JP4426572B2 - Benzothiazole derivatives and their use in the treatment of diseases associated with adenosine A2A receptors - Google Patents

Benzothiazole derivatives and their use in the treatment of diseases associated with adenosine A2A receptors Download PDF

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Description

本発明は一般式：   The present invention has the general formula:

Figure 0004426572
Figure 0004426572

（式中、Ｒ1は、ＣＦ3、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＯＨ、もしくは−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルで置換されたＣ5,6−シクロアルキルであるか、または
１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、
１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、
１−（５−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エキソ−イル、
１−（５−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エンド−イルであるか、
または１−アダマンタン−１−イルであり、
Ｒ2は、低級アルキルであるか、あるいは
Ｒ1およびＲ2は、Ｎ−原子とともに、基８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを形成し、
ｎは、０または１である）
の化合物、およびこれらの薬学的に許容される酸付加塩に関する。 (In the formula, R 1, CF 3, lower alkyl, - (CH 2) n OH, or - (CH 2) C 5, 6 substituted with n -O- lower alkyl - cycloalkyl, or 1-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl,
1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl,
1- (5-exo-hydroxy-bicyclo [2.2.1] hept-2-exo-yl,
1- (5-exo-hydroxy-bicyclo [2.2.1] hept-2-endo-yl,
Or 1-adamantan-1-yl,
R 2 is lower alkyl, or R 1 and R 2 together with the N-atom form the group 8-oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1] octane;
n is 0 or 1)
And the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

驚くべきことには、一般式Ｉの化合物はアデノシン受容体配位子であることが、見出された。特に、本発明の化合物は、Ａ2A−受容体への良好な親和力ならびにＡ1−およびＡ3受容体への高い選択性を有する。 Surprisingly, it has been found that the compounds of general formula I are adenosine receptor ligands. In particular, the compounds of the invention have a good affinity for the A 2A -receptor and a high selectivity for the A 1 -and A 3 receptors.

アデノシンは、特定の細胞表面の受容体と相互作用することにより、広い範囲の生理的機能を修飾する。アデノシン受容体の薬物の標的としての可能性は、１９８２年に初めて調査された。アデノシンは、構造的にも代謝的にも、生物活性のヌクレオチドアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、およびサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に；生化学的メチル化剤Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（methione）（ＳＡＭ）に関連し；ならびに構造的に、補酵素ＮＡＤ、ＦＡＤおよび補酵素Ａに；さらにＲＮＡに関連する。アデノシンおよびその関連した化合物は共に、細胞の代謝の多くの局面の調節において、および種々の中枢神経系の活動の修飾において重要である。   Adenosine modifies a wide range of physiological functions by interacting with specific cell surface receptors. The potential of adenosine receptor as a drug target was first investigated in 1982. Adenosine is structurally and metabolically bioactive nucleotide adenosine triphosphate (ATP), adenosine diphosphate (ADP), adenosine monophosphate (AMP), and cyclic adenosine monophosphate (cAMP). In relation to the biochemical methylating agent S-adenosyl-L-methione (SAM); and structurally to coenzymes NAD, FAD and coenzyme A; and further to RNA. Both adenosine and its related compounds are important in the regulation of many aspects of cellular metabolism and in the modification of various central nervous system activities.

アデノシンに対する受容体は、Ａ1、Ａ2A、Ａ2B、およびＡ3受容体として分類されており、Ｇタンパク共役受容体のファミリーに属する。アデノシンによりアデノシン受容体が活性化すると、情報伝達機構を開始する。これらの機構は、Ｇタンパク会合受容体に依存する。アデノシン受容体サブタイプのそれぞれは、古典的に、ｃＡＭＰを第二メッセンジャーとして用いるアデニル酸シクラーゼエフェクターシステムにより特徴づけられている。Ｇiタンパクと共役したＡ1およびＡ3受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害し、細胞のｃＡＭＰレベルの低下を導き、一方Ａ2AおよびＡ2B受容体は、Ｇsタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞のｃＡＭＰレベルの上昇を導く。Ａ1受容体システムが、ホスホリパーゼＣの活性化、およびカリウムとカルシウムの両方のイオンチャンネルの修飾を含むことは公知である。Ａ3サブタイプは、そのアデニル酸シクラーゼとの会合のほかに、さらにホスホリパーゼＣを刺激し、そこでカルシウムイオンチャンネルを活性化する。 Receptors for adenosine have been classified as A 1 , A 2A , A 2B , and A 3 receptors and belong to the family of G protein coupled receptors. When the adenosine receptor is activated by adenosine, it initiates the signal transduction mechanism. These mechanisms depend on G protein-associated receptors. Each of the adenosine receptor subtypes is classically characterized by an adenylate cyclase effector system that uses cAMP as a second messenger. A 1 and A 3 receptors coupled to G i protein inhibit adenylate cyclase leading to a decrease in cellular cAMP levels, while A 2A and A 2B receptors couple to G s protein and adenylate Activates cyclase leading to an increase in cellular cAMP levels. It is known that the A 1 receptor system involves activation of phospholipase C and modification of both potassium and calcium ion channels. A 3 subtype, in addition to the association with adenylate cyclase, further stimulates phospholipase C, where it activates calcium ion channels.

Ａ1受容体（３２６〜３２８アミノ酸）を、種々の種（イヌ（canine）、ヒト、ラット、イヌ（dog）、ヒヨコ、ウシ、モルモット）から、哺乳類の種の間の配列同一性９０〜９５％でクローニングした。Ａ2A受容体（４０９〜４１２アミノ酸）を、イヌ（canine）、ラット、ヒト、モルモットおよびマウスからクローニングした。Ａ2B受容体（３３２アミノ酸）を、ヒトおよびマウスから、ヒトＡ2BのヒトＡ1およびＡ2A受容体との相同性４５％でクローニングした。Ａ3受容体（３１７〜３２０アミノ酸）を、ヒト、ラット、イヌ（dog）、ウサギ、およびヒツジからクローニングした。 A 1 receptor (326-328 amino acids) has been sequenced from various species (canine, human, rat, dog, chick, cow, guinea pig) between mammalian species 90-95. % Cloned. A 2A receptor (409-412 amino acids), dog (canine), was cloned rat, human, guinea pig and mouse. A 2B receptor (332 amino acids), human and mouse was cloned by homology of 45% with human A 1 and A 2A receptor of human A 2B. A 3 receptor (317-320 amino acids) was cloned human, rat, dog (dog), rabbits, and sheep.

