得た(5−および6−異性体の間の比1:1)。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 0.76 (m, 6 H), 1.76 (m, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 2.42 (m, 4 H), 3.34-3.45 (m, 6 H), 3.60-4.10 (m, 2 H), 4.52 (m, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H).
2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール1.0g、2.71mmol)および2mLのEt3Nの20mLのCH2Cl2中の不均質溶液に、4−クロロスルホニル−3−イソプロピル−5−メチルフェノキシ酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体65、1.6g、3.25mmol、1.2当量)を添加した。約1gの固体NaHCO3をクロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2から1%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製し、4−[2−{3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−3−イソプロピル−5−メチルフェノキシ酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体68、1.76g、79%)を白色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.13 (d, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.78 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 3.08 (t, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 4.35-4.51 (m, 4 H), 4.82 (q, J = 16.0 Hz, 2 H), 6.43 (s, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.35 (m, 4 H), 7.68 (m, 3 H), 7.78 (m, 1 H), 8.27 (d, 1 H).
4−[2−{3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−3−イソプロピル−5−メチルフェノキシ酢酸2−(トルエン−4−スルホニル)エチルエステル(中間体68、1.6g、1.95mmol)の15mLのCH3CN溶液に、NaHCO3(200mg、2.34mmol、1.2当量)の8mLのH2O溶液を添加した。混合物を65℃で1.5時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をエーテルで洗浄し(2×)、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体を110mLのエーテル−EtOAc(10:1)に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残った油状物を10mLのエーテル−EtOAc(10:1)に溶解した。ヘキサンを混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、1.0g(77%)の4−[2−{3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル}−ベンズイミダゾール−1−スルホニル]−3−イソプロピル−5−メチルフェノキシ酢酸ナトリウム塩(化合物39)を白色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 0.72 (m, 6 H), 1.66 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 3.95 (q, J = 19.7 Hz, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 4.45 (dd, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H).
2−(カルボキシメトキシ)−5−クロロスルホニル−安息香酸を、2−カルボキシメトキシ安息香酸とクロロスルホン酸の反応により、中間体6の合成と同様の方法を使用して合成した。
2−(カルボキシメトキシ)−5−クロロスルホニル−安息香酸(4.0g、13.5mmol)および塩化チオニル(10mL)を2時間加熱還流し、次いで過剰の塩化チオニルを留去した。残った油状物を15mLのCH3CNに溶解し、2−(トリルスルホニル)エタノール(5.0g、25.0mmol)を添加した。混合物を40時間加熱還流し、次いで冷却し、水を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaHCO3で洗浄し、乾燥させ、濃縮して収量7.7g(93%)の褐色泡状物を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.44 (m, 6 H), 3.46 (t, 2 H), 3.59 (t, 2 H), 4.57 (t, 2 H), 4.64 (t, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 7.30 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.28 (s, 1 H).
2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(ランソプラゾール、3.0g、8.13mmol)および6mLのEt3Nの70mLのCH2Cl2中の不均質溶液に、5−クロロスルホニル−2−[2−(トルエン−4−スルホニル)−エトキシカルボニルメトキシ]−安息香酸2−(トルエン−4−スルホニル)−エチルエステル(中間体69、7.0g、10.6mmol、1.3当量)を添加した。約3gの固体NaHCO3をクロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発により除去し、残った油状物を短カラムを通し(シリカゲル、CH2Cl2から1%MeOHのCH2Cl2溶液)、着色不準物とEt3Nを除去した。溶離液の濃縮により、中間体70(約9.0g)をオフホワイト色泡状物として得た。2−(カルボキシメトキシ)−5−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−安息香酸[ビス{2−(トルエン−4−スルホニル)エチル}エステル](中間体70、9.0g、8.13mmol)の80mLのCH3CN溶液に、NaHCO3(1.70g、20.3mmol、2.5当量)の40mLのH2O溶液を添加した。混合物を65℃で5時間加熱した。その後、全揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をEtOAcで洗浄し(2×)、次いで水性層を一晩凍結乾燥した。固体を200mLのCH2Cl2に溶解し、次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、残った油状物を20mLのCH2Cl2に溶解した。EtOAc−エーテル(1:1)を混合物に添加して白色固体を沈殿させた。沈殿を濾過して回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、4.5g(82%)の2−(カルボキシメトキシ)−5−{2−[3−メチル−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル]−ベンズイミダゾール−1−スルホニル}−安息香酸二ナトリウム塩(化合物40)を明褐色固体として得た。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.96 (s, 3 H), 4.48 (m, 4 H), 4.70 (d, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.83 (m,2 H), 7.97 (s, 1 H).
5−メトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチル−ピリジン−2−イル−メタンスルフィニル)−1H−ベンズイミダゾール(オメプラゾール、1.0g、3.03mmol)および4mLのEt3Nの20mLのCH2Cl2中の不均質溶液に、クロロスルホニルエステル(中間体69、2.6g、3.95mmol、1.3当量)を添加した。約1gの固体NaHCO3をクロロスルホニルエステルが反応混合物に完全に溶解した後に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。その後、水を添加し、混合物をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して中間体71と72の混合物(約2.9g)をオフホワイト色泡状物として得、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 1.77 (m, 6 H), 3.34 (m, 3 H), 3.46および3.54 (s, 3 H, 5-および6-OMe異性体), 4.45 (m, 2 H), 4.58 (d, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 6.6-8.3 (m, 7 H).
(3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸メチル(19.4g、0.10mol)を、約30分にわたり、−20℃浴で冷却し、急速に撹拌しているクロロスルホン酸(58g、0.50mol)に添加した。さらに20分後、混合物をゆっくり室温に暖めた。2時間後、混合物を400mLの氷/水にゆっくり注いだ。この懸濁液を400mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−>ジクロロメタン)で精製し、7.6g(27%)の表題化合物を得た。
(4−クロロスルホニル−3,5−ジメチルフェノキシ)酢酸メチル(中間体A1、7.6g、0.026mol)、4−メトキシ−2−ニトロアニリン(4.0g、0.024mol)、ピリジン(50mL)の混合物を室温で16時間、90℃浴中で5時間、130℃浴で30分撹拌した。混合物を冷却し、トルエンと10分撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、150mLトルエンおよび100mL酢酸エチルで希釈し、1M塩酸および水で洗浄し、約50mLに濃縮した。混合物を一晩冷凍庫に放置した。固体を回収し、数回冷トルエンで洗浄した。乾燥後、8.2g(74%)の重さであった。さらに0.45g分の表題化合物を抽出物の水性相から回収し、2回目の回収をトルエン濾液から結晶化させて得た。
