JP4428139B2

JP4428139B2 - 高透水性中空糸膜型血液浄化器

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Publication number: JP4428139B2
Application number: JP2004151906A
Authority: JP
Inventors: 英之横田; 公洋馬淵; 憲幸玉村; 秀彦櫻井; 典子門田; 伸也小山; 博史柴野; 克彦野瀬
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 2004-05-21
Filing date: 2004-05-21
Publication date: 2010-03-10
Anticipated expiration: 2024-05-21
Also published as: JP2005329129A

Description

本発明は安全性およびモジュール組み立て性に優れた、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する血液適合性に優れた医療用高透水性中空糸型血液浄化器に関する。

腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などのモジュールが広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いたモジュールは体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点から透析器分野での重要度が高い。

中空糸膜を用いた透析モジュールは、通常中空糸内空部に血液を流し、外側部に透析液を向流で流し、血液から透析液への拡散に基づく物質移動により尿素、クレアチニンなどの低分子量物質を血中から除くことを主眼としている。さらに、長期透析患者の増加に伴い、透析合併症が問題となり、近年では透析による除去対象物質は、尿素、クレアチニンなどの低分子量物質のみではなく、分子量数千の中分子量から分子量１〜２万の高分子量の物質まで拡大し、これらの物質をも除去できることが血液浄化膜に要求されている。特に、分子量１１７００のβ2ミクログロブリンは手根管症候群の原因物質であることがわかっており除去ターゲットとなっている。このような高分子量物質除去の治療に用いられる膜を得るためには、従来の透析膜より膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたり、膜厚を薄くし膜の透水率を上げるのが好ましい。

ところが、透水率を上げるには、上記したごとく従来の透析膜より膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたり、膜厚を薄くする等の改善が必要である。この改善を行うと親水性高分子の溶出が多くなり、かつ膜強度が低下するという課題が生ずる。親水性高分子の溶出が多くなると人体に対して、異物である親水性高分子の長期透析時の体内蓄積が増え副作用や合併症等を引き起こす可能性がある。また、膜強度の低下は、製造工程や輸送工程、取扱時に、糸へダメージを与え、糸が破損し、治療中に血液リークを起こしやすいなどの問題に繋がる。

血液リークを抑制する手段としては、芯剤を従来の有機溶剤含有水溶液中の有機溶剤濃度をさらに下げ、ノズル吐出後の気相通過時間及び芯剤濃度の適正な範囲を見出す技術が開示されている。（例えば、特許文献1参照）。すなわち、透水性をコントロールしつつ膜内面に薄い緻密層を形成させる方法である。しかし、膜内面の緻密層の形成状態は透水性に顕著に影響し、透水性能の範囲を狭く設定するのが困難となる。
特開２０００−１０７５７７号公報

更に、前記した膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたりすることは膜の外表面の親水性高分子の存在量が多くなり、このことにより、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し）、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす。

上記した課題の内、エンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する課題に関しては、エンドトキシンが、その分子中に疎水性部分を有しており、疎水性材料へ吸着しやすいという特性を利用した方法が開示されている。（例えば、特許文献２参照）。すなわち、中空糸膜の外表面における疎水性高分子に対する親水性高分子の比率を５〜２５質量％にすることにより達成できる。確かに、該方法はエンドトキシンの血液側への浸入を抑える方法としては好ましい方法ではあるが、この特性を付与するには、膜の外表面に存在する親水性高分子を洗浄で除去する必要があり、この洗浄に多大の処理時間を要し、経済的に不利であるという課題を有する。例えば、上記した特許の実施例では、６０℃の温水によるシャワー洗浄および１１０℃の熱水での洗浄をそれぞれ１時間づつ掛けて行われている。また、膜の外表面に存在する親水性高分子量を低くすることは、エンドトキシンの血液側への浸入を抑える点では好ましいことであるが、外表面の親水性が低くなるため、モジュール組み立て後に組み立てのために乾燥した中空糸膜束を湿潤状態に戻す際に、湿潤のために用いる生理食塩水との馴染みが低くなるので、該湿潤操作の折の空気の追い出し性であるプライミング性が低下すると言う課題の発生に繋がるので好ましくない。この点を改良する方法として、例えばグリセリン等の親水性化合物を配合する方法が開示されている。（例えば、特許文献３、４参照）。しかし、該方法は適正な配合濃度範囲を逸脱すると親水性化合物が透析時の異物として働き、かつ該親水性化合物は光劣化等の劣化を受けやすいため、モジュールの保存安定性等に悪影響をおよぼすという課題を有する。また、モジュール組み立てにおいて中空糸膜束をモジュールに固定する時の接着剤の接着阻害を引き起こすという課題もある。
特開２０００−２５４２２２号公報特開２００１−１９０９３４号公報特許第３１９３２６２号公報

上記したもう一つの課題である中空糸膜同士の固着を回避する方法としては、膜の外表面の開孔率を２５％以上にする方法が開示されている。（例えば、特許文献５参照）。確かに、該方法は固着を回避する方法としては好ましい方法であるが、開孔率が高いために膜強度が低くなり前記した血液リークの課題に繋がるという問題を有している。また、膜の外表面の開孔率や孔面積を特定値化した方法が開示されている。（例えば、特許文献６参照）。該方法は透水率が低いという課題を有している。
特開２００１−３８１７０号公報特開２０００−１４０５８９号公報

特許文献７には、親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜において、親水性高分子の中空糸膜よりの溶出が１０ｐｐｍ以下とする技術要件が開示されている。しかし、該先行技術は、従来の血液透析療法に比較して高い耐圧性やエンドトキシン排除性が求められる血液透析ろ過療法を意識した配慮はなされていない。例えば、外表面ポリビニリルピロリドンの存在割合、バースト圧、開孔率、平均孔面積に関する技術事項に関する記載はなく、特に、重要な偏肉度、傷に起因するバースト圧に関する技術事項を明示する記載はない。
特開２００１−１７０１７１号公報

エンドトキシンの血液側へ浸入や親水性高分子の血液への溶出が安全性に影響することは疑いないが、これらに留意するだけで十分な安全性が確保できると断言することはできない。事実、ポリビニルピロリドンの溶出を抑制したといわれる透析膜においても、未だアナフィラキシー様ショック症例の報告がある（例えば、非特許文献１参照）。
中山ら、0-439 第43回日本透析医学会予稿集、p620、1998

透析膜の溶出物に関しては、(1)外観、(2)あわだち、(3)pH、(4)亜鉛、(5)銅、(6)UVスペクトルの各基準が示されており（例えば非特許文献２参照）、ポリビニルピロリドンの溶出はUV吸収で検出可能である。しかし、我々が現在市販されているポリビニルピロリドン含有ポリスルホン系透析膜を測定したところ、該溶出物のUV値は基準値付近にあり、臨床における血圧低下やショック症状などの問題を反映していない。また、血液流路を生理食塩液で洗浄した画分におけるポリビニルピロリドンの溶出量は数mg程度と少なかった。すなわち、水（生理食塩液）による溶出量を指標とした場合には、現状のポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系透析膜の生体適合性が十分確認されない恐れがあり、血液あるいは血液と同程度の抽出力のあるもので体外循環路からの溶出物を得て、生体への影響の有無を確認する新たな指標で判断することが必要であると考えられる。
透析型人工腎臓装置承認基準（昭和58年6月20日、薬発494号）

本発明は、安全性およびモジュール組み立て性に優れた、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器を提供することにある。

本発明は、親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜において、
(イ)該親水性高分子の中空糸膜よりの溶出が10ppm以下であり、かつ
(ロ)該親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合が25〜50質量%であり、かつ
(ハ)バースト圧が0.5MPa以上であり、かつ
(ニ)膜厚が10〜50μmである
中空糸膜よりなる血液浄化器であり、かつ
(ホ)該血液浄化器の透水率が150ml/m²/hr/mmHg以上であり、かつ
(ヘ)膜面積1.5m²の血液浄化器の血液接触側に40vol%エタノール水溶液を灌流したときに得られる抽出物が該血液浄化器1本あたり15mg未満であり、かつ
(ト)該血液浄化器5本から得られた抽出残渣を注射用生理食塩液に溶解し、実験動物に静脈内投与したとき、投与後2時間までの血中ヒスタミン値の上昇が10ng/mL以下であることを特徴とする高透水性中空糸膜型血液浄化器に関する。

