JP4433253B2 - 新規ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は医薬として有用な化合物とその用途に関する。さらに詳しくは、エンドセリンB受容体選択的拮抗作用を有し、エンドセリン受容体またはエンドセリンB受容体が関与する疾患の予防および/または治療に有用な新規ピリミジン誘導体並びに該新規ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物またはエンドセリンB受容体選択的拮抗剤に関する。
背景技術
エンドセリンは、21個のアミノ酸からなる内皮細胞由来の血管作動性ペプチドであり、血管系のホメオスタシスに関与している。また、エンドセリンは循環器系疾患の一部に関与しており、例えば高血圧、脳血管収縮、急性腎不全、急性増殖性腎症、急性心筋梗塞、血管内膜肥厚等の心血管系疾患の増悪因子としてエンドセリン受容体を介して作用を発現する。
エンドセリンの受容体にはエンドセリンAとエンドセリンBの2種類のサブタイプが存在し、受容体拮抗剤としてはA選択的、B選択的およびAB非選択的の3種類が知られている。それぞれのタイプの受容体拮抗剤がどのような疾患に関与しているかは徐々に明らかになってきており、エンドセリンA受容体選択的拮抗剤が心血管病変の急性期に有効に作用するのではないかと期待されているが、十分満足のいく結果は得られていない。そのことから、エンドセリンA受容体だけでなく、エンドセリンB受容体も心血管病変の発生および進展に関与している可能性が示唆されており、その他にもエンドセリンB受容体は血中エンドセリンの代謝、血管の内膜肥厚やある種の細胞の発生分化にも関与していると考えられている。
エンドセリン受容体拮抗作用を有し、ピリミジン構造を有する化合物が特開平5−155864、特開平5−222003、特開平6−211810、特開平7−17972、特開平8−99961、特開平8−311043、特開平9−59160、特開平9−59261、WO9526957、WO9619459、WO9722595、USP5541186およびGB2295616等に開示されているが、ここにはエンドセリンB選択性については全く触れられていない。
また、非ペプチド性エンドセリンB受容体選択的拮抗剤として、ピリミジン骨格を有した化合物がエフ・イー・ビー・エス レターズ(FEBS Letters)第383巻、第37頁〜第41頁、WO97/09318、WO96/20177に開示されているが、いずれも本発明化合物については記載されていない。
多くのエンドセリン受容体拮抗剤の開発が行われている中で、エンドセリンB受容体選択的拮抗剤は比較的少数であり、その中でも非ペプチド性で高い選択性をもつものはほとんど見出されていない。エンドセリンB受容体の機能がいまだ解明途中である状況下、エンドセリンBが関与している疾患の予防および治療剤並びに受容体の機能解明に有用な試薬として、高い活性および選択性を有したエンドセリンB受容体選択的拮抗剤の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは、以下の式(I)で示される化合物が拮抗剤としての高い活性および選択性を有する事を見出した。即ち、本発明は、式(I):
(式中、R1およびR2は各々独立して
置換基を有していてもよいアリール(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)であり、
R3は水素、
置換基を有していてもよい低級アルキル(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)
または置換基を有していてもよいアリール(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)であり、
XはO、Sまたは単結合であり、
Yは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、
Zは
a)CONR4R5
R4およびR5は各々独立して水素、ヒドロキシ、
置換基を有していてもよい低級アルキル(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環である)、置換基を有していてもよい低級アルケニル(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよいアリール低級アルキル(ここで置換基とは、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、アリール低級アルキルまたはカルバモイルである)、
置換基を有していてもよいアリール低級アルケニル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよい低級アルコキシ(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、
置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよいヘテロ環(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよい炭素環(ここで置換基とは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、もしくは置換基を有していてもよいアミノ(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ環で置換されていてもよいアシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)であるか、
または一緒になって置換基を有していてもよい低級アルキレン(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)を形成する、
b)CH=CR6R7
R6およびR7は各々独立して、水素、
置換基を有していてもよいアシル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニレン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはオキソである)、
カルボキシ、
置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、
置換基を有していてもよいカルバモイル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)
シアノ、
シアノカルボニル、
もしくはニトロであるか、
または一緒になって−CO−U−CO−、−CO−V−CS−W−もしくは−CO−V−CO−W−、−(CH2)mNRSO2−(ここでUは低級アルキル、フェニル、ヘテロ環またはオキソで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルキレン;フェニルまたはヒドロキシで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルケニレン;シクロアルケニレン;−CH2−T−(ここでTは低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキレン、低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルケニレン、低級アルキルで置換されていてもよいフェニレン);フェニレン;ナフチレン;低級アルキルで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルキレンジオキシ;−SCH2−または−OCH2−であり、VおよびWは各々独立してNR、SまたはOであり、mは2または3であり、Rは水素、メチルまたはエチルである)を形成する
であるか、または
c)CH=NNR8R9
R8およびR9は各々独立して、水素、
置換基を有していてもよいアシル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルで置換されていてもよいアリール、アリールオキシ、アリールチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニルである)、置換基を有していてもよいカルバモイル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、
置換基を有していてもよいチオカルバモイル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、
カルボキシ、
置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよい低級アルコキシ(チオカルボニル)(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)
置換基を有していてもよいアリールオキシ(チオカルボニル)(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ(チオカルボニル)(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)
または置換基を有していてもよいアリールスルホニル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルで置換されていてもよいアミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を提供するものである。また、上記式(I)で示される化合物(以下、化合物(I)とする)もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含有した医薬組成物およびエンドセリンB受容体選択的拮抗剤を提供するものである。さらに、化合物(I)もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を投与することを特徴とする、エンドセリンBに起因する疾患の治療および/または予防法に関する。さらには、エンドセリンB受容体選択的拮抗剤を製造するための化合物(I)もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物の使用に関する。
本明細書中、「アリール」とは、具体的にはフェニル、ナフチル、アントラセニル等を包含し、好ましくはフェニルである。「アリールスルホニル」のアリール部分も同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数1〜6の直鎖または分枝状のアルキルを意味し、具体的には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル等を包含し、好ましくは炭素数1〜4のアルキルである。R1のアリールの置換基としての低級アルキルは最も好ましくはtert−ブチルである。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に1以上の二重結合を有する炭素数2〜6の直鎖または分枝状のアルケニルを意味し、具体的にはビニル、アリル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル、tert−ブテニル、ブタジエニル、n−ペンテニル、イソペンテニル、ネオペンテニル、tert−ペンテニル、ペンタジエニル、n−ヘキセニル、イソヘキセニルおよびヘキサジエニル等を包含する。「低級アルケニルオキシ」の低級アルケニル部分も上記と同様である。
「低級アルコキシ」とは、炭素数1〜6の直鎖または分枝状のアルコキシを意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ等を包含する。好ましくは炭素数1〜3のアルコキシであり、さらに好ましくはメトキシである。「低級アルコキシカルボニル」の低級アルコキシ部分も同様である。
「ハロゲン]とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
「アシル」とは、炭素数1〜8の鎖状または分枝状のアシル、炭素数4〜9の脂環式アシル、アロイルおよびヘテロ環カルボニルを意味する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、チエニルカルボニルおよびフリルカルボニル等を包含する。
「低級アルキレン」とは、−(CH2)n−(n=1〜6)で示される基であり、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンを包含し、好ましくはエチレンまたはトリメチレンである。「低級アルキレンジオキシ」のアルキレン部分も同様である。
「低級アルケニレン」とは、1以上の二重結合を有する炭素数2〜7の基であり、具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘキサトリエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレンおよびヘプタトリエニレン等を包含する。これらの二重結合の位置は任意でよい。
「シクロアルキル」とは炭素数3〜6の環状のアルキルであり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。
「ヘテロ環」とは、O、SおよびNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有するヘテロ環を意味し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の5〜6員の芳香族ヘテロ環や、インドリル、カルバゾリル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズジオキソリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル等の縮合芳香族ヘテロ環、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル等の脂環式ヘテロ環を包含する。「ヘテロ環カルボニル」のヘテロ環部分も同様である。
「アリール低級アルキル」のアリール部分および低級アルキル部分は上記「アリール」および「低級アルキル」と同様であり、好ましくはベンジルである。「置換基を有していてもよいアリール低級アルキル」の置換基は、アリール部分または低級アルキル部分のいずれに置換していてもよい。
「アリール低級アルケニル」のアリール部分および低級アルケニル部分は上記「アリール」および「低級アルケニル」と同様である。「置換基を有していてもよいアリール低級アルケニル」の置換基は、アリール部分または低級アルケニル部分のいずれに置換していてもよい。
「炭素環」とは、上記「アリール」および非芳香族炭素環を包含する。具体的には、上記「アリール」および「シクロアルキル」で例示したものの他、炭素数3〜6のシクロアルケニル(例えばシクロヘキサジエニル等)、炭素数4〜8のビシクロアルキル(例えばビシクロペンタン、ビシクロオクタン等)、炭素数4〜10のトリシクロアルキル(例えばトリシクロヘプタン、トリシクロデカン等)および縮合多環炭化水素(インダニル、インデニル、フルオレニル、ジヒドロナフタレニル等)を包含する。
「一緒になって−CO−U−CO−、−CO−V−CS−W−もしくは−CO−V−CO−W−、−(CH2)mNRSO2−((ここでUは低級アルキル、フェニル、ヘテロ環またはオキソで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルキレン;フェニルまたはヒドロキシで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルケニレン;シクロアルケニレン;−CH2−T−(ここでTは低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキレン、低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルケニレン、低級アルキルで置換されていてもよいフェニレン);フェニレン;ナフチレン;低級アルキルで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルキレンジオキシ;−SCH2−または−OCH2−であり、VおよびWは各々独立してNR、SまたはOであり、mは2または3であり、Rは水素、メチルまたはエチルである)を形成する」とは、具体的には=CR6R7が
(ここでRは水素、メチルまたはエチル)等を形成することを示す。好ましくは
である。
「本発明化合物」という場合には化合物(I)の製薬上許容される塩をも包含する。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩;ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩;アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩;ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。これらの塩は通常行われる方法で生成させることができる。
本発明に係る化合物は、その水和物をも包含し、化合物(I)1分子に対して任意の数の水分子と配位していてもよい。
発明を実施するための最良の形態
上記一般式(I)で表わされる化合物はエンドセリンB受容体選択的拮抗活性を有する。中でも、
[1]R1が低級アルキルで置換されたフェニルである(以下、R1−1であるとする)化合物、好ましくは炭素数3〜6のアルキルで置換されたフェニルである(以下、R1−2であるとする)化合物、さらに好ましくはtert−ブチルで置換されたフェニルである(以下、R1−3であるとする)化合物、
[2]R2が低級アルキルオキシで置換されたフェニルである(以下、R2−1であるとする)化合物、好ましくは炭素数1〜3のアルキルオキシで置換されたフェニルである(以下、R2−2であるとする)化合物、さらに好ましくはメトキシで置換されたフェニルである(以下、R2−3であるとする)化合物、
[3]R3が水素または低級アルキルである(以下、R3−1であるとする)化合物、さらに好ましくは水素である(以下、R3−2であるとする)化合物、
[4]XがOである化合物、
[5]Yが炭素数1〜6のアルキレンである(以下、Y−1であるとする)化合物、好ましくは炭素数1〜4のアルキレンである(以下、Y−2であるとする)化合物、さらに好ましくは炭素数2〜3のアルキレンである(以下、Y−3であるとする)化合物、
[6]Zが
a)CONR4R5であり、R4およびR5の一方が水素であり、他方がヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環である)、置換基を有していてもよいアリール低級アルキル(ここで置換基とはハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、アリール低級アルキルまたはカルバモイルである)、
置換基を有していてもよい低級アルコキシ(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、
置換基を有していてもよいヘテロ環(ここで置換基とは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよい炭素環(ここで置換基とは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、もしくは置換基を有していてもよいアミノ(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ環で置換されていてもよいアシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)であるか、
または一緒になって置換基を有していてもよい低級アルキレン(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)を形成する、
