JP4435234B2 - 頭部変性疾患の検出方法、検出プログラム、及び検出装置 - Google Patents
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Description
本発明は、アルツハイマー病を初めとする頭部変性疾患の検出方法、その方法を実行するためのプログラム、および装置に関する。
高齢者人口の増加に伴い、アルツハイマー病を初めとする痴呆を伴う変性疾患の患者数は増加することが予想されている。これらの疾患は、加齢に伴って進行して患者及びその周囲の生活環境に変化をもたらすので、早期に診断されることが重要である。
このような痴呆を伴う変性疾患は、主にMini Mental Status Examination（以下、「ＭＭＳＥ」という）に代表されるように、問診等の臨床所見に基づく診断方法を用いて診断されている。しかしながら、臨床所見に基づく診断方法では、発症初期における診断感度は低く、さらに、当該診断方法による診断結果は、各個人が生来有する認識機能の影響を受けやすい。このような背景から、変性疾患の診断においては、より客観的に病変を検出し得る方法が要請されている。
一方、痴呆を伴う変性疾患が発生すると、糖代謝速度が部分的に低下することが、近年の研究により明らかとなっている（例えば、非特許文献１を参照）。これを利用した変性疾患の検出方法が、下記非特許文献２に開示されている。この検出方法は、糖代謝のトレーサーである２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、「ＦＤＧ」という）投与によるＰＥＴ画像を用い、正常群との比較を行って画素値のｔ値を画素単位で算出し、アルツハイマー病患者を健常者と区別する方法である。
Kazunari Ishii, "Clinical application of positron emissiontomography for diagnosis of dementia", Annals. of Nuclear Medicine, 2002,16(8), p.515-525 K. Herholz et al., "Discrimination between Alzheimer dementia andcontrols by automated analysis of multicenter FDG PET", NeuroImage, 2002, 17, p.302-316
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変性疾患に対しては、病変を早期且つ客観的に検出し得る方法が望まれている。しかしながら、上記非特許文献２に開示された方法は、アルツハイマー病を検出するための条件等について確立された方法になっていない。したがって、当該方法では、確度良く頭部変性疾患を検出することができない。
そこで、本発明は、頭部診断画像からアルツハイマー病等の変性疾患を確度良く検出する方法及び装置、並びに、この方法をコンピュータに実行させるためのプログラムを提供することを目的としている。
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、所定の関心領域におけるそれぞれの画素のｔ値の加算値又はｚスコアの加算値と、正常値に基づく閾値（以下、単に「閾値」という）との比較に基づいて、頭部変性疾患を検出し得ることを見出し、本発明を完成した。
本発明の一側面に係る頭部変性疾患の検出方法は、（ａ）頭部核医学画像に解剖学的標準化処理を適用することによって第１の画像を生成する標準化ステップと、（ｂ）第１の画像に基づく画像におけるそれぞれの画素の画素値をｚスコア又はｔ値に変換することによって、第２の画像を生成する変換ステップと、（ｃ）第２の画像における所定の関心領域内のそれぞれの画素の画素値の加算値を算出する加算ステップと、（ｄ）加算値と予め設定した閾値との比較演算に基づいて頭部変性疾患の判断結果を得る判断ステップと、を含む。
また、本発明の別の側面に係る頭部変性疾患の検出プログラムは、コンピュータに、上述の（ａ）〜（ｄ）の各ステップを実行させる。
また、本発明の更に別の側面に係る頭部変性疾患の検出装置は、（ａ）頭部核医学画像に解剖学的標準化処理を適用することによって第１の画像を生成する標準化手段と、（ｂ）第１の画像に基づく画像におけるそれぞれの画素の画素値をｚスコア又はｔ値に変換することによって、第２の画像を生成する変換手段と、（ｃ）第２の画像における所定の関心領域内のそれぞれの画素の画素値の加算値を算出する加算手段と、（ｄ）加算値と予め設定した閾値との比較演算に基づいて頭部変性疾患の判断結果を得る判断手段と、を備える。
本発明の検出方法は、好適には、標準化ステップと上記変換ステップとの間に、第１の画像におけるそれぞれの画素値を正規化することによって正規化画像を生成する正規化工程を更に含み、変換ステップにおいては、第１の画像に基づく画像として、正規化画像が用いられる。
また、本発明の検出プログラムは、好適には、コンピュータに、上記正規化工程を更に実行させ、変換ステップにおいては、第１の画像に基づく画像として、正規化画像を利用させる。
また、本発明の頭部変性疾患の検出装置は、好適には、第１の画像におけるそれぞれの画素値を正規化することによって正規化画像を生成する正規化手段を更に備え、変換手段は、第１の画像に基づく画像として、正規化画像を用いる。
なお、正規化には、種々の方法を用いることができる。例えば、第１の画像上の領域であって変性疾患によって実質的に画素値が変動しない領域における画素値の平均値を用いて、全画素における画素値を除する方法を用いることができる。変性疾患によって実質的に画素値が変動しない部位としては、一次感覚運動野に対応する領域を挙げることができる。
また、関心領域としては、種々の方法によって設定された領域を用いることができる。好適には、複数の罹患者における頭部核医学画像（以下、「疾患群」という）と、複数の健常者における頭部核医学画像（以下、「正常群」という）とを用い、一定数の疾患群と一定数の正常群との間の群間比較によるｚスコアの値を利用して設定されたものを用いることができる。
