JP4445853B2 - 新規o−デスメチルベンラファクシンギ酸塩 - Google Patents
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Description
本発明は、新規O−デスメチルベンラファクシン塩である、O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩(以下、「ODVギ酸塩」と称する)に関する。本発明の新規な塩は、薬剤として用いるのに特に適した特性を有する。また、ODVギ酸塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。好ましくは、医薬組成物は、ヒトのような動物における所望の兆候を治療するのに十分な量のODVギ酸塩を含む。
図1は、ODVギ酸塩の示差走査熱量測定(DSC)分析である。
図2は、ODVギ酸塩の熱重量分析である。
図3は、ODVギ酸塩のXRPD分析である。
定義
本明細書に特記しない限り、以下の用語は以下の意味を有する:
「約」なる用語は、所定の値または範囲の10%以内、好ましくは5%以内および、より好ましくは1%以内を意味する。別として、「約」なる用語は、当業者が考慮した場合に、標準的な許容される誤差の平均値の範囲内を意味する。
本明細書中に用いられる「治療」なる用語は、1つまたはそれ以上の障害を、予防、緩和、調節あるいは治癒することを意味する。
立体異性的に純粋は、所望の異性体が、その反対のものよりも大きい割合で含まれる化合物を意味する。立体異性的に純粋な化合物は、一般的に、ODVギ酸塩の総重量を100%として、少なくとも約90%の所望の異性体を含む。
ODV遊離塩基は、米国特許第4,535,186号または米国特許第10/073,743号に記載の一般的な方法により調製することができる(これらは出典明示により本明細書に組み入れる)。
ラット腸潅流法は、胃腸管における試験化合物の局所吸収特性を測定するための直接的な方法である。ラット腸透過係数(Peff)を用いて、受動吸収された化合物のヒトのインビボ経口吸収を予測することができる。Fagerholm, M. Johansson and H. Lennernas、「Comparison between permeability coefficients in rat and human jejunum」、Pharm. Res., 13, 1996, 1336-1342は、一連の化合物に関して、ラットPeffとヒトの吸収された投与量のフラクション(Fa)間の強い関連性を示している。定式化可能な最大吸収可能投与量(MAD)、FDA生物医薬分類などのいくつかの他の特性も評価することができる。
潅流緩衝液(PB)は、KCl(5.4mM)、NaCl(48mM)、Na2HPO4(28mM)、NaH2PO4(43mM)、マンニトール(35mM)、ポリエチレングリコール(PEG)−4000(0.1%、w/v)、グルコース(10mM)から構成される。pHをNaOHで6.8に調整し、浸透圧を290+10mOsm/lに1.0MのNaClを用いて調整した。実験前に、14C−PEC−4000(0.02μCi/mL)、3H−マンニトール(0.025μCi/mL)、メトプロロール(20μg/mL)およびODVギ酸塩またはフマル酸塩(50μg/mL)を添加した。
メトプロロール(よく吸収され、そして受動輸送される化合物)を標準として用い、ODV化合物と共に同時に試験した。グルコース(よく吸収されかつ能動輸送される化合物)を用いて、腸壁の生理的機能をモニターした。14C標識PEG−4000を非吸収可能マーカーとして用いて、腸壁を横切る水の流動を評価した。3H−標識マンニトールをパラ細胞的に輸送されるマーカーとして用いて、腸の堅い接合の完全性を示した。
すべての化学物質は、分析グレードであった。各々の実験後、すべての分析アッセイを迅速に行った。同位体の測定のために、14CのPEG−4000および3H−マンニトールを含んでいる0.5mLの潅水試料を5mLのシンチレーションカクテルと混合した。放射能活性を、液体シンチレーションカウンター(Wallac 1409)で計数した。グルコース濃度を、グルコースオキシダーゼ法(Biochemistry Analyzer)により測定した。メトプロロールおよびODV化合物を、HPLC−UV/Vis(ダイオードアレイ検出器を有するHP−1100)により、YMCAQ120μ、5μ、150×4.6mmカラム、および水/0.1%TFAおよびアセトニトリル含有段階希釈移動相を用いて分析した。ODV化合物およびメトプロロールは、226および272nmのUV波長でそれぞれ検出した。ブランクの潅水を、これらのクロマトグラフィー条件で妨害を評価するために分析した。