Ａ1およびＡ2A受容体サブタイプは、エネルギー供給のアデノシンの調節において、相補的な役割を果たすことが提言されている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から拡散し、局所的に働いて、アデノシン受容体を活性化して酸素需要を減少（Ａ1）または酸素供給を増加（Ａ2A）し、そこで組織内のエネルギー供給：需要の均衡を元に戻す。両方のサブタイプの働きは、利用できる酸素量を組織に増やし、短期間の酸素の不均衡により起こる損傷から細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能の一つは、外傷、たとえば低酸素症、虚血、低血圧および発作活動の間の損傷を防ぐことである。 The A 1 and A 2A receptor subtypes have been proposed to play complementary roles in the regulation of energy supply adenosine. Adenosine, a metabolite of ATP, diffuses from the cell and works locally to activate the adenosine receptor to reduce oxygen demand (A 1 ) or increase oxygen supply (A 2A ), where it Energy supply: to restore demand balance. The function of both subtypes is to increase the amount of oxygen available to the tissue and protect the cells from damage caused by short-term oxygen imbalances. One important function of endogenous adenosine is to prevent injury during trauma, such as hypoxia, ischemia, hypotension and seizure activity.

さらに、アデノシン受容体アゴニストの、ラットＡ3受容体を発現しているマスト細胞への結合は、イノシトール三リン酸および細胞内のカルシウム濃度が上昇するという結果になり、これが炎症性メディエーターの分泌を生じさせる抗原を増強することが公知である。したがって、喘息性の発作および他のアレルギー反応の仲介において、Ａ3受容体は役割を果たす。 Additionally, adenosine receptor agonists, binding to mast cells expressing the rat A 3 receptors, result in calcium concentration of inositol triphosphate and intracellular rises, which the secretion of inflammatory mediators It is known to enhance the resulting antigen. Thus, in mediating asthmatic attacks and other allergic reactions, A 3 receptor plays a role.

アデノシンは、神経修飾物質であり、生理的な脳機能の多くの局面を修飾することができる。内因性アデノシン、エネルギー代謝とニューロンの活動の間の主要な連結は、行動の状態および（病理）生理的条件により変わる。需要が増加しエネルギーの利用の可能性が低下した条件下（たとえば、低酸素症、低血糖症、および／または過剰なニューロンの活動）では、アデノシンは、強力な保護フィードバック機構を与える。アデノシン受容体と相互作用することは、多数の神経および精神の疾患、たとえば癲癇、睡眠、運動障害（パーキンソンまたはハンチントン病）、アルツハイマー病、うつ病、精神***病、または薬物常用において、治療の介入用に見込みのある対象であることを意味する。神経伝達物質放出の増加が、外傷、たとえば低酸素症、虚血、および発作の後に起こる。これらの神経伝達物質は最終的に、神経の退化および神経の死の原因となり、これは脳損傷または個体の死を起こす。アデノシンの中枢阻害作用のまねをするアデノシンＡ1アゴニストは、したがって、神経保護剤として有用である。アデノシンは、興奮性ニューロンからのグルタミン酸塩放出を阻害し、神経発火を阻害する内因性抗痙攣剤として提案されている。したがってアデノシンアゴニストを、抗癲癇剤として用いることができる。アデノシンアンタゴニストは、ＣＮＳの活動を刺激し、認識エンハンサーとして効果的であることが判明している。選択的なＡ2aアンタゴニストは、痴呆の種々の形、たとえばアルツハイマー病での、および神経変性の障害、たとえば卒中の処置において、治療の可能性を有する。アデノシンＡ2a受容体アンタゴニストは、線条ＧＡＢＡニューロンの活動を修飾し、円滑かつ良好な協調運動を調節し、したがってパーキンソンの症状に可能性のある治療を提案する。アデノシンは、鎮静、催眠、精神***病、不安、痛み、呼吸、うつ病、および薬物常用（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）に関与する多数の生理的プロセスにも関係している。したがってアデノシン受容体で働く薬物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、精神病治療薬、抗不安薬、鎮痛剤、呼吸促進薬、抗鬱薬としての、そして薬物乱用の治療のための治療上の可能性を有する。これらを、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）の処置にも使用することができる。 Adenosine is a neuromodulator and can modify many aspects of physiological brain function. The primary link between endogenous adenosine, energy metabolism and neuronal activity depends on behavioral state and (pathological) physiological conditions. Under conditions of increased demand and reduced energy availability (eg, hypoxia, hypoglycemia, and / or excessive neuronal activity), adenosine provides a powerful protective feedback mechanism. Interacting with adenosine receptors is a therapeutic intervention in many neurological and mental disorders such as epilepsy, sleep, movement disorders (Parkinson or Huntington's disease), Alzheimer's disease, depression, schizophrenia, or drug addiction Means that it is a promising subject. Increased neurotransmitter release occurs after trauma, such as hypoxia, ischemia, and stroke. These neurotransmitters ultimately cause nerve degeneration and nerve death, which can lead to brain damage or individual death. Adenosine A 1 agonists that mimic the central inhibitory action of adenosine are therefore useful as neuroprotective agents. Adenosine has been proposed as an endogenous anticonvulsant that inhibits glutamate release from excitatory neurons and inhibits neural firing. Thus, an adenosine agonist can be used as an antiepileptic agent. Adenosine antagonists have been found to stimulate CNS activity and be effective as recognition enhancers. Selective A 2a antagonists have therapeutic potential in various forms of dementia such as Alzheimer's disease and in the treatment of neurodegenerative disorders such as stroke. Adenosine A 2a receptor antagonists modify the activity of striatal GABA neurons and modulate smooth and good coordination, thus suggesting a potential treatment for Parkinson's symptoms. Adenosine is also involved in numerous physiological processes involved in sedation, hypnosis, schizophrenia, anxiety, pain, breathing, depression, and drug addiction (amphetamine, ***e, opioids, ethanol, nicotine, cannabinoids) . Therefore, drugs that work at adenosine receptors have therapeutic potential as sedatives, muscle relaxants, psychotics, anxiolytics, analgesics, respiratory stimulants, antidepressants, and for the treatment of drug abuse. Have. They can also be used for the treatment of ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

心臓血管系におけるアデノシンに対する重要な役割は、心臓保護剤である。内因性アデノシンのレベルは、虚血および低酸素症に応答して上昇し、外傷を受ける間および外傷を受けた後の心臓組織を保護する（プリコンディショニング）。アデノシンＡ1アゴニストが、Ａ1受容体で働くことにより、心筋虚血および再灌流により起こる損傷から保護することができる。アドレナリン機能に対するＡ2a受容体の修飾作用は、種々の障害、たとえば冠状動脈疾患および心不全に対して密接な関係を有することができる。高められた抗アドレナリン作用の応答が望ましい状況では、たとえば急性心筋虚血の間、Ａ2aアンタゴニストは治療上利点である。Ａ2a受容体での選択的なアンタゴニストは、上室性不整脈の終結におけるアデノシンの効果を高めることもできる。 An important role for adenosine in the cardiovascular system is the cardioprotectant. Endogenous adenosine levels increase in response to ischemia and hypoxia and protect heart tissue during and after trauma (preconditioning). Adenosine A 1 agonists can protect against damage caused by myocardial ischemia and reperfusion by acting at the A 1 receptor. The modifying effect of A2a receptors on adrenergic function can have a close relationship with various disorders such as coronary artery disease and heart failure. In situations where an enhanced anti-adrenergic response is desired, for example during acute myocardial ischemia, A 2a antagonists are therapeutic advantages. Selective antagonists at the A 2a receptor can also enhance the effect of adenosine in terminating supraventricular arrhythmias.