b)CH=CR6R7であり、R6およびR7が各々独立して水素、置換基を有していてもよいアシル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニレン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはオキソである)、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、置換基を有していてもよいカルバモイル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、
シアノもしくはニトロであるか、
または一緒になって−CO−U−CO−、−CO−V−CS−W−、−CO−V−CO−W−もしくは−(CH2)mNRSO2−(ここでUは低級アルキル、フェニル、ヘテロ環またはオキソで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルキレン;フェニルまたはヒドロキシで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルケニレン;シクロアルケニレン;−CH2−T−(ここでTは低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキレン、低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルケニレン、低級アルキルで置換されていてもよいフェニレン);フェニレン;ナフチレン;低級アルキルで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルキレンジオキシ;−SCH2−または−OCH2−であり、VおよびWは各々独立してNR、SまたはOであり、mは2または3であり、Rは水素、メチルまたはエチルである)を形成する、
であるか、または
c)CH=NNR8R9であり、R8およびR9の一方が水素であり、かつ他方が置換基を有していてもよいアシル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルで置換されていてもよいアリール、アリールオキシ、アリールチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニルである)、置換基を有していてもよいカルバモイル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、置換基を有していてもよいチオカルバモイル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)もしくは置換基を有していてもよいアリールスルホニル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルで置換されていてもよいアミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
である(以下、Z−1であるとする)化合物、
好ましくは
a)R3が水素であり、ZがCONR4R5であり、R4およびR5の一方が水素であり、かつ他方が置換基を有していてもよいアルキル(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環である)または置換基を有していてもよいアリール低級アルキル(ここで置換基とはハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、アリール低級アルキルまたはカルバモイルである)である、
b)ZがCH=CR6R7であり、R6およびR7が各々独立して置換基を有していてもよいアシル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニレン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはオキソである)、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、置換基を有していてもよいカルバモイル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)もしくはシアノであるか、
または一緒になって−CO−U−CO−、−CO−V−CS−W−、−CO−V−CO−W−もしくは−(CH2)mNRSO2−(ここでUは低級アルキルで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルキレン;炭素数2〜3のアルケニレン;フェニレン;低級アルキルで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルキレンジオキシ;−SCH2−または−OCH2−であり、VおよびWは各々独立してNR、SまたはOであり、mは2または3であり、Rは水素、メチルまたはエチルである)を形成するか、または
c)ZがCH=NNR8R9であり、R8およびR9の一方が水素であり、他方が炭素数1〜3の脂肪族アシル、置換基を有していてもよいアロイル(ここで置換基とは、アミノ、ヒドロキシまたはアルコキシである)、ヘテロ環カルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル(ここで置換基とはアルキルまたはアリールである)、置換基を有していてもよいチオカルバモイル(ここで置換基とはアルキルまたはアリールである)、炭素数1〜3のアルコキシカルボニルまたはカルバモイルカルボニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル(ここで置換基とはアルキルまたはアリールである)
である(以下、Z−2であるとする)化合物、
さらに好ましくは
a)R3が水素であり、ZがCONR4R5であり、R4およびR5の一方が水素であり、他方が置換基を有していてもよいアリール低級アルキル(ここで置換基とはハロゲン、アルキル、アリールまたはカルボキシである)である、
b)ZがCH=CR6R7であり、R6およびR7が各々独立してアシル、アリールで置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル(ここで置換基とは低級アルキルまたはアリールである)またはシアノであるか、または
c)ZがCH=NNR8R9であり、R8およびR9の一方が水素であり、他方が炭素数1〜3の脂肪族アシル、置換基を有していてもよいアロイル(ここで置換基とはアミノ、ヒドロキシまたはアルコキシである)、ヘテロ環カルボニル、アリールで置換されていてもよいカルバモイル、アリールで置換されていてもよいチオカルバモイル、炭素数1〜3のアルコキシカルボニル、カルバモイルカルボニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル(ここで置換基とはアルキルまたはアリールである)
である(以下、Z−3であるとする)化合物、
最も好ましくは
b)ZがCH=CR6R7であり、R6およびR7の一方がアシルまたは低級アルコキシカルボニルであり、他方がアシル、低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイル(ここで置換基とは低級アルキルまたはアリールである)またはシアノであるか、または
c)ZがCH=NNR8R9であり、R8およびR9の一方が水素であり、他方が炭素数1〜3の脂肪族アシル、置換基を有していてもよいアロイル(ここで置換基とはアミノ、ヒドロキシまたは低級アルコキシである)、ヘテロ環カルボニル、アリールで置換されていてもよいカルバモイル、アリールで置換されていてもよいチオカルバモイル、炭素数1〜3のアルコキシカルボニル、カルバモイルカルボニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニル(ここで置換基とは低級アルキルまたはアリールである)
である(以下、Z−4であるとする)化合物、
[7]R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、
[8]R1がR1−2であり、R2がR2−2であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−2であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、R1がR1−3であり、R2がR2−2であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、さらに好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、
[9]R1がR1−2であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、
[10]R1がR1−2であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、
[11]R1がR1−2であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−2であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−2であり、ZがZ−1である化合物、R1がR1−2であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、最も好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、
[12]R1がR1−2であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−2である化合物、R1がR1−2であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−3である化合物、最も好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−3である化合物、
[13]R1がR1−1であり、R2がR2−2であり、R3がR3−2であり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−2であり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、
[14]R1がR1−1であり、R2がR2−2であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、
[15]R1がR1−1であり、R2がR2−2であり、R3がR3−1であり、YがY−2であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、YがY−2であり、ZがZ−1である化合物、R1がR1−1であり、R2がR2−2であり、R3がR3−1であり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、最も好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、
[16]R1がR1−1であり、R2がR2−2であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−2である化合物、R1がR1−1であり、R2がR2−2であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−3である化合物、さらに好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−3である化合物、最も好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−4である化合物、
[17]R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、
[18]R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−2であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、
[19]R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−1であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−1であり、ZがZ−2である化合物、R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−1であり、ZがZ−3である化合物、最も好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−1であり、ZがZ−4である化合物、
[20]R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−2であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、
[21]R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−3である化合物、最も好ましくは好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−4である化合物、
[22]R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−2であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−3であり、ZがZ−2である化合物、R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−2であり、ZがZ−3である化合物、R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−3であり、ZがZ−3である化合物、最も好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−3であり、ZがZ−4である化合物、
[23]R1がR1−2であり、R2がR2−2であり、R3がR3−2であり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−3であり、R3がR3−2であり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、
[24]R1がR1−2であり、R2がR2−2であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、
[25]R1がR1−2であり、R2がR2−2であり、R3がR3−1であり、YがY−2であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、
[26]R1がR1−2であり、R2がR2−2であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−3である化合物、最も好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、YがY−1であり、ZがZ−4である化合物、
[27]R1がR1−2であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、
[28]R1がR1−2であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−2であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、
[29]R1がR1−2であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−1であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−1であり、ZがZ−3である化合物、最も好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−1であり、ZがZ−4である化合物、
[30]R1がR1−2であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−2であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、
[31]R1がR1−2であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−3である化合物、最も好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−4である化合物、
[32]R1がR1−2であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−2であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−3であり、ZがZ−3である化合物、最も好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、YがY−3であり、ZがZ−4である化合物、
[33]R1がR1−1であり、R2がR2−2であり、R3がR3−2であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−3であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−1である化合物、
[34]R1がR1−1であり、R2がR2−2であり、R3がR3−2であり、YがY−2であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−3であり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、
[35]R1がR1−1であり、R2がR2−2であり、R3がR3−2であり、YがY−1であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−3であり、YがY−1であり、ZがZ−3である化合物、最も好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−3であり、YがY−1であり、ZがZ−4である化合物、
[36]R1がR1−1であり、R2がR2−2であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−2であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、
[37]R1がR1−1であり、R2がR2−2であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−3である化合物、
[38]R1がR1−1であり、R2がR2−2であり、R3がR3−1であり、YがY−2であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、YがY−3であり、ZがZ−3である化合物、最も好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−3であり、R3がR3−1であり、YがY−3であり、ZがZ−4である化合物、
[39]R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、XがOであり、YがY−2であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−3であり、XがOであり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、
[40]R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、XがOであり、がY−1であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−3であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−3である化合物、最も好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−3であり、XがOであり、YがY−1であり、ZがZ−4である化合物、