潅流を、麻酔したラットの3つの腸セクション:十二指腸−空腸、回腸および直腸にて行った。セグメントの長さは、小腸セグメントに関して約10〜12cmであり、および直腸セグメントに関して5〜6cmであった。流入カニューレを隣接末端に挿入し、そして流出カニューレを遠位末端に挿入した。潅水を0.19mL/分にてセグメントにポンプで注入し、そして、20、40、55、70、85および100分で回収した。
a.回収および水のフラックス
14C−PEG−4000の回収を測定し、潅流した腸セグメントの完全性に関する情報を得た。
%PEGrec=(ΣPEGout/ΣPEGin)*100
消化管壁を横切る水の移動を、正味の水のフラックスの算定により決定した:
(式中、PEGoutおよびPEGinは、潅流した腸セグメントの流入および流出サイドの14C−PEG−4000の放射能活性(dpm)の量であり;Qは、潅流の流速であり;およびLは、潅流したセグメントの長さ(cm)である。
潅水中のODV化合物の存在をHPLCにより決定した。各時点で存在する薬物の量を、腸の壁を横切る水の移動に関して修正した。:
Cout、corr=Cout *(PEGin/PEGout)
(Coutは、流出潅水中の薬物の濃度である;Cout、corrは、14C−PEG−4000の回収により決定される、セグメント内外に移動している水に関して修正した流出潅水中の薬物濃度である。
Peff=[Q*(Cin−Cout、corr)/Cin]/2μrL
(式中、Qは流速であり;Cinは、流入潅水中の薬物の濃度であり、2μrLは潅流セグメントの内部表面積であり、rはラットにおいて0.18cmと推定されており(G. Amidon, H. Lennernas, V. Shah, J. Crison. 「A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability」Pharm. Res. 12, 1995, 413-420を参照されたい)、Lは潅流したセグメントの長さ(cm)である)。
ヒトにおいて吸収された投与量のフラクション、Faは、
(Fagerholm, M.既出:
Fa=100*(1−e−(2*(*Peff、ラット+β)*(tres/r))
(式中、*および*は修正係数であり、tresはヒト小腸における滞留時間であり、およびrはヒト小腸の半径である)
から容易に予測される。
ラットの空腸潅流結果
ODVギ酸塩の部位特異的吸収
小腸におけるODVギ酸塩のPeff値(十二指腸−空腸において(1.34x10−5cm/秒、回腸において2.18±0.33*10−5cm/秒)は、メトプロロールのPeff値よりも低かった。結腸におけるODVギ酸塩のPeff値は、結腸におけるメトプロロールのPeff値の約12%である、0.0727x10−5cm/秒であることが認められた。回腸セグメントが、ODVギ酸塩の最良の吸収部位であるようである。十二指腸−空腸対回腸対結腸のPeff比は1.34:2.18:0.07であり、十二指腸、空腸および回腸の小腸部位が、即時放出投与形態に関するこの化合物の経口吸収を支配することを示している(PharmSci., 2, 2000; Doungzhou liu, S. Ng, R. Saunders. PharmSci. 3(4), 2001に示されている「Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site and Simulating/Predicting Oral Absorption in vivo」におけるDongzhou Liu, S. Ng, R. Saunders, 「Effect of Polysorbate 80 on Transport of Mannitol, Glucose, and Water Flux in Rat Small Intestine」)。
ODVフマル酸塩の部位特異的吸収を、ODVギ酸塩と同じ試験条件下(pH6.8の潅流緩衝液中50μg/ml)に調査した。各吸収部位における試験を3匹のラット(2匹のラットのみを試験した空腸におけるものを除いて)で繰り返し、Peff値を平均した。
O−デスメチルベンラファクシン遊離塩基の調製
ドデカンチオール(122g)、ベンラファクシン(111g)およびナトリウムメタノラート(30%、90g)およびPEG400のメタノール性溶液を190℃に加熱した。メタノールを蒸留して除去し、溶液を2時間190℃で撹拌した。ついで、温度を下げ、2−プロパノール(450g)を加え、HCl素溶液でpHを9.5に調節した。沈殿物を吸引濾過により回収し、ケークを2−プロパノール、トルエン、2−プロパノールおよび水で洗浄した。湿ったO−デスメチルベンラファクシンを減圧下で乾燥させた。
収量:87g
1H−NMR:(Gemini200,Varian,200MHz)(DMSO−d6)δ=9.11(s,br,1H;OH),6.98(d,br,J=8.4,2H;芳香族),6.65(d,br,J=8.4,2H;芳香族),5.32(s,br,1H;OH),3.00(dd,J=12.3および8.5,1H),2.73(dd,J=8.5および6.3,1H),2.36(dd,J=12.3および6.3,1H),2.15(s,6H,2xMe),1.7−0.8(m,10H,c−hex)