[4−(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノスルホニル−3,5−ジメチルフェノキシ]酢酸メチル(中間体A2、8.1g、0.019mol)の200mL酢酸エチル溶液を、ラネイニッケル(0.75g)と30分撹拌し、セライトパッドを、さらに100mLの酢酸エチルの助けにより通して濾過した。濾液を酸化白金(0.40g、0.0018mol)と混合し、水素化して7.8g(100%)の表題化合物を得た。
[4−(2−アミノ−4−メトキシフェニル)アミノスルホニル−3,5−ジメチルフェノキシ]酢酸メチル(中間体A3、7.5g、0.019mol)、チオカルボニルジイミダゾール(5.1g、0.029mol)、ピリジン(100mL)を混合し、3時間撹拌した。反応混合物を1Lの急速に撹拌している水に注いだ。2時間後、得られた固体を回収し、数回の水で洗浄し、空気乾燥して8.9g(110%)の所望の表題化合物とわずかな汚染ピリジンを得た。不純生成物をアルキル化工程に使用した。
4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジンメタノール(25.1g、0.15mol)のジクロロメタン(400mL)溶液に、塩化チオニル(18.8g、0.158mol)のジクロロメタン(100mL)溶液を30分にわたり、室温でアルゴン下添加した。さらに30分室温で撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。固体残渣をヘキサン(200mL)に懸濁し、濾過した。固体をヘキサン(50mL)で洗浄し、空気乾燥して33.3g(100%)の表題化合物を白色固体として得た。
2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンヒドロクロライド(4.4g、0.020mol)を、{4−[(2−メルカプト−5−メトキシベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}酢酸メチル(中間体A4、8.2g、0.019mol)、炭酸カリウム(5.7g、0.041mol)およびジメチルホルムアミド(80mL)の混合物に添加した。混合物を1.5時間撹拌し、次いで150mLの撹拌している氷水(40mLの1.2M塩酸含有)に注いだ。得られた固体を回収し、数回水で洗浄した。部分的に空気乾燥後、10gの固体を100mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、1SP濾紙を通して濾過し、濃縮した。残渣を沸騰したメタノールと混合し、回収し、8.9g(80%)の表題化合物を得た。
{4−[(5−メトキシ−2−{[4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチル]チオ}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}酢酸メチル(中間体A5、7.1g、0.12mol)の100mLのテトラヒドロフラン溶液および3−クロロペルオキシ安息香酸(2.6g、0.15mol)の20mLの同じ溶媒の溶液を冷凍庫で1時間冷却し、混合した。溶液を冷凍庫に約16時間放置し、酢酸エチルで希釈し、それぞれ数回5%メタ重亜硫酸ナトリウム、5%重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を濃縮し、次いでフラッシュシリカゲル(ヘキサン−>酢酸エチル−>1%メタノールの酢酸エチル溶液)で精製した。回収された表題化合物は重量3.3g(46%)であった。
{4−[(5−メトキシ−2{[4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}酢酸メチル(中間体A6、2.96g、0.493mol)の250mLのジメトキシエタン溶液を、49mLの0.100N水性水酸化ナトリウムを添加しながら急速に撹拌した。
混合物をアスピレーター圧で濃縮した(浴温度<22℃)。残渣を200mLのジメトキシエタンから再濃縮し、短く高真空に放置し、酢酸エチルと水に分配した。水性層を数回の酢酸エチルで洗浄し、次いで高真空で濃縮した。pH3で残渣を酢酸エチルと水に分配した。水性層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空で容量を減少させ、ヘキサンで希釈した。得られた固体を回収し、濾液から回収した2回目の回収分と合わせた。この物質を10:1ジエチルエーテル:テトラヒドロフランで洗浄し、ジメトキシエタンに溶解し、0.0100N水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで洗浄した。生成物である表題化合物は0.925g(31%)の重量であった。
NMR (300 MHz) (D2O) δ 7.9 (s, 1H); 7.2-6.6 (複合体, 5H); 4.9-4.6 (AB, 2H); 4.4 (s, 2H); 3.7 (s, 3H); 3.5 (s,3H); 2.2 (s, 6H); 2.0 (s, 3H); 1.9 (s, 3H).
2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオン酸メチル(100g、0.76mol)、4−トルエンスルホニルクロライド(151g、0.80mol)、4−ジメチルアミノピリジン(4.6g、0.038mol)、ピリジン(200mL)の混合物を20時間撹拌し、次いで200mLトルエンで希釈し、30分撹拌し、濾過した。濾液をアスピレーター圧で250mLまで濃縮し、100mLトルエンで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を200mLヘキサンに懸濁し、溶媒をアスピレーター圧で除去して表題化合物(235g、100%)が、痕跡量のトルエン塩化スルホニルで汚染されて得られた。
反応容器に2,2−ジメチル−3−トシルオキシプロピオン酸メチル(中間体A7、100g、0.35mol)、3,5−ジメチルフェノール(45g、0.37mol)、炭酸カリウム(73g、0.53mol)およびジメチルアセトアミド(300mL)を入れた。混合物をスチームバスで16時間、170℃浴で6時間加熱した。冷ました反応混合物を1L水で希釈し、2×200mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、0.5M水酸化ナトリウム(2回)、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。溶媒をアスピレーター圧および高真空で除去した。残渣をジクロロメタンに取り込み、数回1M水酸化ナトリウム、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。溶液を濃縮し、残渣を2トールで蒸留して43.5g(52%)の表題化合物を得た。
3−(3,4−ジメチルフェニルオキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチル(中間体A8、23.6g、0.100mol)を、30分にわたり、急速に撹拌しているクロロスルホン酸(46.6g、0.400mol)に滴下し、その間反応温度は−2℃に維持した。反応混合物を次いで300gの氷と300mLのジクロロメタンの撹拌した混合物に注いだ。水性相をさらなるジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水、0.5M重炭酸ナトリウム(×2)、水で洗浄した。溶媒をアスピレーター圧で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーを数回通して精製し(シリカゲル:ヘキサン−>2%酢酸エチルのヘキサン溶液)、9.6g(29%)の表題化合物を得た。
3−(4−クロロスルホニル−3,5−ジメチルフェニルオキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチル(中間体A9、8.3g、0.025mol)、3−メトキシ−2−ニトロアニリン(aniniline)(3.9g、0.023mol)、ピリジン(40mL)を混合し、100℃の浴に浸しながら1.5時間、室温で4日間撹拌した。混合物を150mLトルエンで希釈し、濾過した。濾液をアスピレーター圧で濃縮し、残渣を1.2M塩酸と酢酸エチルに分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。泡状残渣を50mL 2:1ヘキサン:酢酸エチルと撹拌した。得られた固体を回収し、数回同じ溶媒で洗浄した。生成物の乾燥後、表題化合物を得、9.1g(85%)の重さであった。
54mL(0.054mol)の0.100N水酸化ナトリウムをジメトキシエタン溶液の3−({4−[4−メトキシ−2−ニトロフェニル]アミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピオン酸メチル(8.5g、0.018mol)に添加した。約20時間後、混合物を60mLの1.2M塩酸および100g氷で希釈した。得られた懸濁液を数回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮した。残渣をヘキサンと1時間撹拌し、次いでさらにヘキサンの助けを借りて8.2g(100%)の表題化合物を回収した。
3−{4−[4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ]−2,2−ジメチルプロピオン酸(中間体A10、24.2g、0.054mol)およびカルボニルジイミダゾール(9.5g、0.059mol)の混合物を、45mLジクロロメタンで希釈し、36℃の浴で15分暖めた。次いで、4−トリルスルホニルエタノールを添加し、浴温度を55℃に上げ、溶媒を窒素流で吹き飛ばした。1.5時間後、流を止め、2.5時間後、冷却した反応混合物を酢酸エチルと1.2M塩酸に分配した。水性層をさらなる酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、アスピレーター圧および高真空で濃縮した。生成物、すなわち表題化合物(34g、99%)が、さらに精製することなく得られた。
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−{4−[4−メトキシ−2−ニトロフェニルアミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ]−2,2−ジメチルプロピオネート(中間体A11、34g、0.54mol)を、酢酸エチル中、酸化白金(1.7g、0.0075mol)を触媒として用いて水素化した。生成物、すなわち表題化合物がさらに精製することなく得られた。