より具体的には、一定数の疾患群と一定数の正常群との間の群間比較によるｚスコアが３以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターの輪郭を抽出することによって形成された領域を、関心領域として予め設定することができる。
頭部変性疾患の検出に用いる閾値は、下記の方法により設定した値を用いることができる。即ち、第２の画像の画素にｚスコアが割り当てられている場合には、下記式（１）によって導出される閾値Ｓを用いることができる。
式（１）において、Ｓは閾値、Ａｎｚは健常者の第２の画像における関心領域内のｚスコアの加算値の平均値、ＳＤｎｚは健常者の第２の画像における関心領域内のｚスコアの加算値の標準偏差、Ｃは１．５から２．５の間の定数である。
また、第２の画像の画素にｔ値が割り当てられている場合には、下記式（２）によって導出される閾値Ｓを用いることができる。
式（２）において、Ｓは閾値、Ａｎｔは健常者の第２の画像における関心領域内のｔ値の加算値の平均値、ＳＤｎｔは健常者の第２の画像における関心領域内のｔ値の加算値の標準偏差、Ｃは１．５から２．０の間の定数である。
これらの閾値の算出には、健常者における頭部核医学画像のデータベースを用いることができる。また、式（１）及び（２）それぞれにおける定数Ｃは、１．５〜１．６とすることがより好ましい。
上述した頭部核医学画像には、種々の画像を用いることができる。例えば、種々の放射性診断剤の投与によるＳＰＥＣＴ及びＰＥＴ画像を用いることができる。放射性診断剤としては、血流製剤やレセプターマッピング剤及び糖代謝を初めとする生体機能を描出し得る種々の診断剤を好ましく用いることができる。例えば、塩酸N−イソプロピル−４−（123I）ヨードアンフェタミン（商品名：パーヒューザミン（登録商標）、日本メジフィジックス株式会社製、以下、IMPという）やエキサメタジム（99mTc）テクネチウム（商品名：セレブロテック（登録商標）キット、日本メジフィジックス株式会社製）等の血流診断剤投与によるＳＰＥＣＴ画像や、ＦＤＧ投与によるＰＥＴ画像（以下、ＦＤＧ−ＰＥＴという）等を好適に用いることができる。
また、本発明は、種々の変性疾患を検出対象とすることができ、典型的にはアルツハイマー型痴呆並びにアルツハイマー病を検出対象とすることができる。
上述した関心領域は、一定数の第一の疾患群と一定数の正常群との群間比較によるｚスコアが１．５以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターを第一の領域クラスターとして選択し、さらに、上記第一の疾患群の疾患種と同一の疾患種に関する一定数の第二の疾患群又は上記第一の疾患群と上記第一の疾患群の疾患種と異なる疾患種に関する一定数の第三の疾患群との群間比較によるｚスコアが１．５以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターを第二の領域クラスターとして選択し、上記第一の領域クラスターと上記第二の領域クラスターとの間で共通する画素を用いて第三の領域クラスターを形成し、上記第三の領域クラスターの輪郭を抽出することによって形成された領域として予め設定することができる。
この場合、頭部変性疾患の検出に用いる閾値は、下記の方法により設定した値を用いることができる。即ち、第２の画像の画素にｚスコアが割り当てられている場合には、下記式（３）によって導出される閾値Ｓを用いることができる。
式（３）において、Ｓは閾値、Ａｎｚ２は健常者の第２の画像における関心領域内のｚスコアの加算値の平均値、ＳＤｎｚ２は健常者の第２の画像における関心領域内のｚスコアの加算値の標準偏差、Ｃは１．５から１．６の間の定数である。
また、第２の画像の画素にｔ値が割り当てられている場合には、下記式（４）によって導出される閾値Ｓを用いることができる。
式（４）において、Ｓは閾値、Ａｎｔ２は健常者の第２の画像における関心領域内のｔ値の加算値の平均値、ＳＤｎｔ２は健常者の第２の画像における関心領域内のｔ値の加算値の標準偏差、Ｃは１．５から１．６の間の定数である。
このように複数の疾患種を扱う場合、本発明の検出対象としては、第一の疾患群及び第二の疾患群の疾患種をレビー小体型痴呆、第二の疾患群の疾患種をアルツハイマー病として、頭部変性疾患をレビー小体型痴呆とすることができる。
本発明に係る検出方法、検出プログラム、及び検出装置を用いることにより、アルツハイマー病を初めとする変性疾患を、確度良く検出することが可能となる。
３００…頭部変性疾患の検出装置、３１０…入力部、３２０…標準化部、３２０…画像標準化部、３３０…正規化部、３４０…変換部、３５０…関心領域設定部、３６０…加算部、３７０…検出部、３８０…出力部。
以下、本発明に係る変性疾患の検出方法の一実施の形態について、図面を参照しつつ詳細に説明する。なお、以下に示す例は、あくまでも最良の形態に関するものであり、本発明の内容はこれらの記載により何ら限定されるものではない。
図１は、本発明に係る頭部変性の検出方法の一実施の形態における処理の流れを示すフローチャートである。図１に示す検出方法では、まず、被験者の頭部核医学画像を取得する（ステップS01）。頭部核医学画像としては、種々の放射性診断剤投与によるＳＰＥＣＴ画像およびＰＥＴ画像等を用いることができる。検出対象の変性疾患がアルツハイマー病である場合には、頭部核医学画像としてＦＤＧ−ＰＥＴ画像を好ましく用いることができる。これらの画像は、それぞれ公知の方法にて取得することができる。
上述した頭部核医学画像は、コンピュータで読み取り可能なデータ形式で保存されていればよい。例えば、DICOM形式によるデータとして保存されている頭部核医学画像を用いることができる。また、このデータは、例えば、コンパクトディスクを初めとするコンピュータで読み取り可能な記憶媒体に格納した形態で提供することができる。データを格納した記憶媒体をコンピュータに備え付けられたデータ読み取り装置に挿入することにより、当該データがコンピュータに読み込まれ、当該コンピュータ上で頭部核医学画像を用いた画像処理を行うことが可能となる。なお、上記データは、搬送波に重畳されたコンピュータデータ信号としてネットワークを介して直接取得されるものであってもよい。