[41]R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−2であり、YがY−2であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−3であり、YがY−3であり、ZがZ−3である化合物、最も好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−3であり、YがY−3であり、ZがZ−4である化合物、
[42]R1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−2であり、ZがZ−2である化合物、好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−3であり、ZがZ−3である化合物、最も好ましくはR1がR1−1であり、R2がR2−1であり、R3がR3−1であり、XがOであり、YがY−3であり、ZがZ−4である化合物、
[43]R1がR1−2であり、R2がR2−2であり、R3がR3−2であり、XがOであり、YがY−2であり、ZがZ−1である化合物、好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−3であり、R3がR3−2であり、XがOであり、YがY−3であり、ZがZ−1である化合物、
[44]R1がR1−2であり、R2がR2−2であり、R3がR3−2であり、XがOであり、YがY−2であり、ZがZ−2である化合物、
好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−3であり、R3がR3−2であり、XがOであり、YがY−3であり、ZがZ−2である化合物、
好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−3であり、R3がR3−2であり、XがOであり、YがY−3であり、ZがZ−3である化合物、
最も好ましくはR1がR1−3であり、R2がR2−3であり、R3がR3−2であり、XがOであり、YがY−3であり、ZがZ−4である化合物、
が好ましい。
本発明化合物は、例えば以下のような反応工程図に従って合成することができる。
[X=OまたはSである場合]
まず、アルカリ金属アルコラート等の塩基の存在下、アルコール等の溶媒中で化合物aと一般式R2−XHで示されるグアイヤコール、m−メトキシフェノール等のフェノール化合物またはo−メトキシベンゼンチオール、m−メトキシベンゼンチオール等のチオール化合物を反応させて化合物bを得る。
次いで、化合物bとアミジンまたはその塩(例えばフォルムアミジンアセテート、ピリミジン−2−カルボキサミジンベンゼンスルホン酸塩等)をアルカリ金属アルコラート等の塩基存在下、適当な溶媒中で縮合させて化合物cを得る。
次いで、有機塩基の存在または非在下で化合物cにハロゲン化剤等を反応させ、化合物dを得る。この場合の溶媒はハロゲン化剤と反応しない有機溶媒であればいずれでもよいが、有機塩基またはハロゲン化剤が液状である場合には溶媒として使用する事もできる。
化合物eは化合物dに化合物g(R1SO2NHM;Mは金属塩)を反応させて得られる。化合物gは化合物dに対し、1.5〜2モルであることが好ましく、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド等の溶液中で反応させればよい。
次いで、水素化ナトリウム、ブチルリチウム等の塩基存在下で、化合物eとエチレングリコール、プロピレングリコール、1,4−ブタンジオール、1,5−ペンタンジオール、1,6−ヘキサンジオール等のジオール類(HO−Y−CH2OH)を反応させて化合物fを得る。化合物eとジオール類の反応においては、ジオール類を過剰に使用する事が好ましく、ジオールを溶媒として使用してもよい。
[X=単結合の場合]
例えば、4,6−ジハロゲノピリミジンの4位、6位を上記と同様の方法で置換した後、N−ブロモサクシンイミド等で5位をハロゲン化し、アリールスズ化合物とのパラジウム触媒を用いたクロスカップリング反応(ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)第58巻、1963〜1966頁、1993年)にてアリール基を導入すれば目的化合物が得られる。
化合物gは公知物を用いればよいが、例えば以下の方法により公知化合物より合成することも可能である。
まず、公知化合物hをトルエン等の適当な溶媒中、アンモニア水と反応させて化合物iを得、次に化合物iをメタノール、エタノール等の溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ(MOH;Mは金属原子であり、例えばカリウム、ナトリウム)と反応させれば化合物gが得られる。
こうして得られた化合物fを中間体として用い、以下の反応により目的とする化合物(I)を得る。
a)ZがCONR4R5である場合[化合物(Ia)]
化合物fを常法により酸化して化合物kを得る。酸化剤としてはアルコールからカルボン酸への酸化反応に通常用いられるものを使用すればよい。例えば、ニクロム酸ピリジニウム、Collins試薬、Jones試薬、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム等が挙げられる。溶媒としては例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ベンゼン、アセトン等を用いることができ、0℃〜加熱下、好ましくは室温付近で数時間〜数十時間反応させればよい。
得られた化合物kをアミド化し、化合物(Ia)を得る。例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル等を溶媒として用い、窒素雰囲気下、0℃〜加熱下、好ましくは室温付近で目的化合物に対応するアミン化合物と数時間〜数十時間反応させればよい。必要であれば適当な活性化剤(例えば塩化チオニル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル等)で活性化すれば好適に反応が進められる。
b)ZがCH=CR6R7である場合[化合物(Ib)]
化合物fを常法により酸化する。酸化剤はアルコール類からアルデヒド類への酸化反応において、通常用いられるもの(二クロム酸ピリジニウム、無水クロム酸、亜塩素酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド−塩化オキザリル等)を使用すればよく、酸化剤に不活性な溶媒(塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等)中で0℃〜加熱下で数十分〜数時間反応させればよい。
得られた化合物lを目的化合物に対応するマロン酸エステル誘導体または活性メチレン化合物と反応させる。反応はエタノール、メタノール、塩化メチレン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ピペリジン、ピリジン、ピロリジン等の塩基存在下で0℃〜加熱下、好ましくは室温〜加熱下で数十分〜十数時間反応させればよい。
R6およびR7の一方が水素である化合物は、まずR6およびR7が共にカルボキシである化合物を得、それを常法により脱炭酸して得ることができる。
c)ZがCH=NNR8R9である場合[化合物(Ic)]
上記で得た化合物lを目的化合物に対応するヒドラジン誘導体と反応させて化合物(Ic)を得る。この反応はエタノール、メタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、0℃〜加熱下、好ましくは室温付近で数十分〜数時間反応させればよい。
上記工程中、化合物の各置換基は適当な段階で常法により別の置換基に変換することができる。
例えば、得られたいずれかの化合物の置換基がニトロである場合、溶媒としてメタノール等の低級アルコールを用い、Pd/Cを用いた接触還元等を行えば置換基がアミノである化合物が得られる。
得られたいずれかの化合物の置換基がアルコキシカルボニルである化合物をメタノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン等適当な溶媒を用いてアンモニア、ジメチルアミン等のアミン化合物と反応させることにより、置換基がカルバモイルである化合物を得ることができる。
また、得られた化合物の置換基がカルボキシである場合、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いるが、接触還元を行うことにより、置換基がヒドロキシアルキルである化合物が得られる。
尚、各工程において反応を実施する際に支障となる置換基を有する化合物については、その基をあらかじめ保護し、適当な段階で脱離させればよい。
本発明化合物(I)は、エンドセリンB受容体選択的拮抗剤としていずれも高い活性および選択性を有しており、医薬としての使用が可能である。エンドセリンB受容体はエンドセリンA受容体と共に循環器系の疾患、例えば高血圧、急性腎不全、心不全、腎虚血、脳虚血、脳梗塞、脳浮腫、偏頭痛等の発現に関与していると考えられている。さらにエンドセリンB受容体は血中エンドセリンの代謝および血管の内膜肥厚等に関与していると考えられているため、これらの疾患の治療および予防剤として非常に有用である。また、エンドセリンB受容体の機能解明のために用いる試薬としても有用である。
本発明化合物を医薬として投与した場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも安全に投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができるが、特に経口投与が好ましい。
本発明の医薬組成物は、有効成分の有効量に最終投与剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤および希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合して調製することができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴール、またはメチルセルロース等を用いることができる。さらに、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製した場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加してもよく、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えてもよい。
エンドセリンB受容体選択的拮抗剤としての投与量は、患者の年齢、体重、投与経路、病気の種類や程度等を考慮した上で設定することが望ましいが、ヒトへ経口的に投与した場合には、成人に対して通常1μg〜200mg/kg/日を1回〜数回に分けて投与すればよい。また、非経口的に投与した場合には、投与経路により大きく異なるが、通常、0.1μg〜20mg/kg/日を1回〜数回に分けて投与すればよい。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるものではない。
実施例
本発明化合物の構造式は表1〜13にまとめて示す。
参考例1
(第1工程)
化合物1(4−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロライド,9.9g,42.5mmol,アルドリッチ・ケミカル・カンパニー製)のトルエン(100ml)溶液に28%アンモニア水(100ml)を攪拌しながら加え、室温で4時間反応させた。反応液は濃縮し、氷冷下濃塩酸でpH=13に調整して分液した。水層はさらに濃塩酸でpH=7とし、酢酸エチルにて抽出した。一方、有機層は濃縮して水層からの酢酸エチルと合併し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し化合物2(4−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド)を8.88g得た。
収率98%
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.30(s,9H),7.26(s,2H),7.56−7.77(m,4H).
(第2工程)
化合物2(3.0g,14.0mmol)のメタノール(20ml)溶液に室温下、水酸化カリウム(928mg)と水(4ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、メタノールを加えて再濃縮の操作を3回繰り返し、化合物3(4−tert−ブチルベンゼンスルホンアミドカリウム)を3.18g得た。
収率90%
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:1.27(s,9H),7.29,7.57(ABq,4H,J=8.4Hz,Δν=85.4Hz).
(第3工程)
1.33mol/lのナトリウムメチラートメタノール溶液150.0mlに氷冷下、グアイヤコール25.0g(0.2mol)を10分間かけて滴下し、同温度で10分攪拌した。これに化合物4(ジメチルクロロマロネート,37.0g,0.2mol,アルドリッチ・ケミカル・カンパニー製)を氷冷下20分間かけて滴下し、室温で2.5時間反応させた。反応液を濃縮し、水を加え、トルエンで抽出した。その有機層を1%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣を減圧蒸留(3mmHg,142−145℃)により精製して化合物5(ジメチル−2−メトキシフェノキシマロネート,29.3g)を得た。
収率58%
1H−NMR(CDCl3)δppm:3.85(s,6H),3.86(s,3H),5.27(s,1H),6.82−7.10(m,4H)
(第4工程)
1mol/lのナトリウムメチラートメタノール溶液30.4mlに、氷冷下フォルムアミジンアセテート1.1gと化合物5(1.4g,5.5mmol)を加えて同温度で1時間反応させた。反応液を濃縮し、水を加え、トルエンで抽出した。水層を氷冷下1N塩酸水を用いてpH=4とし、析出した結晶を濾取して水洗を繰り返し、化合物6(5−(2−メトキシフェノキシ)−1H−ピリミジン−4,6−ジオン,1.12g)を得た。
収率87%
1H−NMR(CD3OD)δppm:3.87(s,3H),6.68−7.04(m,4H),7.97(s,1H).
Anal.Calcd for C11H10N2O40.37H2O
C,54.85;H,4.49;N,11.63;
Found C,54.82;H,4.53;N,11.78.
(第5工程)
化合物6(1.0g,4.27mmol)にコリジン(1.41ml)を加え、氷冷下オキシ塩化リン(5.8ml)を分割して加えた後、油浴温度135℃にて4時間反応させた。冷却後、濃縮し残渣を氷にあけて水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物7(4,6−ジクロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−ピリミジン,1.0g)を得た。
収率86%
1H−NMR(CDCl3)δppm:3.88(s,3H),6.64−6.68(m,1H),6.84−7.17(m,3H),8.63(s,1H).
(第6工程)
化合物7(2.0g,5.97mmol)と化合物3(3.43g,13.6mmol)のジメチルスルホキシド(10ml)溶液を120℃で2時間反応させた。冷却後、1N塩酸水(10ml)を加えて酢酸エチルで抽出した。水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物8(4−tert−ブチル−N−[6−クロロ−5−(2−メトキシフェノキシ)−ピリミジン−4−イル]ベンゼンスルホンアミド,2.78g)を得た。
収率84%
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),3.97(s,3H),6.88−7.20(m,4H),7.49,7.97(ABq,4H,J=8.6Hz,Δν=95.6Hz),8.41(s,1H).
実施例1 化合物(Ia−1)の合成
(第1工程)
1,3−プロパンジオール(200mL)に窒素雰囲気下、室温で水素化ナトリウム(7.20g,180mmol)を13分かけて加え、室温で1時間攪拌した。参考例1と同様にして得た化合物8’(20.16g,45mmol)を5分間かけて加え、94℃にて5時間攪拌した。放冷後、反応液を4N塩酸にあけてpH2とし酢酸エチルで2回抽出した。有機層を食塩水で3回洗浄後濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、化合物9を得た。21.02g(96%)。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.79(quintet,2H,J=6.0Hz),3.43(t,2H,J=6.0Hz),3.78(s,3H),4.43(t,2H,J=6.0Hz),6.34(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),6.40(t,1H,J=2.4Hz),6.65(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),7.17(t,1H,J=8.1Hz),7.52,8.04(A2B2,4H,J=8.7Hz),7.68(br s,1H),8.30(s,1H).
(第2工程)
化合物9(9.75g,20mmol)を窒素雰囲気下、室温でDMF(200mL)に溶解し、PDC(154g,400mmol)を投入した。室温で15時間攪拌し、反応液を4N塩酸にあけ酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を食塩水で2回洗浄後、0.5M炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出した。更に食塩水で抽出後、水層を合わせて4N塩酸−酢酸エチル混液中にあけた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。それぞれの有機層を食塩水で洗浄後、MgSO4で乾燥し濃縮した。濃縮途中で析出する結晶を濾取した。濾液を濃縮後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。6.82g(68%)。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.61(t,2H,J=6.3Hz),3.75(s,3H),4.53(t,2H,J=6.2Hz),6.32(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),6.37(t,1H,J=2.4Hz),6.61(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),7.13(t,1H,J=8.1Hz),7.51,8.03(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.30(s,1H).
(第3工程)
化合物10(200mg,0.40mmol)を窒素雰囲気下、室温で塩化メチレン(2mL)に懸濁させベンジルアミン(0.52mmol)、PyBOP(250mg,0.48mmol)、HOBT・H2O(74mg,0.48mmol)、N−メチルモルホリン(53μL,0.48mmol)を順次投入した。室温で18時間攪拌し、反応液を直接シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物(Ia−1)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.44(t,2H,J=6.0Hz),3.69(s,3H),4.23(d,2H,J=6.0Hz),4.58(t,2H,J=6.0Hz),5.68(br s,2H),6.22−6.23(m,1H),6.33(t,2H,J=2.4Hz),6.56−6.60(m,1H),7.08(t,1H,J=8.1Hz),7.12−7.17(m,2H),7.23−7.34(m,3H),7.51,8.02(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.76(br s,1H),8.29(s,1H).