O−デスメチルベンラファクシン遊離塩基の調製
ベンラファクシン(5.6g)およびベンゼンチオールナトリウム塩(6.9g)を、PEG400(25g)に充填した。反応混合物を5時間160℃に加熱した。ついで、温度を下げ、水(60g)を加えた。pHを、3.5にH3PO4で調製した。副生成物の有機物を、ヘプタン(25g)で抽出して濾過した。ついで、アンモニア水溶液で水層のpHを9.5に調節した。沈殿物を吸引濾過により回収し、水(100g)中に再びスラリーとし、吸引濾過により単離し、減圧下で乾燥した。
収量:1g
1H−NMR:(Gemini200,Varian,200MHz)(DMSO−d6)δ=9.11(s,br,1H;OH),6.98(d,br,J=8.4,2H;芳香族),6.65(d,br,J=8.4,2H;芳香族),5.32(s,br,1H;OH),3.00(dd,J=12.3および8.5,1H),2.73(dd,J=8.5および6.3,1H),2.36(dd,J=12.3および6.3,1H),2.15(s,6H,2xMe),1.7−0.8(m,10H,c−hex)
O−デスメチルベンラファクシン遊離塩基の調製
ドデカンチオール(69g)、ベンラファクシン(55g)およびナトリウムエタノレート(21%、82g)のエタノール性溶液を、圧力容器中に充填した。温度を150℃に上げ、反応混合物を2日間撹拌した。ついで、温度を下げ、溶液を濾過した。塩酸で濾液のpHを9.5に調製した。結晶を吸引濾過により回収した。ケークをエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した。
収量:42g 1H−NMR:(Gemini200,Varian,200MHz)(DMSO−d6)δ=9.11(s,br,1H;OH),6.98(d,br,J=8.4,2H;芳香族),6.65(d,br,J=8.4,2H;芳香族),5.32(s,br,1H;OH),3.00(dd,J=12.3および8.5,1H),2.73(dd,J=8.5および6.3,1H),2.36(dd,J=12.3および6.3,1H),2.15(s,6H,2xMe),1.7−0.8(m,10H,c−hex)
O−デスメチルベンラファクシン遊離塩基の調製
機械的なスターラー、温度計、1Lの均圧滴下漏斗、および5Lのレシーバーに接続した下方コンデンサーを備えたクライセン蒸留ヘッドを備えた12Lの多口フラスコを、マントルヒーターに置いた。この系を窒素で満たし、窒素雰囲気を維持した。蒸留フラスコを、4.00L(4.00mol、5.55モル過剰)の1MのL−セレクトリド(selectride)を充填した。窒素雰囲気下を保持しながら、滴下漏斗に、0.6936kg(800mL)の無水1、2−ジメトキシエタン中の200.00g(0.720mol)のベンラファクシン塩基の溶液を充填した。ベンラファクシン塩基の溶液を、撹拌L−セレクトリド溶液に、1,2−ジメトキシエタン(2×400mL、2×0.3468kg)のリンスを用いて、15分間にわたって加えた。水素を水中に分散チューブを用いて通気した。添加中に有意な温度変化は生じなかった。
固体を19cmのブフナー漏斗中のポリプロピレンクロス上に集めた。濾過ケークを3×200mLの窒素パージ蒸留水で洗浄した。濾液を廃棄した。
廃棄されるべき廃物は、副産物、例えばトリス(1−メチルプロピル)−ボランおよびトリス(1−メチルプロピル)−ボロキシンを含んでいた。22Lまたは50Lの多口フラスコに、機械的スターラー、温度計および窒素引入口を有するコンデンサーを備え付けた。フラスコを、火打石バルブを用いて窒素パージし、ついで窒素雰囲気をフラスコ中に保持した。
O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の調製
O−デスメチルベンラファクシン(23.9g)、96wt%のギ酸(4.79g)および2Bエタノール(100mL)の混合物を蒸発させて、シロップ状残渣を得た。この物質を、2Bエタノール(100mL)中に再び溶解し、蒸発させて固体を得、これをエーテル(200mL)でトリチュレートし、ついで、濾過し、減圧乾燥(18h;50℃;50mmHg)し、27gの生成物を得た。この物質をメタノール(30mL)およびアセトン(400mL)の熱溶液から再結晶し、室温に冷却し、ついで、濾過し、減圧乾燥(18h;50℃;50mmHg)して、20g(71.2%収率)の生成物を得た。融点151℃
C16H25NO2・CH2O2として分析:計算値:C,65.99;H,8.80;N,4.53;
実測値:C,65.34;H,8.69;N,4.46