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−({4−[2−アミノ−4−メトキシ−フェニル]アミノスルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピオネート(中間体A12、4.1g、0.0068mol)およびチオカルボニルジイミダゾール(1.8g、0.010mol)をピリジン(40mL)に溶解した。約16時間後、混合物を400mLの水に注いだ。懸濁液を数回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を2回の1.2M塩酸で洗浄し、濃縮した。残渣をジクロロメタンから再濃縮して4.3g(98%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−(4−[{2−メルカプト−5−メトキシベンズイミダゾリル}スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピオネート(中間体A13、4.2g、0.0065mol)および炭酸カリウム(1.97g、0.014mol)をジメチルホルムアミド(41mL)中で混合した。次いで、2−(クロロメチル)−4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジニウムヒドロクロライド(1.5g、0.0068mol)を一度に添加した。90分後、反応混合物を急速に撹拌している16mLの1.2M塩酸および45gの氷に注いだ。得られた油状懸濁液は、ガラス棒で長くスクラッチすると結晶化し始めた。それを次いで数日間撹拌した。生成物、すなわち表題化合物を濾過して回収し、数回水で洗浄した。乾燥後、4.8g(93%)の重さであった。
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチルチオ}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}−2,2−ジメチルプロピオネート(4.63g、0.00582mol)および70%3−クロロペルオキシ安息香酸(1.8g、0.00728mol)を別々に30mLのテトラヒドロフランに溶解し、冷凍庫で40分冷却した。溶液を合わせ、冷凍庫に16時間放置した。反応混合物を次いで酢酸エチルと5%メタ重亜硫酸ナトリウムの混合物に注いだ。有機層をさらに重亜硫酸溶液で1回、数回5%重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。溶媒を真空で除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:1:1ヘキサン:酢酸エチル−>0.5%メタノールの酢酸エチル溶液)で分離し、1.4g(30%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル3−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]−3,5−ジメチルフェノキシ}−2,2−ジメチルプロピオネート(中間体A14、1.4g、0.0017mol)をアセトニトリル(9mL)に溶解し、イソプロパノール(3mL)および重炭酸ナトリウム(0.17g、0.0020mol)を含む3mLの水と混合した。混合物を70℃の浴で約6時間加熱し、次いでアスピレーター圧、次いで高真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、次いでジクロロメタン/イソプロパノール溶液から酢酸エチルにより沈殿させ、最後に水から減圧で濃縮した。残渣を水および酢酸エチルに再溶解した。pHを4に調節し、有機層を硫酸ナトリウムプラグを通して濾過し、濃縮した。数日間高真空で乾燥させた後、この酸をジメトキシエタンに溶解し、化学量論的容量の0.100N水酸化ナトリウムで中和した。溶媒をアスピレーター圧、最後に高真空で除去し、残渣をジエチルエーテルの助けを借りて回収した。乾燥させた後、生成物、すなわち表題化合物は0.71g(64%)の重さであった。
NMR (300MHz) (D2O) δ 7.9 (s, 1H); 7.2-6.5 (複合体, 5 H); 4.9-4.5 (AB, 2H); 3.9 (m, 2H); 3.7 (s, 3H); 3.5 (s, 3H), 2.2 (s, 6H); 2.0 (s, 3H); 1.9 (s, 3H); 1.0 (d, 6H).
2−カルボキシメトキシフェノキシ酢酸(15.3g、0.0675mol)を30分にわたり、氷/メタノール浴で冷やし、撹拌しているクロロスルホン酸(59.0g、0.506mol)に数回で添加した。混合物を2.5時間にわたり室温に暖め、次いで撹拌した水にゆっくり注いだ。得られた固体を濾過して回収し、水で洗浄し、高真空で水酸化ナトリウムで乾燥させた。生成物、すなわち表題化合物は6.54g(30%)の重さであった。
2−カルボキシメトキシ−4−クロロスルホニルフェノキシ酢酸(中間体A15、6.54g、0.0202mol)を15mL(0.202mol)の塩化チオニルと共に加熱還流した。1時間後、混合物を20mLトルエンで希釈し、アスピレーター圧および高真空で濃縮乾固した。結晶残渣を300mLジクロロメタンに溶解し、2−(4−トリルスルホニル)エタノール(8.89g、0.044mol)と混合した。ピリジン(3.6mL、0.044mol)の100mLジクロロメタン溶液を、次いで15分にわたり滴下した。さらに1.75時間後、反応混合物を1M硫酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲル(ジクロロメタン−>7.5%酢酸エチルのジクロロメタン溶液)で精製し、9.74g(70%)の表題化合物を得た。
4−メトキシ−2−ニトロアニリン(2.3g、0.014mol)および2−(4−トリルスルホニル)エチル4−クロロスルホニル−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A16、9.6g、0.014mol)を40mLのピリジンに溶解し、陽窒素圧下で撹拌した。約16時間後、混合物を50mLのトルエンおよび20mLのジクロロメタンで希釈し、アスピレーター圧で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(ジクロロメタン−>5:1ジクロロメタン:酢酸エチル)で精製し、6.7g(58%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−(4−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)アミノスルホニル−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A17、6.6g、0.0080mol)を、酸化白金を触媒として使用して水素化した。混合物を濾過し、濃縮した。高真空で乾燥後、残った生成物、すなわち表題化合物は5.9g(93%)の重さであった。
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−(2−アミノ−4−メトキシ−フェニル)アミノスルホニル−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A18、5.9g、0.0075mol)およびチオカルボニルジイミダゾール(2.0g、0.011mol)の35mLのピリジン中の混合物を窒素下で4時間撹拌した。混合物を次いで400mLの急速に撹拌している水に注いだ。この懸濁液を約16時間撹拌し、次いでトルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン(2回)および1:1ジクロロメタン:メタノール(3回)で抽出した。抽出物を洗浄し、合わせ、濃縮して5.9g(96%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−[(2−メルカプト−5−メトキシベンズイミダゾリル)スルホニル]−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A19、5.9g、0.0072mol)を50mLのジメチルホルムアミドに溶解し、次いで炭酸カリウム(2.2g、0.016mol)(N2雰囲気)と混合した。次いで2−(クロロメチル)−4−メトキシ−3,5−ジメチルピリジニウムヒドロクロライド(1.7g、0.0076mol)を一度に添加した。約2.5時間後、混合物の容量を約20mLに高真空で減少させた(浴温度<22℃)。残った溶液を急速に撹拌している10mLの1.2M塩酸の200mLの水および氷中の混合物に注いだ。懸濁液を沈殿が顆粒になるまで撹拌した。固体を次いで回収し、水で洗浄し、空気乾燥させた。固体を次いで14時間1:1イソプロパノール:水と共に撹拌した。上清を傾捨し、残渣をジクロロメタンに取り込み、濃縮乾固した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム(4%酢酸エチルのジクロロメタン溶液−>酢酸エチル)で精製し、4.8g(75%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−[{5−メトキシ−([4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)]メチルチオ)ベンズイミダゾリル}スルホニル]−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A20、4.8g、0.0054mol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を冷凍庫に40分放置した。3−クロロペルオキシ安息香酸(1.3g、0.0075mol)の6mLのテトラヒドロフラン溶液を30分冷却した。この二つを合わせて冷凍庫に16時間放置した。混合物を次いで急速に撹拌している5%水性メタ重亜硫酸ナトリウムおよび酢酸エチルの混合物に注いだ。層を分離し、有機層を2回の2.5%水性重炭酸ナトリウムおよび1回の飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。溶液を1PS濾紙で濾過し、アスピレーター圧で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルのカラムで分離し(2:1酢酸エチル:ヘキサン−>酢酸エチル)、2.0g(41%)の表題化合物を得た。
2−(4−トリルスルホニル)エチル4−[{5−メトキシ−([4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル)メチルスルフィニル)ベンズイミダゾリル}スルホニル]−2−(2−[4−トリルスルホニル]エトキシカルボニルメトキシ)フェノキシアセテート(中間体A21 2.0g、0.0033mol)を15mLアセトニトリルおよび5mLイソプロパノールに溶解した。この溶液を重炭酸ナトリウム(0.61g、0.0072mol)の10mLの水溶液と混合し、撹拌しながら70℃の浴で75分加熱した。溶媒をアスピレーター圧で除去し(浴温度<22℃)、残渣を一晩高真空下に放置した。それを次いで2回のジエチルエーテルおよび2回の酢酸エチルでトリチュレートした。残渣を水に溶解し、3回の酢酸エチルで洗浄した。水性溶液を次いで酢酸エチルで、pH5、4、3、そして最後にpH3で塩化ナトリウムの量を上げながら抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、生成物を1:1ジクロロメタン:酢酸エチルの助けを借りて回収した。同じように由来する物質であり、同じ中性および酸性抽出方法で取った濾液を合わせた。合計1.1g(合わせた収率49%)の表題化合物を得た。
NMR (300 MHz) (D2O) δ 7.7-6.8 (複合体, 7 H); 4.7 (AB, 2 H), 4.4 (s, 2H); 4.3 (s, 2H); 3.9 (s, 3H); 3.8 (s, 3H); 2.0 (s, 6H).