本発明の中空糸型血液浄化器は、安全性およびモジュール組み立て性に優れており、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器として利用可能である。さらに、本発明の中空糸型血液浄化器は、膜面積1.5m²の血液浄化用モジュールの血液接触側に40vol%エタノール水溶液を灌流したときに得られる抽出物が15mg/モジュールであって、モジュール5本から得られた抽出残渣を注射用生理食塩液に溶解し、実験動物に静脈内投与したとき、投与後2時間までの血中ヒスタミン値の上昇が10ng/mL以下であることによって、未知の抽出成分、同定不可能な抽出成分の影響も含めた安全性が確保されているため、血液透析、血液濾過、血液透析濾過などの血液浄化分野への利用に好適である。

本発明に用いる中空糸膜は、親水性高分子を含有する疎水性高分子で構成されているところに特徴を有する。本発明における疎水性高分子の素材しては、再生セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテートなどのセルロース系、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体などが上げられるが、透水性が１５０mL／ｍ²／hr／mmHg以上の中空糸を得ることが容易なセルロース系やポリスルホン系が好ましく、膜厚を薄くすることが容易なためセルロース系ではセルロースジアセテートやセルローストリアセテート、ポリスルホン系ではポリエーテルスルホンが特に好ましい。

本発明に用いられる親水性高分子としては、特に限定されることなく用いられるが、疎水性高分子と溶液中でミクロな相分離構造を形成するものが好ましく用いられる。ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を挙げる事ができるが、請求項７に記載のごとく安全性や経済性よりポリビニルピロリドンを用いるのが好ましい実施態様である。

本発明における疎水性高分子に対する親水性高分子の膜中の構成割合は、中空糸膜に十分な親水性や、高い含水率を付与できる範囲であれば良く、疎水性高分子８０〜９９質量％に対する親水性高分子の質量割合で１〜２０質量％が好ましい。疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合が少なすぎる場合、膜の親水性付与効果が不足する可能性があるため、該質量割合は、２質量％以上がより好ましい。一方、該質量割合が多すぎると、親水性付与効果が飽和し、かつ親水性高分子の膜からの溶出量が増大し、後述の親水性高分子の膜からの溶出量が１０ｐｐｍを超える場合がある。したがって、より好ましくは１８質量％以下、さらに好ましくは１５質量％以下、よりさらに好ましくは１２質量％以下、特に好ましくは９質量％以下である。

本発明においては、前記した親水性高分子の中空糸膜よりの溶出量が１０ｐｐｍ以下にするのが好ましい。該溶出量が１０ｐｐｍを超えた場合は、この溶出する親水性高分子による長期透析による副作用や合併症が起こることがある。該特性を満足させる方法は限定無く任意であるが、例えば、疎水性高分子に対する親水性高分子の構成割合を上記した範囲にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。より好ましい親水性高分子の溶出量は８ｐｐｍ以下、さらに好ましくは６ｐｐｍ以下、よりさらに好ましくは４ｐｐｍ以下である。

さらに、親水性高分子を架橋することにより不溶化することが好ましい実施態様である。架橋方法や架橋度合い等の限定無く任意である。例えば、架橋方法としては、γ線、電子線、熱、化学的架橋などが挙げられるが、中でも、開始剤などの残留物が残らず、材料浸透性が高い点で、γ線や電子線による架橋が好ましい。本発明では、モジュールに脱気した水を液密に充填、密封し、１０kGy〜６０kGyのγ線を照射するのが好ましい。γ線照射量が少なすぎると架橋が不十分になり溶出物量が増えることがあるため、１５kGy以上のγ線を照射するのが好ましい。γ線照射量が多すぎると、疎水性高分子、親水性高分子、ハウジングケース、ウレタン樹脂が分解・劣化する可能性があるため、５０kGy以下がより好ましい。さらに好ましくは４０kGy以下、よりさらに好ましくは３０kGy以下である。ここで、脱気した水とは、室温〜５０℃に加温し、−５００〜−７６０mmHgに減圧した状態で１５分〜２時間撹拌した水を意味する。脱気されていない水を用いると、水中の溶存酸素により膜構成材料が酸化劣化し溶出物が増えることがある。

本発明における不溶化とは、架橋後の膜をジメチルホルムアミドに浸漬したときの溶解性をいう。すなわち、架橋後の膜１．０ｇを取り、１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し不溶分の有無を目視観察し判定される。モジュールに液が充填されたモジュールの場合は、まず充填液を抜き、つぎに透析液側流路に純水を５００ｍＬ／ｍｉｎで５分間流した後、血液側流路に同じように純水を２００ｍＬ／ｍｉｎで５分間流す。最後に血液側から透析液側に膜を透過するように２００ｍＬ／ｍｉｎの純水を通液し洗浄処理を終了する。得られたモジュールより中空糸膜を取り出し、フリーズドライしたものを不要成分測定用サンプルとする。乾燥中空糸膜モジュールの場合も、同様の洗浄処理を行い測定用サンプルとする。

本発明においては、上記した親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合が２５〜５０質量％であるのが好ましい。外表面の親水性高分子の存在割合が２５質量％未満では膜全体、特に膜内表面の親水性高分子の存在割合が低くなりすぎ、血液適合性や透過性能の低下が起こる可能性がある。また乾燥膜の場合、プライミング性が低下することがある。血液透析器を血液浄化療法に使用する時には、生理食塩水などを血液透析器の中空糸膜内外部に流すことにより、湿潤化および泡抜きを行う必要がある。このプライミング操作において、中空糸膜の真円度や端部の潰れ、変形、膜素材の親水性などが、プライミング性に影響を与えると考えられるが、疎水性高分子と親水性高分子からなる中空糸膜であって乾燥膜モジュールの場合には、中空糸膜の親疎水バランスがプライミング性に大きく影響する。したがって、より好ましい親水性高分子の存在割合は２７質量％以上、さらに好ましくは３０質量％以上である。外表面の親水性高分子の存在割合が５０質量％を超すと、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し）、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす可能性がある。したがって、より好ましい存在割合は４７質量％以下、さらに好ましくは４５質量％以下である。

中空糸膜の外表面における親水性高分子の存在割合を上記した範囲にする方法として、例えば、疎水性高分子に対する親水性高分子の構成割合を前記した範囲にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。また、製膜された中空糸膜を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズル出口のエアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固浴の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比等の最適化が、また、洗浄方法としては、温水洗浄、アルコール洗浄および遠心洗浄等が有効である。該方法の中で、製膜条件としては、エアギャップ部の湿度および外部凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比の最適化が、洗浄方法としてはアルコール洗浄が特に有効である。

エアギャップ部は外気を遮断するための部材で囲むのが好ましく、エアギャップ内部の湿度は、紡糸原液組成とノズル温度、エアギャップ長、外部凝固浴の温度、組成により調整するのが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホン／ポリビニルピロリドン／ジメチルアセトアミド／水＝１０〜２５／０．５〜１２．５／５２．５〜８９．５／０〜１０．０からなる紡糸原液を３０〜６０℃のノズルから吐出し、１００〜１０００mmのエアギャップを通過し、濃度０〜７０質量％、温度５０〜８０℃の外部凝固浴に導く場合、エアギャップ部の絶対湿度は０．０１〜０．３ｋｇ/ｋｇ乾燥空気となる。エアギャップ部の湿度をこのような範囲に調整することで、外表面開孔率および外表面平均孔面積、外表面親水性高分子含有率を適正な範囲にコントロールすることが可能となる。

内部凝固液としては、０〜８０質量％のジメチルアセトアミド（DMAｃ）水溶液が好ましい。内部凝固液濃度が低すぎると、血液接触面の緻密層が厚くなるため、溶質透過性が低下する可能性がある。より好ましい内部凝固液濃度は１５質量％以上、さらに好ましくは２５質量％以上、よりさらに好ましくは３０質量％以上である。また、内部凝固液濃度が高すぎると、緻密層の形成が不完全になりやすく、分画特性が低下する可能性がある。より好ましい内部凝固液濃度は７０質量％以下、さらに好ましくは６０質量％以下、よりさらに好ましくは５０質量％以下である。

外部凝固液は０〜５０質量％のDMAｃ水溶液を使用するのが好ましい。外部凝固液濃度が高すぎる場合は、外表面開孔率および外表面平均孔面積が大きくなりすぎ、透析使用時エンドトキシンの血液側への逆流入の増大や、バースト圧の低下を起こす可能性がある。したがって、外部凝固液濃度は、より好ましくは４０質量％以下、さらに好ましくは３０質量％以下、よりさらに好ましくは２５質量％以下である。また、外部凝固液濃度が低すぎる場合には、紡糸原液から持ち込まれる溶媒を希釈するために大量の水を使用する必要があり、また廃液処理のためのコストが増大する。そのため、外部凝固液濃度の下限はより好ましくは３質量％以上、さらに好ましくは５質量％以上である。