アデノシンは、レニン放出、糸球体ろ過率、および腎血流を含む、腎機能の多くの局面を修飾する。アデノシンの腎臓に対する作用に拮抗する化合物は、腎保護剤としての可能性を有する。さらに、アデノシンＡ3および／またはＡ2Bアンタゴニストは、喘息および他のアレルギー反応の処置において、またはおよび糖尿病および肥満の処置において有用である。 Adenosine modifies many aspects of renal function, including renin release, glomerular filtration rate, and renal blood flow. Compounds that antagonize the action of adenosine on the kidney have potential as renoprotective agents. Furthermore, adenosine A 3 and / or A 2B antagonists, in the treatment of asthma and other allergic reactions, or and are useful in the treatment of diabetes and obesity.

多数の文献、たとえば次の刊行物に、アデノシン受容体に関する現在の知識が記載されている。   Numerous references, such as the following publications, describe current knowledge of adenosine receptors.

Figure 0004426572
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本発明の目的は、本質的に式Ｉの化合物、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩のアデノシンＡ2受容体に関連した疾患の処置用薬剤製造のための使用、その製造、本発明による化合物を主成分とする薬剤およびその製造、ならびにアデノシンシステムの修飾に基づく疾病、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護（neuroprotection）、精神***病、不安、痛み、呼吸不足、うつ病、薬物常用（たとえばアンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）、または抗喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作、および薬物乱用の管理または予防における式Ｉの化合物の使用である。さらに、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、精神病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬、ならびに障害、たとえば冠状動脈疾患および心不全のための心臓保護剤として有用である。本発明による最も好適な適応症は、Ａ2A受容体アンタゴニスト活性に基づき、中枢神経系の障害を含むものであり、たとえばアルツハイマー病、特定のうつ病、薬物常用、神経保護およびパーキンソン病ならびにＡＤＨＤの処置または予防である。 The object of the present invention is essentially the use of a compound of formula I, a compound of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases associated with adenosine A 2 receptors, its manufacture, Drugs based on the compounds according to the invention and their production and diseases based on modification of the adenosine system, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, neuroprotection, schizophrenia, anxiety, pain, respiratory distress, Use of compounds of formula I in the management or prevention of depression, drug addiction (eg amphetamine, ***e, opioids, ethanol, nicotine, cannabinoids) or anti-asthma, allergic reactions, hypoxia, ischemia, seizures, and drug abuse It is. Furthermore, the compounds of the present invention are useful as sedatives, muscle relaxants, psychotic drugs, antiepileptic drugs, anticonvulsants, and cardioprotectants for disorders such as coronary artery disease and heart failure. The most preferred indications according to the invention are based on A 2A receptor antagonist activity and include disorders of the central nervous system, eg Alzheimer's disease, certain depression, drug addiction, neuroprotection and Parkinson's disease and ADHD Treatment or prevention.

本明細書で用いる用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する飽和の直鎖状または分岐鎖状アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。   As used herein, the term “lower alkyl” refers to a saturated linear or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl. , 2-butyl, t-butyl and the like.

用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機および有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を含む。   The term “pharmaceutically acceptable acid addition salts” refers to inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, methane-sulfone. Salt with acid, p-toluenesulfonic acid and the like.

好ましい化合物は、Ｒ1が、ＣＦ3、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＯＨ、または−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルで置換されたＣ5,6−シクロアルキルであるもの、たとえば次の化合物：
３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ウレア、
（ｔｒａｎｓ）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（４−メチル−シクロヘキシル）−ウレア、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア又は
（ｒａｃ），（ｃｉｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
である。 Preferred compounds are those wherein R 1 is C 5,6 -cycloalkyl substituted with CF 3 , lower alkyl, — (CH 2 ) n OH, or — (CH 2 ) n —O-lower alkyl, eg The following compounds:
3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (4-trifluoromethyl-cyclohexyl) -urea,
(Trans) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (4-methyl-cyclohexyl) -urea,
(Trans) -1- (4-hydroxymethyl-cyclohexyl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-urea,
(Trans) -1- (4-methoxymethyl-cyclohexyl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-urea or (rac), (cis ) -1- (3-Hydroxymethyl-cyclopentyl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-urea.

さらに、Ｒ1が
１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、１−（５−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エキソ−イル、１−（５−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エンド−イル又は
１−アダマンタン−１−イル、例えば、下記の化合物：
１−（エンド）−（ｒａｃ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（エキソ）−（＋）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ウレア、
（エキソ）−（−）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ウレア、
（ｒａｃ）−（エンド）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ウレア、
（ｒａｃ）−１−（５−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エキソ−イル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｒａｃ）−１−（５−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エンド−イル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア又は
１−アダマンタン−１−イル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
である化合物が好ましい。 Further, R 1 is 1-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl, 1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl, 1- (5-exo-hydroxy). -Bicyclo [2.2.1] hept-2-exo-yl, 1- (5-exo-hydroxy-bicyclo [2.2.1] hept-2-endo-yl or 1-adamantan-1-yl, For example, the following compound:
1- (endo)-(rac) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yl-3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl -Urea,
(Exo)-(+)-3- (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] Hept-2-yl) -urea,
(Exo)-(-)-3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] Hept-2-yl) -urea,
(Rac)-(endo) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] Hept-2-yl) -urea,
(Rac) -1- (5-exo-hydroxy-bicyclo [2.2.1] hept-2-exo-yl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazole-2- Yl) -1-methyl-urea,
(Rac) -1- (5-exo-hydroxy-bicyclo [2.2.1] hept-2-endo-yl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazole-2- Yl) -1-methyl-urea or 1-adamantan-1-yl-3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-urea is preferred. .

Ｒ1およびＲ2が、Ｎ−原子とともに、基８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを形成する化合物についての例は、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドである。 Examples for compounds in which R 1 and R 2 together with the N-atom form the group 8-oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1] octane are 8-oxa-3-aza-bicyclo [3 2.1] Octane-3-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -amide.