次に、取得した頭部核医学画像に解剖学的標準化処理を適用することによって頭部核医学画像を標準脳へ変換する（標準化ステップ、S02）。これによって、第１の画像を生成する。解剖学的標準化処理には、公知の方法を用いることができる。
解剖学的標準化処理は、例えば、標準脳の傾きに被験者における頭部核医学画像の傾きを一致させるステップと、傾き補正後の頭部核医学画像に対して線形変換を行って標準脳の形状と一致させるステップと、線形変換後の頭部核医学画像に対して非線形変換を行って形状の調整を行うステップとを含む。
具体的に、傾きを一致させるステップには、AC-PCライン一致させる方法（例えば、S. Minoshima et al., J. Nucl.Med., 1993, 34, p.322-9 及び、S. Minoshimaet al., J. Nucl. Med., 1994, 35, p.1528-37を参照）や、相互情報最大化法（F. Maes et al., IEEE Trans. Med. Img., 1997, 16(2), p.187-198を参照）等の方法を用いることができる。また、線形変換には、公知の方法、例えば、文献（S.Minoshima et al., J. Nucl. Med., 1994, 35, p.1528-37）に記載の方法を用いることができる。また、非線形変換には、公知の方法、例えば、文献（S.Minoshima et al., J. Nucl. Med., 1994, 35, p.1528-37）に記載の方法を用いることができる。
また、例えば、SPM（FristonK. J. et al., Human Brain Mapping, 1995, 2, p.189-210）や3D−SSP（Minoshima S. etal., J. Nucl. Med., 1994, 35, p.1528-37）によって解剖学的標準化処理を行うことができる。これらの方法は、それぞれSPM（ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン、インスティテュート オブ ニューロロジーより供給）やNEUROSTAT（ワシントン大学メディカルスクール 蓑島 聡教授より供給、日本メジフィジックスより”iNEUROSTATRevision2”としても供給）といった、公知のプログラムを用いて実施することができる。
次いで、本検出方法においては、投与量及び撮像条件等に由来する第１の画像の画素値の変動を除去すべく、画素値の正規化を行うことによって、正規化画像を生成する（正規化ステップ、S03）。正規化ステップでは、好適には、変性疾患の罹患による画素値の変動が無視し得る領域を第１の画像から抽出し、当該領域に含まれる画素値の平均にて、第１の画像の全画素値を除すことによって、正規化画像を生成する。変性疾患の罹患による画素値の変動が無視し得る領域としては、一次感覚運動野に対応する領域を好ましく使用することができる。当該領域は、標準脳上で予め定められた座標によって規定され得るものである。
正規化ステップの終了後、正規化画像におけるそれぞれの画素の画素値をｔ値又はｚスコアへ変換することによって、第２の画像を生成する（変換ステップ、S04）。ｔ値又はｚスコアへの変換は、それぞれ公知の方法を用いて行うことができる。以下、画素値をｚスコアへ変換する処理について、説明する。
図２は、変換ステップにおける処理の流れの一例を示すフローチャートである。この一例においては、まず、健常者由来の複数の頭部核医学画像を解剖学的標準化処理に基づき標準脳へ変換することによって、複数の第１の画像を生成する（ステップS11）。
次いで、ステップS11によって得られた複数の第１の画像を正規化することによって複数の正規化画像を得て、正規化画像の全画素の画素値の平均値Ｍｎ及び標準偏差ＳＤｎを算出する（ステップS12）。なお、正規化は、第１の画像における一次感覚運動野に対応の領域の画素値の平均値で、当該第１の画像の全画素の画素値を除することによって行うことができる。
次いで、ステップS12において求められた平均値Ｍｎ及び標準偏差ＳＤｎを用いて、下記式（ｅ１）の演算を行うことによって、ｚスコアを求める（ステップS13）。ここで、下記式（ｅ１）におけるＩｐは変性疾患を検出すべき対象の正規化画像におけるそれぞれの画素の画素値である。
なお、平均値Ｍｎ及び標準偏差ＳＤｎは、変換ステップの度に算出されてもよいが、予め計算した値であってもよい。この場合は、予め計算した平均値Ｍｎ及び標準偏差ＳＤｎを記憶媒体に記憶させて、上記計算に供することとなる。
図１に戻り、本検出方法においては、次に、第２の画像に関心領域を設定する（ステップS05）。関心領域は、予め標準脳上にて座標データとして設定された領域データを、第２の画像に適用することによって、設定することができる。
関心領域には、疾患群と、正常群との間における群間比較によって予め決定した領域を用いることができる。最も好ましい態様としては、一定数の疾患群と一定数の正常群との間の群間比較によるｚスコアの値を利用して設定された領域を関心領域として用いることができる。
具体的には、以下の処理によって関心領域を求めることができる。まず、一定数の疾患群と一定数の正常群との間の群間比較によるｚスコアが３以上の画素を抽出する。そして、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最も大きいサイズのクラスターを選択し、選択したクラスターと実質的に同一の部位を示す領域を関心領域とすることができる。なお、関心領域は、その輪郭の座標データとして規定され得るものである。
上述した群間比較によるｚスコアは、公知の方法によって求めることができる。例えば、下記式（ｅ２）の演算によってｔ値を算出し、求められたｔ値と自由度（Ｎｎ＋Ｎａ−２）とをｔ分布表に適用してｐ値を求めた後、このｐ値を正規分布表に適用することによって、群間比較によるｚスコアを求めることができる。
