JP4423041B2 - System and method for forming a bioengineered tubular graft prosthesis - Google Patents
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Description
本発明は、組織工学の分野に含まれる。本発明は、動物資源に由来する清浄化組織材料から調製される生物工学処理移植プロテーゼを調製するシステム及び方法へ向けられる。本発明を使用して作製される生物工学処理された移植プロテーゼは、管状で、直径が小さく、その全体の長さに沿って均一な形態を有する。 The present invention is included in the field of tissue engineering. The present invention is directed to systems and methods for preparing bioengineered transplant prostheses prepared from cleaned tissue material derived from animal resources. A bioengineered implantation prosthesis made using the present invention is tubular, small in diameter, and has a uniform morphology along its entire length.
生物工学処理された移植プロテーゼは、移植、修復に、又は哺乳動物宿主としての使用に利用される。 Bioengineered transplant prostheses are utilized for transplantation, repair, or use as mammalian hosts.
本発明は、均一な形態の微細口径管を加工処理済み組織マトリックス又は再構築マトリックスより形成するときの難点を克服する。 The present invention overcomes the difficulties in forming uniformly shaped micro-caliber tubes from processed tissue matrices or reconstructed matrices.
本発明は、平板シート状の加工処理済み組織マトリックス又は再構築マトリックスから管状構築体を製作するためのシステムである。本システムは、2つの装置:貼り付け(旗状にする)装置と巻き付け(巻く)装置とを含む。各装置は主軸を収容し、その上で管状構築体が形成される。第一に、貼り付け装置を使用して主軸上にマトリックスを貼り付ける。第二に、次いでこのマトリックスを、巻き付け装置を使用して主軸上で巻く。 The present invention is a system for making a tubular construct from a flat sheet of processed tissue matrix or reconstructed matrix. The system includes two devices: a pasting (flagging) device and a winding (winding) device. Each device contains a main shaft on which a tubular construct is formed. First, the matrix is pasted on the spindle using a pasting device. Second, the matrix is then wound on the main shaft using a winding device.
故に、本発明の方法は、(a)加工処理済み組織マトリックスのシートを、このシートの一端に沿って主軸に配置し、シートと主軸が付着するようにそれをシートへ接触させることによって貼り付ける方法、及び(b)貼り付けられたシートを主軸の上で巻くときに均一な張力をシートに維持して気泡やひだを出して滑らかにしながら、それを主軸の周りに巻くことを含む。巻き付けは、シートがある程度それ自身と接触して重なるまで続ける。重複部分は結合する領域であって、この組織を管状の形態に保つ。 Thus, the method of the present invention comprises (a) placing a sheet of processed tissue matrix on a principal axis along one end of the sheet and attaching it to the sheet so that the sheet and the principal axis adhere. And (b) winding the affixed sheet around the main axis while keeping the uniform tension on the sheet to smooth out bubbles and pleats when rolled over the main axis. Winding continues until the sheet overlaps with some contact with itself. The overlap is the area where they join and keeps this tissue in a tubular form.
本発明は、薄い平面状の材料から管形状の組織工学処理されたプロテーゼ(tissue engineered prostheses)を作製するためのシステム及び方法へ向けられ、ここで本システム及び方法は、組織を管状形態に結合するのに、接着剤、縫合材、ステープルなどを必要とせず、結果として、該プロテーゼの生体再構築可能性(bioremodelability)を維持する。 The present invention is directed to systems and methods for making tube-shaped tissue engineered prostheses from thin planar materials, where the systems and methods connect tissue to a tubular form. To do so, it does not require adhesives, sutures, staples, etc., and as a result maintains the bioremodelability of the prosthesis.
本発明により提供される利点は、本装置が手作業で作製するよりも速くてより一貫して構築体を作製し得ることである。本発明のシステム装置は、組織の等周方向張力と遠心圧縮を促進し、それにより、主軸の下や管の層間に生じ得る気泡若しくは水泡又はひだを出して滑らかにする。本構築体は、医療デバイスとして使用されるので、どんな小さな変動も、患者に埋め込まれるときの本構築体の機能的性能に潜在的に影響を及ぼす場合がある。 An advantage provided by the present invention is that the apparatus can produce constructs faster and more consistently than manually. The system apparatus of the present invention facilitates isotropic tension and centrifugal compression of the tissue, thereby smoothing out bubbles or blisters or folds that may occur under the main shaft and between the tube layers. Since the construct is used as a medical device, any small variation can potentially affect the functional performance of the construct when implanted in a patient.