実施例2 化合物(Ia−31)の合成
実施例1と同様にして得られた化合物(Ia−29)(300mg,0.462mmol)をメタノール(3mL)に溶解し10%Pd/Cを加え、水素雰囲気下室温3時間攪拌した。不溶物を除去後濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにて精製して化合物(Ia−31)を得た。244mg(85%)。
実施例3 化合物(Ia−24)の合成
実施例1と同様にして得られた化合物(Ia−22)(33mg,0.05mmol)を超高圧反応用テフロン容器に入れ、室温でMeCN(3.5mL)、N−メチルモルホリン(6.5μL,0.06mmol)、水(60μL)を加えた。容器を超高圧反応装置にセットし、11kbar、50℃にて4日間放置した。常圧に戻し、反応液を濃縮後シリカゲルクロマトグラフィにて分取して化合物(Ia−24)を得た。20mg(63%)。
実施例4 化合物(Ia−26)の合成
実施例1と同様にして得た化合物(Ia−23)(33mg,0.05mmol)をメタノール(0.5mL)に溶解し、室温で28%アンモニア水(0.5mL)を加えた。室温で2時間攪拌し、更に1.5時間加熱還流後放冷した。シリカゲルクロマトグラフィにて分取して化合物(Ia−26)を得た。15.4mg(49%)。
実施例5 化合物(Ia−27)の合成
実施例1と同様にして得た化合物(Ia−23)(36mg,0.055mmol)をTHF(1mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃でLiAlH4(11mg,0.277mmol)を加えた。0℃で30分間攪拌後1N塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィにて精製して目的物を得た。18.9mg(55%)。
実施例6 化合物(Ib−1)の合成
(第1工程)
実施例1と同様にして得た化合物11(500mg,1.0mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に室温でピリジニウムクロロクロメート(430mg,2.0mmol)を加え、室温で2時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して化合物12(378mg)を得た。
(第2工程)
化合物12(499.58mg,1.0mmol)を室温でエタノール5mlに懸濁させ、マロン酸ジエチル(1.2mmol)、ピペリジン(0.2mmol)を加えた。反応液を加熱還流で1時間反応し、冷却後、反応液を水へあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して化合物(Ib−1)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.18−1.32(m,6H),1.34(s,9H),1.59−1.79(m,2H),2.04−2.17(m,2H),3.77(s,3H),4.07−4.31(m,6H),6.29−6.42(m,2H),6.60−6.70(m,1H),6.82(t,1H,J=7.8Hz),7.15(t,1H,J=8.2Hz),7.69(brs,1H),7.51,8.03(A2B2,4H,J=8.6Hz),8.29(s,1H).
実施例7 化合物(Ib−8)の合成
実施例6第1工程で得た化合物12(499.58mg,1.0mmol)を室温でジクロロメタン5mlに懸濁させ、アセチルアセトン(2.0mmol)ピペリジン(0.1mmol)を加えた。反応液を室温16時間反応し、反応液を水へあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、化合物(Ib−8)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),1.70−1.79(m,2H),2.02−2.09(m,2H),2.22(s,3H),2.26(s,3H),3.77(s,3H),4.29(t,2H,J=5.7Hz),6.32−6.40(m,2H),6.50(t,1H,J=7.8Hz),6.61−6.65(m,1H),7.16(t,1H,J=8.1Hz),7.72(brs,1H),7.51,8.03(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.29(s,1H).
実施例8 化合物(Ic−1)の合成
化合物12(499.58mg,1.0mmol)を室温でエタノール5mlに懸濁させ、ベンゾイックヒドラジド(1.2mmol)を投入した。数分以内に徐々に反応液が均一となった。室温で1時間反応し、反応液を水へあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して化合物(Ic−1)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),1.74−1.88(m,2H),2.10−2.24(m,2H),3.72(s,3H),4.32(t,2H,J=6.3Hz),6.30−6.39(m,2H),6.57−6.62(m,1H),7.12(t,1H,J=8.1Hz),7.41(t,2H,J=6.9Hz),6.45−6.55(m,1H),7.50,8.01(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.77(d,2H,J=7.2Hz),8.26(s,1H),9.12(s,1H).
実施例9 その他の化合物(I)の合成
同様にしてその他の化合物(I)を合成した。以下に構造式および物性値を示す。
(Ia−2)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.45(t,2H,J=5.7Hz),3.71(s,3H),4.19(d,2H,J=5.7),4.58(t,2H,J=5.7Hz),5.66(br s,1H),6.26(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),6.34(t,1H,J=2.4Hz),6.60(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),6.97(t,2H,J=8.7Hz),7.07−7.15(m,3H),7.52,8.02(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.71(br s,1H),8.29(s,1H).
(Ia−3)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.29(s,9H),3.72(s,3H),4.18(d,2H,J=5.6Hz),4.49(t,2H,J=6.2Hz),6.30(dd,1H,J=2.2,8.0Hz),6.40(t,1H,J=2.3Hz),6.64(dd,1H,J=2.1,8.2Hz),7.08−7.33(m,5H),7.59,7.88(A2B2,4H,J=8.2Hz),8.29(s,2H)
(Ia−4)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.47(t,2H,J=6.0Hz),3.71(s,3H),4.29(d,2H,J=6.0Hz),4.58(t,2H,J=6.0Hz),5.79(br s,1H),6.26(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),6.32(t,1H,J=2.4Hz),6.59(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),7.10(t,1H,J=8.1Hz),7.10−7.27(m,4H),7.52,8.02(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.64(br s,1H),8.29(s,1H).
(Ia−5)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.46(t,2H,J=6.0Hz),3.74(s,3H),4.19(d,2H,J=5.7Hz),4.58(t,2H,J=6.0Hz),5.60(br s,1H),6.24−6.34(m,2H),6.57−6.62(m,1H),7.05−7.18(m,3H),7.24−7.40(m,2H),7.52,8.03(A2B2,4H,J=8.7Hz),7.63(br s,1H),8.31(s,1H).
(Ia−6)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.46(t,2H,J=6.0Hz),3.71(s,3H),4.17(d,2H,J=6.0Hz),4.58(t,2H,J=6.0Hz),5.62(br s,1H),6.27(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),6.34(t,1H,J=2.4Hz),6.59(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),7.02,7.41(A2B2,4H,J=8.4Hz)7.11(t,1H,J=8.1Hz),7.52,8.02(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.30(s,1H).
(Ia−7)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.32(s,9H),2.37(t,2H,J=6.0Hz),2.91(s,6H),3.67(s,3H),4.11(d,2H,J=5.7Hz),4.53(t,2H,J=6.0Hz),5.71(t,1H,J=5.7Hz),6.23(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),6.34(t,1H,J=2.4Hz),6.56(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),6.64,7.02(A2B2,4H,J=8.7Hz),7.05(t,1H,J=8.1Hz),7.48,7.98(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.26(s,1H).
(Ia−8)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.52(t,2H,J=6.0Hz),3.71(s,3H),4.29(d,2H,J=6.0Hz),4.60(t,2H,J=6.0Hz),5.77(t,1H,J=6.0Hz),6.30(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.35(t,1H,J=2.4Hz),6.59(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.12(t,1H,J=8.1Hz),7.29,8.14(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.52,8.03(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.63(br s,1H),8.32(s,1H).
(Ia−9)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.39(t,2H,J=6.0Hz),3.72(s,3H),4.12(d,2H,J=5.7Hz),4.56(t,2H,J=6.0Hz),5.57(br s,1H),6.23(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),6.33(t,1H,J=2.4Hz),6.59(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),6.60,6.94(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.09(t,1H,J=8.4Hz),7.50,8.01(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.27(s,1H).
(Ia−10)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),2.48(t,2H,J=5.4Hz),3.69(s,3H),4.12(d,2H,J=6.0Hz),4.56(t,2H,J=5.4Hz),5.98(br s,1H),6.28(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),6.34(t,1H,J=2.4Hz),6.62(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),6.96(t,2H,J=8.7Hz),7.12(t,1H,J=8.1Hz),7.16(dd,2H,J=5.4,8.7Hz),7.51,8.01(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.69(br s,1H),8.29(s,1H).
(Ia−11)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.29(s,9H),3.72(s,3H),4.17(d,2H,J=5.5Hz),4.51(t,2H,J=5.7Hz),6.30(dd,1H,J=2.2,8.1Hz),6.39(t,1H,J=2.2Hz),6.64(dd,1H,J=2.2,8.2Hz),7.14−7.26(m,3H),7.41(dd,1H,J=2.3,8.9Hz),7.59,7.90(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.30(s,1H),8.34(t,1H,J=6.0Hz)
(Ia−12)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.29(s,9H),3.72(s,3H),4.15(d,2H,J=5.3Hz),4.49(t,2H,J=6.0Hz),6.29(dd,1H,J=2.1,8.2Hz),6.39(t,1H,J=2.3Hz),6.63(dd,1H,J=2.3,8.6Hz),7.17(t,1H,J=8.0Hz),7.24(s,2H),7.37(d,1H,J=10.8Hz),7.59,7.89(A2B2,4H,J=8.5Hz),8.29(s,1H),8.32(t,1H,J=6.0Hz)
(Ia−13)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.39(t,2H,J=6.0Hz),3.74(s,3H),3.76(s,3H),3.80(s,3H),4.21(d,2H,J=5.7Hz),4.55(t,2H,J=6.0Hz),5.78(br s,1H),6.27(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),6.34(t,1H,J=2.4Hz),6.39−6.43(m,2H),6.60(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),7.06−7.10(m,1H),7.10(t,1H,J=8.1Hz),7.52,8.02(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.28(s,1H).
(Ia−14)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.29(s,9H),3.72(s,3H),4.13(d,2H,J=6.2Hz),4.50(t,2H,J=5.8Hz),6.29(dd,1H,J=2.1,7.7Hz),6.39(t,1H,J=2.3Hz),6.64(dd,1H,J=2.3,8.3Hz),7.13−7.21(m,2H),7.31−7.40(m,2H),7.59,7.89(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.29(s,1H),8.32(t,1H,J=6.0Hz)
(Ia−15)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.43(t,2H,J=6.0Hz),3.72(s,3H),4.13(d,2H,J=5.78Hz),4.56(t,2H,J=6.0Hz),5.66(t,1H,J=5.7Hz),5.93(s,2H),6.27(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),6.34(t,1H,J=2.4Hz),6.58−6.65(m,3H),6.71(d,1H,J=7.5Hz),7.11(t,1H,J=8.4Hz),7.51,8.01(A2B2,4H,J=8.7Hz),7.79(br s,1H),8.28(s,1H).
(Ia−16)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.35(d,3H,J=6.9Hz),1.34(s,9H),2.41(t,2H,J=6.0Hz),3.72(s,3H),4.50−4.63(m,2H),5.00(quintet,1H,J=7.2Hz),5.92(brd,1H,J=7.8Hz),6.26(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),6.34(t,1H,J=2.4Hz),6.62(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),7.10(t,1H,J=8.1Hz),7.18−7.32(m,5H),7.51,8.01(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.72(br s,1H),8.28(s,1H).
(Ia−17)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.35(d,3H,J=6.9Hz),1.34(s,9H),2.41(t,2H,J=6.0Hz),3.72(s,3H),4.50−4.63(m,2H),5.00(quintet,1H,J=7.2Hz),5.92(brd,1H,J=7.8Hz),6.26(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),6.34(t,1H,J=2.4Hz),6.62(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),7.10(t,1H,J=8.1Hz),7.18−7.32(m,5H),7.51,8.01(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.72(br s,1H),8.28(s,1H).
(Ia−18)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.35(d,3H,J=6.9Hz),1.34(s,9H),2.41(t,2H,J=6.0Hz),3.72(s,3H),4.50−4.63(m,2H),5.00(quintet,1H,J=7.2Hz),5.92(brd,1H,J=7.8Hz),6.26(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),6.34(t,1H,J=2.4Hz),6.62(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),7.10(t,1H,J=8.1Hz),7.18−7.32(m,5H),7.51,8.01(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.72(br s,1H),8.28(s,1H).