本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定される以前に実質的に延伸をかけないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、ノズルから吐出された紡糸原液に弛みや過度の緊張が生じないように紡糸工程中のローラー速度をコントロールすることを意味する。吐出線速度／凝固浴第一ローラー速度比（ドラフト比）は０．７〜１．８が好ましい範囲である。前記比が０．７未満では、走行する中空糸膜に弛みが生じ生産性の低下に繋がることがあるので、ドラフト比は０．８以上がより好ましく、０．９以上がさらに好ましく、０．９５以上がよりさらに好ましい。１．８を超える場合には中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破壊されることがある。そのため、ドラフト比は、より好ましくは１．７以下、さらに好ましくは１．６以下、よりさらに好ましくは１．５以下、特に好ましくは１．４以下である。ドラフト比をこの範囲に調整することにより細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血中タンパクの目詰まりを防ぎ経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現することが可能となる。

水洗浴を通過した中空糸膜は、湿潤状態のまま綛に巻き取り、３，０００〜２０，０００本の束にする。ついで、得られた中空糸膜束を洗浄し、過剰の溶媒、親水性高分子を除去する。中空糸膜束の洗浄方法として、本発明では、７０〜１３０℃の熱水、または室温〜５０℃、１０〜４０vol％のエタノールまたはイソプロパノール水溶液に中空糸膜束を浸漬して処理するのが好ましい。
（1）熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰の水に浸漬し７０〜９０℃で１５〜６０分処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作を水を更新しながら３、４回繰り返して洗浄処理を行う。
（2）加圧容器内の過剰の水に浸漬した中空糸膜束を１２１℃で２時間程度処理する方法をとることもできる。
（3）エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、（1）と同様の操作を繰り返すのが好ましい。
（4）遠心洗浄器に中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から４０℃〜９０℃の洗浄水をシャワー状に吹きつけながらトータル時間として３０分〜５時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法である。
前記洗浄方法を２つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等が必要になりコストアップに繋がることがある。また、処理温度が高すぎると親水性高分子の分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面親水性高分子の存在率の適正化を行い、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となる。

なお、上記した親水性高分子の中空糸膜表面最表層の存在割合は、後述のごとくＥＳＣＡ法で測定し算出したものであり、中空糸膜表面の最表層部分（表層からの深さ数Å〜数十Å）の存在割合の絶対値を求めたものである。本発明においては、ＥＳＣＡ法（最表層）による中空糸膜外表面からの深さが１０nm（１００Å）程度までの親水性高分子（PVP）含量を中空膜外表面最表層の親水性高分子の存在割合とした。

本発明のもう１つの特徴は、バースト圧が０．５ＭＰａ以上の中空糸膜よりなる血液浄化器であり、該血液浄化器の透水率が１５０ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上であることが必要である。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では後述するような血液リークに繋がる潜在的な欠陥を検知することができなくなる。また、透水率が１５０ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ未満では透析効率が低下する。透析効率を上げるためには細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたりするが、そうすると膜強度が低下したり欠陥ができるといった問題が生じやすくなる。しかし本発明の中空糸膜では、外表面の孔径を最適化することにより支持層部分の空隙率を最適化し、溶質透過抵抗と膜強度をバランスさせたものである。より好ましい透水率の範囲は２００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、さらに好ましくは３００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、特に好ましくは４００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、最も好ましくは５００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上である。また、透水率が高すぎる場合、血液透析時の除水コントロールがしにくくなるため、２０００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下が好ましい。より好ましくは１８００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは１５００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、よりさらに好ましくは１３００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、特に好ましくは１０００ｍｌ／ｍ²／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下である。

本発明者らは、血液浄化器に用いられる中空糸膜の物理的性質を検討した。通常、血液浄化に用いるモジュールは、製品となる最終段階で、中空糸やモジュールの欠陥を確認するため、中空糸内部あるいは外部をエアによって加圧するリークテストを行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、モジュールは不良品として、廃棄あるいは欠陥を修復する作業がなされる。このリークテストのエア圧力は血液透析器の保証耐圧（通常500mmHg）の数倍であることが多い。しかしながら、特に高い透水性を持つ中空糸型血液浄化膜の場合、通常の加圧リークテストで検出できない中空糸の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リークテスト後の製造工程（主に滅菌や梱包）、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱い（開梱や、プライミングなど）時に、中空糸の切断やピンホールの発生につながり、ひいては治療時に血液がリークする等のトラブルの元になっていることを本発明者らは見出した。上記事象に関して鋭意検討したところ、臨床使用時の中空糸の切断やピンホールの発生につながる潜在的な糸の欠陥は、通常の加圧エアリークテストにおける圧力では検出することができず、より高い圧力が必要であり、また中空糸膜の偏肉発生を抑えることが、上記した潜在的な欠陥の発生抑制に対して有効であることを見出し、本発明に至った。

本発明におけるバースト圧とは、中空糸をモジュールにしてからの中空糸膜の耐圧性能の指標で、中空糸膜内側を気体で加圧し、加圧圧力を徐々に上げていき、中空糸が内部圧に耐えきれずに破裂（バースト）したときの圧力である。バースト圧は高いほど使用時の中空糸膜の切断やピンホールの発生が少なくなるので０．５ＭＰａ以上が好ましく、０．５５ＭＰａ以上がさらに好ましく、０．６ＭＰａ以上がよりさらに好ましい。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では潜在的な欠陥を有している可能性がある。また、バースト圧は高いほど好ましいが、バースト圧を高めることに主眼に置き、膜厚を上げたり、空隙率を下げすぎると所望の膜性能を得ることができなくなることがある。したがって、血液透析膜として仕上げる場合には、バースト圧は２．０MPa未満が好ましい。より好ましくは、１．７MPa未満、さらに好ましくは１．５ＭＰａ未満、よりさらに好ましくは１．３ＭＰａ未満、特に好ましくは１．０ＭＰａ未満である。

本発明は、従来公知の膜強度等のマクロな特性により支配される血液リーク特性では長期透析における中空糸膜の安全性が十分に証明することができないという知見に基づいて見出したものである。すなわち、長期透析における血液リークの安全性を確保するには、マクロな特性に加え、上記したような潜在的な欠陥による欠点を含めた評価の確立について鋭意検討して本発明を完成したものである。

本発明における偏肉度とは、中空糸膜モジュール中の１００本の中空糸膜断面を観察した際の膜厚の偏りのことであり、最大値と最小値の比で示す。本発明では、１００本の中空糸の最小の偏肉度は０．６以上であることを特徴とする。１００本の中空糸に1本でも偏肉度０．６未満の中空糸が含まれると、その中空糸が臨床使用時のリーク発生となることがあるので、本発明の偏肉度は平均値でなく、１００本の最小値を表す。偏肉度は高いほうが、膜の均一性が増し、潜在欠陥の顕在化が抑えられバースト圧が向上するので、より好ましくは０．７以上、さらに好ましくは０．８以上、よりさらに好ましくは０．８５以上である。偏肉度が低すぎると、潜在欠陥が顕在化しやすく、前記バースト圧が低くなり、血液リークが起こりやすくなる。

中空糸膜の膜厚は１０μｍ以上６０μｍ以下が好ましい。６０μｍを超えると、透水性は高くても、移動速度の遅い中〜高分子量物質の透過性が低下することがある。膜厚は薄い方が物質透過性が高まり、５５μｍ以下がより好ましく、５０μｍ以下がさらに好ましく、よりさらに好ましくは４７μｍ以下である。また、膜厚が１０μｍ未満では、膜強度が低く偏肉度を０．６以上としても、バースト圧が低くなることがある。そのため、膜厚は２０μｍ以上がより好ましく、さらに好ましくは２５μｍ以上、よりさらに好ましくは３０μｍ以上、特に好ましくは３５μｍ以上である。