式（ｅ２）において、Ｍｎは、正常群における画素ごとの画素値の平均値、Ｍａは、疾患群における画素ごとの画素値の平均値、ＳＤｎは、正常群における画素ごとの画素値の標準偏差、ＳＤａは、疾患群における画素ごとの画素値の標準偏差、Ｎｎ及びＮａは、それぞれ正常群及び疾患群における標本数である。
図１に戻り、本検出方法においては、次に、設定した第２の画像の関心領域内におけるそれぞれの画素のｚスコアの加算値を算出する（加算ステップ、S06）。
そして、加算ステップにて算出した加算値と予め設定した閾値との比較を行うことによって変性疾患の検出を行う（検出ステップ、S07）。具体的には、加算ステップにて算出したｚスコアの加算値が予め設定した閾値より大きい場合には、対応の頭部核医学画像を変性疾患の頭部核医学画像として検出する。
好ましい態様において、検出ステップで用いる閾値は、正常群のデータを用いて決定される。具体的には、正常群における各正規化画像に上述したｚスコアへの変換を適用することによって第２の画像を得て、当該第２の画像の関心領域内における全画素のｚスコアの加算値を算出する。そして、正常群における当該加算値の平均値及び標準偏差を算出し、当該平均値及び標準偏差を用いて下記式（１）の演算を行うことによって、閾値を求めることができる。
式（１）において、Ｓは閾値、Ａｎｚは健常者における当該関心領域中のｚスコアの加算値の平均値、ＳＤｎｚは健常者における当該関心領域中のｚスコアの加算値の標準偏差、Ｃは例えば１．５〜２．５の間の定数である。
また、第２の画像の画素にｔ値を割り当てられる場合には、下記式（２）によって導出される閾値Ｓを用いることができる。
式（２）において、Ｓは閾値、Ａｎｔは健常者の第２の画像における関心領域内のｔ値の加算値の平均値、ＳＤｎｔは健常者の第２の画像における関心領域内のｔ値の加算値の標準偏差、Ｃは例えば１．５から２．０の間の定数である。
ここで、式（１）及び（２）において、定数Ｃは、１．５〜２．０とすることが好ましく、１．５〜１．６を用いることがより好ましく、１．６を用いることがさらに好ましい。定数Ｃの値が小さすぎると変性疾患の検出における特異度が下がるため好ましくなく、大きすぎると感度が下がるため好ましくない。
次に、本発明に係る頭部変性疾患の検出プログラムの一実施の形態について説明する。図３は、本発明に係る頭部変性疾患の検出プログラムの一実施の形態の構成を、記録媒体と共に示す図である。
図３に示す頭部変性疾患の検出プログラム１００は、記録媒体２００に格納されて提供される。記録媒体２００としては、フレキシブルディスク、ハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤあるいはその他のＲＯＭ等の記録媒体あるいは半導体メモリ等が例示される。
検出プログラム１００が格納された記録媒体２００をコンピュータに備えられた読取装置に挿入すると、コンピュータが検出プログラム１００にアクセス可能になり、当該検出プログラム１００によって、コンピュータは頭部変性疾患の検出装置として動作することが可能となる。
図３に示すように、検出プログラム１００は、処理を統括するメインモジュール１０と、入力モジュール２０と、標準化モジュール３０と、正規化モジュール４０と、変換モジュール５０と、関心領域設定モジュール６０と、加算モジュール７０と、検出モジュール８０と、出力モジュール９０とを備えている。
入力モジュール２０は、コンピュータに上述したステップS01に係る処理を実行させる。標準化モジュール３０は、コンピュータにステップS02に係る処理を実行させる。正規化モジュール４０は、コンピュータにステップS03に係る処理を実行させる。変換モジュール５０は、コンピュータにステップS04に係る処理を実行させる。関心領域設定モジュール６０は、コンピュータにステップS05に係る処理を実行させる。加算モジュール７０は、コンピュータにステップS06に係る処理を実行させる。検出モジュール８０は、コンピュータにステップS07に係る処理を実行させる。出力モジュール９０は、頭部変性疾患の検出結果（すなわち、対象とした頭部核医学画像から頭部変性疾患が検出されたか否か）を、ディスプレイといった出力装置に出力する。
次に、本発明に係る頭部変性疾患の検出装置の一実施の形態について説明する。図４は、本発明に係る頭部変性疾患の検出装置の一実施の形態の構成を示す図である。図４に示す頭部変性疾患の検出装置３００は、機能的に、入力部３１０、標準化部３２０、正規化部３３０、変換部３４０、関心領域設定部３５０、加算部３６０、検出部３７０、出力部３８０を備えている。
入力部３１０は、上述したステップS01に係る処理を行う部分である。画像標準化部３２０は、ステップS02に係る処理を行う部分である。正規化部３３０は、ステップS03に係る処理を行う部分である。変換部３４０は、ステップS04に係る処理を行う部分である。関心領域設定部３５０は、ステップS05に係る処理を行う部分である。加算部３６０は、ステップS06に係る処理を行う部分である。検出部３７０は、ステップS07に係る処理を行う部分である。出力部３８０は、頭部変性疾患の検出結果（すなわち、対象とした頭部核医学画像から頭部変性疾患が検出されたか否か）を、ディスプレイといった出力装置に出力する処理を行う部分である。
以下、実施例を挙げて本発明について更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［関心領域の設定］
健常者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像２０例を正常群（以下、正常Ａ群という）として用い、また、NINCDS/ADRDA（NationalInstitute of Neurological and Communicative Disorders and Strokes-Alzheimer'sDisease and Related Disorders Association）の診断基準にてｐｒｏｂａｂｌｅ（アルツハイマー病であることがほぼ確実）と診断された患者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像２０例を疾患群（以下、疾患Ａ群という）として用いて、関心領域の設定を行った。