1HNMR(BrukerDRX,400MHz):1H(d6−DMSO)マルチプレット0.92δ(1H);マルチプレット1.10δ(2H);マルチプレット1.34δ(3H);マルチプレット1.42−1.61δ(4H);シングレット2.38δ(6H);ダブレットダブレット2.83δ(1H);ダブレットダブレット2.89δ(1H);ダブレットダブレット3.31δ(1H);ダブレット6.69δ(2H);ダブレット7.04δ(2H);シングレット8.34δ(1H);ブロードシングレット8.40−8.80δ(3H)。
O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の調製
テトラヒドロフラン(300mL)中のO−デスメチルベンラファクシン(13.17g、0.050mol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、62〜65℃で、テトラヒドロフラン(30mL)中の96wt%のギ酸(2.20mL、d=1.22、0.056mol、1.2モル過剰)を、2分間で滴下し、温度を62℃〜64℃の範囲に保持した。この溶液をセライトフィルターのパッド(テトラヒドロフランで予備洗浄した)で濾過し、フィルターパッドを熱(60〜65℃)テトラヒドロフラン(2×20mL)で洗浄した。濾液および洗浄液(温度約35℃)を、窒素雰囲気下で50℃に加温し、冷却した。48℃で撹拌溶液を、O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の結晶で種晶添加した。続いて、すぐに結晶化させた。結晶のスラリーを22℃に冷却し、−5℃〜−10℃に冷却した。結晶をフィルターで回収し、冷(−5〜−10℃)テトラヒドロフラン(2×30mL)で洗浄した。減圧下室温で、オイルポンプでの減圧下、23時間乾燥した後、生成物O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を13.79g(89%収率)得、この融点は149〜150℃であった。DSC(151.5℃で著しい吸熱)により特徴付けられた。
O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の調製
アセトン(1500mL)中のO−デスメチルベンラファクシン(39.51g、0.150mol)の懸濁液に、窒素雰囲気下55〜60℃で、アセトン(150mL)中の96%ギ酸(13.5mL、d=1.22、2.29モル過剰)の溶液を、10分間にわたって滴下した。撹拌混合物を、さらに5分間55〜60℃に保って完全に溶解させた。暖溶液をセライトフィルターパッド(暖アセトンで予備洗浄した)により濾過し、フィルターパッドを暖アセトン(150mL)で洗浄した。濾液および洗浄液(温度、約35℃)を、窒素雰囲気下で45℃に加温し、O−デスメチル−ベンラファクシンギ酸塩の結晶を種晶添加した。撹拌溶液を冷却した。結晶化が起こり、1時間後には大量の結晶が得られた(30℃未満に温度が下がった時)。27℃の結晶のスラリーを−10℃に、1時間半で冷却し、−5〜−10℃で15分間保持した。ついで、結晶をフィルターで回収し、冷(−5〜−10℃)アセトン(2×100mL)で洗浄した。真空オーブン中室温、オイルポンプ減圧下で24時間乾燥した後、生成物O−デスメチル−ベンラファクシンギ酸塩を38.5g、(83%収率)得、融点は148℃〜149.5℃であった。これはDSC(152.4℃で著しい吸熱)により特徴付けられた。
O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の調製
2−プロパノール(500mL)中のO−デスメチルベンラファクシン(100.0g、0.380mol)の機械的に撹拌した懸濁液に、窒素雰囲気下、70〜75℃で、96%ギ酸(20ml、d=1.22、23.42g、0.509mol、1.34モル等量)の溶液を、45分間にわたって滴下した。得られた曇った溶液をさらに10分間70〜75℃に保持し、ついで、セライトフィルターパッド(20g、熱2−プロパノールで予備洗浄)により濾過した。濾過パッドを熱(70〜75℃)2−プロパノール(2×81mL)で洗浄した。濾液および洗浄液(温度44〜45℃)を、ゆっくりと機械的に撹拌しながら、窒素雰囲気下で50℃に加温した。溶液を、O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の結晶で種晶添加し、冷却した。さらに、45℃で種晶添加し、溶液を40〜41℃に冷却すると、溶液は曇った。撹拌した曇った溶液を、40〜42℃に25分間維持し、ついで、急激に35℃まで冷却した(氷水を使用)。ついで、1.5時間34〜35℃に保持した。この後の期間に多量の結晶化が生じた。撹拌した濃い結晶のスラリーを50分にわたって25℃に冷却し、ついで、1時間40分にわたって7℃に冷却した(氷を用いた)。スラリーを10分間で−10℃に冷却し、30分間この温度を保持した。結晶をフィルターで回収し、冷(−5〜−10℃)アセトンで洗浄した(3×200mL)。窒素流下、80mmHgで、47時間、46〜47℃で、真空オーブン中で乾燥して、生成物O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を、101.59g(86%収率)得、この融点は146.5〜148℃であった。これはDSC(152.4℃で著しい吸熱)により特徴付けられた。