式Ｉの本発明の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩は、当技術分野において公知の方法により、たとえば以下に示す次の工程を含む方法：
ａ）式 The compounds of the invention of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are obtained by methods known in the art, for example comprising the following steps shown below:
a) Formula

Figure 0004426572
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の化合物を、式 A compound of the formula

Figure 0004426572
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の化合物と反応させて、式 Is reacted with a compound of the formula

Figure 0004426572
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の化合物にする工程（式中、Ｒ1およびＲ2は、上述した意味を有する）、またはｂ）式 (Wherein R 1 and R 2 have the above-mentioned meanings), or b) formula

Figure 0004426572
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の化合物を、式 A compound of the formula

Figure 0004426572
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の化合物と反応させて、式 Is reacted with a compound of the formula

Figure 0004426572
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の化合物にする工程（式中、Ｒ1およびＲ2は、前記定義の通りであり、Ｌは、脱離基、たとえばハロゲン、−Ｏ−フェニル、またはＯ−低級アルキルである）、さらに望ましいならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に転化する工程
により製造することができる。 Step of the compounds of (In the formula, R 1 and R 2 are as defined above, L is a leaving group such as halogen, -O- phenyl or O- lower alkyl), if further desired For example, it can be produced by a process of converting the obtained compound into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

実施例１〜１３ならびに次のスキーム１および２で、式Ｉの化合物の製造をより詳細に述べる。   Examples 1-13 and the following schemes 1 and 2 describe the preparation of compounds of formula I in more detail.

出発材料は、公知化合物であるか、または当技術分野において公知の方法にしたがって製造することができる。   The starting materials are known compounds or can be prepared according to methods known in the art.

式Ｉの化合物の製造
中間体７−（モルホリン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（ＩＩ）は、WO01/97786に開示される方法にしたがって製造することができる。式（ＩＩ）の中間体を用いる式（Ｉ）の化合物の製造も、WO01/97786に記載されている。 Preparation of compounds of formula I Intermediate 7- (morpholin-4-yl) -4-methoxy-benzothiazol-2-ylamine (II) can be prepared according to the method disclosed in WO01 / 97786. The preparation of compounds of formula (I) using intermediates of formula (II) is also described in WO01 / 97786.

次のスキームＩによる式（Ｉ）の化合物の製造の一つの方法は、以下の通りである：ジクロロメタン中の式（ＩＩ）の化合物の溶液に、塩基、たとえばピリジンまたはジイソプロピル−エチルアミンおよび式（ＩＩＩ）の化合物を続いて加え、得られた溶液を周囲温度で約４５分攪拌する。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、有機相を分離し、乾燥する。   One method for the preparation of compounds of formula (I) according to Scheme I is as follows: A solution of a compound of formula (II) in dichloromethane is added to a base such as pyridine or diisopropyl-ethylamine and formula (III ) Is subsequently added and the resulting solution is stirred at ambient temperature for about 45 minutes. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate is added and the organic phase is separated and dried.

Figure 0004426572
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Ｒ1およびＲ2は、上述の通りである。 R 1 and R 2 are as described above.

式（Ｉ）の化合物の製造の別の方法は、以下の通りである：当技術分野で公知であり、WO01/97786に記載されている方法にしたがって製造することができる式（ＩＶ）の化合物の不活性な溶剤、たとえばジクロロメタン中の溶液に、塩基、たとえばピリジンまたはジイソプロピル−エチルアミンおよび式（Ｖ）の化合物を続いて加え、得られた溶液を４５℃で約４５分攪拌する。周囲温度に冷ました後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、有機相を分離し、乾燥する。   Another method for the preparation of compounds of formula (I) is as follows: compounds of formula (IV) which are known in the art and can be prepared according to the methods described in WO01 / 97786 A base, such as pyridine or diisopropyl-ethylamine, and a compound of formula (V) is subsequently added to a solution in an inert solvent such as dichloromethane, and the resulting solution is stirred at 45 ° C. for about 45 minutes. After cooling to ambient temperature, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate is added and the organic phase is separated and dried.

Figure 0004426572
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Ｒ1およびＲ2は、上述の通りであり、Ｌは、脱離基、たとえばハロゲン、−Ｏ−フェニル、またはＯ−低級アルキルである。 R 1 and R 2 are as described above, and L is a leaving group such as halogen, —O-phenyl, or O-lower alkyl.

化合物の単離および精製
本明細書で述べる化合物および中間体の単離および精製は、望ましいならば、任意の適切な分離または精製手順、たとえば、ろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、低圧もしくは高圧の分取液体クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせにより、行うことができる。本明細書の以下の製造および実施例を参照することにより、適切な分離および単離手順の特定の具体例を持つことができる。しかし当然、他の同等の分離または単離手順を用いることもできる。 Isolation and Purification of Compounds Isolation and purification of the compounds and intermediates described herein can be performed by any suitable separation or purification procedure, such as filtration, extraction, crystallization, column chromatography, thin layer, if desired. This can be done by chromatography, thick layer chromatography, low pressure or high pressure preparative liquid chromatography, or a combination of these procedures. By reference to the following preparations and examples herein, one can have specific examples of suitable separation and isolation procedures. Of course, however, other equivalent separation or isolation procedures can be used.

式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、たとえば残基Ｒが塩基性基、たとえば脂肪族または芳香族アミン部分を含有する場合には、塩基性であることができる。このような場合には、式Ｉの化合物は、対応する酸付加塩に転化することができる。 Salts of compounds of formula I The compounds of formula I can be basic, for example when the residue R contains a basic group, for example an aliphatic or aromatic amine moiety. In such cases, the compound of formula I can be converted to the corresponding acid addition salt.

転化は、少なくとも化学量論量の適切な酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などで処理することにより行う。通常、遊離塩基を不活性有機溶剤、たとえばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、またはメタノールなどに溶解し、酸を同じ溶剤に加える。温度は、０〜５０℃に維持する。得られた塩は自然に沈殿するか、またはより低極性の溶剤を用いて溶液の中から析出させることができる。   Conversion is at least in a stoichiometric amount of a suitable acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid. , Malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, etc. . Usually, the free base is dissolved in an inert organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, chloroform, ethanol, or methanol and the acid is added to the same solvent. The temperature is maintained at 0-50 ° C. The resulting salt precipitates spontaneously or can be precipitated out of solution using a less polar solvent.

式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどで処理することにより、対応する遊離塩基に転化することができる。   An acid addition salt of a basic compound of formula I can be prepared by treatment with at least a stoichiometric equivalent of a suitable base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium bicarbonate, ammonia and the like to give the corresponding free base. Can be converted to

式Ｉの化合物およびこれらの薬学的に使用できる付加塩は、有用な薬理学特性を有する。特に、本発明の化合物は、アデノシン受容体リガンドであり、アデノシンＡ2A受容体に対して高い親和力を有することが見出された。 The compounds of formula I and their pharmaceutically usable addition salts possess valuable pharmacological properties. In particular, the compounds of the present invention are adenosine receptor ligands and have been found to have a high affinity for the adenosine A 2A receptor.