健常者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像２０例を正常群（以下、正常Ａ群という）として用い、また、NINCDS/ADRDA（NationalInstitute of Neurological and Communicative Disorders and Strokes-Alzheimer'sDisease and Related Disorders Association）の診断基準にてｐｒｏｂａｂｌｅ（アルツハイマー病であることがほぼ確実）と診断された患者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像２０例を疾患群（以下、疾患Ａ群という）として用いて、関心領域の設定を行った。
まず、正常Ａ群及び疾患Ａ群それぞれの頭部ＰＥＴ画像に対して、NEUROSTATプログラム（iNEUROSTAT version2、日本メジフィジックス株式会社より供給）を用いた解剖学的標準化処理及びデータの脳表抽出を行った（以下、単に「解剖学的標準化処理」という）。次いで、解剖学的標準化処理によって得られた各第１の画像を用い、式（ｅ２）に基づいて、画素毎に正常Ａ群と疾患Ａ群との間の群間比較を行い、ｔ値を算出した。なお、式（ｅ２）におけるＮｎ及びＮａは、それぞれ正常Ａ群及び疾患Ａ群における標本数、即ち２０とした。
求めたｔ値と自由度（＝１８）とをｔ分布表に適用してｐ値を求めた後、このｐ値を正規分布表に適用することにより、画素毎のｚスコアを求めた。次いで、ｚスコアが３以上の画素を抽出し、左側面、右側面、左内側面及び右内側面のそれぞれのエリアにおける最も大きなクラスターの外縁を囲むことにより、関心領域を設定した。設定した関心領域を図５に示す。図５において、（ａ）は右側面の関心領域、（ｂ）は左側面の関心領域、（ｃ）右内側面の関心領域、（ｄ）は左内側面の関心領域をそれぞれ示している。
［閾値の設定］
正常Ａ群に対する解剖学的標準化処理によって得られた各第１の画像について、正規化画像を生成し、更に各正規化画像から第２の画像を生成した。次いで、生成した各第２の画像上に、上述の通りに求めた関心領域を設定し、関心領域内のｚスコアの加算値を計算し、当該加算値の正常Ａ群全体における平均値及び標準偏差を求めた。求められた平均値Ａｎｚ及び標準偏差ＳＤｎｚの値を用い、定数Ｃを１．５〜２．０として、上記式（１）に基づき、閾値Ｓを求めた。
正常Ａ群に対する解剖学的標準化処理によって得られた各第１の画像について、正規化画像を生成し、更に各正規化画像から第２の画像を生成した。次いで、生成した各第２の画像上に、上述の通りに求めた関心領域を設定し、関心領域内のｚスコアの加算値を計算し、当該加算値の正常Ａ群全体における平均値及び標準偏差を求めた。求められた平均値Ａｎｚ及び標準偏差ＳＤｎｚの値を用い、定数Ｃを１．５〜２．０として、上記式（１）に基づき、閾値Ｓを求めた。
［アルツハイマー病の検出］
健常者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像１５例を正常群（以下、正常Ｂ群という）として用い、また、ＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡの診断基準にてｐｒｏｂａｂｌｅと診断された患者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像１５例を疾患群（以下、疾患Ｂ群という）として用い、本発明に係る方法によるアルツハイマー病の検出を行って、感度と特異度の評価を行った。
健常者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像１５例を正常群（以下、正常Ｂ群という）として用い、また、ＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡの診断基準にてｐｒｏｂａｂｌｅと診断された患者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像１５例を疾患群（以下、疾患Ｂ群という）として用い、本発明に係る方法によるアルツハイマー病の検出を行って、感度と特異度の評価を行った。
正常Ｂ群及び疾患Ｂ群の各頭部ＰＥＴ画像につき、ＮＥＵＲＯＳＴＡＴプログラム（iNEUROSTAT version2、日本メジフィジックス株式会社より供給）を用いて解剖学的標準化処理を行い、各頭部ＰＥＴ画像に対応の第１の画像を生成した。生成した第１の画像それぞれについて、一次感覚運動野に対応する領域の画素の平均値を求めて、当該平均値で全画素の画素値を除することによって、正規化画像を得た。次いで、各正規化画像に上記式（ｅ１）の演算を適用することによって、第２の画像を得た。
次に、各第２の画像に上記の通り求めた関心領域を設定し、右側面、左内側面及び右内側面のそれぞれについて、関心領域内のｚスコアの加算値を求めた。求めたｚスコアの加算値と上記の通り求めた閾値と比較し、右側面、左内側面及び右内側面の何れかにおいて閾値よりも高い値を示したものを、アルツハイマー病として抽出した。
疾患群においてアルツハイマー病として抽出されたもの及び正常群においてアルツハイマー病として抽出されなかったものを真、その他のものを偽とし、各頭部ＰＥＴ画像の分類を行った。結果を表１〜表３に示す。
分類の結果を元に、各閾値を用いた場合における感度及び特異度を求めた。結果を表４に示す。