2−プロパノール(1000mL)中のO−デスメチルベンラファクシン(200.0g、0.759mol)の機械的に撹拌した懸濁液に、窒素雰囲気下70〜75℃で、1時間にわたって96%ギ酸(40ml、d=1.22、46.85g、1.018mol、1.34モル過剰)の溶液を滴下した。得られた曇った溶液を、さらに10分間70〜75℃に保持し、ついで、セライトフィルターパッド(40g、熱2−プロパノールで予備洗浄した)により濾過した。濾過パッドを熱(70〜80℃)2−プロパノールで洗浄した(2×162mL)。濾液および洗浄液(温度48〜49℃)を、窒素雰囲気下でゆっくりと撹拌し、45℃に冷却した。溶液を、O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の結晶で種晶添加し、4分間に約1℃の割合で冷却した。溶液は40.5℃で曇った。撹拌した曇った溶液を、34−35℃に冷却し、ついで、この温度で1.5時間保持した。この期間にほとんどの生成物が結晶化した。結晶の撹拌スラリーを、1時間にわたって25℃に冷却し、ついで、氷浴で1時間にわたって、5〜10℃に冷却した。スラリーを−10℃に40分で冷却し、この温度で30分間保持した。結晶をフィルターで回収し、冷(0〜−10℃)アセトンで洗浄した(3×400mL)。窒素流雰囲気下、80mmHgで36時間7〜48℃で真空オーブン中で乾燥し(13時間後に中間体を砕いた)、203.1g(86%)の生成物O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩を得た。生成物の融点は145〜147℃であり、強熱残分0.1%であった(硫酸化アッシュとして)。これはDSC(151.8℃で著しい吸熱)により特徴付けられた。
示差走査熱量測定(DSC)
DSC分析は、TA装置示唆走査熱量計2920で行った。10mgの試料を、DSCパンに置き、重量を正確に記録した。パンを溶接密封した。各々の試料を、30℃から、10℃/分の速度で、250℃の最終温度まで加熱した。インジウムおよび鉛金属を、較正標準として用いた。実施例1のDSCの結果を図1に示す。走査により、152℃および232℃で2つの相対的に著しい吸熱を示し、224℃で小さな吸熱を示し、186℃で小さくブロードな吸熱を示した。O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩は、約152℃で著しい吸熱を示す。
TGAを、TA装置2950熱重量分析計で行った。日常点検を、標準的なシュウ酸カルシウムで行った。約9〜20mgを正確に計ってパンに置き、TG炉内に入れた。試料をヘリウム雰囲気下、10℃/分の速度で、最終温度250℃まで加熱した。重量喪失は30〜150℃で計算した。物質を室温から250℃に加熱し、質量の変化を測定した。15.2%の明確な喪失が、75℃〜130℃で見られ、ギ酸の喪失(理論上14.9重量%)に相当した。残存質量のほぼ完全な喪失が、175℃で始まり、約250℃で完了し、これは分解または昇華/煮沸に相当する。結果を図2に示す。
XRPD分析を、CuKα放射を用いるPhilips PW3040−MPD回析計で行った。装置はファインフォーカスのX線チューブを備えている。チューブの動力およびアンペア数は、40kVと40mAにそれぞれ設定した。発散(divergence)と散乱(scattering)のスリットは自動で設定し、レシービング(receivint)スリットは0.30mmに設定した。回析した放射線は、比例Xe充填検出器で検出した。4.0〜40°2θの1.2°/分(1秒/0.02°ステップ)のシータ−2シータ連続スキャンを用いた。シリコン粉末標準を各々の日に分析し、装置のアラインメントをチェックした。図3に示されたX線回折により、生成物の結晶性性質が示された。
Claims (61)
- 結晶性O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩である化合物。
- 約152℃での吸熱作用を有する、請求項1記載の化合物。
- 約152℃および約232℃での吸熱作用を有する、請求項2記載の化合物。
- 約1.5〜約26μmの粒度を有する、請求項1〜3いずれか1項記載の化合物。
- 約1〜約44のアスペクト比を有する、請求項1〜4いずれか1項記載の化合物。
- 約1〜約4のアスペクト比を有する、請求項1〜4いずれか1項記載の化合物。