フェノキシ酢酸メチル(99.9g、0.6mol)を、クロロスルホン酸(279.6g、159.5mL、2.4mol)に−5℃で、内部温度が0から−5℃に保たれるような速度で添加した(添加は約60分かかる)。この添加中、いくつかの固体が形成した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温でさらに1.5時間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しているジクロロメタン(900mL)およびメタノール(100mL)の混合物に、0℃で注いだ。15分後、冷却浴を除去し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を氷冷水(2×250mL)で洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタンで逆抽出した(1×250mL)。合わせた有機層を塩水(1×200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(15g)で乾燥させ、減圧下で濃縮し、132g(83%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (60Mhz) (CDCl3) δ 8.2-7.2 (AB, 4H), 4.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
固体2−[4−(クロロスルホニル)フェノキシ]酢酸メチル(中間体A22、63.5g、0.24mol)を、4−メトキシ−2−ニトロアニリン(33.6g、0.2mol)のピリジン(1L)溶液に室温でアルゴン下添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残渣を1.5M塩酸(1000mL)と酢酸エチル(500mL)に分配した。水性層を分離し、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1×200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(15g)で乾燥させ、減圧下で濃縮し、オレンジ色固体を得た。固体を沸騰酢酸エチル(500mL)に溶解し、室温に1時間、および冷凍庫に4時間放置した。黄色結晶を回収し、空気乾燥して64.2g(81%)の表題化合物を得た。
1H NMR (60Mhz) (CDCl3) δ 9.4 (s, 1H), 7.0-8.0 (m, 7H), 4.8 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
2−(3−([4−メトキシ−2−ニトロフェニル)アミノ]スルホニル)フェノキシ)酢酸メチル(中間体A23、22.57g、0.057mol)の酢酸エチル(500mL)溶液をラネイニッケル(3g)でスラリーにし、濾過し、次いで酸化白金(IV)(0.5g)で、酸素取り込みが終わるまで水素化した。完了すると、反応混合物はいくつかの固体生成物を含んだ。固体を回収し、空気乾燥して15.6g粗生成物が、0.5g触媒をその中に含んで得られた。濾液を減圧下で濃縮し、さらに3.1gの生成物を得た。生成物、すなわち表題化合物の総重量は18.2g(87%)であった。
1H NMR (60Mhz) (d6-DMSO) δ 6-8.2 (m, 9H), 5.2 (br. s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (s, 3H).
粗2−(3−([2−アミノ−4−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル)フェノキシ)酢酸メチル(中間体A24、17.93g、約0.05mol)をピリジン(200mL)に溶解し、グラスファイバー濾紙を通して濾過し、先の製造から触媒を除去した。この溶液に1,1'−チオカルボニルジイミダゾール(13.1g、0.0735mol)を添加し、室温で一晩アルゴン下撹拌した。水(2.5L)を次いで反応混合物に添加し、撹拌をさらに1.5時間続けた。得られた固体を回収し、2L水で洗浄し、空気乾燥して20g(100%)の表題化合物を得た。
1H NMR (60Mhz) (d6-DMSO) δ 7.0-8.8 (m, 8H), 5.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H).
無水炭酸カリウム(14.88g、0.108mol)を乳鉢と乳棒で挽き、2−{4−[(5−メトキシ−2−スルファニルベンズイミダゾリル)スルホニル}酢酸メチル(中間体A25、19.99g、0.049mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)の溶液に添加した。次いで2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンヒドロクロライド(11.42g、0.051mole)を混合物に添加し、アルゴン下、室温で激しく撹拌した。2時間後、HPLC分析で、反応が終了したことが示された。CH2Cl2/IPA(75:25)(800mL)の混合物を反応混合物に添加し、続いて水(400mL)を添加した。10分撹拌後、有機層を分離し、水(400mL)、次いで塩水(400mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒をアスピレーター圧下のロータリーエバポレーターで、そして最後に高真空で除去し、褐色固体を得た。この褐色固体を35%酢酸エチルのヘキサン(250mL)中の混合物でトリチュレートし、1時間撹拌した。固体を回収し、35%酢酸エチルのヘキサン(100mL)中の混合物で洗浄し、空気乾燥して21g(77%)の表題化合物を得た。
1H NMR (60Mhz) (CDCl3) δ 7.7-8.4 (m, 4H), 6.8-7.3 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 4.8 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 6H),2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
3−クロロペルオキシ安息香酸(70%で12.64g、0.051mol)のTHF(150mL)溶液を、硫化物(中間体A26、22.84g、0.041mol)のTHF(500mL)***液に添加した。得られた混合物を一晩(19時間)冷凍庫に放置した。HPLC分析により、58%スルホキシドメチルエステル、6%未反応出発硫化物、二つの他の未確認不純物(8%および24%)が示された。反応混合物を酢酸エチル(750mL)で希釈し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム(2×200mL)、5%重炭酸ナトリウム(2×200mL)、塩水(2×200mL)で洗浄した。得られた溶液を1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、26gの泡状物を得た。泡状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルから1%MeOH/酢酸エチル)で精製し、16.2gの粗生成物を泡状物として得た。この泡状物を10%酢酸エチル/ヘキサン(100mL)でトリチュレートした。白色固体を回収し、空気乾燥して15.25g(65%)の表題化合物を得た。
1H NMR (60Mhz) (CDCl3) δ 8.0-8.7 (m, 4H), 7.7-7.3 (m, 4H), 5.2 (未定 d, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (s, 3H).