本発明は、血液浄化用中空糸膜に好適に使用でき、特に血液透析や血液透析濾過、血液濾過など、腎不全患者の治療に用いる中空糸膜として好適である。

このような血液浄化器に用いる中空糸膜の製造方法としては、前記した組成の疎水性高分子と親水性高分子との配合物を、該配合物を溶解する溶媒に溶解した溶液を用い、乾湿式法により製造される。前記したバースト圧を０．５ＭＰａ以上にするためには前記したごとく中空糸膜の偏肉度を０．６以上にすることが有効であり好ましい実施態様である。該偏肉度を０．６以上にするための達成手段は、例えば、製膜溶液の吐出口であるノズルのスリット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜の紡糸ノズルは、一般的に、紡糸原液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔を有するチューブインオリフィス型ノズルが用いられるが、スリット幅とは、前記紡糸原液を吐出する外側環状部の幅を指す。このスリット幅のばらつきを小さくすることで、紡糸された中空糸膜の偏肉を減らすことができる。具体的にはスリット幅の最大値と最小値の比が１．００以上１．１１以下とし、最大値と最小値の差を１０μｍ以下とすることが好ましく、７μｍ以下とすることがより好ましく、さらに好ましくは５μｍ以下、よりさらに好ましくは３μｍ以下である。また、ノズル温度を最適化する。ノズル温度は２０〜１００℃が好ましい。２０℃未満では室温の影響を受けやすくなりノズル温度が安定せず、紡糸原液の吐出斑が起こることがある。そのため、ノズル温度は３０℃以上がより好ましく、３５℃以上がさらに好ましく、４０℃以上がよりさらに好ましい。また、ノズル温度が１００℃を超えると、紡糸原液の粘度が下がりすぎ吐出が安定しなくなることがあるし、親水性高分子の熱劣化・分解が進行する可能性がある。よって、ノズル温度は、より好ましくは９０℃以下、さらに好ましくは８０℃以下、よりさらに好ましくは７０℃以下である。

さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜表面の傷や異物および気泡の混入を少なくし潜在的な欠陥を低減するのも有効な方法である。傷発生を低減させる方法としては、中空糸膜の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する、モジュールの組み立て時に中空糸膜束をモジュール容器に挿入する時に容器と中空糸膜との接触あるいは中空糸膜同士のこすれが少なくなるような工夫をする等が有効である。本発明では、使用するローラーは中空糸膜がスリップして中空糸膜表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたものを使用するのが好ましい。例えば、表面がハードクロムメッキされたステンレス製で２．０Ｓ以下のローラーを使用するのが好ましい実施態様である。より好ましくは、１．５Ｓ以下、さらに好ましくは１．０Ｓ以下、よりさらに好ましくは０．５Ｓ以下である。また、ガイドは中空糸膜との接触抵抗をできるだけ避ける意味で、表面が梨地加工されたものやローレット加工されたものを使用するのが好ましい。ガイドの素材としては、ステンレスやセラミックを用いるのが耐磨耗性や耐腐食性の面より好ましい。また、中空糸膜束をモジュール容器に挿入する際には、中空糸膜束を直接モジュール容器に挿入するのではなく、中空糸膜との接触面が例えば梨地加工されたフィルムを中空糸膜束に巻いたものをモジュール容器に挿入し、挿入した後、フィルムのみモジュール容器から抜き取る方法を用いるのが好ましい。

中空糸膜への異物の混入を抑える方法としては、異物の少ない原料を用いる、製膜用の紡糸原液をろ過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、中空糸膜の膜厚よりも小さな孔径のフィルターを用いて紡糸原液をろ過するのが好ましく、具体的には均一溶解した紡糸原液を溶解タンクからノズルまで導く間に設けられた孔径１０〜５０μｍの焼結フィルターを通過させる。ろ過処理は少なくとも１回行えば良いが、ろ過処理を何段階かにわけて行う場合は後段になるに従いフィルターの孔径を大きくしていくのがろ過効率およびフィルター寿命を延ばす意味で好ましい。フィルターの孔径は１０〜４５μmがより好ましく、１０〜４０μmがさらに好ましく、１０〜３５μｍがよりさらに好ましい。フィルター孔径が小さすぎると背圧が上昇し、定量性が落ちることがある。また、気泡混入を抑える方法としては、製膜用のポリマー溶液の脱泡を行うのが有効である。紡糸原液の粘度にもよるが、静置脱泡や減圧脱泡を用いることができる。具体的には、溶解タンク内を−１００〜−７６０mmHgに減圧した後タンク内を密閉し５分〜３０分間静置する。この操作を数回繰り返し脱泡処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため処理に長時間を要することがある。また減圧度が高すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなることがある。トータルの処理時間は５分〜５時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎると、減圧の効果により親水性高分子が分解、劣化することがある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不十分になることがある。

また、本発明においては、中空糸膜外表面の開孔率が８〜２５％であることや、中空糸膜外表面における開孔部の平均孔面積が０．３〜１．０μｍ²であることが前記した特性を付与するために有効であり、好ましい実施態様である。開孔率が８％未満や平均孔面積は０．３μｍ²未満の場合には、透水率が低下する可能性がある。そのため、開孔率は９％以上がより好ましく、１０％以上がさらに好ましい。平均孔面積は０．４μｍ²以上がより好ましく、０．５μｍ²以上がさらに好ましく、０．６μｍ²以上がよりさらに好ましい。また、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士が固着し、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす。逆に開孔率が２５％を超えたり、平均孔面積が１．０μｍ²を超える場合には、バースト圧が低下することがある。そのため、開孔率は２３％以下がより好ましく、２０％以下がさらに好ましく、１７％以下がよりさらに好ましく、特に好ましくは１５％以下である。平均孔面積は０．９５μｍ²以下がより好ましく、０．９０μｍ²以下がさらに好ましい。

膜中の疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合を上記範囲にコントロールする具体的手段として、例えば、紡糸原液中の疎水性高分子と親水性高分子の組成比を95：5〜67：33にしたり、外部凝固液の条件を5〜40質量％に調整したり、製膜後に熱水洗浄やアルコール洗浄を施すことにより達成することが可能である。

本発明においては、前記した親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合の最適化とバースト圧との最適化前記したような課題を解決すべく別個の技術として鋭意検討を進め本発明に至ったものであるが、驚くべきことに一見無関係に見える両技術を同時に実行することにより下記のような予想外の相乗効果があることを見出し本発明を完成した。すなわち、近年、血液透析療法においては、従来用いられてきた拡散の効果を主眼においた血液透析療法に濾過の効果を加え、低分子タンパク領域までの除去を目的とした血液濾過透析療法が考案され、注目を集めている。血液濾過透析療法においてはポンプ負荷などにより血液と透析液との間でより高い圧力差を生じさせることにより、血液と透析液との間で強制的に液置換を行う。したがって、中空糸膜には従来にない耐圧性が求められる。そのため、従来では特に問題とされなかった潜在的な膜の欠陥が、本療法では顕在化する可能性が考えられるが、バースト圧を一定値以上にすることで膜の欠陥を予め検知でき、製品として十分に血液濾過透析療法に対応可能な安全性を確保できることを見出した。また、血液濾過透析療法では先述のように血液と透析液との間で大量の液置換を行う。すなわち、モジュール血液入り口部では血液から透析液の方向へ順濾過が生じ、血液出口部では透析液から血液の方向へ逆濾過による透析液の逆流入が生じる。このとき、中空糸膜中の膜素材由来の溶出物や透析液中に含まれるエンドトキシン等が血液中に混入した場合、アナフィラキシー様反応など重篤な症状を呈する危険性が指摘されている。本発明の中空糸膜は、外表面の親水性高分子量を特定の範囲にし、また膜面開孔率、開孔面積を特定の範囲にすることで、透水率が高い（すなわち膜孔径が大きく空隙率の高い）中空糸膜においても、血液ろ過や血液透析ろ過使用時にリークを起こさず、血液中への異物の混入を抑制するという溶質除去性と安全性を高い次元で両立させたものである。

本発明において、より高い安全性を実現するために、膜面積1.5m²の血液浄化用モジュールの血液接触側に40vol%エタノール水溶液を灌流したときに得られる抽出物が15mg/モジュール未満であり、かつモジュール5本分の40vol%エタノール水溶液による抽出物を実験動物に投与した時、投与後2時間までの血中ヒスタミン値は10ng/mL以下であることが好ましい。ここでの40vol%エタノール水溶液は、血漿と同等の抽出力が期待される溶媒として好適である。我々が40vol%エタノール水溶液を選択した理由は、PVC製血液回路の可塑剤（フタル酸エステル）の抽出に使用され、水や熱水と比べてより血液に近い抽出力を持つことが報告されており（辻楠雄ほか：人工腎臓用PVC製血液回路からエタノール溶液によるフタル酸エステルの溶出,高分子論文集，1977；34(4)：287-290）、また別途我々の以下の確認による。すなわち、市販されているポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系透析膜の40vol%エタノール水溶液での抽出試験によるポリビニルピロリドンの溶出量を測定したところ、モジュールあたり1mg〜数百mgの溶出があることがわかった。一方、同様のモジュールをまず牛血漿で循環抽出した後に、40vol%エタノール水溶液による抽出試験に供すると、ポリビニルピロリドンの溶出量は、ほぼ検出限界近くに下がった。これらのことから、40vol%エタノール水溶液による抽出残渣は、臨床血液浄化療法時の溶出の実態に近い溶出物になっていると考えられる。