(Ia−19)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.50(t,2H,J=6.0Hz),3.70(s,3H),4.60(t,2H,J=6.0Hz),6.08(d,1H,J=8.1Hz),6.16(d,1H,J=8.1Hz),6.21(dd,1H,J=2.1,8.1Hz),6.30(t,1H,J=2.4Hz),6.59(dd,1H,J=2.1,8.1Hz),7.06(t,1H,J=8.1Hz),7.09−7.14(m,4H),7.20−7.32(m,8H),7.52,8.03(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.27(s,1H).
(Ia−20)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),2.47(t,2H,J=5.7Hz),3.54(s,3H),4.61(t,2H,J=5.7Hz),5.72(br d,1H,J=6.0Hz),6.00(ddd,1H,J=0.9,1.5,8.1Hz),6.09(d,1H,J=6.0Hz),6.11(t,1H,J=2.4Hz),6.41(ddd,1H,J=0.9,1.5,8.1Hz),6.85(t,2H,J=8.1Hz),7.16−7.23(m,2H),7.32−7.38(m,4H),7.51,8.01(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.64−7.68(m,2H),8.26(s,1H).
(Ia−21)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),2.36(t,2H,J=6.0Hz),2.87−3.01(m,2H),3.67(s,3H),4.35−4.51(m,2H),5.16(dt,1H,J=7.5,7.5Hz),5.93(br d,1H,J=7.5Hz),6.26(dd,1H,J=2.1,8.1Hz),6.35(t,2H,J=2.7Hz),6.57(dd,1H,J=2.1,8.1Hz),6.91−6.96(m,2H),7.05−7.14(m,6H),7.18−7.27(m,4H),7.50,8.01(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.26(s,1H).
(Ia−22)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.45−2.52(m,2H),3.71(s,3H),3.75(s,3H),4.50−4.60(m,2H),5.44(d,1H,J=6.9Hz),6.26(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),6.36(t,1H,J=2.4Hz),6.53(br d,1H,J=6.6Hz),6.62(dd,1H,J=2.4,8.14Hz),7.10(t,1H,J=8.1Hz),7.24−7.33(m,5H),7.51,8.02(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.58(br s,1H),8.27(s,1H).
(Ia−23)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.45−2.52(m,2H),3.71(s,3H),3.75(s,3H),4.50−4.60(m,2H),5.44(d,1H,J=6.9Hz),6.26(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),6.36(t,1H,J=2.4Hz),6.53(br d,1H,J=6.6Hz),6.62(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),7.10(t,1H,J=8.1Hz),7.24−7.33(m,5H),7.51,8.02(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.58(br s,1H),8.27(s,1H).
(Ia−24)
1H−NMR(CD3OD)δppm:1.33(s,9H),2.54(t,2H,J=6.0Hz),3.71(s,3H),4.46−4.58(m,2H),5.26(s,1H),6.25(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),6.38(t,1H,J=2.4Hz),6.60(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),7.08(t,1H,J=8.1Hz),7.21−7.36(m,5H),7.56,7.95(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.17(s,1H),
(Ia−25)
1H−NMR(CD3OD)δppm:1.33(s,9H),2.54(t,2H,J=6.0Hz),3.71(s,3H),4.46−4.58(m,2H),5.26(s,1H),6.25(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),6.38(t,1H,J=2.4Hz),6.60(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),7.08(t,1H,J=8.1Hz),7.21−7.36(m,5H),7.56,7.95(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.17(s,1H).
(Ia−26)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),2.44−2.48(m,2H),3.73(s,3H),4.45−4.60(m,2H),5.37(d,1H,J=6.6Hz),5.71(br s,1H),5.90(br s,1H),6.26(dd,1H,J=2.1,8.1Hz),6.35(t,1H,J=2.1Hz),6.59(dd,1H,J=2.1,8.1Hz),6.94(d,1H,J=6.3Hz),7.08(t,1H,J=8.1Hz),7.28(s,5H),7.50,8.00(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.25(s,1H).
(Ia−27)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.49(t,2H,J=6.0Hz),3.74(s,3H),4.52−4.62(m,2H),4.93(dt,1H,J=4.8,6.9Hz),6.24(br d,1H,J=6.9Hz),6.29(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.37(t,1H,J=2.4Hz),6.62(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.12(t,1H,J=8.1Hz),7.17−7.21(m,2H),7.27−7.34(m,3H),7.51,8.01(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.28(s,1H).
(Ia−28)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(d,3H,J=6.0Hz),1.34(s,9H),2.42(t,2H,J=6.0Hz),3.74(s,3H),4.50−4.63(m,2H),4.97(quintet,1H,J=7.2Hz),5.69(br d,1H,J=7.2Hz),6.28(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),6.34(t,1H,J=2.4Hz),6.62(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),6.96(t,2H,J=8.7Hz),7.12(t,1H,J=8.1Hz),7.16(dd,2H,J=5.4,8.7Hz),7.51,8.01(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.69(br s,1H),8.29(s,1H).
(Ia−29)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.36(d,3H,J=7.2Hz),2.47(t,2H,J=6.0Hz),3.75(s,3H),4.49−4.66(m,2H),5.01(quintet,1H,J=7.2Hz),5.77(br d,1H,J=5.4Hz),6.32(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.36(t,1H,J=2.4Hz),6.64(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.16(t,1H,J=8.4Hz),7.34,8.14(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.52,8.03(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.31(s,1H).
(Ia−30)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.36(d,3H,J=7.2Hz),2.47(t,2H,J=6.0Hz),3.75(s,3H),4.49−4.66(m,2H),5.01(quintet,1H,J=7.2Hz),5.77(br d,1H,J=5.4Hz),6.32(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.36(t,1H,J=2.4Hz),6.64(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.16(t,1H,J=8.4Hz),7.34,8.14(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.52,8.03(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.31(s,1H).
(Ia−31)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.29(d,3H,J=6.9Hz),1.32(s,9H),2.35(t,2H,J=6.0Hz),3.68(s,3H),4.52(t,2H,J=6.0Hz),4.88(quintet,1H,J=6.9Hz),5.23(br s,2H),5.79(br d,1H,J=8.1Hz),6.21(dd,1H,J=1.8,8.1Hz),6.32(t,1H,J=1.8Hz),6.54−6.61(m,1H),6.58,6.97(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.05(t,1H,J=8.1Hz),7.48,7.98(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.24(s,1H).
(Ia−32)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.29(d,3H,J=6.9Hz),1.32(s,9H),2.35(t,2H,J=6.0Hz),3.68(s,3H),4.52(t,2H,J=6.0Hz),4.88(quintet,1H,J=6.9Hz),5.23(br s,2H),5.79(br d,1H,J=8.1Hz),6.21(dd,1H,J=1.8,8.1Hz),6.32(t,1H,J=1.8Hz),6.54−6.61(m,1H),6.58,6.97(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.05(t,1H,J=8.1Hz),7.48,7.98(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.24(s,1H).
(Ia−33)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.53(d,3H,J=6.3Hz),2.27−2.43(m,2H),3.66(s,3H),4.49(t,2H,J=5.7Hz),5.76−5.83(m,2H),6.06(dd,1H,J=1.8,8.1Hz),6.15(t,1H,J=2.4Hz),6.53(dd,1H,J=1.8,8.1Hz),6.99(t,1H,J=8.1Hz),7.27−7.40(m,2H),7.43(d,2H,J=8.1Hz),7.52,8.03(A2B2,4H,J=8.7Hz),7.70−7.78(m,2H),7.92(d,1H,J=8.4Hz),8.22(s,1H).
(Ia−34)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.53(d,3H,J=6.3Hz),2.27−2.43(m,2H),3.66(s,3H),4.49(t,2H,J=5.7Hz),5.76−5.83(m,2H),6.06(dd,1H,J=1.8,8.1Hz),6.15(t,1H,J=2.4Hz),6.53(dd,1H,J=1.8,8.1Hz),6.99(t,1H,J=8.1Hz),7.27−7.40(m,2H),7.43(d,2H,J=8.1Hz),7.52,8.03(A2B2,4H,J=8.7Hz),7.70−7.78(m,2H),7.92(d,1H,J=8.4Hz),8.22(s,1H).
(Ia−35)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.55(s,3H),1.58(s,3H),2.40(t,2H,J=6.0Hz),3.74(s,3H),4.55(t,1H,J=6.6Hz),5.70(br s,1H),6.32(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.37(t,1H,J=2.4Hz),6.63(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.14(t,1H,J=8.4Hz),7.27−7.29(m,5H),7.52,8.03(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.30(s,1H).
(Ia−36)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22(s,6H),1.34(s,9H),2.34(t,2H,J=6.0Hz),2.93(s,2H),3.73(s,3H),4.52(t,2H,J=6.0Hz),5.08(br s,1H),6.26(ddd,1H,J=0.9,2.4,8.4Hz),6.33(t,1H,J=2.4Hz),6.59(ddd,1H,J=0.9,2.4,8.4Hz),7.01−7.19(m,6H),7.51,8.02(A2B2,4H,J=8.7Hz),7.63(br s,1H),8.30(s,1H).
(Ia−37)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.22(s,9H),1.34(s,9H),2.33(t,2H,J=6.0Hz),3.76(s,3H),4.54(t,2H,J=6.0Hz),5.27(br s,1H),6.31(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),6.37(t,1H,J=2.4Hz),6.62(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),7.15(t,1H,J=8.1Hz),7.51,8.01(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.30(s,1H).
(Ia−38)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.60−1.70(m,6H),1.82(d,6H,J=2.7Hz),2.01(br s,3H),2.33(t,2H,J=6.0Hz),3.77(s,3H),4.53(t,2H,J=6.0Hz),5.10(br s,1H),6.32(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),6.39(t,1H,J=2.4Hz),6.63(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.1Hz),7.16(t,1H,J=8.1Hz),7.51,8.01(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.61(br s,1H),8.30(s,1H).
(Ia−39)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.39(s,6H),2.41(t,2H,J=6.0Hz),3.67(s,3H),3.74(s,3H),4.53(t,2H,J=6.0Hz),6.16(br s,1H),6.29(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.37(t,1H,J=2.4Hz),6.59(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.11(t,1H,J=8.1Hz),7.49,7.99(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.29(s,1H).
(Ia−42)
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.73−1.80(m,11H),1.34(s,9H),2.41(t,2H,J=6.0Hz),2.89(t,2H,J=6.3Hz),3.78(s,3H),4.55(m,2H),5.38(br s,1H),6.32(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),6.38(t,1H,J=2.4Hz),6.34(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),7.17(t,1H,J=8.1Hz),7.51,8.02(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.66(br s,1H),8.30(s,1H).
(Ia−43)
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91−0.98(m,1H),1.08−1.16(m,1H),1.33(s,9H),1.81−1.88(m,1H),2.37(t,2H,J=6.0Hz),2.63−2.69(m,1H),3.68(s,3H),4.54(t,1H,J=6.0Hz),5.75(br s,1H),6.30(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),6.37(t,1H,J=2.4Hz),6.55(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),7.06−7.27(m,6H),7.49,8.00(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.91(br s,1H),8.28(s,1H).
(Ia−44)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.32(s,9H),2.53(t,2H,J=6.0Hz),3.66(s,3H),3.61−3.92(m,2H),4.56(t,2H,J=6.0Hz),5.62(dd,1H,J=3.6,9.6Hz),6.28(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.38(t,1H,J=2.4Hz),6.57(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.95−7.00(m,1H),7.09(t,1H,J=8.4Hz),7.13−7.21(m,1H),7.40−7.52(m,3H),7.49,8.01(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.65(br s,1H),7.66−7.87(m,2H),8.28(s,1H).