メカニカルスターラーを備えた3L 3首フラスコに2−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルホニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}酢酸メチル(中間体A27、13.75g、0.024mol)のグリム(glyme)(1200mL)溶液を入れた。これに、激しく撹拌している0.1N NaOH溶液(300mL)の溶液を添加した。得られた混合物を減圧下で47℃で濃縮した。残渣を新しい酢酸エチル(100mL)で合計4回トリチュレートした。残渣を高真空下に1時間置き、17gのゴム状固体を得た。メカニカルスターラーを備えた1L 3首フラスコに、16gのこの固体(13.3gナトリウム塩と同等、0.0226mol)の水(250mL)溶液を入れた。溶液を酢酸エチル(250mL)で1時間撹拌することにより洗浄し、次いで層を分離した。酢酸エチル層のHPLC分析は、64%オメプラゾールおよび33%未反応スルホキシドメチルエステルを示した。新しい250mLの酢酸エチルを水性層に添加した。得られた混合物を撹拌し、pH3−4まで約40mLの0.5N塩酸で酸性化した。酢酸エチル層を生成物が結晶化し始めるため素早く分離し、冷凍庫に一晩おいた。結晶を回収し、空気乾燥して6.7g(53%)の2−{4−[(5−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルホニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}酢酸メチルを得た。
スルホキシド酸(sulfoxide acid)(4.81g、0.0086mol)をグリム(500mL)に懸濁した。得られた混合物をマグネティックスターラーバーで撹拌し、1N水酸化ナトリウム(8.6mL、0.0086mol)を20分にわたり添加した。不溶性物質を濾過し、濾液を真空で濃縮して黄褐色固体を得た。この固体を酢酸エチル(100mL)に懸濁し、1時間撹拌した。固体を回収し、空気乾燥して4.1gの表題化合物を得た。
1H NMR (60Mhz) (CDCl3, d6-DMSO) δ 6.9-8.2 (m, 8H), 4.7-5.1 (dd, 2H), 4.3 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
固体4−メトキシ安息香酸(45.6g、0.3mol)を、数回で、クロロスルホン酸(139.8g、80mL、1.2mol)に室温で添加した。ほとんどの泡が消滅した後、反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物を次いで激しく撹拌しているクラッシュ・アイス(500g)に添加し、水を次いで添加した(500mL)。30分後、白色固体を回収し、水(2L)で洗浄し、乾燥して50g(66%)の表題化合物を得た。
3−(クロロスルホニル)−4−メトキシ安息香酸(中間体A28、13.78g、0.055mol)および塩化チオニル(39.27g、25mL、0.33mol)の混合物を1時間還流した。過剰な塩化チオニルを大気圧、最後に減圧下で留去し、15gの酸塩化物を明褐色固体として得た。酸塩化物(15g)および2−(p−トリルスルホニル)エタノール(10.46g、0.0522mol)のジクロロメタン(100mL)中の混合物に、トリエチルアミン(5.56g、0.055mol)を室温で添加した。TLC(酢酸エチル)により、1時間後、反応混合物が完了したことが示された。反応混合物を水(2×100mL)および塩水(1×100mL)で洗浄し、1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。油状物を15%酢酸エチルのヘキサン(100mL)溶液でトリチュレートし、固体を回収し、乾燥させて19.4g(81%)の表題化合物、塩化スルホニルエステルを白色固体として得た。
塩化スルホニル(中間体A29、18.17g、0.042mol)、3−メトキシ−2−ニトロアニリン(aniniline)(7.06g、0.042mol)、ピリジン(100mL)を混合し、アルゴン下室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(250mL)に溶解し、3M塩酸(3×100mL)および塩水(1×100mL)で洗浄し、1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、オレンジ色−赤色油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチルのヘキサン溶液から50%酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し、13.8g(57%)の表題化合物、ニトロスルホンアミドを泡状物として得た。
ニトロスルホンアミド(中間体A30、13.54g、0.024mol)の酢酸エチル(400mL)溶液を、15分、ラネイニッケル(3g)と撹拌し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金(IV)(1g)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバー濾紙で濾過し、減圧下で濃縮して11.8g(92%)の表題化合物、アミンを泡状物として得た。
アミノ化合物(中間体A31、11.75g、0.022mol)のピリジン(150mL)溶液に、1,1'−チオカルボニルジイミダゾール(5.88g、0.033mol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(600mL)を添加した。1.5時間撹拌後、固体を回収し、水(1L)で洗浄し、乾燥させて10.4g(82%)の表題化合物、ベンズイミダゾールチオールを得た。
無水炭酸カリウム(5.38g、0.039mol)を乳鉢と乳棒で挽き、ベンズイミダゾールチオール(中間体A32、10.2g、0.0177mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に添加した。この混合物に、2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンヒドロクロライド(4.13g、0.186mol)を添加した。2時間後、150mLの25%イソプロピルアルコールのジクロロメタン溶液をこの反応に添加した。反応物を水(2×75mL)および塩水(1×75mL)で洗浄し、1PS濾紙で濾過して減圧下濃縮し、褐色油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40%酢酸エチルの酢酸溶液から酢酸エチル)で精製し、11g(96%)の表題化合物、硫化物を泡状物として得た。
硫化物(中間体A33、10.77g、0.0166mol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、冷凍庫に1時間貯蔵した。m−クロロペルオキシ安息香酸(5.1gの70%、0.0207mol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液の添加に続き、反応混合物を冷凍庫に戻し、一晩貯蔵した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム(3×100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(2×100mL)および塩水(1×100mL)で洗浄した。有機相を1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%酢酸エチルのヘキサン溶液から4%メタノールの酢酸エチル溶液)で精製し、5.7g(52%)の表題化合物、スルホキシドを泡状物として得た。
スルホキシド(中間体A34、5.52g、0.0083mol)のアセトニトリル(45mL)、イソプロピルアルコール(15mL)、水(30mL)の混合物中の溶液に、重炭酸ナトリウム(0.837g、0.00996mol)を添加した。得られた混合物を78℃で45分加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、泡状物を得た。泡状物を2%メタノールのジクロロメタン溶液でトリチュレートし、4.5gの固体を得た。固体を水(150mL)に溶解し、4%メタノールのクロロホルム(100mL)中の混合物を次いで添加し、3M塩酸(3mL)で酸性化した。水性層を4%メタノールのクロロホルム(2×100mL)溶液で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し(1×100mL)、減圧下で一定重量になるまで濃縮した、3.6gの泡状物を得た。泡状物をグリム(100mL)に溶解し、0.2N水酸化ナトリウム(7.45mL)を添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、エーテル(50mL)でトリチュレートして乾燥後2.45gの固体を得た。固体を熱ジクロロメタンに溶解し、熱濾過し、減圧下で濃縮し、1.8g(43%)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz) δ 9.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.45-7.25 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 5.05 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオン酸メチル(100g、0.76mol)、4−トルエンスルホニルクロライド(151g、0.80mol)、4−ジメチルアミノピリジン(4.6g、0.038mol)、ピリジン(200mL)の混合物を20時間撹拌し、次いで200mLトルエンで希釈し、30分撹拌し、濾過した。濾液を減圧下250mLまで濃縮し、100mLトルエンで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を200mLヘキサンに懸濁し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物、すなわち所望の生成物(235g、100%)を、痕跡量の4−トルエン塩化スルホニルを含んで得た。
2,2−ジメチル−3−(4−トルエンスルホニルオキシ)プロピオン酸メチル(中間体A35、80g、0.28mol)、フェノール(28g、0.029mol)、炭酸カリウム(58g、0.42mol)、250mL N,N−ジメチルアセトアミドの混合物を撹拌し、4時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。有機相を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンに溶解し、水、1M水酸化ナトリウム、2回目の水で洗浄した。濃縮溶液を15トール(34−37℃)で蒸留し、25g(42%)の2,2−ジメチル−3−フェノキシプロピオン酸メチルを得た。
2,2−ジメチル−3−フェノキシプロピオン酸(propioniate)メチル(中間体A36、36g、0.17mol)を、60分にわたり、−5℃に維持した急速に撹拌しているクロロスルホン酸に滴下した。混合物を室温に暖め、さらに90分撹拌し、冷却し、急速に撹拌しているジクロロメタン(250mL)とメタノール(30mL)の混合物に注いだ。混合物を冷却しながら30分、次いで室温で60分撹拌した。次いで数回氷水で洗浄した。合わせた水性層を少量のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、残渣をヘキサンと撹拌し、濾過して回収し、19g(36%)の表題化合物、塩化スルホニルを得た。
塩化スルホニル化合物(中間体A37、18.4g、0.06mol)、3−メトキシ−2−ニトロアニリン(aniniline)(8.4g、0.05mol)およびピリジン(500mL)を混合し、室温で一晩アルゴン下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1.5M塩酸(300mL)と酢酸エチル(300mL)に分配した。水性層を分離し、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してオレンジ色油状残渣を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから35%酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し、20.8g(95%)の表題化合物、ニトロスルホンアミドをクリーム状油状物として得た。