本発明においては、40vol%エタノール水溶液を溶媒とし、血液接触側から循環抽出し、得られた抽出物から溶媒を留去して抽出残渣とすることができる。この抽出残渣を注射用生理食塩液に溶解し、実験動物に静脈内投与することとしているが、投与および動物の状態観察は公知の毒性試験方法（例えば、OECD毒性試験法ガイドライン、厚生労働省医薬品毒性試験法ガイドライン）により実施される。また、溶出物の生体影響の有無を確認する実験動物としては、イヌ科動物が好適であるが、これは次の理由による。すなわち、ポリスルホン系血液処理膜の親水化処理に使用されているポリビニルピロリドンの十分量をイヌに静脈内投与すると、アナフィラキシー様症状が発現することが知られており（Perlmutt,J.H., Parkins,W.M.,and Vars,H.M.:Response of dogs to intravenous administration of PVP and its monomer., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1953; 83: 146-150）、該反応が他の実験動物種（ウサギ、ラットなど）に比しイヌで特に感受性が高いと言われている。また別途、ポリスルホン系ではないが、一部の透析器で使用されているポリプロピレングリコール（PPG）の毒性も、ラットに比しイヌで強く発現されることが報告されている（Shideman,F.E., and Procita,L.: Some pharmacological actions of polypropylene glycols of average molecular weight 400, 750, 1200 and 2000., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1951; 103: 293-305）。

本発明では、溶出物の生体影響を調べる指標の一つとして、血中ヒスタミン値を選定した。これは上記ポリビニルピロリドンによるアナフィラキシー様反応に相関して、いくつかの動物種で血中ヒスタミン値が上昇することが報告されていることによる（Halpern,B.N.: Histamine release by long chain molecules, CIBA Foundation Symposium on Histamine., 1965; p92-123）。もう一つの指標として投与後の動物の一般状態の変化、好ましくはアナフィラキシー様症状があるが、これを選定する意義は、ポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系透析膜の一部において臨床透析中に見られる血圧低下やショック症状と相関する点にある。アナフィラキシー様（症状）反応は、アナフィラキシーとは異なり免疫反応を介さないで起こるアナフィラキシー類似の反応と定義されるが、症状の経過は急性薬物反応の強弱に応じて、軽度なものから循環と呼吸の重篤なものまで幅の広い発現形態をとることが知られている。イヌのアナフィラキシー様症状としては、軽度なもので耳介、眼周囲あるいは腹部〜鼠頸部の色調変化、***腫脹、体こすり、頭を振るなど、またやや重度なものとして振戦、丘疹、呼吸頻回、チアノーゼ、粗大呼吸、脱力などが挙げられる。これらの症状は発現した症状の軽重ならびに発現までの経過時間の遅速に応じてグレード付けを設定し判定することも可能である（鈴田達男：アレルギー実験法(2), 蛋白質・核酸・酵素, 1969; 14(7): 666）。

本発明において、実験動物１匹に投与する溶出物の量は、血液処理膜をハウジングした容器（例えば透析器）の単位で、1〜5本分、より好ましくは3〜5本分から抽出して得られるものである。これは溶出物の生体影響の有無を確認する際の、血液浄化療法を受けている患者とイヌとの体重差が3〜5倍あるとして、1本分の溶出物で無影響が確認されてもヒトに対して3〜5倍の安全係数が加味され、より好ましくは3〜5本分、すなわち9〜25倍の安全係数をもって無影響が確認されることになる。また、抽出するモジュール1本あたりの膜面積は1.5m²前後の成人用のものが好ましい。本発明においては、前記理由によりモジュール5本分の抽出物を実験動物に投与しても生体反応を刺激しない、より安全性の高い血液浄化膜を提供することを目的の一つとしたものである。

本発明において、前記のとおり、膜面積1.5m²のモジュールの血液接触側に40vol%エタノール水溶液を灌流した時に得られる抽出物が15mg/モジュール未満であることが好ましい。膜面積の異なるモジュールにあっては、必ずしも膜面積に比例して抽出物量が増減するわけではない。充填中空糸本数に比例する抽出物に加え、ウレタン等の樹脂やケース部材、ならびに回路素材からの抽出物も関係するため、膜面積と抽出残渣量および組成との間には線形的な相関性に乏しい。そのため、本発明では抽出物量を単位面積で規定せず、抽出するモジュール1本あたりの膜面積を1.5m²前後の成人用のものを使用することとした。

40vol%エタノール水溶液によって抽出される物質としては選択透過性中空糸膜の主構成成分であるポリスルホン系高分子や親水性高分子、接着樹脂として使用されたウレタン等のオリゴマー成分、また循環回路の素材に含まれる可塑剤等が抽出物として得られるものと考えられる。得られる抽出物個々の毒性については、現在明らかになっていないものもあるが、本発明ではそれらを全て含めた絶対量として15mg/モジュール未満の抽出量に抑えることを目的とする。より好ましくは10mg/モジュール未満、さらに好ましくは7mg/モジュール未満、よりさらに好ましくは5mg/モジュール未満である。

本発明において、前記のとおり、上記モジュール5本分の40vol%エタノール水溶液による抽出物を実験動物に投与した時、投与後2時間までの血中ヒスタミン値は10ng/mL以下であることが好ましい。血中ヒスタミン値が10ng/mLであれば、臨床で時折見られるアナフィラキシー様症状を発症する度合いが低いこと、および血液浄化用モジュールから血液中に溶出する親水性高分子等の量が少ないことを示し、より安全性の高い血液浄化治療を行うことができることを意味する。より好ましい血中ヒスタミン値は7ng/mL以下、さらに好ましくは5ng/mL以下である。

前記、膜面積1.5m²の血液浄化用モジュールの血液接触側に40vol%エタノール水溶液を灌流したときに得られる抽出物が15mg/モジュール未満であり、かつモジュール5本分の40vol%エタノール水溶液による抽出物を実験動物に投与した時、投与後2時間までの血中ヒスタミン値は10ng/mL以下であることを達成するための具体的手段として、（１）製膜工程において使用される水のエンドトキシン除去（２）アルカリ土類金属含有水の使用（３）浮遊菌体の膜への付着防止が挙げられる。

１．エンドトキシンフリー水
中空糸膜の製造中にエンドトキシンが膜に付着することを抑制するために、製造工程中で使用する水は濾過膜を通過させることによって精製したものを使用するのが好ましい。具体的な態様としては、製膜工程で使用する水は原水を予めワインドカートリッジフィルターにより不純物をカットし（例えばADVANTEC社製ワインドカートリッジフィルター＜TCW25ＮPPS×2本+TCW10NPPS×2本+TCW5NPPS×2本を直列配置＞）、その水を逆浸透（RO）膜（例えば東洋紡績社製HOLLOSEP(R)＜HA8130EM>）を透過させた水を用いるのが好ましい。RO膜を使用して水を精製するには10kgf/cm²以上の圧力をかける必要があるため、製膜の効率、簡便性からは、調製した逆浸透膜処理水（RO水）を貯め置いて使用するのが好ましいが、保存中のコンタミによって水が汚染される可能性があるので、使用直前にさらに濾過膜で処理するのが好ましい。この際に使用する濾過膜としては通常限外濾過膜と呼ばれるものが好ましく、具体的な細孔径は好ましくは1〜30nm、より好ましくは2〜20nｍ、よりさらに好ましくは2〜15nmである。これよりも孔径が大きいと精製が不十分となり、これよりも孔径が小さいと濾過時の圧損が大きく濾過水調製の効率が低下してしまう。

２．アルカリ土類金属含有水
内孔形成剤、凝固槽、洗浄槽に使用する水に含まれるアルカリ土類金属の量が所定範囲にあると、好ましい。詳細な機構は不明であるが、2価陽イオンとして存在するアルカリ土類金属が、微弱に陰性荷電した親水性高分子のカルボニル基や水酸基、エーテル結合などの酸素原子を緩やかに架橋するように機能し、膜内における親水性高分子の静的および／または動的存在状態を最適化しているものと推定される。これによって親水性付与剤としての親水性高分子の機能が最適化されると同時に、溶出が抑制され、安全性の向上に寄与するものと考えられる。含まれるアルカリ土類金属の総量は、好ましくは0.02〜1ppm、さらに好ましくは0.03〜0.5ppmである。このような水を得るための手法は特に限定されない。製膜に使用する水は不純物除去のためにＲＯ膜などで精製するのが好ましいが、例えば、精製後の水に金属塩を添加する方法が例示される。また、精製のプロセスで不純物混入回避を徹底するため、ＲＯ膜に供給する原水としてイオン交換水を使用する方法もあるが、例えば、あえてこの原水に通常の上水を使用し、得られる水に微量のアルカリ土類金属を残存させる方法も例示される。