化合物を、以下に示すテストにより調べた。   The compounds were examined by the test shown below.

ヒトアデノシンＡ2A受容体
ヒトアデノシンＡ2A受容体を、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中、セムリキ森林熱ウィルス発現システムを用いて組み換え発現させた。細胞を回収し、遠心分離により２回洗浄し、均質化し、再び遠心分離により洗浄した。最後の洗浄した膜ペレットを、ＮａＣｌ１２０mM、ＫＣｌ５mM、ＣａＣｌ2２mM、およびＭｇＣｌ2１０mMを含有する緩衝液（ｐＨ７．４）（緩衝液Ａ）トリス（５０mM）中で懸濁した。[3H]-SCH-58261（Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1nM）結合試験は、９６穴プレートにおいて、緩衝液Ａ最終容量２００μL中に膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−１−リシンＳＰＡビーズ０．５mg、およびアデノシンデアミナーゼ０．１Uを存在させて行った。非特異的結合は、キサンチンアミンコンジナー（congener）（ＸＡＣ；２μM）を用いて限定した。１０μM〜０．３nMの１０種の濃度で化合物をテストした。試験は全て二重に行い、少なくとも２回繰り返した。試験プレートを室温で１時間インキュベートした後に遠心分離し、次に結合リガンドをPackard Topcountシンチレーションカウンターを用いて測定した。ＩＣ50値は、非直線カーブフィッティングプログラムを用いて計算し、Ｋｉ値をCheng-Prussoff式を用いて計算した。 Human Adenosine A 2A Receptor Human adenosine A 2A receptor was recombinantly expressed in Chinese hamster ovary (CHO) cells using the Semliki Forest virus expression system. Cells were harvested, washed twice by centrifugation, homogenized, and washed again by centrifugation. The final washed membrane pellet was suspended in buffer (pH 7.4) (Buffer A) Tris (50 mM) containing NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl 2 2 mM, and MgCl 2 10 mM. [3 H] -SCH-58261 ( Dionisotti et al, 1997, Br J Pharmacol 121, 353;. 1nM) binding assay, in 96 well plates, buffer A final volume 200μL membrane proteins 2.5μg during, Ysi This was carried out in the presence of 0.5 mg of poly-1-lysine SPA beads and 0.1 U of adenosine deaminase. Non-specific binding was limited using a xanthine amine congener (XAC; 2 μM). Compounds were tested at 10 concentrations from 10 μM to 0.3 nM. All tests were performed in duplicate and repeated at least twice. The test plate was incubated for 1 hour at room temperature and then centrifuged, and the bound ligand was then measured using a Packard Topcount scintillation counter. IC 50 values were calculated using a non-linear curve fitting program, and Ki values were calculated using the Cheng-Prussoff equation.

本発明の化合物のｐＫｉ値は、次の表に記載されているように７．３〜８．５の範囲である。   The pKi values of the compounds of the present invention are in the range of 7.3 to 8.5 as described in the following table.

Figure 0004426572
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式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を、薬剤として、たとえば医薬製剤の形態で用いることができる。医薬製剤は、経口的に、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質および軟質のゼラチンカプセル、液剤、エマルション、または懸濁剤の形態で投与することができる。しかし投与は、経腸的に、たとえば座薬の形態で、非経口的に、たとえば注射剤の形態で行うこともできる。   The compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I can be used as medicaments, eg in the form of pharmaceutical preparations. The pharmaceutical preparations can be administered orally, for example in the form of tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions. However, administration can also be effected enterally, for example in the form of suppositories, parenterally, for example in the form of injections.

式Ｉの化合物を、薬学的に不活性な、医薬製剤の製造用の無機または有機のキャリヤと一緒に加工することができる。たとえば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセル用のこのようなキャリヤとして、ラクトース、コーンスターチ、またはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを用いることができる。軟質ゼラチンカプセル用の適切なキャリヤは、たとえば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。しかし、活性物質の性質によっては、軟質ゼラチンカプセルの場合は通常キャリヤを必要としない。液剤およびシロップ剤の製造用に適切なキャリヤは、たとえば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。座薬用の適切なキャリヤは、たとえば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体のポリオールなどである。   The compounds of formula I can be processed together with pharmaceutically inert, inorganic or organic carriers for the production of pharmaceutical preparations. For example, lactose, corn starch, or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts, etc. can be used as such carriers for tablets, coated tablets, dragees, and hard gelatin capsules. Suitable carriers for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semisolid and liquid polyols and the like. However, depending on the nature of the active substance, soft gelatin capsules usually do not require a carrier. Suitable carriers for the production of solutions and syrups are, for example, water, polyols, glycerol, vegetable oils and the like. Suitable carriers for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like.

医薬製剤は、さらに、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、フレーバー剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含有することができる。これらは、さらに他の治療上有用な物質も含有することができる。   Pharmaceutical formulations further contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavors, salts for altering osmotic pressure, buffers, masking agents, or antioxidants can do. They can also contain still other therapeutically valuable substances.

式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩および治療上不活性なキャリヤを含有する薬剤も、１種以上の式Ｉの化合物および／または薬学的に許容される酸付加塩および、望ましいならば、１種以上の他の治療上有用な物質を、１種以上の治療上不活性なキャリヤとともに、ガレヌス製剤投与形態にすることを含むその製造の方法と同様に本発明の目的である。   Agents containing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a therapeutically inert carrier are also desirable and may include one or more compounds of formula I and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt and Thus, it is an object of the present invention, as well as its method of manufacture, including making one or more other therapeutically useful substances together with one or more therapeutically inert carriers into a galenical dosage form. .

本発明によれば、式Ｉの化合物ならびにこれらの薬学的に許容される塩は、アデノシン受容体アンタゴニスト活性に基づく疾病、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神***病、不安、痛み、呼吸不足、うつ病、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作および薬物乱用の管理または予防において有用である。さらに、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、精神病治療薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬および心臓保護剤として、さらに対応する薬剤の製造用に有用である。   According to the invention, the compounds of the formula I as well as their pharmaceutically acceptable salts are suitable for diseases based on adenosine receptor antagonist activity, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, neuroprotection, schizophrenia, anxiety, pain, respiratory Useful in the management or prevention of deficiencies, depression, asthma, allergic reactions, hypoxia, ischemia, stroke and drug abuse. Furthermore, the compounds of the present invention are useful as sedatives, muscle relaxants, psychotic drugs, antiepileptics, anticonvulsants and cardioprotectants for the production of corresponding drugs.