- 室温で、少なくとも約425mg/mlの水への溶解度を有する、請求項1〜4いずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜7いずれか1項記載のO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 速度制御ポリマーを含む、請求項8記載の医薬組成物。
- 約30〜約50重量パーセントのODVギ酸塩および約25〜約70重量パーセントの速度制御ポリマーを含む、請求項9記載の組成物。
- 速度制御ポリマーが、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ポリ(エチレン)オキシド、アルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース;親水性セルロース誘導体またはポリエチレングリコールである、請求項9または請求項10記載の組成物。
- さらに、水膨潤性ポリマーを含む、請求項9〜11いずれか1項記載の組成物。
- 約20〜約50重量パーセントのODVギ酸塩、約25〜約45重量パーセントの速度制御ポリマーおよび約25〜約45重量パーセントの水膨潤性ポリマーを含む、請求項12記載の組成物。
- 約20〜約35重量パーセントのODVギ酸塩、約25〜約35重量パーセントの速度制御ポリマーおよび約25〜約35重量パーセントの水膨潤性ポリマーを含む、請求項12記載の組成物。
- 約23重量パーセントのODVギ酸塩、約30重量パーセントの速度制御ポリマーおよび約30重量パーセントの水膨潤性ポリマーを含む、請求項12記載の組成物。
- 水膨潤性ポリマーが、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、ポリメチルアクリレートトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド、ポリアクリル酸エチルトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド、ジメチルアミノエチルメタクリレートメタクリレートクロライド共重合体、カルボポール971P、カルボポール974Pまたはカルボポール71Gである、請求項12〜15いずれか1項記載の組成物。
- 速度制御ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項12〜15いずれか1項記載の組成物。
- 水膨潤性ポリマーがカルボポール71Gである、請求項12〜15いずれか1項記載の組成物。
- さらに、ベンラファクシンを含む、請求項8〜18いずれか1項記載の医薬組成物。
- 治療的に有効な量のO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む徐放性組成物。
- 錠剤またはカプセルである、請求項20記載の徐放性組成物。
- 治療的に有効な量のO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む制御放出組成物。
- 錠剤またはカプセルである、請求項22項記載の徐放性組成物。
- 鬱病を患っている患者の治療用の医薬の製造における、有効量の請求項1〜7いずれか1項記載のO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の使用。
- 不安症を患っている患者の治療用の医薬の製造における、有効量の請求項1〜7いずれか1項記載のO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の使用。
- パニック障害を患っている患者の治療用の医薬の製造における、有効量の請求項1〜7いずれか1項記載のO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の使用。
- 全般性不安障害を患っている患者の治療用の医薬の製造における、有効量の請求項1〜7いずれか1項記載のO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の使用。
- 外傷後ストレス障害を患っている患者の治療用の医薬の製造における、有効量の請求項1〜7いずれか1項記載のO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の使用。
- 月経前不快気分障害を患っている患者の治療用の医薬の製造における、有効量の請求項1〜7いずれか1項記載のO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の使用。