用語「加工処理済み組織マトリックス」及び「加工処理済み組織材料」は、本来的に又一般的に動物資源、好ましくは哺乳動物より入手された細胞組織を意味し、これらは付帯の組織を機械的に洗浄し、細胞や細胞残滓を化学的に洗浄し、非コラーゲン性の細胞外マトリックス成分を実質的に含まないようにしたものである。加工処理済み組織マトリックスは、細胞残滓を実質的に含まない一方で、その本来的なマトリックス構造、強度、及び形状の多くを維持している。本発明の生物工学処理移植片を調製するのに好ましい組成物は、コラーゲンを含んでなる動物組織であり、それには、腸、筋膜、心膜、硬膜、及び、線維組織マトリックスを含む他の平坦又は平面構造の組織が含まれるが、これらに限定されるものではない。これら組織マトリックスの平面構造により、本発明の装置及び方法を使用してそれらを容易に操作して組み立てることが可能になる。本発明の生物工学処理移植片を調製するのにより好ましい組成物は、小腸の粘膜下組織層から得られる腸コラーゲン層である。小腸の適当な供給源は、ヒト、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ヤギ、又はウマのような哺乳動物の生体であるが、ブタの小腸が好ましい供給源である。本発明を使用して管状プロテーゼを調製するのに最も好ましい組成物は、ブタ小腸の粘膜下組織層から得られる、加工処理済み腸コラーゲン層である。加工処理済み小腸コラーゲン層を入手するには、ブタの小腸を採取して付帯の腸間膜組織をこの腸から粗く切除する。粘膜下組織層は、好ましくは、対面ローラ間で生の腸材料を機械的に圧搾して筋肉の層(筋層)と粘膜(粘膜層)を除去することによって、小腸の他の層から分離又は離層させる。小腸の粘膜下組織層は回りの組織より丈夫なので、ローラはよりもろい成分を粘膜下組織より圧搾する。以下に続く実施例において、その開示が参照により本明細書に援用される米国特許第5,993,844号に記載のように、粘膜下組織層は、Bitterling腸清浄機を使用してブタ小腸から機械的に採取してから、清浄化組織マトリックスを得るために化学的に清浄される。この機械的かつ化学的に清浄化した腸コラーゲン層を本明細書において「ICL」と呼ぶ。ICLを使用して、その教示が参照により本明細書に援用されるPCT出願の公開番号WO95/22301、WO99/62424、WO99/62425、及びWO99/62427に記載されるような生物工学処理された医療デバイスとして使用する管状構築体を調製する。 The terms “processed tissue matrix” and “processed tissue material” inherently and generally refer to cellular tissue obtained from animal resources, preferably mammals, which mechanically associates the tissue. And the cells and cell debris are chemically washed so as to be substantially free of non-collagenous extracellular matrix components. A processed tissue matrix is substantially free of cellular debris while maintaining many of its native matrix structure, strength, and shape. A preferred composition for preparing the bioengineered implant of the present invention is animal tissue comprising collagen, including intestine, fascia, pericardium, dura mater, and other fibrous tissue matrices. However, the present invention is not limited thereto. These planar structures of the tissue matrix allow them to be easily manipulated and assembled using the apparatus and method of the present invention. A more preferred composition for preparing the bioengineered graft of the present invention is an intestinal collagen layer obtained from the submucosa layer of the small intestine. Suitable sources of the small intestine are mammalian organisms such as humans, cows, pigs, sheep, dogs, goats, or horses, but pig small intestine is the preferred source. The most preferred composition for preparing a tubular prosthesis using the present invention is a processed intestinal collagen layer obtained from a submucosa layer of porcine small intestine. To obtain a processed small intestinal collagen layer, pig small intestine is collected and the accompanying mesenteric tissue is roughly removed from the intestine. The submucosa layer is preferably separated from other layers of the small intestine by mechanically squeezing raw intestinal material between facing rollers to remove the muscle layer (muscle layer) and the mucosa (mucosal layer). Or delaminate. Since the submucosa layer of the small intestine is stronger than the surrounding tissue, the roller squeezes more brittle components from the submucosa. In the examples that follow, the submucosal tissue layer is porcine small intestine using a Bitterling intestine purifier, as described in US Pat. No. 5,993,844, the disclosure of which is incorporated herein by reference. And then mechanically cleaned to obtain a cleaned tissue matrix. This mechanically and chemically cleaned intestinal collagen layer is referred to herein as “ICL”. Using ICL, the teaching was bioengineered as described in PCT application publication numbers WO 95/22201, WO 99/62424, WO 99/62425, and WO 99/62427, the teachings of which are incorporated herein by reference. A tubular construct is prepared for use as a medical device.