本発明による最も好適な適応症は、中枢神経系の障害を含むもの、たとえば特定のうつ病、神経保護およびパーキンソン病の処置または予防である。   The most preferred indications according to the present invention are those involving central nervous system disorders, such as the treatment or prevention of certain depression, neuroprotection and Parkinson's disease.

投与量は、広い範囲で変えることができ、当然、各特定の場合で個々の必要に合わせなければならない。経口投与の場合、成人に対する投与量を、一般式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩の相当量１日当り約０．０１〜１０００mgで変えることができる。１日の投与量は、単回投与としてまたは分割投与で投薬することができ、さらに、必要であると認められた場合は上限を超えることもできる。   The dosage can vary within wide limits and, of course, must be tailored to the individual needs in each particular case. For oral administration, the dosage for adults can vary from about 0.01 to 1000 mg per day of a substantial amount of a compound of general formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The daily dosage can be administered as a single dose or in divided doses, and can exceed the upper limit if deemed necessary.

Figure 0004426572
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製造手順
１．品目１、２、３、および４を混合し、精製水を用いて顆粒状にする。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加えて３分間混合し、適切なプレスで圧縮する。 Manufacturing procedure Mix items 1, 2, 3, and 4 and granulate with purified water.
2. The granules are dried at 50 ° C.
3. Pass the granules through a suitable milling machine.
4). Add item 5 and mix for 3 minutes and compress with appropriate press.

Figure 0004426572
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製造手順
１．適切なミキサー中で、品目１、２、および３を３０分間混合する。
２．品目４および５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。 Manufacturing procedure Mix items 1, 2, and 3 in a suitable mixer for 30 minutes.
2. Add items 4 and 5 and mix for 3 minutes.
3. Fill into suitable capsules.

以下、製造および実施例により本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated concretely with manufacture and an Example, these do not limit the scope of the present invention.

実施例１
３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ウレア
WO01/97786に（４−メトキシ−７−フェニル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルについて記載されているように、４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミンを、まずクロロギ酸フェニルと反応させ、次にメチル−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミンと反応させた。通常の処理、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶離剤ジクロロメタン／メタノール）、最後に溶剤の蒸発を行って、標記の化合物を白色結晶（収率９６％）、ｍｐ１５７〜１６７℃として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋Ｈ+）。 Example 1
3- (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (4-trifluoromethyl-cyclohexyl) -urea
As described in WO 01/97786 for (4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl) -carbamic acid benzyl ester, 4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2- The ylamine was first reacted with phenyl chloroformate and then with methyl- (4-trifluoromethyl-cyclohexyl) -amine. Usual work-up, flash chromatography (silica, eluent dichloromethane / methanol) and finally evaporation of the solvent gave the title compound as white crystals (96% yield), mp 157-167 ° C. MS: m / e = 473 (M + H < + > ).

実施例１の一般的な方法にしたがって、実施例２〜１２の化合物を製造した。   The compounds of Examples 2-12 were prepared according to the general method of Example 1.

実施例２
（ｔｒａｎｓ）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（４−メチル−シクロヘキシル）−ウレア
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル、および（ｔｒａｎｓ）−メチル−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミンを用いて、標記の化合物をオフホワイト結晶（収率７０％）、ｍｐ１７１〜１７３℃として製造した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０（Ｍ＋Ｈ+）。 Example 2
(Trans) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 4-methoxy-7-morpholine- Using 4-yl-benzothiazol-2-ylamine, phenyl chloroformate, and (trans) -methyl- (4-methyl-cyclohexyl) -amine, the title compound was obtained as off-white crystals (70% yield), mp 171 Manufactured at ~ 173 ° C. MS: m / e = 420 (M + H < + > ).

実施例３
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル、および（ｔｒａｎｓ）−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−メチル−アミンを用いて、標記の化合物を淡褐色結晶（収率４２％）として製造した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６（Ｍ＋Ｈ+）、ｍｐ１９０℃（分解）。 Example 3
(Trans) -1- (4-hydroxymethyl-cyclohexyl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-urea 4-methoxy-7-morpholine Using -4-yl-benzothiazol-2-ylamine, phenyl chloroformate, and (trans)-(4-hydroxymethyl-cyclohexyl) -methyl-amine, the title compound was pale brown crystals (42% yield). Manufactured as. MS: m / e = 436 (M + H + ), mp 190 ° C. (decomposition).

実施例４
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル、および（ｔｒａｎｓ）−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−メチル−アミンを用いて、標記の化合物を白色固体（収率７３％）、ｍｐ１４１〜１４３℃として製造した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０（Ｍ＋Ｈ+）。 Example 4
(Trans) -1- (4-methoxymethyl-cyclohexyl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-urea 4-methoxy-7-morpholine Using -4-yl-benzothiazol-2-ylamine, phenyl chloroformate, and (trans)-(4-methoxymethyl-cyclohexyl) -methyl-amine, the title compound was obtained as a white solid (73% yield), mp 141-143 ° C. MS: m / e = 450 (M + H < + > ).

実施例５
（ｒａｃ）,（ｃｉｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル、および（ｒａｃ）−（ｃｉｓ）−（３−メチルアミノ−シクロペンチル）−メタノールを用いて、標記の化合物を、淡黄色固体（収率５８％）、ｍｐ１１５〜１１８℃として製造した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１（Ｍ＋Ｈ+）。 Example 5
(Rac), (cis) -1- (3-hydroxymethyl-cyclopentyl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-urea 4-methoxy Using -7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamine, phenyl chloroformate and (rac)-(cis)-(3-methylamino-cyclopentyl) -methanol Prepared as a solid (58% yield), mp 115-118 ° C. MS: m / e = 421 (M + H < + > ).

実施例６
１−（エンド）−（ｒａｃ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル、および（エンド）−（ｒａｃ）−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−メチル−アミンを用いて、標記の化合物を白色固体（収率６５％）、ｍｐ１９９〜２０２℃として製造した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７（Ｍ＋Ｈ+）。 Example 6
1- (endo)-(rac) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yl-3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl -Urea 4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamine, phenyl chloroformate, and (endo)-(rac)-(bicyclo [2.2.1] hept-2-yl)- The title compound was prepared using methyl-amine as a white solid (65% yield), mp 199-202 ° C. MS: m / e = 417 (M + H < + > ).