ニトロスルホンアミド(中間体A38、20.6g、0.047mol)の酢酸エチル(300mL)溶液を15分、ラネイニッケル(1.5g)と撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、酸化白金(IV)(0.5g)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバー濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、16.3g(85%)の表題化合物、アミンを泡状物として得た。
3−[4−(2−メルカプト−5−メトキシ−ベンズイミダゾール−1−スルホニル)−フェノキシ]−2,2−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル(中間体A39、16.1g、0.0395mol)のピリジン(200mL)溶液に、1,1'−チオカルボニルジイミダゾール(10.56g、0.0592mol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水(2.5L)を添加した。1時間撹拌後、固体を回収し、水(3L)で洗浄し、乾燥させて16.5g(93%)の表題化合物、ベンズイミダゾールチオールを、黄褐色固体として得た。
ベンズイミダゾールチオール(中間体A40、16.2g、0.036mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)溶液に、炭酸カリウム(10.93g、0.079mol)を添加した。固体2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンヒドロクロライド(8.39g、0.0378mol)をこの混合物に添加した。1時間後、800mLの25%イソプロピルアルコールのジクロロメタン中の混合物をこの反応に添加した。反応物を次いで水(2×400mL)で洗浄した。合わせた水性層を100mLの25%イソプロピルアルコールアルコールのジクロロメタン溶液で逆抽出した。合わせた有機層を塩水(1×400mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(20g)で乾燥させ、減圧下で濃縮し、油状物を得た。油状物は放置して固化し、25%酢酸エチルのヘキサン(200mL)溶液でトリチュレートした。生成物、すなわち表題化合物(硫化物)を回収し、乾燥させて(20.2g(93%))を得た。
硫化物(中間体A41、9.58g、0.016mol)のグリム(800mL)溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液(240mL)を30分にわたり添加した。3.5時間後、酢酸(28.8g)を添加し、pHを約6.5とした。ほとんどのグリムを減圧下除去した。水(250mL)を残渣に添加し、混合物をジクロロメタン(2×125mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×100mL)および塩水(1×100mL)で洗浄し、1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣(10g)のジクロロメタン溶液に、0.5M水酸化リチウム溶液(100mL)を添加し、続いて塩水(100mL)を添加した。得られた混合物を30分撹拌し、固体を回収し、水(50mL)で洗浄し、完成させて表題化合物、硫化物のリチウム塩4.1g(43%)を得た。
硫化物のリチウム塩(中間体A42、4.02g、0.0068mol)をテトラヒドロフラン(250mL)に溶解し、冷凍庫で1時間冷却した。3−クロロペルオキシ安息香酸(5.03g、0.0204mol)を添加し、得られた混合物を冷凍庫に戻し、一晩貯蔵した。反応混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム(3×150mL)、水(2×150mL)、塩水(2×150mL)で洗浄し、1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、固体残渣を得た。固体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製し、1.3g(29%)の表題化合物、スルホキシドを泡状物として得た。
1N水酸化ナトリウム(2mL)をスルホキシド(中間体A43、1.2g、0.002mol)のグリム(25mL)溶液に添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、固体残渣を得た。固体残渣を酢酸エチル(25mL)でトリチュレートした。生成物を回収し、乾燥させ、1.05g(85%)の表題化合物をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR (300 MHz) (d6-DMSO) δ 8.1-7.9 (AB, 4H), 7.35 (d, 1 H), 7.25(3d, 3H), 5.1-4.8 (AB, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.1 (s, 6H).
(4−スルファモイル−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(中間体A44)
メカニカルスターラーと温度計を備えた2L 3首フラスコに塩化スルホニル(中間体A22、68.77g、0.26mol)のメタノール(650mL)溶液を入れ、30℃に暖めて溶液とした。この溶液にメタノール性アンモニア(4.9Mの159mL)を添加した。反応物を2時間室温で撹拌し、次いで冷蔵庫に4時間貯蔵した。固体を回収し、メタノール(100mL)、ヘキサン(300mL)で洗浄し、乾燥させて55g(86%)の表題化合物、スルホンアミドを白色固体として得た。
3−フルオロ−4−ニトロフェノール(75g、0.48mol)のアセトン(700mL)溶液を氷水で冷却した。1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ−7−エン(145g、0.96mol)を次いで約5分にわたり添加した。最後に、ヨードメタン(135g、0.96mol)を10分にわたり添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。さらに1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ−7−エン(73g、0.48mol)およびヨードメタン(68g、0.48mol)を添加し、混合物を50℃で1時間暖めた。固体を濾過して除去した後、濃縮した濾液を酢酸エチルおよび1M塩酸と混合した。有機層をさらに塩酸および水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮し、1%酢酸エチルのヘキサン溶液中で撹拌した。得られた固体を回収し、乾燥させて72g(88%)の表題化合物を得た。
スルホンアミド(中間体A44、44.6g、0.18mol)、炭酸カリウム(41.4g、0.3mol)、3−フルオロ−4−ニトロアニソール(25.65g、0.15mol)およびN,N−ジメチルアセトアミド(250mL)を2.5時間加熱還流した。反応混合物をクラッシュ・アイス(800g)と水(400mL)の混合物に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1×200mL)で洗浄し、1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから50%酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し、9.4g(16%)の表題化合物、ニトロスルホンアミドを黄色固体として得た。
[4−(3−メトキシ−フェニルスルファモイル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル(中間体A46)
固体塩化スルホニル(中間体A22、29.1g、0.11mol)を、m−アニシジン(12.3g、0.1mol)のピリジン(250mL)溶液に数回で添加した。得られた混合物をアルゴン下室温で一晩撹拌した。反応混合物を3M塩酸(1L)の***液に添加し、30分撹拌した。ピンク色固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させて33g(94%)のスルホンアミドを得た。
硝酸(70%で90mL)および酢酸(140mL)の冷混合物を、スルホンアミド(中間体A46、31.59g、0.09mol)のジクロロメタン(750mL)溶液に、−10℃で15分にわたり添加した。3.5時間後、水(1L)を反応混合物に添加した。有機層を分離し、水(1×300mL)、飽和重炭酸ナトリウム(1×300mL)、塩水(1×300mL)で洗浄し、1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、40gの濃褐色油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30%酢酸エチルのヘキサン溶液から酢酸エチル)で精製し、19.2gの残渣を得、それを酢酸エチルでトリチュレート後、7.5g(21%)の表題化合物、ニトロスルホンアミドを得た。
ニトロスルホンアミド(中間体A45、17.5g、0.0044mol)のテトラヒドロフラン(700mL)溶液をラネイニッケル(2g)で15分処理し、セライトのパッドで濾過し、酸化白金(IV)(1.5g)で水素の取り込みが完了するまで水素化した。反応混合物をグラスファイバー濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、16.2g(100%)の表題化合物、アミンを黄褐色固体として得た。
アミン(中間体A47、16g、0.0437mol)をピリジン(200mL)に溶解した。この溶液に、1,1'−チオカルボニルジイミダゾール(11.68g、0.0.655mol)を添加し、室温で一晩アルゴン下撹拌した。反応混合物に水(400mL)を添加し、1時間撹拌した。得られた固体を回収し、水(600mL)で洗浄し、乾燥させて16.9g(95%)の表題化合物、ベンズイミダゾールチオールを得た。
無水炭酸カリウム(12.45g、0.09mol)を、乳鉢と乳棒で挽き、チオール(中間体A48、16.7g、0.041mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(275mL)溶液に添加した。2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンヒドロクロライド(9.56g、0.043mole)を反応混合物に添加した。1時間後、水(1L)を添加し、室温でさらに15分撹拌した。固体を回収し、水(1L)で洗浄し、乾燥させて20.3g(89%)の表題化合物、硫化物を得た。
硫化物(中間体A49、20.05g、0.036mol)をテトラヒドロフラン(350mL)に溶解し、冷凍庫に1時間貯蔵した。m−クロロペルオキシ安息香酸(70%で11.6g、0.047mol)のテトラヒドロフラン(150mL)中の***液を添加後、反応混合物を冷凍庫に戻して一晩貯蔵した。反応混合物を酢酸エチル(750mL)で希釈し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム(2×200mL)、飽和重炭酸ナトリウム(2×200mL)および塩水(2×200mL)で洗浄し、1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから酢酸エチル)で精製し、14.5gの泡状物を得た。泡状物を35%酢酸エチルのヘキサン溶液でトリチュレートし、13g(63%)の表題化合物、スルホキシドを白色固体として得た。
0.1N水酸化ナトリウム(2mL)の溶液を、スルホキシド(中間体A50、11.46g、0.02mol)のグリム(750mL)溶液に添加した。得られた混合物を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層を水−塩水1:1(200mL)で逆抽出した。合わせた水性層を3M塩酸(20mL)で酸性化した。塩水(200mL)添加後、得られた溶液を酢酸エチル(5×250mL)で抽出した。合わせた有機層を1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、固体残渣を得た。固体残渣を酢酸エチル(100mL)でトリチュレートした。生成物を回収し、乾燥させて4.5g(40%)の2−{4−[(6−メトキシ−2−{[(4−メトキシ−3,5−ジメチル(2−ピリジル))メチル]スルフィニル}ベンズイミダゾリル)スルホニル]フェノキシ}酢酸(スルホキシド酸)を得た。
1H NMR (300Mhz) (D2O) δ 7.65 (t, 3H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.7 (m, 3H), 4.7-4.5, (AB, 2H), 4.65 (結晶化の水), 4.15 (s, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).