用語「再構築マトリックス(reconstituted matrix)」及び「再構築材料(reconstituted material)」は、組織培養又は細胞培養のいずれかから抽出及び精製された、動物由来若しくは細胞由来のマトリックス成分を意味する。このマトリックスは、マトリックスが構造と物理特性に関して組織の様な特性を有するように、可溶化マトリックス成分、主にコラーゲンから形成してよい。再構築マトリックスは、高度に精製してよく、マトリックスを再形成するときに他の成分を該マトリックスへ加えてよい。他の好適なコラーゲン組織資源又は他の自然組織、再構築マトリックスシート、又は同じ平坦シート構造を有する合成材料は、当業者が他の動物資源において識別することができる。 The terms “reconstituted matrix” and “reconstituted material” refer to animal or cell-derived matrix components that have been extracted and purified from either tissue culture or cell culture. This matrix may be formed from a solubilized matrix component, primarily collagen, so that the matrix has tissue-like properties with respect to structure and physical properties. The rebuilt matrix may be highly purified and other components may be added to the matrix as it is reformed. Other suitable collagen tissue resources or other natural tissues, reconstructed matrix sheets, or synthetic materials having the same flat sheet structure can be identified by those skilled in the art in other animal resources.
本発明の装置及び方法の記載において、そして以下に続く実施例において、シート状の材料、好ましくは加工処理済み組織マトリックス又は再構築マトリックスのいずれかを使用して管状構築体を作製する。そのように限定することを企図していないが、本発明の装置及び方法の例示における簡明性のために、そして最も好ましい態様を記載するために、ICLのシートからの管の製作について記載する。 In the description of the apparatus and method of the present invention, and in the examples that follow, a tubular construct is made using a sheet of material, preferably either a processed tissue matrix or a remodeling matrix. While not intending to be so limited, for the sake of clarity in the illustration of the apparatus and method of the present invention and to describe the most preferred embodiment, the fabrication of tubes from sheets of ICL will be described.
本発明のシステムの第一の態様において、貼り付け装置を利用する。貼り付けにより、管状にするICLが、管状構築体をその上で形成する主軸へ導入される。図1を参照すると、本発明の貼り付け装置が示されている。貼り付け装置(10)は、脚(14)の付いた基盤(12)を含む。この基盤は、その上向き表面に(チャックの内側及び外側の間で通ずる)複数の機械加工された穴(18)がある中空チャック(16)と出入口(20)を組み込む。出入口(20)は、真空源へ接続されている。基盤(12)の表面に沿って、そして中空チャック(16)の一端縁に沿って、溝(22)がある。溝(22)は、筒状の主軸(24)を収容し、これは弾性スリーブで覆われ、両端を主軸ホルダー(25)により支えられる。出発材料である、ICLのような加工処理済み組織マトリックス又は再構築マトリックスのいずれかは、シート状の形態を有し、好ましくは少なくとも1つの直線エッジがあり、より好ましくは矩形である。ICLは、使用前に空気中で乾燥させる。主軸上のスリーブは、滅菌水で湿らせる。ICLを基盤の上面に置き、この材料の一端縁を主軸の中心に沿って配置する。真空源のスイッチを入れて、中空チャック(16)の上面にある機械加工された穴(18)を通して空気を引き込む。真空が発生するので、ICLは基盤に対して平坦及び一様に保持される。次いで、主軸ホルダー(25)を上げることによってこの材料を主軸上のスリーブへ接触させ、ICLの一端縁だけを主軸へ接触させ、スリーブ上の水分により湿らすようにする。ICLは、湿らすと粘着性になり、主軸へ付着する。基盤における溝から主軸を持ち上げるときに主軸へ付着したままである程度まで、ICLを乾燥させる。ICLの矩形切片は、一端に沿って主軸へ付着するとき、旗に似たものになる。 In the first aspect of the system of the present invention, a pasting device is used. Pasting introduces a tubular ICL into the main shaft on which the tubular construct is formed. Referring to FIG. 1, the sticking device of the present invention is shown. The affixing device (10) includes a base (12) with legs (14). This base incorporates a hollow chuck (16) and an inlet / outlet (20) with a plurality of machined holes (18) (in communication between the inside and outside of the chuck) on its upward surface. The doorway (20) is connected to a vacuum source. There is a groove (22) along the surface of the base (12) and along one edge of the hollow chuck (16). The groove (22) accommodates a cylindrical main shaft (24), which is covered with an elastic sleeve and supported at both ends by a main shaft holder (25). The starting material, either a processed tissue matrix such as ICL or a reconstruction matrix, has a sheet-like form, preferably has at least one straight edge, and more preferably is a rectangle. The ICL is dried in air before use. The sleeve on the spindle is moistened with sterile water. The ICL is placed on the top surface of the substrate and one edge of this material is placed along the center