表４に示すように、閾値を平均値＋１．５〜２．０ＳＤの範囲で設定した場合、感度、特異度ともに良好な結果が得られ、本発明に係る方法によって、精度良くアルツハイマー病を検出し得ることが確認された。特に、閾値を平均＋１．５ＳＤ及び平均＋１．６４ＳＤに設定した場合、感度、特異度ともに９３％と良好な値が得られていた。ここで、平均＋１．６４ＳＤは、正規分布を仮定した場合において、統計的に健常人の９５％が含まれるデータの境界を示す値である。このことは、本発明に係るアルツハイマー病の検出方法が、本実施例に用いた画像以外のＦＤＧ−ＰＥＴ画像（すなわち、画像１〜３０以外の異なる健常者又は患者のＦＤＧ−ＰＥＴ画像）を用いた場合においても、本実施例と同様にアルツハイマー病を良好に検出し得ることを示唆している。
[レビー小体型痴呆（以下、ＤＬＢという）診断における関心領域の設定]
健常者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像２２例（以下、正常Ｃ群という）と、ＤＬＢの診断基準（McKeith IG, Garasko D, Kosaka K, et al. Consensus guidelines for the clinical and pathological diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB). Neurology 1996; 47: p.1113-24）にてｐｒｏｂａｂｌｅ（ＤＬＢであることがほぼ確実）と診断された患者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像１０例（以下、疾患Ｃ群という）と、ＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡ（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Strokes-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association）の診断基準にてｐｒｏｂａｂｌｅ（アルツハイマー病であることがほぼ確実）と診断された患者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像２２例（以下、疾患Ｄ群という）とを用い、関心領域の設定を行った。
健常者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像２２例（以下、正常Ｃ群という）と、ＤＬＢの診断基準（McKeith IG, Garasko D, Kosaka K, et al. Consensus guidelines for the clinical and pathological diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB). Neurology 1996; 47: p.1113-24）にてｐｒｏｂａｂｌｅ（ＤＬＢであることがほぼ確実）と診断された患者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像１０例（以下、疾患Ｃ群という）と、ＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡ（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Strokes-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association）の診断基準にてｐｒｏｂａｂｌｅ（アルツハイマー病であることがほぼ確実）と診断された患者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像２２例（以下、疾患Ｄ群という）とを用い、関心領域の設定を行った。
まず、各ＰＥＴ画像につき、それぞれNEUROSTATプログラム（iNEUROSTAT version2、日本メジフィジックス株式会社より供給）を用いた解剖学的標準化及びデータの脳表抽出を行った（以下、単に解剖学的標準化という）。次いで、解剖学的標準化後の各画像を用い、実施例１と同様の方法にて画素毎に正常Ｃ群と疾患Ｃ群との間で群間比較を行って、ｚスコアが１．５以上の画素を抽出した。抽出された画素につき、左側面、右側面、左内側面及び右内側面のそれぞれのエリアにおける最も大きなクラスターの外縁を囲むことにより、関心領域１を設定した。次に疾患Ｃ群と疾患Ｄ群についても同様の方法で群間比較を行い、関心領域２を設定した。さらに関心領域１と関心領域２において共通している領域を抽出し、関心領域３を設定した（図６参照）。なお、本実施例２では、上述のように疾患Ｃ群の疾患種（ＤＬＢ）は疾患Ｄ群の疾患種（アルツハイマー病）と異なっており、二種の疾患種を扱っている点が、実施例１の場合と異なる。また、関心領域１を設定するための疾患Ｃ群と関心領域２を設定するための疾患Ｃ群とは、同一の疾患種に関する画像を用いる限りは、異なる患者の画像例を用いることができる。
[閾値の設定]
前記解剖学的標準化後の正常Ｃ群における各画像につき、実施例１と同様の方法を用いて、各画素における画素値のｚスコアへの変換を行った。
前記解剖学的標準化後の正常Ｃ群における各画像につき、実施例１と同様の方法を用いて、各画素における画素値のｚスコアへの変換を行った。
次いで、各画像上に上記で設定した関心領域３のデータを当てはめ、当該関心領域３内における画素のｚスコアの和を計算し、その値の正常Ｃ群全体における平均値及び標準偏差を求めた。求められた平均値及び標準偏差を用い、実施例１と同様の方法にて閾値を求めた。
[ＤＬＢの検出]
ＤＬＢの診断基準でｐｒｏｂａｂｌｅと診断された患者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像１６例（以下、疾患Ｅ群という）と、ＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡの診断基準にてｐｒｏｂａｂｌｅと診断された患者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像２２例（以下、疾患Ｆ群という）とを用い、本発明に係る方法によるＤＬＢの検出を行って、感度と特異度の評価を行った。