固体3−フェニルプロピオン酸(45g、0.3mol)を、少しずつクロロスルホン酸(174.75g、100mL、1.5mol)に−5℃から0℃で45分にわたり添加した。1時間後、反応混合物を激しく撹拌したクラッシュ・アイス(500g)に注いだ。30分後、白色固体を回収し、水(1.5L)で洗浄し、乾燥させて12gの二つの異性体を得た。所望の異性体をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%酢酸エチルのヘキサン溶液から1%メタノールの酢酸エチル溶液)で分離し、9g(12%)の表題化合物を得た。
3−[4−(クロロスルホニル)フェニル]プロピオン酸(中間体A51、8.2g、0.033mol)および塩化チオニル(23.56g、0.198mol)の混合物を1時間還流した。過剰の塩化チオニルを大気圧で、最後に減圧下で留去し、9g酸クロライドを油状物として得た。酸クロライド(9g)および2−(p−トリルスルホニル)エタノール(6.28g、0.0313mol)のジクロロメタン(25mL)中の混合物に、トリエチルアミン(3.33g、0.033mol)を室温で添加した。TLC(酢酸エチル)により、反応が1時間後に完了したことが示された。反応混合物を水(2×50mL)および塩水(1×50mL)で洗浄し、1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンから50%酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し、7.5g(56%)の表題化合物、塩化スルホニルエステルを白色固体として得た。
塩化スルホニル(中間体A52、7.75g、0.018mol)、3−メトキシ−2−ニトロアニリン(aniniline)(3.02g、0.018mol)およびピリジン(60mL)を混合し、室温でアルゴン下一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、3M塩酸(2×75mL)および塩水(1×100mL)で洗浄し、1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、赤色油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチルのヘキサン溶液から酢酸エチル)で精製し、7.7g(76%)の表題化合物、ニトロスルホンアミドを粘性の赤色油状物として得た。
ニトロスルホンアミド(中間体A53、7.47g、0.0133mol)の酢酸エチル(100mL)溶液を、15分、ラネイニッケル(3g)と共に撹拌し、セライトのバッドを通して濾過し、酸化白金(IV)(0.25g)で一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバー濾紙で濾過し、減圧下で濃縮して6.85g(97%)の表題化合物、アミンを明黄色泡状物として得た。
アミン(中間体A54、6.7g、0.0126mol)のピリジン(100mL)溶液に、1,1'−チオカルボニルジイミダゾール(3.37g、0.0189mol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、3:1ジクロロメタン/イソプロピルアルコール(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1×100mL)で洗浄し、1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮して8gの粘性油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチルのヘキサン溶液から75%酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し、5.8g(80%)の表題化合物、ベンズイミダゾールチオールを明黄色泡状物として得た。
無水炭酸カリウム(3.04g、0.022mol)を乳鉢と乳棒で挽き、チオール(中間体A55、5.74g、0.01mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に添加した。2−クロロメチル−3,5−ジメチル−4−メトキシピリジンヒドロクロライド(2.33g、0.0.105mol)を添加した。2時間後、100mlの25%イソプロピルアルコールのジクロロメタン溶液を反応混合物に添加した。反応物を次いで水(2×50mL)および塩水(1×50mL)で洗浄し、1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、明褐色油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチルのヘキサン溶液から75%酢酸エチル)で精製し、6.47g(100%)の表題化合物、硫化物を泡状物として得た。
硫化物(中間体A56、6.47g、0.01mol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、冷凍庫に1時間貯蔵した。m−クロロペルオキシ安息香酸(70%で3.08g、0.0125mol)のテトラヒドロフラン(50mL)中の***液の添加後、反応混合物を冷凍庫に戻し、一晩貯蔵した。反応混合物を次いで酢酸エチル(250mL)で抽出し、5%メタ重亜硫酸ナトリウム(2×100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(2×100mL)および食塩水(1×100mL)で洗浄した。有機層を1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチルのヘキサン溶液から1%メタノールの酢酸エチル溶液)で精製し、3.8g(57%)の表題化合物、スルホキシドを白色泡状物として得た。
スルホキシド(中間体A57、3.71g、0.005mol)のアセトニトリル(30mL)、イソプロピルアルコール(10mL)、水(20mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(0.5g、0.006mol)を添加した。得られた混合物を78℃で60分加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ガラス状固体を得た。生成物を2%メタノールのジクロロメタン(75mL)溶液に溶解し、濾過して不溶性物質を除去し、減圧下で濃縮し、34.5gの黄褐色泡状物を得た。この泡状物を水(25mL)に溶解し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。水性層を減圧下で濃縮し、1.35g(54%)の表題化合物を黄褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz) (D2O) δ 7.75-7.5 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 6.9-6.75 (m, 2 H), 4.8-4.6 (dd, 2H), 4.7 (s, 結晶化の水), 3.6 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.2 (t, 2H), 1.9 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
固体安息香酸(50g、0.41mol)を、クロロスルホン酸(348.7g、200mL、3mol)に室温で少しずつ添加した。反応混合物を125−130℃で2時間加熱し、次いで激しく撹拌しているクラッシュ・アイス(1000g)に注いだ。30分後、白色固体を回収し、水(1L)で洗浄し、空気乾燥して72.5g(80%)の表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3:d4-MeOH 4:1, 60 MHz) δ 5.0 (s, 1H), 8.0-9.1 (m, 4H).
3−(クロロスルホニル)安息香酸(中間体73、5.51g、0.025mol)および塩化チオニル(17.85g、11mL、0.15mol)の混合物を1時間還流した。過剰の塩化チオニルを室温で、そして最後に減圧下で留去し、粗酸クロライドを得た。粗酸クロライドおよび2−(p−トリルスルホニル)エタノール(4.8g、0.024mol)のジクロロメタン(50mL)中の混合物に、トリエチルアミン(2.52g、0.025mol)を室温で添加した。TLCは、反応混合物が1時間後に完了したことを示した。反応混合物を水(2×25mL)で洗浄し、1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、10gの粘性油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25から50%酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し、6.1g(63%)の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 60 MHz) δ 2.4 (s, 3H), 3.7 (t, 2H, J= 6 Hz), 4.8 (t, 2H, J= 6 Hz), 7.3-8.6 (m, 8H).