of the main axis. The vacuum source is switched on and air is drawn through the machined hole (18) in the upper surface of the hollow chuck (16). Since a vacuum is generated, the ICL is held flat and uniform with respect to the substrate. The spindle holder (25) is then raised to bring this material into contact with the sleeve on the spindle, so that only one edge of the ICL is in contact with the spindle and is moistened by moisture on the sleeve. ICL becomes sticky when wetted and adheres to the spindle. When the spindle is lifted from the groove in the substrate, the ICL is dried to some extent while remaining attached to the spindle. The rectangular section of the ICL resembles a flag when attached to the main shaft along one end.
本発明のシステムの第二の態様は、貼り付けられたICLから管を形成する装置である。図2を参照すると、本発明のローリング装置を示す。ローリング装置(50)は、2つの対面マウント(52)を支えるスタンド(51)を含む。対面マウントの間を通り、それにより平行配置で支えられて、有孔管状セラミックロッド(55)、中空チャック(57)、及びバネ付勢されたローラ(60)がある。セラミックロッド(55)は、その長さに沿って内腔を有し、セラミックロッドの一端は閉じていて、他端はマウントの先まで伸びて開き、出入口として機能する。ロッドの内腔の間には水が均一に通過するように表面まで孔が連通している。セラミックロッドのレベルより上に、その内側と外側の間に通じる機械加工された穴を有する中空チャック(57)がある。中空チャックは、ローラ(60)に向かう面に複数の穴を有し、真空源への取付け用に一端に出入口を有する。バネ付勢されたローラ(60)は、セラミックロッドの長さに沿って延び、ローラ(60)と主軸(24)上のICLの間に接触線を作り出す。それぞれのマウントにおいて、バネ付勢されたローラ(60)は、マウントに収納されているコイルバネにより付勢される垂直ロッド(62)の先端に接触する。垂直ロッド(62)は、延長ロッド(67)を通ってマウントを通過する。垂直ロッド(62)は、延長ロッド(67)の端とバネハウジング(64)の間にソリッド棒(68)を係合することによって、ローラ(60)から離すことができる。対面マウントのそれぞれにL形状の溝を有するガイド部材(70)があり、ここでガイドの上部は主軸の一端を収容するように開き、ガイドの底部は主軸をセラミックロッドに対して係合するようにそれを配置する。バネ付勢されたローラが離れるとき、ガイドは、対面マウント間に主軸を挿入するために開く。ガイドが主軸に搭載されて、バネ付勢されたローラが係合するとき、ローラは、主軸が反対側でセラミックロッドに接触するように、一方の側で主軸を押圧する。 The second aspect of the system of the present invention is an apparatus for forming a tube from an affixed ICL. Referring to FIG. 2, the rolling device of the present invention is shown. The rolling device (50) includes a stand (51) that supports two facing mounts (52). There is a perforated tubular ceramic rod (55), a hollow chuck (57), and a spring-biased roller (60), which is passed between the facing mounts and supported thereby in a parallel arrangement. The ceramic rod (55) has a lumen along its length, with one end of the ceramic rod being closed and the other end extending to the tip of the mount to open and function as an entrance. A hole communicates between the rod lumens to the surface so that water can pass uniformly. Above the level of the ceramic rod is a hollow chuck (57) with a machined hole leading between its inside and outside. The hollow chuck has a plurality of holes in the surface toward the roller (60) and has an inlet / outlet at one end for attachment to a vacuum source. The spring-loaded roller (60) extends along the length of the ceramic rod and creates a contact line between the roller (60) and the ICL on the main shaft (24). In each mount, the spring-biased roller (60) contacts the tip of a vertical rod (62) that is biased by a coil spring housed in the mount. The vertical rod (62) passes through the mount through the extension rod (67). The vertical rod (62) can be separated from the roller (60) by engaging a solid rod (68) between the end of the extension rod (67) and the spring housing (64). Each of the facing mounts has a guide member (70) having an L-shaped groove, where the top of the guide opens to accommodate one end of the main shaft and the bottom of the guide engages the main shaft with the ceramic rod. Place it on. When the spring-loaded roller leaves, the guide opens to insert the main shaft between the facing mounts. When the guide is mounted on the main shaft and the spring-biased roller engages, the roller presses the main shaft on one side so that the main shaft contacts the ceramic rod on the opposite side.