(Ia−46)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.97(s,3H),1.98(s,6H),2.57(t,2H,J=6.0Hz),3.64(s,3H),3.67(s,3H),4.64(t,2H,J=6.0Hz),6.22−6.34(m,2H),6.52(dd,1H,J=1.8,8.4Hz),7.07(t,1H,J=8.1Hz),7.52,8.03(A2B2,4H,J=8.7Hz),7.75(br s,1H),8.33(s,1H).
(Ia−48)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.16(d,6H,J=6.9Hz),1.34(s,9H),2.64(t,2H,J=6.0Hz),2.82−2.91(m,1H),3.62(s,3H),4.67(t,2H,J=6.0),6.27−6.34(m,2H),6.49−6.52(m,1H),6.87(br s,1H),7.05(t,1H,J=8.4Hz),7.13−7.22(m,2H),7.36−7.40(m,1H),7.52,8.02(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.33(s,1H).
(Ia−49)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.55(t,2H,J=5.7Hz),3.67(s,3H),4.58(t,2H,J=5.7Hz),6.32−6.38(m,2H),6.50−6.54(m,1H),7.10(t,1H,J=8.1Hz),7.51,8.03(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.61(d,2H,J=5.7Hz),8.29(s,1H),8.34(br s,1H),8.76(br s,1H),9.03(br s,1H).
(Ia−50)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),2.50(t,2H,J=6.0Hz),3.69(s,3H),4.55(t,2H,J=6.0Hz),6.32−6.39(m,2H),6.55(dd,1H,J=2.1,8.1Hz),7.07(dd,1H,J=3.6,4.8Hz),7.12(t,1H,J=8.1Hz),7.48−7.54(m,1H),7.51,8.03(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.83(br s,1H),8.27(s,1H),8.37(br s,1H),8.74(br s,1H).
(Ia−51)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.46(t,2H,J=5.7Hz),3.71(s,3H),3.78(s,3H),4.55(t,2H,J=5.7Hz),6.35−6.46(m,3H),6.63−6.68(m,1H),6.99(br s,1H),7.18(t,1H,J=8.4Hz),7.52,8.03(A2B2,4H,J=8.7Hz),7.77(br s,1H),8.30(s,1H).
(Ia−54)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.50(t,2H,J=5.7Hz),3.67(s,3H),4.25(d,2H,J=6.0Hz),4.58(t,2H,J=5.7Hz),5.79(t,1H,J=6.0Hz),6.24−6.33(m,2H),6.54−6.59(m,1H),7.10(t,2H,J=8.1Hz),7.51,8.02(A2B2,4H,J=9.0Hz),7.76(br s,1H),8.31(s,1H).
(Ia−55)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.49(t,2H,J=5.7Hz),3.69(s,3H),4.21(d,2H,J=6.3Hz),4.57(t,2H,J=5.7Hz),5.78(t,1H,J=6.0Hz),6.27(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),6.32(t,1H,J=2.4Hz),6.57(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),7.04(br d,1H,J=9.3Hz),7.10(t,1H,J=8.1Hz),7.17−7.22(m,2H),7.51,8.01(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.30(s,1H).
(Ia−56)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),2.45−2.50(m,2H),3.70(s,3H),4.49−4.63(m,2H),5.97(d,1H,J=8.1Hz),6.20(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.28(t,1H,J=2.4Hz),6.29(d,1H,J=8.1Hz),6.57(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.50,8.00(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.60−7.90(br s,1H),8.24(s,1H).
(Ia−57)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.46(t,2H,J=6.0Hz),3.69(s,3H),4.20(d,2H,J=6.0Hz),4.57(t,1H,J=6.0Hz),5.74(br s,1H),6.25(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),6.33(t,1H,J=2.4Hz),6.57(dd,1H,J=2.4,8.1Hz),6.84(br d,1H,J=9.6Hz),6.90−6.96(m,2H),7.09(t,1H,J=8.4Hz),7.20−7.28(m,1H),7.50,8.01(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.60−7.90(br s,1H),8.29(s,1H).
(Ia−65)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.48(t,2H,J=5.7Hz),3.68(s,3H),4.22(d,2H,J=6.3Hz),4.57(t,1H,J=5.7Hz),5.81(t,1H,J=6.0Hz),6.27(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),6.31(t,1H,J=2.4Hz),6.55(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),7.08(t,1H,J=8.4Hz),7.10−7.17(m,2H),7.24(d,1H,J=8.4Hz),7.51,8.01(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.29(s,1H).
(Ia−66)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),2.48(t,2H,J=6.0Hz),3.71(s,3H),4.16(d,2H,J=6.0Hz),4.58(t,1H,J=6.0Hz),5.73(br s,1H),6.28(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),6.34(t,1H,J=2.4Hz),6.58(ddd,1H,J=0.6,2.4,8.4Hz),6.63−6.71(m,3H),7.11(t,1H,J=8.4Hz),7.51,8.02(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.30(s,1H).
(Ia−67)
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.79(t,3H,J=7.5Hz),1.34(s,9H),1.67(quintet,2H,J=7.5Hz),2.42(t,2H,J=6.0Hz),3.73(s,3H),4.48−4.62(m,2H),4.76(q,1H,J=7.5Hz),5.76(d,1H,J=8.4Hz),6.27(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),6.35(t,1H,J=2.4Hz),6.61(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),7.11(t,1H,J=8.4Hz),7.14−7.31(m,5H),7.51,8.01(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.74(br s,1H),8.28(s,1H).
(Ia−72)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.32(s,9H),2.66(t,2H,J=6.1Hz),3.96(s,3H),4.70(t,2H,J=6.0Hz),6.22−6.25(m,2H),6.70−6.79(m,1H),6.94−7.28(m,13H),7.48,7.97(A2B2,4H,J=8.8Hz),8.19(s,1H),8.97(br s,1H)
(Ia−73)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.32(s,9H),1.63(s,6H),2.55(t,2H,J=5.9Hz),3.99(s,3H),4.65(t,1H,J=5.9Hz),5.85(br s,1H),6.78−6.87(m,1H),6.96−7.34(m,8H),7.47,7.96(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.22(s,1H),8.95(br s,1H)
(Ia−74)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.32(s,9H),1.58(d,3H,J=6.4Hz),2.54(t,2H,J=6.0Hz),3.94(s,3H),4.63(t,2H,J=6.0Hz),5.82−5.94(m,2H),6.69−6.77(m,1H),6.91−7.11(m,3H),7.36−7.50(m,4H),7.71−7.80(m,2H),7.97−8.03(m,1H),7.48,7.98(A2B2,4H,J=8.8Hz),8.16(s,1H).
(Ib−2)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.65−1.79(m,2H),2.05−2.18(m,2H),3.75−3.78(m,9H),4.27(t,2H,J=6.4Hz),6.31−6.41(m,2H),6.59−6.65(m,1H),6.86(t,1H,J=7.8Hz),7.15(t,1H,J=8.2Hz),7.51,8.03(A2B2,4H,J=8.6Hz),7.72(br s,1H),8.29(s,2H).
(Ib−3)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.44(s,9H),1.46(s,9H),1.58−1.87(m,2H),3.05−3.07(m,1H),3.29−3.31(m,1H),3.78(s,3H),4.25−4.33(m,2H),6.32−6.41(m,2H),6.62−6.66(m,1H),7.16(t,1H,J=8.1Hz),7.51,8.03(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.29(s,1H).
(Ib−4)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),1.60−1.75(m,2H),1.85−1.99(m,2H),3.71(s,3H),4.20−4.31(m,2H),5.14−5.18(m,4H),6.31−6.42(m,2H),6.58−6.65(m,1H),6.74−6.89(m,1H),7.13(t,1H,J=7.8Hz),7.21−7.35(m,10H),7.50,8.03(A2B2,4H,J=8.6Hz),7.90(brs,1H),8.28(s,2H).
(Ib−5)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.30−1.39(m,3H),1.35(s,9H),1.75−1.85(m,2H),2.29−2.37(m,2H),3.79(s,3H),4.27−4.34(m,4H),6.35−6.43(m,2H),6.62−6.67(m,1H),7.18(t,1H,J=8.1Hz),7.46(t,1H,J=9.0Hz),7.66(s,1H),7.53,8.05(A2B2,4H,J=9.0Hz),8.30(s,1H).
(Ib−6)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.75−1.84(m,2H),2.29−2.36(m,2H),3.77(s,3H),3.85(s,3H),4.31(t,2H,J=6.0Hz),6.34−6.42(m,2H),6.61−6.65(m,1H),7.17(t,1H,J=8.4Hz),7.47(t,1H,J=7.8Hz),7.70(brs,1H),7.52,8.04(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.29(s,1H).
(Ib−7)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.76−1.88(m,2H),2.32−2.43(m,2H),3.79(s,3H),4.32(t,2H,J=6.0Hz),6.35−6.43(m,2H),6.63−6.68(m,1H),7.08(t,1H,J=7.06Hz),7.19(t,1H,J=8.2Hz),7.71(brs,1H),7.53,8.05(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.31(s,1H).
(Ib−9)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.30(t,3H,J=7.2Hz),1.34(s,9H),1.63−1.68(m,2H),3.50−3.58(m,1H),3.76(s,3H),4.18−4.35(m,5H),6.34−6.38(m,2H),6.61−6.65(m,1H),7.17(t,1H,J=8.7Hz),7.52,8.04(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.71(s,1H),8.29(s,1H).
(Ib−10)
1H−NMR(CD3OD)δppm:1.33(s,9H),1.60−1.80(m,2H),2.48−2.68(m,2H),3.72(s,3H),4.21−4.34(m,2H),6.28−6.45(m,2H),6.52−6.64(m,1H),7.12(t,1H,J=7.8Hz),7.25(brs,1H),7.52,7.90(A2B2,4H,J=8.6Hz),8.11(s,1H).
(Ib−13)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.29(s,9H),1.46−1.72(m,2H),2.02−2.26(m,2H),3.61(s,3H),4.04−4.26(m,2H),6.14−6.38(m,2H),6.42−6.54(m,1H),7.00(t,1H,J=7.8Hz),7.28−7.50(m,1H),7.46,7.98(A2B2,4H,J=8.6Hz),8.17(s,1H).
(Ib−14)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.70(s,3H),1.78(s,3H),1.72−1.90(m,2H),2.73(q,2H,J=7.6Hz),3.77(s,3H),4.33(t,2H,J=6.1Hz),6.33−6.44(m,2H),6.58−6.63(m,1H),7.14(t,1H,J=8.3Hz),7.52,8.03(A2B2,4H,J=8.5Hz),7.73(t,1H,J=7.6Hz),8.29(s,1H).
(Ib−15)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),1.65−1.90(m,2H),2.76−2.95(m,2H),3.71(s,3H),4.26(t,2H,J=5.5Hz),6.23−6.37(m,2H),6.47−6.52(m,1H),7.04(t,1H,J=8.2Hz),7.54−7.64(m,1H),7.51,8.23(A2B2,4H,J=8.7Hz),7.78−8.01(m,1H),8.21(s,1H).
(Ib−17)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.03(t,3H,J=6.9Hz),1.34(s,9H),1.69−1.78(m,2H),1.96−2.05(m,2H),2.25(s,3H),2.47(q,2H,J=7.5Hz),3.77(s,3H),4.29(t,2H,J=6.0Hz),6.31−6.40(m,2H),6.49(t,1H,J=7.8Hz),6.61−6.64(m,1H),7.16(t,1H,J=8.1Hz),7.71(brs,1H),7.51,8.03(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.29(s,1H).
(Ib−18)
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.92(s,3H),0.94(s,3H),1.34(s,9H),1.69−1.78(m,2H),2.00−2.16(m,3H),2.21(s,3H),2.43(d,2H,J=6.9Hz),3.78(s,3H),4.29(t,2H,J=6.0Hz),6.33−6.41(m,2H),6.46(t,1H,J=7.8Hz),6.62−6.65(m,1H),7.17(t,1H,J=7.8Hz),7.62(brs,1H),7.51,8.04(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.29(s,1H).