ランソプラゾール(4.62g、0.0125mol)および2−[(4−メチルフェニル)スルホニル]エチル3−(クロロスルホニル)ベンゾエート(中間体43、6.04g、0.015mol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、トリエチルアミン(3.03g、0.03mol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水(2×25mL)および塩水(1×25mL)で洗浄し、1PS濾紙で濾過し、減圧下で濃縮し、12gの黄色泡状物を得た。泡状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)で精製し、8g(87%)の表題化合物を黄色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 60 MHz) δ 2.3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.6 (t, 2H, J= 6 Hz), 4.8-5.1 (複合体, 6H), 6.7-8.7 (m, 13H).
エステル(中間体74、4.78g、0.0065mol)のアセトニトリル(30mL)、イソプロピルアルコール(10mL)、水(20mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(0.655g、0.0078mol)を添加した。70℃で2時間加熱後、反応物を減圧下で濃縮し、黄褐色固体を得た。酢酸エチル(50mL)をこの黄褐色固体に添加し、15分撹拌した。得られた混合物を濾過して不溶性物質を除去し、濾液を水(2×10mL)で抽出した。合わせた水性層を酢酸エチル(1×10mL)で逆洗し、減圧下で濃縮し、2g(53%)の表題化合物を黄褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz) (d6-DMSO) δ 8.6 (s, 1H), 8.3-7.4 (m, 8H), 7.0 (d, 1H), 5.2 (d, 2H), 4.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H).
化合物49を、反応スキーム41に記載のように製造した。
NMR (d6-DMSO) δ 8.1 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 4.9 (m, 4H), 4.4 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.0 (s, 3H).
マススペクトル(陰イオン) C27H25F3N3NaO7S2のm/z 計算値647.62. 実測値624 (M+マイナスNa).
化合物50を、反応スキーム42に記載のように製造した。
NMR (d6-DMSO) δ 8.7 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.8 (m, 4H), 3.75 (m, 3H), 2.2 (s, 3H).
マススペクトル(陰イオン) C24H19F3N3NaO7S2のm/z 計算値605. 実測値582 (M+マイナスNa).
化合物51を反応スキーム43に記載のように製造した。
NMR (d6-DMSO) δ 7.8 (m, 4H), 7.5 (m, 4H), 7.0 (m, 4H), 5.0 (m, 4H), 1.8-2.8 (m, 7H).
マススペクトル(陰イオン) C25H21F3N3NaO6S2のm/z 計算値623. 実測値580 (M+マイナスNa).
化合物52を反応スキーム44に記載のように製造した。
NMR (d6-DMSO) δ 8.2 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 5.0 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.2 (m, 6H).
マススペクトル(陰イオン) C27H25F3N3NaO7S2のm/z 計算値647.62. 実測値648 (M+), 625 (M+マイナスNa).
Claims (36)
- 式1、式2、式3または式4
Rは式(i)から(viii)
R1およびR2は独立してH、直鎖または分枝鎖二または三置換の1から12個の炭素原子を有するアルキル基(1個または2個のR5基を含む)、または12個を超えない炭素を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素骨格{1個または2個のR5基を含み、所望により−O−、−S−、−NR6−、−NHCO−、−CONH−、−CONHCO−、−COO−、−OCO−、二置換フェニル基(所望により1個または2個のハロゲン原子または1個または2個のR3基で置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1個から3個のX基を含む}であるか;またはR5基は介在するR1またはR2基なしに芳香族性またはヘテロ芳香族環に、または式(i)から(viii)のY基に直接結合しており;
R3およびR4は独立してH、1個から3個の炭素原子を有するアルキル、1個から3個の炭素原子を有するフルオロアルキル、1個から3個の炭素原子を有するO−アルキル、1個から3個の炭素原子を有するO−フルオロアルキル、1個から3個の炭素原子を有するS−アルキル、1個から3個の炭素原子を有するS−フルオロアルキルであり;
R5は独立してH、COOHまたはテトラゾール部分であり;
R6はHまたは1個から3個の炭素原子を有するアルキルである;
但し、
R1およびR2基の少なくとも一つがHではなく
R5の少なくとも一つがHではなく、2個を超えないR5基がCOOHまたはテトラゾールであって、そのため該化合物が少なくとも1個のしかし2個を超えないCOOHまたはテトラゾールを有し;
Yが−Nであるとき、R1およびR2基のいずれもHではない。〕
の化合物、または、式2および式3(式中、OCH3およびHF2COの各々がベンズイミダゾール環の6位に結合している場合)の異性体または該化合物の薬学的に許容される塩。 - 式1の構造式を有する、請求項1記載の化合物。
- 式2の構造式を有する、請求項1記載の化合物。
- 式3の構造式を有する、請求項1記載の化合物。
- 式4の構造式を有する、請求項1記載の化合物。
- 式中、R5がHおよびCOOHから独立して選択される、請求項1記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
- 式が少なくとも一つのX基を有する、請求項1記載の化合物。
- 式中、少なくとも一つのX基がOである、請求項1記載の化合物。
- 式中、少なくとも一つのX基がCONHである、請求項1記載の化合物。
- COOHである二つのR5基を有する、請求項1記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
- 式中、Rが式(i)である、請求項1記載の化合物。
- 式1の化合物が式1a、式2の化合物が式2a、式3の化合物が式3a、そして式4の化合物が式4a
R1およびR2は独立してH、直鎖または分枝鎖二または三置換の1から12個の炭素原子を有するアルキル基(1個または2個のR5基を含む)、または12個を超えない炭素を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素骨格{1個または2個のR5基を含み、所望により−O−、−S−、−NR6−、−NHCO−、−CONH−、−CONHCO−、−COO−、−OCO−、二置換フェニル基(所望により1個または2個のハロゲン原子または1個または2個のR3基で置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1個から3個のX基を含む}であるか;またはR5基は介在するR1またはR2基なしに芳香族性環に直接結合しており;
R5は独立してHまたはCOOHであり;
R3およびR4は独立してH、1個から3個の炭素原子を有するアルキル、1個から3個の炭素原子を有するフルオロアルキル、1個から3個の炭素原子を有するO−アルキル、1個から3個の炭素原子を有するO−フルオロアルキル、1個から3個の炭素原子を有するS−アルキル、1個から3個の炭素原子を有するS−フルオロアルキルであり;
R 6 はHまたは1個から3個の炭素原子を有するアルキルである;
但し、
R1およびR2基の少なくとも一つがHではなく
R5の少なくとも一つがHではなく、2個を超えないR5基がCOOHであって、そのため該化合物が少なくとも1個のしかし2個を超えないCOOHを有する。〕
の化合物、または式2aおよび式3a(式中、OCH3およびHF2COの各々がベンズイミダゾール環の6位に結合した場合)の異性体または該化合物の薬学的に許容される塩である、請求項1記載の化合物。 - 式1aである、請求項12記載の化合物。
- 式2aである、請求項12記載の化合物。
- CH3O基がベンズイミダゾール部分の5位にある、請求項14記載の化合物。
- 式3aである、請求項12記載の化合物。
- HF2CO基がベンズイミダゾール部分の5位にある、請求項16記載の化合物。
- 式4aである、請求項12記載の化合物。
- ただ一つのCOOH基を有する、請求項12記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 二つのみのCOOH基を有する、請求項12記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、R2、R3およびR4が水素であり、R1がフェニル環のスルホン基に対して4位に結合したOCH2COOHである、請求項12記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- 式1である、請求項22記載の化合物。
- 式2である、請求項22記載の化合物。
- CH3O基がベンズイミダゾール部分の5位にある、請求項24記載の化合物。
- 式3である、請求項22記載の化合物。
- HF2 CO基がベンズイミダゾール部分の5位にある、請求項26記載の化合物。
- 式4である、請求項22記載の化合物。
- 薬学的に許容される賦形剤と請求項1記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤と請求項12記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤と請求項22記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤と請求項29記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤と請求項30記載の化合物を含む、医薬組成物。
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