ＤＬＢの診断基準でｐｒｏｂａｂｌｅと診断された患者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像１６例（以下、疾患Ｅ群という）と、ＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡの診断基準にてｐｒｏｂａｂｌｅと診断された患者のＦＤＧ投与による頭部ＰＥＴ画像２２例（以下、疾患Ｆ群という）とを用い、本発明に係る方法によるＤＬＢの検出を行って、感度と特異度の評価を行った。
各ＰＥＴ画像につき、ＮＥＵＲＯＳＴＡＴプログラム（iNEUROSTAT version2、日本メジフィジックス株式会社より供給）を用いて解剖学的標準化を行った。この解剖学的標準化後の画像上にて、一次感覚運動野に対応する画素を抽出した。また、画像ごとに、一次感覚運動野内に存する画素の画素値の平均を求めた。実施例１と同様の方法にて画素値の正規化を行い、次いで、各画素の画素値をｚスコアに変換した。
ｚスコアへの変換後の上記画像につき、上記で設定した関心領域を当てはめ、左側面、右側面、左内側面及び右内側面のそれぞれにつき、関心領域内のｚスコアの和を求めた。求められたｚスコアの和を上記で設定した閾値と比較し、左側面、右側面、左内側面及び右内側面の何れかにおいて閾値よりも高い値を示したものを、ＤＬＢとして抽出した。疾患Ｅ群においてＤＬＢとして抽出されたもの及び疾患Ｆ群においてＤＬＢとして抽出されなかったものを真、その他のものを偽とし、画像を分類した。結果を表５〜表７に示す。
分類の結果を元に、各閾値を用いた場合における感度及び特異度を求めた。結果を表８に示す。
表８に示したとおり、閾値を平均＋１．５〜１．９６ＳＤの範囲で設定した場合、感度、特異度ともに良好な結果が得られ、本発明に係る方法によって、精度良くＤＬＢを検出し得る事が示された。特に、閾値を平均＋１．５ＳＤ及び平均＋１．６４ＳＤに設定した場合、感度８１．３％、特異度８１．８％と良好な値が得られていた。ここで、平均＋１．６４ＳＤは、正規分布を仮定した場合において、統計的に健常人の９５％が含まれるデータの境界を示す値である。このことは、本発明に係るＤＬＢの検出方法が、本実施例に用いた画像以外のＦＤＧ−ＰＥＴ画像（すなわち、画像３１〜６８以外の異なる健常者又は患者のＦＤＧ−ＰＥＴ画像）を用いた場合においても、本実施例と同様にＤＬＢを良好に検出し得ることを示唆している。
本発明に係る検出方法、検出プログラム、及び検出装置を用いることにより、アルツハイマー病を初めとする変性疾患を、確度良く検出することが可能となる。
Claims (20)
- コンピュータが、頭部核医学画像に解剖学的標準化処理を適用することによって第１の画像を生成する標準化ステップと、
前記コンピュータが、前記第１の画像における領域であって一次感覚運動野に対応する該領域内の画素値の平均値を算出し、該平均値を用いて前記第１の画像におけるそれぞれの画素の画素値を正規化することによって、正規化画像を生成する正規化ステップと、
前記コンピュータが、前記正規化画像におけるそれぞれの画素の画素値をｚスコア又はｔ値に変換することによって、第２の画像を生成する変換ステップと、
前記コンピュータが、前記第２の画像に設定した所定の関心領域内のそれぞれの画素の画素値の加算値を算出する加算ステップと、
前記コンピュータが、前記加算値と予め設定した閾値との比較演算に基づいて頭部変性疾患の検出結果を得る検出ステップと、
を含む頭部変性疾患の検出方法。 - 前記関心領域は、一定数の疾患群と一定数の正常群との間の群間比較によるｚスコアが３以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターを選択し、選択したクラスターの輪郭を抽出することによって形成された領域として予め設定されたものである、請求項１に記載の頭部変性疾患の検出方法。
- 前記閾値は、Ｓを閾値、Ａｎｚを健常者の第２の画像における前記関心領域内のｚスコアの加算値の平均値、ＳＤｎｚを健常者の第２の画像における前記関心領域内のｚスコアの加算値の標準偏差、Ｃを１．５から２．５の間の定数としたときに、下記式（１）により設定される、請求項１または２に記載の頭部変性疾患の検出方法。
- 前記閾値は、Ｓを閾値、Ａｎｔを健常者の第２の画像における前記関心領域内のｔ値の加算値の平均値、ＳＤｎｔを健常者の第２の画像における前記関心領域内のｔ値の加算値の標準偏差、Ｃを１．５から２．０の間の定数としたときに、下記式（２）により設定される、請求項１または２に記載の頭部変性疾患の検出方法。
- 前記定数Ｃは、１．５から１．６の間の定数である、請求項３又は４に記載の頭部変性疾患の検出方法。
- 前記頭部核医学画像が、ＦＤＧ−ＰＥＴ画像である、請求項１〜５の何れか一項に記載の頭部変性疾患の検出方法。
- 前記頭部変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１〜６の何れか一項に記載の頭部変性疾患の検出方法。
- 前記関心領域は、一定数の第一の疾患群と一定数の正常群との群間比較によるｚスコアが１．５以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターを第一の領域クラスターとして選択し、さらに、前記第一の疾患群の疾患種と同一の疾患種に関する一定数の第二の疾患群又は前記第一の疾患群と前記第一の疾患群の疾患種と異なる疾患種に関する一定数の第三の疾患群との群間比較によるｚスコアが１．５以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターを第二の領域クラスターとして選択し、前記第一の領域クラスターと前記第二の領域クラスターとの間で共通する画素を用いて第三の領域クラスターを形成し、前記第三の領域クラスターの輪郭を抽出することによって形成された領域として予め設定されたものである、請求項１に記載の頭部変性疾患の検出方法。