主軸をガイドに搭載する前に、真空源と水源を作動させて、空気が中空チャック中の機械加工された穴を通ってチャックの内側へ引かれるように、そして水がセラミックチューブの内腔からその表面へゆっくりと通過するようにする。貼り付けられたICLの付いた主軸の両端を貼り付けられたICLの自由端の付いたガイド中に直立して置き、ローリング装置から離す。バネ付勢されたローラを主軸と反対に動かし、主軸を有孔セラミックロッドへ接触させる。次いで、主軸を回転させて、主軸の周りにICLを巻き付ける。ICLは、中空チャック(57)からの真空によりしっかりと保持される。主軸が回転するとき、ICLの続く部分が有孔セラミックロッドに接触し、セラミックロッドから流出する水分により軽度に湿らされる。主軸は、ICLの全切片が主軸の回りで巻きつけられるまで回転する。 Prior to mounting the spindle on the guide, actuate the vacuum and water sources so that air is drawn through the machined hole in the hollow chuck and into the chuck, and the water from the lumen of the ceramic tube Pass slowly to the surface. Place both ends of the main shaft with ICL affixed upright in the guide with the free end of the ICL affixed away from the rolling device. The spring-biased roller is moved opposite to the main shaft so that the main shaft contacts the perforated ceramic rod. Next, the main shaft is rotated to wind the ICL around the main shaft. The ICL is held firmly by the vacuum from the hollow chuck (57). When the main shaft rotates, the subsequent portion of the ICL contacts the perforated ceramic rod and is slightly moistened by moisture flowing out of the ceramic rod. The main shaft rotates until all sections of the ICL are wrapped around the main shaft.
本発明の装置及び方法により製造される生物工学処理された構築体は、形が管状であり、どの長さ又は厚さへも形成することができる。構築体の長さは、本システムの装置のサイズと主軸の長さ、そして材料シートの最長寸法によってのみ制限される。構築体の厚さは、材料シートを支える主軸を回転させる回数に依存して、最終構築体が1以上の層であるように選択してよく、その限界は、本装置が処理することのできる最大の厚さである。単層構築体では、いくらかの重複部分があり、ここでは最終構築体の管状の形を維持するために結合領域が生じる。管の直径は、選択する主軸の直径により決定される。 The bioengineered construct produced by the apparatus and method of the present invention is tubular in shape and can be formed to any length or thickness. The length of the construction is limited only by the size of the device of the system and the length of the spindle and the longest dimension of the material sheet. The thickness of the construct may be selected such that the final construct is one or more layers, depending on the number of rotations of the spindle that supports the material sheet, the limit of which can be handled by the apparatus. The maximum thickness. In a monolayer construct there is some overlap, where a binding region is created to maintain the tubular shape of the final construct. The diameter of the tube is determined by the diameter of the selected main shaft.