(Ib−19)
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.91(t,3H,J=7.2Hz),1.25−1.36(m,2H),1.34(s,9H),1.52−1.62(m,2H),1.71−1.78(m,2H),2.00−2.08(m,2H),2.20(s,3H),2.56(t,2H,J=7.5Hz),3.76(s,3H),4.28(t,2H,J=6.0Hz),6.31−6.40(m,2H),6.48(t,1H,J=7.8Hz),6.60−6.64(m,1H),7.14(t,1H,J=8.1Hz),7.81(brs,1H),7.51,8.03(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.29(s,1H).
(Ib−20)
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.89(t,3H,J=6.7Hz),1.20−1.34(m,4H),1.34(s,9H),1.50−1.63(m,2H),1.62−1.77(m,2H),1.98−2.07(m,2H),2.21(s,3H),2.56(t,2H,J=7.6Hz),3.78(s,3H),4.29(t,2H,J=6.3Hz),6.31−6.41(m,2H),6.47(t,1H,J=7.8Hz),6.61−6.66(m,1H),7.16(t,1H,J=8.2Hz),7.52,8.02(A2B2,4H,J=8.8Hz),8.29(s,1H).
(Ib−21)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.60−1.74(m,2H),1.87−1.97(m,2H),2.26(s,3H),3.76(s,3H),4.18(t,2H,J=6.0Hz),6.20−6.25(m,1H),6.34(t,1H,J=2.3Hz),6.57−6.62(m,1H),6.79(t,1H,J=7.8Hz),7.09(t,1H,J=8.2Hz),7.33−7.54(m,3H),7.74−7.79(m,2H),7.52,8.04(A2B2,4H,J=8.6Hz),8.24(s,1H).
(Ib−22)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.03(t,3H,J=7.2Hz),1.08(t,3H,J=7.2Hz),1.34(s,9H),1.68−1.77(m,2H),1.95−2.02(m,2H),2.48(q,2H,J=7.2Hz),2.59(q,2H,J=7.2Hz),3.78(s,3H),4.28(t,2H,J=6.0Hz),6.31−6.36(m,1H),6.39(t,1H,J=2.4Hz),6.48(t,1H,J=7.8Hz),6.62−6.65(m,1H),7.16(t,1H,J=8.4Hz),7.63(brs,1H),7.52,8.03(A2B2,4H,J=9.0Hz),8.29(s,1H).
(Ib−23)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.02(d,6H,J=6.9Hz),1.10(t,6H,J=6.9Hz),1.34(s,9H),1.71−1.78(m,2H),1.95−2.03(m,2H),2.70(quint,2H,J=6.9Hz),3.08(quint,2H,J=6.9Hz),3.78(s,3H),4.29(t,2H,J=6.3Hz),6.32−6.36(m,1H),6.39(t,1H,J=2.1Hz),6.50(t,1H,J=7.5Hz),6.61−6.65(m,1H),7.16(t,1H,J=8.1Hz),7.63(brs,1H),7.52,8.03(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.29(s,1H).
(Ib−24)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.83(quint,2H,J=6.6Hz),2.37(s,3H),2.58(q,2H,J=7.2Hz),3.72(s,3H),4.34(t,2H,J=6.6Hz),6.30−6.39(m,2H),6.56−6.60(m,1H),6.93(t,1H,J=7.5Hz),7.07−7.14(m,2H),7.26−7.32(m,2H),7.49−7.54(m,2H),7.78(brs,1H),7.52,8.02(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.28(s,1H),9.32(s,1H).
(Ib−2’)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.30(s,9H),1.78−1.88(m,2H),2.21−2.29(m,2H),3.72(s,3H),3.73(s,3H),3.93(s,3H),4.32(t,2H,J=6.0Hz),6.81−7.12(m,5H),7.46,7.99(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.21(s,1H),8.80(s,1H).
(Ib−8’)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),1.87(quint,2H,J=6.6Hz),2.17−2.23(m,2H),2.24(s,3H),2.27(s,3H),3.97(s,3H),4.37(t,2H,J=6.3Hz),6.60(t,1H,J=7.5Hz),6.84−6.90(m,1H),7.00(d,2H,J=8.1Hz),7.09−7.15(m,1H),7.48,8.00(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.23(s,1H),8.78(s,1H).
(Ib−17’)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.02(t,3H,J=7.2Hz),1.34(s,9H),1.81−1.92(m,2H),2.14−2.21(m,2H),2.26(s,3H),2.50(q,2H,J=7.2Hz),3.97(s,3H),4.37(t,2H,J=6.3Hz),6.59(t,1H,J=7.8Hz),6.85−6.90(m,1H),6.99−7.03(m,2H),7.09−7.15(m,1H),7.48,8.00(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.23(s,1H),8.78(s,1H).
(Ib−18’)
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.86(s,3H),0.90(s,3H),1.32(s,9H),1.80−1.94(m,2H),2.04−2.20(m,3H),2.26(s,3H),2.40(d,2H,J=6.6Hz),3.98(s,3H),4.36(t,2H,J=6.2Hz),6.58(t,1H,J=7.6Hz),6.82−7.22(m,4H),7.48,7.99(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.23(s,1H),8.80(brs,1H).
(Ib−18”)
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.90(s,3H),0.93(s,3H),1.32(s,9H),1.80−1.94(m,2H),2.04−2.27(m,3H),2.24(s,3H),2.44(d,2H,J=6.8Hz),3.98(s,3H),4.37(t,2H,J=6.3Hz),6.56(t,1H,J=7.7Hz),6.82−7.17(m,4H),7.48,7.99(A2B2,4H,J=8.8Hz),8.23(s,1H),8.79(brs,1H).
(Ib−19’)
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.90(t,3H,J=7.2Hz),1.24−1.35(m,2H),1.34(s,9H),1.51−1.61(m,2H),1.86(quint,2H,J=6.3Hz),2.18−2.26(m,2H),2.23(s,3H),2.57(t,2H,J=7.5Hz),3.98(s,3H),4.37(t,2H,J=6.0Hz),6.59(t,1H,J=7.8Hz),6.84−6.90(m,1H),6.98−7.03(m,2H),7.09−7.15(m,1H),7.48,8.00(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.23(s,1H),8.79(s,1H).
(Ib−20’)
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.89(t,3H,J=7.2Hz),1.23−1.34(m,2H),1.34(s,9H),1.53−1.63(m,4H),1.86(quint,2H,J=6.6Hz),2.18−2.26(m,2H),2.23(s,3H),2.57(t,2H,J=7.5Hz),3.98(s,3H),4.37(t,2H,J=6.3Hz),6.58(t,1H,J=7.8Hz),6.84−6.90(m,1H),6.98−7.03(m,2H),7.09−7.15(m,1H),7.48,8.00(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.23(s,1H),8.79(s,1H).
(Ib−21’)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.31(s,9H),1.73−1.87(m,2H),2.02−2.10(m,2H),2.27(s,3H),3.94(s,3H),4.25(t,2H,J=6.0Hz),6.75−7.12(m,5H),7.32−7.44(m,3H),7.76−7.79(m,2H),7.48,8.00(A2B2,4H,J=8.9Hz),8.18(s,1H),8.72(brs,1H).
(Ib−22’)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.03(t,3H,J=7.4Hz),1.06(t,3H,J=7.4Hz),1.32(s,9H),1.78−1.92(m,2H),2.11−2.22(m,2H),2.50(q,2H,J=7.4Hz),2.60(q,2H,J=7.4Hz),3.98(s,3H),4.36(t,2H,J=6.3Hz),6.59(t,1H,J=7.6Hz),6.83−7.23(m,4H),7.48,7.99(A2B2,4H,J=8.8Hz),8.22(s,1H).
(Ib−24’)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.32(s,9H),1.90−2.04(m,2H),2.38(s,3H),2.77(q,2H,J=7.0Hz),3.96(s,3H),4.43(t,2H,J=6.2Hz),6.80−7.14(m,6H),7.30−7.34(m,2H),7.46−7.56(m,2H),7.99(d,1H,J=8.6Hz),8.22(s,1H),8.80(br s,1H),9.42(br s,1H).
(Ic−2)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),1.70−1.90(m,2H),2.02−2.24(m,2H),3.72(s,3H),4.30(t,2H,J=5.6Hz),6.26−6.38(m,2H),6.54−6.63(m,1H),7.12(t,1H,J=8.2Hz),7.51−7.72(m,3H),7.50,8.00(A2B2,4H,J=8.6Hz),8.25(s,1H),8.67(s,2H).
(Ic−3)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),1.70−1.90(m,2H),1.96−2.26(m,2H),3.71(s,3H),4.29(t,2H,J=5.8Hz),6.28−6.37(m,2H),6.56−6.60(m,1H),7.11(t,1H,J=7.8Hz),7.26−7.50(m,2H),7.50,8.01(A2B2,4H,J=8.6Hz),8.12(s,1H),8.25(s,1H),8.66(s,1H),8.99(s,1H).
(Ic−4)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.82−1.91(m,2H),2.21−2.27(m,2H),3.76(s,3H),4.34(t,2H,J=6.3Hz),6.37−6.42(m,2H),6.62−6.64(m,1H),7.12(t,1H,J=8.1Hz),7.42(t,1H,J=5.4Hz),7.50,8.01(A2B2,4H,J=8.7Hz),7.88(t,1H,J=8.1Hz),8.26−8.29(m,1H),8.29(s,1H),8.56−8.58(m,1H),10.64(s,1H).
(Ic−5)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.58(s,9H),1.79−1.88(m,2H),2.12−2.24(m,2H),3.75(s,3H),4.33(t,2H,J=6.0Hz),6.34−6.41(m,2H),6.61−6.70(m,3H),7.15(t,1H,J=8.1Hz),7.51,8.03(A2B2,4H,J=8.4Hz),7.63−7.66(m,2H),8.29(s,1H),8.63(s,1H).
(Ic−6)
1H−NMR(CD3OD)δppm:1.34(s,9H),1.75−1.87(m,2H),2.05−2.15(m,2H),3.72(s,3H),4.33(t,2H,J=6.3Hz),6.32−6.36(m,1H),6.41−6.43(m,1H),6.84(d,2H,J=8.7Hz),7.15(t,1H,J=8.1Hz),7.47−7.53(m,1H),7.56,7.95(A2B2,4H,J=8.7Hz),7.73(d,2H,J=8.7Hz),8.18(s,1H).
(Ic−7)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),1.74−1.88(m,2H),2.10−2.22(m,2H),3.73(s,3H),3.84(s,3H),4.31(t,2H,J=6.0Hz),6.32−6.35(m,1H),6.38−6.39(m,1H),6.90(d,2H,J=9.0Hz),7.13(t,1H,J=8.4Hz),7.50,8.02(A2B2,4H,J=8.7Hz),7.77(d,2H,J=8.1Hz),8.27(s,1H),8.98(s,1H).
(Ic−8)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.82−1.98(m,2H),2.10−2.22(m,2H),3.75(s,3H),4.37(t,2H,J=6.0Hz),6.35−6.42(m,2H),6.62−6.66(m,1H),7.10(t,1H,J=4.8Hz),7.18(t,1H,J=8.4Hz),7.51,8.04(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.29(s,1H),8.91(s,1H).
(Ic−9)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.80−1.88(m,2H),2.12−2.25(m,2H),3.75(s,3H),4.33(t,2H,J=5.7Hz),6.34−6.41(m,2H),6.50−6.56(m,1H),6.61−6.64(m,1H),7.16(t,1H,J=8.1Hz),7.28−7.36(m,1H),7.44−7.52(m,1H),7.51,8.02(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.28(s,1H),9.11(s,1H).