３．製膜環境における浮遊菌体の除去
中空糸膜の製造は、空気中に浮遊する菌体を除去する目的でクラス10万以下のクリーン度を有するクリーンルーム内で実施することが好ましい。これよりもクリーン度が低いと浮遊菌体の除去が不十分となってしまう。

以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。

１．透水率
透析器の血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子により封止する。37℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、37℃恒温槽で保温した透析器の血液流路側へ37℃の純水を送り、中空糸膜を介して透析液側から流出したろ液質量を1／100ｇまで測定する。膜間圧力差（TMP）は
TMP＝（Pi＋Po）／2
とする。ここでPiは透析器入り口側圧力、Poは透析器出口側圧力である。TMPを4点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水性（mL／hr／mmHg）を算出する。このときTMPと濾過流量の相関係数は0.999以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、TMPは100mmHg以下の範囲で測定する。中空糸膜の透水性は膜面積と透析器の透水性から算出する。
UFR（H）＝UFR（D）／A
ここでUFR（H）は中空糸膜の透水性（mL／m²／hr／mmHg）、UFR（D）は透析器の透水性（mL／hr／mmHg）、Ａは透析器の膜面積（m²）である。

２．膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸の内径基準として求めた。
A＝n×π×d×L
ここで、nは透析器内の中空糸本数、πは円周率、dは中空糸の内径（m）、Lは透析器内の中空糸の有効長（m）である。

３．バースト圧
約10,000本の中空糸膜よりなるモジュールの透析液側を水で満たし栓をする。血液側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み1分間に0.5MPaの割合で加圧していく。圧力を上昇させ、中空糸膜が加圧空気によって破裂（バースト）し、透析液側に満たした液に気泡が発生した時の空気圧をバースト圧とした。

４．偏肉度
中空糸100本の断面を200倍の投影機で観察する。一視野中、最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚さを測定した。
偏肉度＝最薄部／最厚部
偏肉度＝１で膜厚が完璧に均一となる。

５．親水性高分子の溶出量
親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。
すなわち、中空糸膜１ｇに純水１００ｍｌを加え、７０℃で１時間抽出した。得られた抽出液２．５ｍｌに、０．２モルクエン酸水溶液１．２５ｍｌ、０．００６規定のヨウ素水溶液０．５ｍｌを加えよく混合し、室温で１０分間放置した後に４７０ｎｍでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従い求めた検量線にて行った。
湿潤中空糸膜モジュールの場合は、モジュールの透析液側流路に生理食塩水を５００mL／minで５分間通液し、ついで血液側流路に２００mL／minで通液した。その後血液側から透析液側に２００mL／minでろ過をかけながら３分間通液した後にフリーズドライをして乾燥膜を得て、該乾燥膜を用いて上記定量を行った。

６．親水性高分子の外表面における存在割合
親水性高分子の疎水性高分子に対する存在割合は、Ｘ線光電子分光法（ＥＳＣＡ法）で求めた。疎水性高分子としてポリスルホン系高分子を、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。
中空糸膜を試料台に貼り付けてＸ線光電子分光法（ＥＳＣＡ法）で測定を行った。測定条件は次に示す通りである。
測定装置：アルバック・ファイＥＳＣＡ５８００
励起Ｘ線：ＭｇＫα線
Ｘ線出力：１４ｋＶ，２５ｍＡ
光電子脱出角度：４５°
分析径：４００μｍφ
パスエネルギー：２９．３５ｅＶ
分解能：０．１２５ｅＶ／ｓｔｅｐ
真空度：約１０^-7Ｐａ以下
窒素の測定値（Ｎ）と硫黄の測定値（Ｓ）から、次の式により表面でのＰＶＰ含有比率を算出した。
＜ＰＶＰ添加ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）膜の場合＞
ＰＶＰ含有比率（Ｈｐｖｐ）［％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×２３２）
＜ＰＶＰ添加ＰＳｆ（ポリスルホン）膜の場合＞
ＰＶＰ含有比率（Ｈｐｖｐ）［％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×４４２）

７．膜中の親水性高分子の質量割合
親水性高分子としてＰＶＰを用いた場合の測定法を例示する。サンプルを、真空乾燥器を用いて、８０℃で４８時間乾燥させ、その１０ｍｇをＣＨＮコーダー（ヤナコ分析工業社製、ＭＴ−６型）で分析し、窒素含有量からＰＶＰの質量割合を下記式で計算し求めた。
ＰＶＰの質量割合（質量％）=窒素含有量（質量％）×１１１／１４

８．中空糸膜外表面の開孔率
中空糸膜外表面を10,000倍の電子顕微鏡で観察し写真（SEM写真）を撮影する。その画像を画像解析処理ソフトで処理して中空糸膜外表面の開孔率を求めた。画像解析処理ソフトは、例えばImage Pro Plus （Media Cybernetics,Inc.）を使用して測定する。取り込んだ画像を孔部と閉塞部が識別されるように強調・フィルタ操作を実施する。その後、孔部をカウントし、孔内部に下層のポリマー鎖が見て取れる場合には孔を結合して一孔とみなしてカウントする。測定範囲の面積（A）、および測定範囲内の孔の面積の累計（B）を求めて開孔率（％）＝B／A×100で求めた。これを10視野実施してその平均を求めた。初期操作としてスケール設定を実施するものとし、また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外しないものとする。

９．中空糸膜外表面の開孔部の平均孔面積
前項と同様にカウントし、各孔の面積を求めた。また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外した。これを10視野実施してすべての孔面積の平均を求めた。

１０．中空糸膜の膜厚み
倍率200倍の投影機で中空糸膜の断面を投影し、各視野内で最大、最小、中程度の大きさの中空糸の内径（A）および外径（B）を測定し、各中空糸の膜厚を次式で求め、
膜厚＝（B−A）／2
30視野90個の中空糸の膜厚の平均を算出した。

１１．エンドトキシン濃度
エンドトキシン濃度２００ＥＵ／Ｌの透析液をモジュールの透析液入り口より流速５００ｍｌ／ｍｉｎで送液し、中空糸膜の外側から内側へエンドトキシンを含有する透析液をろ過速度１５ｍｌ／ｍｉｎで２時間ろ過を行い、中空糸膜の外側から中空糸膜の内側へろ過された透析液を貯留し、該貯留液のエンドトキシン濃度を測定した。エンドトキシン濃度はリムルスＥＳIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用い、取り説の方法（ゲル化転倒法）に従って分析を行った。

１２．血液リークテスト
生食にてプライミングしたモジュールを用いて、クエン酸を添加して凝固を抑制した37℃の牛血液を、血液浄化器に200mL／minで送液し、20mL／minの割合で血液をろ過する。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とする。６０分後に血液浄化器のろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤色を目視で観察する。この血液リーク試験を各実施例、比較例ともに30本の血液浄化器を用い、血液リークしたモジュール数を調べる。

１３．中空糸膜の固着性
中空糸約10,000本を束ね、30mmφ〜35mmφのモジュールケースに装てんし、2液系ポリウレタン樹脂にて封止してモジュールを作成した。各水準5本リークテストを実施し、ウレタン樹脂封止不良となったモジュールの本数をカウントした。

１４．40vol%エタノール抽出法
モジュールが内部に保存液の充填されたウェットタイプである場合、まず内部保存液を血液流路側および透析液側のいずれの側からも排出させる。その後、以下のような手順で抽出操作を実施する。
モジュールの透析液側を閉じ、血液流路側出入口にチューブをつないで500mLの蒸留水を流して洗浄を行った後、モジュール内の蒸留水を40vol%エタノール水溶液で置換する。透析液側からも40vol%エタノール水溶液を注入しながらモジュール内部を満たして封止する。次に40vol%エタノール水溶液300mLを40℃に保温しながらペリスタポンプ（流速150mL/min）で1時間、中空糸内側に循環させた後、該循環液を回収し抽出液を得る。モジュール1本分だけでなく2本分以上の抽出を行う際には、上記抽出操作を繰り返し行うことにより相当分の抽出液を得ることができる。得られた抽出液はロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、さらに凍結乾燥を行って抽出残渣（溶出物）を得る。なお、ガラス器具類は乾熱滅菌し、チューブ類はシリコーン製のものをオートクレーブ滅菌し、抽出溶媒調製に用いるエタノールは蒸留したものを、蒸留水は注射用蒸留水を用いる。抽出残渣量の測定は、濃縮、凍結乾燥前後の容器重量の増加分として算出する。