実施例７
（エキソ）−（＋）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ウレア
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル、および（−）−（エキソ）−メチル−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミンを用いて、標記の化合物を淡黄色結晶（収率８２％）、ｍｐ２０２〜２０４℃として製造した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋Ｈ+）。 Example 7
(Exo)-(+)-3- (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] Hept-2-yl) -urea 4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamine, phenyl chloroformate, and (-)-(exo) -methyl- (7-oxa-bicyclo [2 2.1] Hept-2-yl) -amine was used to produce the title compound as pale yellow crystals (82% yield), mp 202-204 ° C. MS: m / e = 419 (M + H < + > ).

実施例８
（エキソ）−（−）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ウレア
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル、および（＋）−（エキソ）−メチル−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミンを用いて、標記の化合物を淡黄色結晶（収率８２％）、ｍｐ２０２〜２０３℃として製造した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋Ｈ+）。 Example 8
(Exo)-(-)-3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] Hept-2-yl) -urea 4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamine, phenyl chloroformate, and (+)-(exo) -methyl- (7-oxa-bicyclo [2 2.1] Hept-2-yl) -amine was used to produce the title compound as pale yellow crystals (82% yield), mp 202-203 ° C. MS: m / e = 419 (M + H < + > ).

実施例９
（ｒａｃ）−（エンド）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ウレア
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル、および（ｒａｃ）−（エンド）−メチル−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミンを用いて、標記の化合物を白色結晶（収率４７％）、ｍｐ１９１〜１９３℃として製造した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋Ｈ+）。 Example 9
(Rac)-(endo) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] Hept-2-yl) -urea 4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamine, phenyl chloroformate, and (rac)-(endo) -methyl- (7-oxa-bicyclo [2 2.1] Hept-2-yl) -amine was used to produce the title compound as white crystals (yield 47%), mp 191-193 ° C. MS: m / e = 419 ( M + H +).

実施例１０
（ｒａｃ）−１−（５−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エキソ−イル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル、および５−（エキソ）−メチルアミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−（エキソ）−オールを用いて、標記の化合物を白色結晶（収率１０％）として製造した、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３（Ｍ＋Ｈ+）、ｍｐ１８９℃。 Example 10
(Rac) -1- (5-exo-hydroxy-bicyclo [2.2.1] hept-2-exo-yl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazole-2- Yl) -1-methyl-urea 4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamine, phenyl chloroformate, and 5- (exo) -methylamino-bicyclo [2.2.1] heptane The title compound was prepared as white crystals (10% yield) using 2- (exo) -ol, MS: m / e = 433 (M + H + ), mp 189 ° C.

実施例１１
（ｒａｃ）−１−（５−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エンド−イル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル、および５−（エンド）−メチルアミノ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−（エキソ）−オールを用いて、標記の化合物を白色結晶（収率１２％）として製造した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３（Ｍ＋Ｈ+）、ｍｐ１８９℃。 Example 11
(Rac) -1- (5-exo-hydroxy-bicyclo [2.2.1] hept-2-endo-yl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazole-2- Yl) -1-methyl-urea 4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamine, phenyl chloroformate, and 5- (endo) -methylamino-bicyclo [2.2.1] heptane The title compound was prepared as white crystals (yield 12%) using 2- (exo) -ol. MS: m / e = 433 (M + H < + > ), mp 189 [deg.] C.

実施例１２
１−アダマンタン−１−イル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル、およびアダマンタン−１−イル−メチル−アミンを用いて、標記の化合物を白色結晶（収率７６％）、ｍｐ１６５〜１７６℃として製造した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋Ｈ+）。 Example 12
1-adamantan-1-yl-3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-urea 4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazole The title compound was prepared as white crystals (76% yield), mp 165-176 ° C., using 2-ylamine, phenyl chloroformate, and adamantan-1-yl-methyl-amine. MS: m / e = 458 (M + H < + > ).

実施例１３
８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン、クロロギ酸フェニル、および８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンを用いて、標記の化合物を白色結晶（収率６７％）、ｍｐ２２９〜２３１℃として製造した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ＋Ｈ+）。 Example 13
8-oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -amide 4-methoxy-7- Using morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamine, phenyl chloroformate, and 8-oxa-3-aza-bicyclo [3.2.1] octane, the title compound was isolated as white crystals (67% yield). ), Mp 229-231 ° C. MS: m / e = 405 (M + H < + > ).

中間体：
実施例１４ Intermediate:
Example 14

Figure 0004426572
Figure 0004426572

メチル−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミン
標記の化合物を、４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミン（DE 2630562）から、標準条件（クロロギ酸エチル／ジイソプロピル−エタールアミン）下でエトキシカルボニル基を導入し、最後にテトラヒドロフラン中で、標準条件下で、水素化アルミニウムリチウムで還元して、標記の化合物を淡黄色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６８（Ｍ＋Ｈ+）として得ることにより製造した。標記の化合物を、塩化水素エタノール溶液を用いることによりその塩酸塩として結晶させることができる。白色結晶、ｍｐ２０２〜２０４℃。 Methyl- (4-trifluoromethyl-cyclohexyl) -amine The title compound is obtained from 4-trifluoromethyl-cyclohexylamine (DE 2630562) under standard conditions (ethyl chloroformate / diisopropyl-ethalamine). And finally reduced in tetrahydrofuran under standard conditions with lithium aluminum hydride to give the title compound as a pale yellow oil, MS: m / e = 168 (M + H + ). The title compound can be crystallized as its hydrochloride by using a hydrogen chloride ethanol solution. White crystals, mp 202-204 ° C.

実施例１５ Example 15

Figure 0004426572
Figure 0004426572

１−メチル−４−（ｃｉｓ）−メチルアミノ−シクロヘキサノール
（ｃｉｓ）−４−アミノ−１−メチル−シクロヘキサノール（WO9607657）から標記の化合物を、メチル−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミンについて述べた方法と正確に同じに製造することができる。白色結晶、ｍｐ１２３〜１２４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１４４（Ｍ＋Ｈ+）。 1-Methyl-4- (cis) -methylamino-cyclohexanol (cis) -4-amino-1-methyl-cyclohexanol (WO9607657) is used to convert the title compound into methyl- (4-trifluoromethyl-cyclohexyl)- It can be prepared exactly as described for the amine. White crystals, mp 123-124 ° C., MS: m / e = 144 (M + H + ).