- 線維筋肉痛、群集恐怖症、強迫性障害、注意欠損障害、社会不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、拒食症、過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動の興奮、コカインおよびアルコール嗜癖、性機能不全、界線人格障害、慢性疲労症候群、失禁、痛み、レイノー症候群、パーキンソン病および癲癇から選択される症状を患っている患者の治療用の医薬の製造における、有効量の請求項1〜7いずれか1項記載のO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の使用。
- 患者の認知の強化用の医薬の製造における、有効量の請求項1〜7いずれか1項記載のO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の使用。
- 痛み障害を患っている患者の治療用の医薬の製造における、有効量の請求項1〜7いずれか1項記載のO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の使用。
- 痛み障害が胃腸痛み障害である、請求項32記載の使用。
- 胃腸痛み障害が過敏性腸症候群である、請求項33記載の使用。
- 痛み障害が神経障害痛である、請求項32記載の使用。
- 禁煙の促進方法あるいは喫煙の再発の減少用の医薬の製造における、有効量の請求項1〜7いずれか1項記載のO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の使用。
- 鬱病、線維筋肉痛、不安症、パニック障害、群集恐怖症、外傷後ストレス障害、月経前気分障害、注意欠損障害、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、自閉症、統合失調症、肥満、拒食症、過食症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、血管運動の興奮、コカインおよびアルコール嗜癖、性機能不全、境界線人格障害、慢性疲労症候群、失禁、痛み、レイノー症候群、パーキンソン病および癲癇からなる群から選択される症状を患っている患者の治療用の医薬の製造における、有効量の請求項1〜7いずれか1項記載のO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の使用。
- O−デスメチルベンラファクシンおよびギ酸をエタノール中で反応させることを含む、O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩の製造方法。
- 反応物質が化学量論的量である、請求項38記載の方法。
- 過剰のギ酸を用いる、請求項38記載の方法。
- 過剰量が約1.1〜約2.5等量である、請求項40記載の方法。
- O−デスメチル−ベンラファクシンが溶媒中にある、請求項38〜41いずれか1項記載の方法。
- O−デスメチル−ベンラファクシンを溶媒中に溶解させる、請求項38〜41いずれか1項記載の方法。
- O−デスメチル−ベンラファクシンおよびギ酸の混合物を、約55〜約80℃の温度範囲で溶媒中に溶解させる、請求項43記載の方法。
- 反応混合物を、約1℃/3〜5分の速度で、曇り点以下約5〜約6℃の温度まで冷却することを含む、請求項42〜44いずれか1項記載の方法。
- さらに、曇り点よりも5〜約6℃低い温度で、1時間以上混合物をインキュベートすることを含む、請求項45記載の方法。
- さらに、混合物を約20℃〜約25℃に冷却することを含む、請求項44〜46いずれか1項記載の方法。
- 溶媒がエタノールである、請求項42〜47いずれか1項記載の方法。
- 溶媒がテトラヒドロフランである、請求項42〜47いずれか1項記載の方法。
- 溶媒がアセトンである、請求項42〜47いずれか1項記載の方法。
- 溶媒が2−プロパノールである、請求項42〜47いずれか1項記載の方法。
- 曇り点が約40℃である、請求項45〜47いずれか1項記載の方法。
- 請求項38〜52いずれか1項記載の方法に従って製造されるO−デスメチルベンラファクシンギ酸塩。
- 約1〜約4のアスペクト比を有する、請求項51記載の方法に従って製造される、O−デスメチルベンラファクシンギ酸塩。
- 固体であるO−デスメチル−ベンラファクシンギ酸塩。
- 約152℃での吸熱作用を有する、O−デスメチル−ベンラファクシンギ酸塩。
- 約152℃および約232℃での吸熱作用を有する、O−デスメチル−ベンラファクシンギ酸塩。
- 約1.5〜約26μmの粒度を有する、O−デスメチル−ベンラファクシンギ酸塩。
- 約1〜約44のアスペクト比を有する、O−デスメチル−ベンラファクシンギ酸塩。
- 約1〜約4のアスペクト比を有する、O−デスメチル−ベンラファクシンギ酸塩。
- 室温で、少なくとも約425mg/mlの水への溶解度を有する、O−デスメチル−ベンラファクシンギ酸塩。
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