１５．血中ヒスタミン値の測定
40vol%エタノール水溶液によるモジュール5本分の抽出残渣を注射用生理食塩液10mLに溶解し、体重10kg前後のイヌの前肢静脈（橈側皮静脈）内に投与する。投与前と投与後5、15、30および120分にイヌから採血して、各サンプル血液のヘマトクリット値を測定するとともに、各サンプル血漿のヒスタミン値をHistamine-ELISAキット（ICN Pharmaceuticals Inc.）を用いて測定する。さらに投与後120分までのイヌの症状観察を行い、アナフィラキシー様症状発現の有無を調べた。

１６．中空糸膜の残血性
膜面積１．５ｍ²のモジュールの透析液側を生理食塩水で満たし、健康人から採取したヘパリン加血２００ｍｌを血液バッグに詰め、血液バッグとモジュールをチューブで連結し、３７℃で血液流速１００ｍｌ／ｍｉｎ、１時間循環する。循環開始前と循環６０分との血液をサンプリングし、白血球数、血小板数を測定する。測定した値はヘマトクリット値で補正した。
補正値＝測定値（60分）×ヘマトクリット（０分）／ヘマトクリット（60分）
補正値から白血球と血小板の変化率を算出する。
変化率＝補正値（60分）／循環開始前値×100
６０分循環終了後、生理食塩水で返血し、残血している糸の本数を数えた。残血している糸の本数が１０本以下を○、１１本以上３０本以下を△、３１本超を×として評価を実施した。

１７．プライミング性
モジュールの透析液側ポートに蓋をした状態で、血液側入口ポートから２００ｍＬ／ｍｉｎで注射用蒸留水を流し、出口ポートに注射用蒸留水が到達した時点から10秒経過するまでの間にモジュールケースを鉗子で５回軽くたたいて脱泡した後、１分間の気泡の通過個数を目視にて観察した。判定は以下の基準で行った。
１０個／分以下：○
１１個／分以上３０個／分未満：△
３０個／分以上：×

（実施例１）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)4800P）１７．７質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン(R)K-90）２．５質量％、ジメチルアセトアミド（DMAc）７６．８質量％、水３質量％を５０℃で均一に溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−５００mmHgまで減圧した後、溶媒等が蒸発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を１０μm、１５μm、１５μｍの３段の焼結フィルターに順に通した後、７５℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍHgで３０分間脱気処理した６０質量％DMAc水溶液を用いて吐出、紡糸管により外気と遮断された４００mmの乾式部を通過後、６０℃の２０質量％DMAc水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均６０μmであり、最大６０．５μｍ、最小５９．５μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０２、製膜溶液のドラフト比は１．１８、乾式部の絶対湿度は０．１４ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは表面が鏡面加工（0.5S）されたステンレス製のもの、ガイドはすべて表面が梨地加工されたステンレス製のものを使用した。

該中空糸膜約10,000本の束の周りに中空糸束側表面が梨地加工されたポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、８０℃の熱水中で３０分間×４回洗浄し、洗浄終了後４５℃の窒素雰囲気中で乾燥処理を行った。中空糸膜の製造は、クラス100,000のクリーンルーム内で行った。得られた乾燥中空糸膜の内径は２０１μm、膜厚は３３μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、４．２質量％であった。

このようにして得られた中空糸膜を用いて血液浄化器を組み立て、リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。

該血液浄化器内に水を充填し２５kGyのγ線を照射し架橋処理を行った。製膜、洗浄、γ線照射架橋の工程においては、逆浸透膜を通した水（ＲＯ水）に硝酸カルシウム、硝酸マグネシウムを添加してカルシウム含量を０．０４ｐｐｍ、マグネシウム含量を０．０４ｐｐｍとなるよう調製し、さらに限外濾過膜を通した水を使用した。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は４ｐｐｍであり問題ないレベルであった。

該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量200mL／min、ろ過速度10mL／minで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１に示した。

膜面積1.5ｍ²の血液浄化器を使用し、40vol%エタノール水溶液を用いて40℃で1時間血液側の抽出を行い、抽出液を得た。モジュール5本分の抽出液を濃縮、凍結乾燥して抽出残渣を得、これをサンプルとしてイヌに投与し、血中ヒスタミン値の測定を行った。結果を表２に示した。

（比較例１）
実施例1と同じ製膜溶液をフィルターを通過させないこと、および得られた中空糸膜を洗浄しないこと以外は実施例1と同様にして乾燥中空糸膜束を得た。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器内に水を充填し25kGyのγ線を照射し架橋処理を行った。比較例１においては、中空糸膜製造にクリーンルームを使用しなかった。また、製膜、洗浄、γ線照射架橋の工程においては、RO水を使用し、カルシウム含量の調整、マグネシウム含量の調整、限外濾過膜での処理は行わなかった。使用した水のカルシウム含量、マグネシウム含量はいずれも０．００５ｐｐｍ未満であった。得られた中空糸膜の内径は１９９μm、膜厚は２８μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、９．３質量％であった。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を取り出し、顕微鏡にて観察したところ、未溶解成分の混入と思われる瘤状の欠陥が観察されたものがあった。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール３０本中、３本に血液リークがみられた。バースト圧が低いことから製膜原液中の異物の中空糸膜への混入が発生したものと思われる。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側より内側へ透過したエンドトキシンが観察された。この原因としては、洗浄を行わなかったため、中空糸膜外表面のPVP存在割合が増加し、エンドトキシンが通過し易くなったものと思われる。分析結果を表１、２に示した。

（比較例２）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)5200P）１６．５質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン(R)K-90）６質量％、DMAc７５質量％、水２．５質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−５００mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。この製膜溶液をフィルター処理せず、６０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍHgで２時間脱気処理した３５質量％DMAc水溶液と同時に吐出、紡糸管により外気と遮断された６００mmの乾式部を通過後、濃度１０質量％、６０℃のDMAc水溶液中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均１００μmであり、最大１１０μｍ、最小９０μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．２２、ドラフト比は２．３６、乾式部の絶対湿度は０．１１ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。得られた中空糸膜は４０℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後、湿潤状態のまま巻き上げ、空気中で５０℃で乾燥した。得られた乾燥中空糸膜の内径は１９８μm、膜厚は２７μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、６．９質量％であった。

このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器に純水を充填した状態で25kGyのγ線を照射し架橋処理を行った。比較例２においては、中空糸膜製造にクリーンルームを使用しなかった。また、製膜、洗浄、γ線照射架橋の工程においては、RO水を使用し、カルシウム含量の調整、マグネシウム含量の調整、限外濾過膜での処理は行わなかった。使用した水のカルシウム含量、マグネシウム含量はいずれも0.005ppm未満であった。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は１３ppmであった。中空糸膜の洗浄不良が考えられた。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール３０本中、２本に血球リークがみられた。偏肉度が小さいことと外表面孔径が大きいため、ピンホールの発生及び／または破れが発生したものと思われる。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンが検出された。外表面PVP量が多く、開孔率も大きいためエンドトキシンが透過し易くなったものと推測する。その他の分析結果を表１に示した。

（実施例２）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)4800P）１８質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン(R)K-90）３．３質量％、DMAc７３．５質量％、水５．２質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−７００mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１０分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を１０μm、１０μmの２段のフィルターに通した後、７０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−７００ｍｍHgで２時間脱気処理した５０質量％DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された３５０mmのエアギャップ部を通過後、６０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均４５μmであり、最大４５．５μｍ、最小４４．５μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０２、ドラフト比は１．１８、乾式部の絶対湿度は０．１２ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは表面が鏡面加工（0.5S）されたステンレス製のもの、ガイドはすべて表面が梨地加工されたステンレス製のものを使用した。中空糸膜の製造はクラス100,000のクリーンルーム内で行った。

該中空糸膜約10,000本の束の周りに実施例1と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、３０℃の４０vol％イソプロパノール水溶液で３０分×２回浸漬洗浄した。洗浄終了後、イソプロパノール水溶液を水に置換し、６０℃の窒素気流中で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は２００μm、膜厚は２９μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、６．２質量％であった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器は、水を充填せずにγ線を照射した。したがって、中空糸膜に含まれる親水性高分子は架橋されなかった。製膜、洗浄の工程においては、RO水に硝酸カルシウム、硝酸マグネシウムを添加してカルシウム含量を0.04ppm、マグネシウム含量を0.04ppmとなるよう調整し、さらに限外濾過膜を通した水を使用した。血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は６ppmと良好であった。また血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１に示した。