実施例１５
（−）−（エキソ）−メチル−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミン塩酸塩 Example 15
(-)-(Exo) -Methyl- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -amine hydrochloride

Figure 0004426572
Figure 0004426572

標記の化合物を、（ｒａｃ）−（エキソ）−メチル−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミン（J. Med. Chem. 1971, 14, 698）から、標準条件（臭化ベンジル／ジイソプロピル−エタールアミン）下でのベンジル化、分取キラルＨＰＬＣ（Chrialpak AD、溶離剤ヘプタン中の２％イソプロパノール）によるキラル分割、最後に標準条件（クロロギ酸クロロエチル／メタノール）下で脱保護して標記の化合物を白色固体として得ることにより製造した。［α］D＝−６．２（c＝０．２３、ジクロロメタン）。 The title compound is obtained from (rac)-(exo) -methyl- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -amine (J. Med. Chem. 1971, 14, 698). Benzylation under standard conditions (benzyl bromide / diisopropyl-etalamine), chiral resolution by preparative chiral HPLC (Chrialpak AD, 2% isopropanol in eluent heptane), and finally standard conditions (chloroethyl chloroformate / methanol) ) To give the title compound as a white solid. [Α] D = −6.2 (c = 0.23, dichloromethane).

同じ分割のより早い溶離画分から、鏡像異性体（＋）−（エキソ）−メチル−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−アミン塩酸塩を得た。   From the earlier elution fraction of the same resolution, the enantiomer (+)-(exo) -methyl- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -amine hydrochloride was obtained.

Claims (11)

一般式：
Figure 0004426572
（式中、Ｒ1は、ＣＦ3、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＯＨ、もしくは−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルで置換されたＣ5,6−シクロアルキルであるか、または
１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、
１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、
１−（５−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エキソ−イル、
１−（５−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エンド−イルであるか、
または１−アダマンタン−１−イルであり、
Ｒ2は、低級アルキルであり、
ｎは、１である）
の化合物、またはこれらの薬学的に許容される酸付加塩。General formula:
Figure 0004426572
 Wherein R 1 is CF 3 , lower alkyl, — (CH 2 ) n OH, or C 5,6 -cycloalkyl substituted with — (CH 2 ) n —O-lower alkyl, or 1-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl,
1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl,
1- (5-exo-hydroxy-bicyclo [2.2.1] hept-2-exo-yl,
1- (5-exo-hydroxy-bicyclo [2.2.1] hept-2-endo-yl,
Or 1-adamantan-1-yl,
R 2 is Ri lower alkyl der,
n is 1 )
Or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Ｒ1が、ＣＦ3、低級アルキル、−（ＣＨ2）nＯＨまたは−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルで置換されたＣ5,6−シクロアルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。R 1 is, CF 3, lower alkyl, - (CH 2) n OH or - (CH 2) C 5,6 substituted with n -O- lower alkyl - cycloalkyl, formula I according to claim 1, wherein Compound. ３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−ウレア、
（ｔｒａｎｓ）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（４−メチル−シクロヘキシル）−ウレア、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア又は
（ｒａｃ），（ｃｉｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
である、請求項２記載の式Ｉの化合物。3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (4-trifluoromethyl-cyclohexyl) -urea,
(Trans) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (4-methyl-cyclohexyl) -urea,
(Trans) -1- (4-hydroxymethyl-cyclohexyl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-urea,
(Trans) -1- (4-methoxymethyl-cyclohexyl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-urea or (rac), (cis ) -1- (3-hydroxymethyl-cyclopentyl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-urea Compound of I. Ｒ1が１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、
１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、
１−（５−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エキソ−イル、
１−（５−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エンド−イル又は
１−アダマンタン−１−イル
である、請求項１記載の式Ｉの化合物。R 1 is 1-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl,
1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl,
1- (5-exo-hydroxy-bicyclo [2.2.1] hept-2-exo-yl,
The compound of formula I according to claim 1, which is 1- (5-exo-hydroxy-bicyclo [2.2.1] hept-2-endo-yl or 1-adamantan-1-yl. １−（エンド）−（ｒａｃ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（エキソ）−（＋）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ウレア、
（エキソ）−（−）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ウレア、
（ｒａｃ）−（エンド）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ウレア、
（ｒａｃ）−１−（５−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エキソ−イル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｒａｃ）−１−（５−エキソ−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エンド−イル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア又は
１−アダマンタン−１−イル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
である、請求項４記載の式Ｉの化合物。1- (endo)-(rac) -bicyclo [2.2.1] hept-2-yl-3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl -Urea,
(Exo)-(+)-3- (4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] Hept-2-yl) -urea,
(Exo)-(-)-3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] Hept-2-yl) -urea,
(Rac)-(endo) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-1- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] Hept-2-yl) -urea,
(Rac) -1- (5-exo-hydroxy-bicyclo [2.2.1] hept-2-exo-yl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazole-2- Yl) -1-methyl-urea,
(Rac) -1- (5-exo-hydroxy-bicyclo [2.2.1] hept-2-endo-yl) -3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazole-2- Yl) -1-methyl-urea or 1-adamantan-1-yl-3- (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl) -1-methyl-urea 5. A compound of formula I according to 4. 請求項１〜５定義の式Ｉの化合物を製造するための方法であって、以下の工程を含む方法：
ａ）式
Figure 0004426572
の化合物を、式
Figure 0004426572
の化合物と反応させて、式
Figure 0004426572
の化合物にする工程（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１で示した意味を有する）、
さらに望ましいならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に転化する工程。 A process for preparing a compound of formula I as defined in claims 1-5 , comprising the following steps:
a) Formula
Figure 0004426572
 A compound of the formula
Figure 0004426572
 Is reacted with a compound of the formula
Figure 0004426572
 (Wherein R 1 and R 2 have the meanings given in claim 1),
If further desirable, converting the resulting compound to a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 請求項１〜５定義の式Ｉの化合物を製造するための方法であって、以下の工程を含む方法：
ｂ）式
Figure 0004426572
の化合物を、式
Figure 0004426572
の化合物と反応させて、式
Figure 0004426572
の化合物にする工程（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１定義の通りであり、Ｌは、脱離基である）、
さらに望ましいならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に転化する工程。 A process for preparing a compound of formula I as defined in claims 1-5, comprising the following steps:
b) Formula
Figure 0004426572
 A compound of the formula
Figure 0004426572
 Is reacted with a compound of the formula
Figure 0004426572
 Wherein R 1 and R 2 are as defined in claim 1 and L is a leaving group ,
If further desirable, converting the resulting compound to a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 請求項６または７記載の方法により製造した、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。Claim 6 or 7 was granulated steel Ri by the method described, the compounds of any one of claims 1-5. 請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物１種以上、および薬学的に許容される賦形剤を含有する薬剤。A drug containing one or more compounds according to any one of claims 1 to 5 , and a pharmaceutically acceptable excipient. アデノシン受容体に関連した疾患の処置のための、請求項９記載の薬剤。10. A medicament according to claim 9 for the treatment of diseases associated with adenosine receptors. アデノシンＡ2A受容体に関連した疾患の処置用に対応する薬剤を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項の化合物の使用。Use of a compound according to any one of claims 1 to 5 for the manufacture of a corresponding medicament for the treatment of diseases associated with adenosine A2A receptors.
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