(Ic−10)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.78−1.86(m,2H),2.00−2.10(m,2H),2.17(s,3H),3.78(s,3H),4.33(t,2H,J=6.3Hz),6.34−6.41(m,2H),6.62−6.66(m,1H),6.83(t,1H,J=5.4Hz),7.18(t,1H,J=8.1Hz),7.52,8.04(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.17(s,1H),8.29(s,1H).
(Ic−11)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),1.76−1.88(m,2H),2.12−2.24(m,2H),3.75(s,3H),4.31(t,2H,J=6.3Hz),6.00−6.08(m,1H),6.32−6.42(m,2H),6.60−6.63(m,1H),7.16(t,1H,J=8.1Hz),7.38(t,1H,J=5.4Hz),7.42−7.48(m,1H),7.51,8.02(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.27(s,1H),10.14(s,1H).
(Ic−12)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),1.70−1.79(m,2H),1.95−2.04(m,2H),3.74(s,3H),4.29(t,2H,J=6.0Hz),6.33−6.36(m,1H),6.40−6.42(m,1H),6.59−6.62(m,1H),6.90(t,1H,J=4.8Hz),7.13(t,1H,J=8.4Hz),7.50,8.02(A2B2,4H,J=9.0Hz),8.26(s,1H),9.16(s,1H).
(Ic−13)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.68−1.80(m,2H),2.02−2.14(m,2H),3.74(s,3H),4.26(t,2H,J=6.0Hz),6.27−6.31(m,1H),6.34−6.35(m,1H),6.57−6.61(m,1H),6.92(t,1H,J=5.4Hz),7.11(t,1H,J=8.1Hz),7.51,8.02(A2B2,4H,J=9.0Hz),8.27(s,1H).
(Ic−14)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.74−1.83(m,2H),2.09−2.16(m,2H),3.76(s,6H),4.30(t,2H,J=6.0Hz),6.33−6.37(m,1H),6.39−6.40(m,1H),6.61−6.65(m,1H),6.86−6.94(m,1H),7.16(t,1H,J=8.1Hz),7.51,8.02(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.28(s,1H).
(Ic−15)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),1.73−1.81(m,2H),1.97−2.04(m,2H),3.75(s,3H),4.29(t,2H,J=6.3Hz),6.34−6.48(m,3H),6.61−6.66(m,1H),7.00−7.16(m,2H),7.15(t,1H,J=8.1Hz),7.51,8.02(A2B2,4H,J=8.4Hz),8.28(s,1H),9.84(s,1H).
(Ic−16)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),1.73−1.90(m,2H),2.00−2.14(m,2H),3.74(s,3H),4.33(t,2H,J=5.8Hz),6.34−6.45(m,2H),6.60−6.68(m,1H),7.02(t,1H,J=4.6Hz),7.18(t,1H,J=8.2Hz),7.30−7.82(m,6H),7.51,8.04(A2B2,4H,J=8.6Hz),8.27(s,1H),8.99(s,1H),9.23(s,1H).
(Ic−17)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),1.65−1.76(m,2H),1.93−2.04(m,2H),3.74(s,3H),4.16(t,2H,J=5.7Hz),6.27−6.35(m,2H),6.58−6.62(m,1H),6.87(t,1H,J=5.1Hz),7.12(t,1H,J=8.1Hz),7.36−7.90(m,6H),7.52,8.04(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.25(s,1H).
(Ic−18)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.33(s,9H),1.62−1.78(m,2H),1.92−2.03(m,2H),2.34(s,3H),3.73(s,3H),4.17(t,1H,J=5.0Hz),6.26−6.37(m,2H),6.56−6.62(m,1H),6.86(t,1H,J=5.0Hz),7.07−7.23(m,3H),7.52,8.04(A2B2,4H,J=8.6Hz),7.70−7.79(m,3H),8.25(s,1H).
(Ic−19)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.34(s,9H),1.56−1.64(m,2H),1.82−1.90(m,2H),2.86(s,6H),3.73(s,3H),4.06(t,2H,J=6.3Hz),6.23−6.34(m,2H),6.53−6.58(m,1H),6.78(t,1H,J=4.8Hz),7.06(t,1H,J=8.4Hz),7.13−7.15(m,1H),7.42−7.66(m,6H),8.02−8.09(m,2H),8.23−8.33(m,3H),8.50−8.53(m,1H).
(Ic−1’)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.40(s,9H),1.84−2.02(m,2H),2.34−2.50(m,2H),3.93(s,3H),4.40(t,2H,J=5.6Hz),6.86−7.16(m,4H),7.38−7.58(m,6H),7.73−8.00(m,5H),8.24(s,1H),9.24(s,1H).
(Ic−2’)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.32(s,9H),1.76−1.98(m,2H),2.24−2.40(m,2H),3.84(s,3H),4.27−4.40(m,2H),6.76−7.10(m,4H),7.42−7.67(m,3H),7.44,7.92(A2B2,4H,J=8.6Hz),8.20(s,1H),8.63−8.66(m,3H).
(Ic−14’)
1H−NMR(CDCl3)δppm:1.32(s,9H),1.83−1.91(m,2H),2.24−2.31(m,2H),3.76(s,3H),3.97(s,3H),4.35(t,2H,J=5.7Hz),6.82−7.13(m,5H),7.49,8.00(A2B2,4H,J=8.7Hz),8.13(brs,1H),8.23(s,1H),8.65(s,1H).
試験例1 エンドセリンAレセプターへの(ETA−R)親和力の測定
ラット大動脈平滑筋A7r5細胞への125I標識エンドセリン−1結合を阻害する強さから求めた。具体的には、48穴プレートに培養した細胞を緩衝液で洗浄した後、8.3×10−12Mの125I標識エンドセリン−1と各種蛋白分解酵素阻害剤を含むHEPES緩衝化ハンクス(Hanks’)液(0.3ml)を加え、本発明化合物存在下、あるいは非存在下で、37℃で1時間インキュベートした。反応終了後、反応液を吸引除去し、細胞をHEPES緩衝化ハンクス液で洗浄した後、細胞に結合した放射活性をガンマカウンターで測定した。特異的結合は、10−7M非放射性エンドセリン−1を含む条件下で求めた非特異的結合を差し引く事により得た。125I標識エンドセリン−1の特異的結合を50%阻害する本発明化合物の濃度(IC50)とした。結果を表14に示す。
試験例2 エンドセリンBレセプター(ETB−R)への親和力の測定
ブタエンドセリンBレセプターを発現させたCOS−7細胞への125I標識エンドセリン−3結合を阻害する強さから求めた。具体的には、ブタエンドセリンETBレセプター遺伝子を組み込んだプラスミドベクターをリポフェクチン法によりCOS−7細胞に導入した。培養細胞を緩衝液で洗浄した後、25×10−12Mの125I標識エンドセリン−3と各種蛋白分解酵素阻害剤を含むHEPES緩衝化ハンクス液(0.1ml)に103〜104個の細胞を懸濁し、本発明化合物存在下、あるいは非存在下で、37℃で1時間インキュベートした。反応終了後、ガラス繊維濾紙により細胞に結合した放射活性を分離し、ガンマカウンターで測定した。特異的結合は、10−7M非放射性エンドセリン−1を含む条件下で求めた非特異的結合を差し引く事により得た。125I標識エンドセリン−3の特異的結合を50%阻害する本発明化合物の濃度(IC50)とした。結果を表14に示す。
表14より、本発明化合物は強いエンドセリンB受容体選択的拮抗作用を有している事がわかる。
製剤例1
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを除く上記処方成分を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース8%(w/w)水溶液を結合剤として湿式造粒法にて打錠用顆粒を調製した。これにステアリン酸マグネシウムを混合した後、打錠機を用いて直径7mm、1錠重量130mgに形成し、内服錠とした。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、強いエンドセリンB受容体拮抗作用を有し、その選択性も非常に高いため、エンドセリンB受容体選択的拮抗剤として有用である。
Claims (9)
- 式(I):
(式中、R1およびR2は各々独立して
置換基を有していてもよいアリール(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)であり、
R3は水素であり、
XはO、Sまたは単結合であり、
Yは低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり、
Zは
a)CONR4R5
R4およびR5は各々独立して水素、ヒドロキシ、
置換基を有していてもよい低級アルキル(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環である)、
置換基を有していてもよい低級アルケニル(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよいアリール低級アルキル(ここで置換基とは、ハロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、アリール低級アルキルまたはカルバモイルである)、
置換基を有していてもよいアリール低級アルケニル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよい低級アルコキシ(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、
置換基を有していてもよい低級アルケニルオキシ(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよいヘテロ環(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよい炭素環(ここで置換基とは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、
もしくは置換基を有していてもよいアミノ(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロ環で置換されていてもよいアシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)であるか、
または一緒になって置換基を有していてもよい低級アルキレン(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)を形成する、
b)CH=CR6R7
R6およびR7は各々独立して、水素、
置換基を有していてもよいアシル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニレン、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはオキソである)、
カルボキシ、
置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、
置換基を有していてもよいカルバモイル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)
シアノ、
シアノカルボニル
もしくはニトロであるか、
または一緒になって−CO−U−CO−、−CO−V−CS−W−もしくは−CO−V−CO−W−、−(CH2)mNRSO2−(ここでUは低級アルキル、フェニル、ヘテロ環またはオキソで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルキレン;フェニルまたはヒドロキシで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルケニレン;シクロアルケニレン;−CH2−T−(ここでTは低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキレン、低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルケニレン、低級アルキルで置換されていてもよいフェニレン);フェニレン;ナフチレン;低級アルキルで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルキレンジオキシ;−SCH2−または−OCH2−であり、VおよびWは各々独立してNR、SまたはOであり、mは2または3であり、Rは水素、メチルまたはエチルである)を形成する
であるか、または
c)CH=NNR8R9
R8およびR9は各々独立して、水素、
置換基を有していてもよいアシル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、シアノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルで置換されていてもよいアリール、アリールオキシ、アリールチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニルである)、
置換基を有していてもよいカルバモイル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、
置換基を有していてもよいチオカルバモイル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはアリールである)、
カルボキシ、
置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよい低級アルコキシ(チオカルボニル)(ここで置換基とは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)
置換基を有していてもよいアリールオキシ(チオカルボニル)(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ(チオカルボニル)(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)、
置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)または置換基を有していてもよいアリールスルホニル(ここで置換基とは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルで置換されていてもよいアミノ、アシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである)
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。 - R1が低級アルキルで置換されたフェニルである、請求の範囲第1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
- R2が低級アルキルオキシで置換されたフェニルである、請求の範囲第1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
- Yが炭素数2〜3のアルキレンである請求の範囲第1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
- R3が水素であり、ZがCONR4R5であり、R4およびR5の一方が水素であり、かつ他方が置換基を有していてもよいアルキルまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキルである請求の範囲第1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
- ZがCH=CR6R7であり、R6およびR7が各々独立して置換基を有していてもよいアシル、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイルもしくはシアノであるか、または一緒になって−CO−U−CO−、−CO−V−CS−W−もしくは−CO−V−CO−W−、−(CH2)mNRSO2−(ここでUは低級アルキルで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルキレン;炭素数2〜3のアルケニレン;フェニレン;低級アルキルで置換されていてもよい炭素数2〜3のアルキレンジオキシ;−SCH2−または−OCH2−であり、VおよびWは各々独立してNR、SまたはOであり、mは2または3であり、Rは水素、メチルまたはエチルである)を形成する請求の範囲第1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
- ZがCH=NNR8R9であり、R8およびR9の一方が水素であり、かつ他方が置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよいカルバモイル、置換基を有していてもよいチオカルバモイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいカルバモイルカルボニルまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルである請求の範囲第1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
- 請求の範囲第1項〜第7項のいずれかに記載の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。
- 請求の範囲第1項〜第7項のいずれかに記載の化合物を含有することを特徴とするエンドセリンB受容体選択的拮抗剤。
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