（比較例３）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)7800P）２２質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン(R)K-30）９質量％、DMAc６６質量％、水３質量％を５０℃で溶解した。得られた製膜溶液の脱泡を行わなかった。得られた製膜溶液をフィルターを通さずに、５０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した５０質量％DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された３００mmのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均４５μmであり、最大４５．５μｍ、最小４４．５μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０２、ドラフト比は１．１８、乾式部の絶対湿度は０．０７ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は４０℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。得られた10,000本の中空糸膜束は洗浄を行わず、そのまま空気雰囲気中で４０℃で乾燥した。比較例３においては、中空糸膜製造にクリーンルームを使用しなかった。また、製膜、溶媒および過剰親水性高分子除去の工程においては、RO水を使用し、カルシウム含量の調整、マグネシウム含量の調整、限外濾過膜での処理は行わなかった。使用した水のカルシウム含量、マグネシウム含量はいずれも0.005ppm未満であった。得られた中空糸膜の内径は１９９μm、膜厚は３０μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、７．５質量％であった。

乾燥後の中空糸膜束には固着が観察され、血液浄化器を組立てる際、端部接着樹脂が中空糸膜間にうまく入らず血液浄化器を組み立てることが出来なかった。分析結果を表１に示した。

（比較例４）
実施例１と同じ製膜溶液を調製した。得られた製膜溶液はフィルターに通さずに、中空形成剤として予め減圧脱気した６０質量％DMAc水溶液とともに８０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから吐出し、紡糸管により外気と遮断された４００mmの長さの乾式部を通過後、７０℃の水からなる凝固浴中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大62μｍ、最小58μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.07、ドラフト比は１．１８、乾式部の絶対湿度は０．１５ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴より引き揚げた中空糸膜を、次いで温度６０℃の水洗浴に４５秒間浸漬した後巻き上げ、追加洗浄は行わず、７０℃の乾熱オーブンで乾燥した。比較例４においては、中空糸膜製造にクリーンルームを使用しなかった。また、製膜の工程においては、RO水を使用し、カルシウム含量の調整、マグネシウム含量の調整、限外濾過膜での処理は行わなかった。使用した水のカルシウム含量、マグネシウム含量はいずれも0.005ppm未満であった。得られた中空糸膜の内径は２０２μm、膜厚は３０μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、６．７質量％であった。

このようにして得られた中空糸膜を用いて血液浄化器を組み立て、エアリークテストを行った結果、モジュール接着部より気泡が発生するものがみられた。中空糸同士の固着に起因する接着不良を起こしたものと思われる。架橋処理を行っていない血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は１５ppmであった。中空糸膜の洗浄不足と親水性高分子が未架橋であること、乾燥中の親水性高分子の酸化分解が原因と考えられた。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストでは血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン通過テストの結果、ろ液中エンドトキシン濃度は１５EU/Lであり、若干高いレベルであった。得られた血液浄化器の分析結果を表１に示した。

（比較例５）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)4800P）１７質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン(R)K-90）７質量％、DMAc７３質量％、水３質量％を５０℃で溶解し、脱泡処理を行わなかった。得られた製膜溶液をフィルターに通さずに、５０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した７５質量％DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００mmのエアギャップ部を通過後、７０℃水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大64μｍ、最小56μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.14、ドラフト比は１．１８、乾式部の絶対湿度は０．２１ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。得られた中空糸膜を水洗し溶媒を除去した後、約10,000本の束に巻き上げた。ついで、３０質量％、５０℃のグリセリン水溶液に１時間浸漬した後、８０℃で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は１９７μm、膜厚は３０μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、６．２質量％であった。

このようにして得られた中空糸膜束は膜表面にグリセリンを付着させているため中空糸同士の固着はみられなかったが、組立てた血液浄化器は端部ウレタンオリゴマー量が多く十分な安全性を保障できるものではなかった。該血液浄化器に水を充填した状態で25kGyのγ線を照射した。比較例５においては、中空糸膜製造にクリーンルームを使用しなかった。また、製膜、洗浄、γ線照射の工程においては、RO水を使用し、カルシウム含量の調整、マグネシウム含量の調整、限外濾過膜での処理は行わなかった。使用した水のカルシウム含量、マグネシウム含量はいずれも0.005ppm未満であった。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は１６ppmであり、中空糸膜の洗浄不足、乾燥時の親水性高分子の酸化分解、充填液に含まれるグリセリンの影響により親水性高分子の架橋が阻害されたものと考えられた。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール３０本中、４本に血球リークがみられた。偏肉度が小さいこと、中空糸膜への異物の混入、ボイドの巻込み等が発生し、さらに外表面孔径が大きすぎることが原因と思われた。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは非常に高いレベルであった。外表面開孔率および孔面積が大きいことが原因と考えられた。その他の分析結果を表１に示した。

（実施例３）
ポリスルホン（アモコ社製P-3500）１８質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製K-60）９質量％、DMAc６８質量％、水５質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−３００mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を１５μm、１５μmの２段のフィルターに通した後、４０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した３５質量％DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００mmのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大61μｍ、最小59μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、ドラフト比は１．１８、乾式部の絶対湿度は０．０９ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜約10,000本の束を純水に浸漬し、121℃×1時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例1と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、４５℃の窒素気流中で乾燥した。紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは表面が鏡面加工（0.5S）されたステンレス製のもの、ガイドはすべて表面が梨地加工されたステンレス製のものを使用した。中空糸膜の製造はクラス100,000のクリーンルーム内で行った。得られた中空糸膜の内径は２０１μm、膜厚は４４μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、８．６質量％であった。

得られた中空糸膜よりモジュールを作製し、リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器内に水を充填し25kGyのγ線を照射し架橋処理を行った。製膜、洗浄、γ線照射架橋の工程においては、RO水に硝酸カルシウム、硝酸マグネシウムを添加してカルシウム含量を0.04ppm、マグネシウム含量を0.04ppmとなるよう調整し、さらに限外濾過膜を通した水を使用した。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は７ppmであり問題ないレベルであった。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量200mL/min、ろ過速度10mL/minで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１に示した。

（実施例４）
ポリスルホン（アモコ社製P-1700）１７質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製K-60）５質量％、DMAc６８質量％、水５質量％を５０℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−４００mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し３０分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を１０μm、１２μm、１５μｍの３段のフィルターに通した後、４０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として減圧脱気された３５質量％DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００mmのエアギャップ部を通過後、５５℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大61μｍ、最小59μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は１．０３、ドラフト比は１．１８、乾式部の絶対湿度は０．０７ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ、溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜約10,000本の束を純水に浸漬し、121℃×1時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りにポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、４５℃の窒素気流中で乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。中空糸膜の製造はクラス100,000のクリーンルーム内で行った。得られた中空糸膜の内径は２０３μm、膜厚は４６μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、５．２質量％であった。

得られた中空糸膜を用いて評価用モジュールを組立て、リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器内に水を充填し25kGyのγ線を照射し架橋処理を行った。製膜、洗浄、γ線照射架橋の工程においては、RO水に硝酸カルシウム、硝酸マグネシウムを添加してカルシウム含量を0.04ppm、マグネシウム含量を0.04ppmとなるよう調整し、さらに限外濾過膜を通した水を使用した。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量６ppmであり問題ないレベルであった。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量200mL/min、ろ過速度10mL/minで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１に示した。

本発明の中空糸型血液浄化器は、安全性およびモジュール組み立て性に優れているという利点を有する。また、本発明の血液浄化器を構成する中空糸膜表面は、特に血液接触表面へ均一に親水性高分子が導入されているため、血液適合性が高レベルで実現されている。したがって、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器として好適であり、産業の発展に寄与することが大である。

Claims

親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜であって、
（イ）該親水性高分子の中空糸膜よりの溶出が１０ｐｐｍ以下であり、
（ロ）該親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合が２５〜５０質量％であり、
（ハ）中空糸膜外表面の開孔率が８〜２５％であり、
（ニ）中空糸膜外表面における平均孔面積が０．５〜１．０μｍ^２であり、
（ホ）バースト圧が０．５ＭＰａ以上２．０ＭＰａ未満であり、
（ヘ）膜厚が１０〜５０μｍである
中空糸膜よりなる血液浄化器であって、
（ト）該血液浄化器の透水率が１５０ｍｌ／ｍ^２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上２０００ｍｌ／ｍ ^２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下であり、
（チ）膜面積１．５ｍ^２の血液浄化器の血液接触側に４０℃の４０ｖｏｌ％エタノール水溶液３００ｍｌを流速１５０ｍｌ／ｍｉｎで１時間灌流したときに得られる抽出物が該血液浄化器１本あたり１５ｍｇ未満である
ことを特徴とする高透水性中空糸膜型血液浄化器。
前記中空糸膜の偏肉度が０．６以上であることを特徴とする請求項１に記載の高透水性中空糸型血液浄化器。
前記疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合が１〜２０質量％であることを特徴とする請求項１または２に記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
前記親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
前記親水性高分子は架橋され水に不溶化していることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。