- 前記閾値は、Ｓを閾値、Ａｎｚ２を健常者の第２の画像における前記関心領域内のｚスコアの加算値の平均値、ＳＤｎｚ２を健常者の第２の画像における前記関心領域内のｚスコアの加算値の標準偏差、Ｃを１．５から１．６の間の定数としたときに、下記式（３）により設定される、請求項８に記載の頭部変性疾患の検出方法。
- 前記閾値は、Ｓを閾値、Ａｎｔ２を健常者の第２の画像における前記関心領域内のｔ値の加算値の平均値、ＳＤｎｔ２を健常者の第２の画像における前記関心領域内のｔ値の加算値の標準偏差、Ｃを１．５から１．６の間の定数としたときに、下記式（４）により設定される、請求項８または９に記載の頭部変性疾患の検出方法。
- 前記第一の疾患群及び前記第二の疾患群の疾患種がレビー小体型痴呆であり、前記第三の疾患群の疾患種がアルツハイマー病であり、前記頭部変性疾患がレビー小体型痴呆である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の頭部変性疾患の検出方法。
- コンピュータに、
頭部核医学画像に解剖学的標準化処理を適用することによって第１の画像を生成する標準化ステップと、
前記第１の画像の領域であって一次感覚運動野に対応する該領域内の画素値の平均値を算出し、該平均値を用いて前記第１の画像におけるそれぞれの画素の画素値を正規化することによって、正規化画像を生成する正規化ステップと、
前記正規化画像におけるそれぞれの画素の画素値をｚスコア又はｔ値に変換することによって、第２の画像を生成する変換ステップと、
前記第２の画像における所定の関心領域内のそれぞれの画素の画素値の加算値を算出する加算ステップと、
前記加算値と予め設定した閾値との比較演算に基づいて頭部変性疾患の判断結果を得る判断ステップと、
を実行させるための頭部変性疾患の検出プログラム。 - 前記関心領域は、一定数の疾患群と一定数の正常群との間の群間比較によるｚスコアが3以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きなクラスターを選択し、選択したクラスターの輪郭を抽出することによって形成された領域として予め設定されたものである、請求項１２に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。
- 前記閾値は、Ｓを閾値、Ａｎｚを健常者の第２の画像における前記関心領域内のｚスコアの加算値の平均値、ＳＤｎｚを健常者の第２の画像における前記関心領域内のｚスコアの加算値の標準偏差、Ｃを１．５から２．５の間の定数としたときに、下記式（１）により設定される、請求項１２または１３に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。
- 前記閾値は、Ｓを閾値、Ａｎｔを健常者の第２の画像における前記関心領域内のｔ値の加算値の平均値、ＳＤｎｔを健常者の第２の画像における前記関心領域内のｔ値の加算値の標準偏差、Ｃを１．５から２．０の間の定数としたときに、下記式（２）により設定される、請求項１２または１３に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。
- 前記定数Ｃは、１．５から１．６の間の定数である、請求項１４又は１５に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。
- 前記関心領域は、一定数の第一の疾患群と一定数の正常群との群間比較によるｚスコアが１．５以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターを第一の領域クラスターとして選択し、さらに、前記第一の疾患群の疾患種と同一の疾患種に関する一定数の第二の疾患群又は前記第一の疾患群と前記第一の疾患群の疾患種と異なる疾患種に関する一定数の第三の疾患群との群間比較によるｚスコアが１．５以上の画素を抽出し、抽出した画素のうち隣り合う画素同士でクラスターを形成し、形成したクラスターのうちで最もサイズの大きいクラスターを第二の領域クラスターとして選択し、前記第一の領域クラスターと前記第二の領域クラスターとの間で共通する画素を用いて第三の領域クラスターを形成し、前記第三の領域クラスターの輪郭を抽出することによって形成された領域として予め設定されたものである、請求項１２に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。
- 前記閾値は、Ｓを閾値、Ａｎｚ２を健常者の第２の画像における前記関心領域内のｚスコアの加算値の平均値、ＳＤｎｚ２を健常者の第２の画像における前記関心領域内のｚスコアの加算値の標準偏差、Ｃを１．５から１．６の間の定数としたときに、下記式（３）により設定される、請求項１７に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。
- 前記閾値は、Ｓを閾値、Ａｎｔ２を健常者の第２の画像における前記関心領域内のｔ値の加算値の平均値、ＳＤｎｔ２を健常者の第２の画像における前記関心領域内のｔ値の加算値の標準偏差、Ｃを１．５から１．６の間の定数としたときに、下記式（４）により設定される、請求項１７または１８に記載の頭部変性疾患の検出プログラム。
- 頭部核医学画像に解剖学的標準化処理を適用することによって第１の画像を生成する標準化手段と、
前記第１の画像における領域であって一次感覚運動野に対応する該領域内の画素値の平均値を算出し、該平均値を用いて前記第１の画像におけるそれぞれの画素値を正規化することによって、正規化画像を生成する正規化手段と、
前記正規化画像におけるそれぞれの画素の画素値をｚスコア又はｔ値に変換することによって、第２の画像を生成する変換手段と、
前記第２の画像における所定の関心領域内のそれぞれの画素の画素値の加算値を算出する加算手段と、
前記加算値と予め設定した閾値との比較演算に基づいて頭部変性疾患の判断結果を得る判断手段と、
を備える頭部変性疾患の検出装置。
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