管状構築体を形成するには、形成される管状構築体の最終内径を決定する直径サイズを有する主軸を選択する。主軸は、好ましくは、断面が円筒形又は長円形であり、ガラス、ステンレス鋼、セラミック、又はプラスチックで作られ、好ましくは、非反応性の医療グレード組成物(medical grade composition)である。形成される管状構築体に企図される層の数は、ICLが主軸の周りでそれ自身の上に巻き付けられる回数に対応する。ICLを巻き付けることができる回数は、加工処理済みICLシートの幅に依存する。2層の管状構築体では、シートの幅は、主軸の周りでシートを少なくとも2回巻き付けるのに十分でなければならない。同様に、主軸の長さは、その上で形成することができる管の長さを決定する。構築体を主軸上で取扱うことを容易にするために、主軸は、構築体の長さより長くあるべきであり、そのように主軸は、形成される構築体ではなく、取扱われるときに接触する。 To form a tubular construct, a main axis having a diameter size that determines the final inner diameter of the tubular construct to be formed is selected. The main shaft is preferably cylindrical or oval in cross section and is made of glass, stainless steel, ceramic, or plastic, and is preferably a non-reactive medical grade composition. The number of layers contemplated for the formed tubular construct corresponds to the number of times the ICL is wrapped around itself around the main axis. The number of times the ICL can be wound depends on the width of the processed ICL sheet. In a two layer tubular construction, the width of the sheet must be sufficient to wrap the sheet at least twice around the main axis. Similarly, the length of the main shaft determines the length of the tube that can be formed thereon. In order to facilitate the handling of the construction on the main axis, the main axis should be longer than the length of the construction, so that the main axis is not in contact with the formed structure but contacts when handled.
主軸は、弾性スリーブとともに提供されることが好ましい。スリーブは、非反応性で、医療グレード品質であり、エラストマー材料であってよい。管状ICL構築体を主軸表面で直接形成してもよいが、スリーブは、形成される管を主軸から外すことを促進し、ICLに付着せず、それと反応せず、そしてその上に残渣を残さないものである。形成された構築体を外すには、主軸の一端からスリーブを引き、構築体を主軸からそれと一緒に運んでよい。加工処理済みICLはスリーブへごく軽く付着して、他のICL層に対してより付着するので、管状構築体を伸ばすこともそれへ傷をつける危険を冒すこともなく管状構築体を主軸から外すことができるので、ICL管を製作することを容易にする。最も好ましい実施形態において、弾性スリーブは、ごく安定な飽和した中間ブロック(midblock)を有するスチレン−エチレン/ブチレン−スチレン共重合体からなる熱可塑性ゴムである、KRATON(登録商標)(シェルケミカル社)からなる。 The main shaft is preferably provided with an elastic sleeve. The sleeve is non-reactive, medical grade quality, and may be an elastomeric material. Although the tubular ICL construct may be formed directly on the main shaft surface, the sleeve facilitates disengagement of the formed tube from the main shaft, does not adhere to the ICL, does not react with it, and leaves a residue thereon. There is nothing. To remove the formed structure, the sleeve may be pulled from one end of the main shaft and the structure may be carried along with it from the main shaft. Because the processed ICL adheres very lightly to the sleeve and more to other ICL layers, it removes the tubular construction from the main shaft without stretching or risking damage to the tubular construction. This makes it easy to make an ICL tube. In the most preferred embodiment, the elastic sleeve is a KRATON® (Shell Chemical Company), which is a thermoplastic rubber composed of a styrene-ethylene / butylene-styrene copolymer having a very stable saturated midblock. Consists of.
例示として、内径4mmで追加の20%重複部分がある2層管状構築体を、約4mmの直径を有する主軸上で形成する。主軸は、主軸の長さとほぼ同じ長さで、その上で形成される構築体より長い、KRATON(登録商標)スリーブとともに提供する。ICLのシートを、幅寸法が約28mmで長さ寸法が所望の構築体の長さに依存して変動し得るように切り取る。次いで、層流キャビネットの無菌領域において、以下の方法により、このICLをICLコラーゲン管として形成する。ICLを一端縁に沿って湿らして、スリーブで覆った主軸に沿って配置し、ICLの接着性を利用して、スリーブで覆った主軸の長さ方向に沿ってそれを「貼り付けて」、少なくとも10分間、その状態で乾燥させる。次いで、貼り付けられたICLを水和し、主軸の周りで、そしてそれ自身の上で1回の完全回転+円周の20%重ね合わせ、全部で120%の重複部分が結合領域として機能し、しっかりした継ぎ目を提供する。ICLの粘膜側を形成される構築体の内腔とする管状構築体を得るには、ICLの粘膜側を一端に沿って湿らせて、主軸上に貼り付けて、ICLの粘膜側が主軸に向くように巻き付ける。上記の方法を使用して、ICLの粘膜側を内腔とする管状構築体を作製することができるか、あるいは、貼り付けの間にICLを適切に配向することによって、ICLの漿膜側を内腔として作製することができる。 Illustratively, a two-layer tubular construct with an inner diameter of 4 mm and an additional 20% overlap is formed on a main shaft having a diameter of about 4 mm. The main shaft is provided with a KRATON® sleeve that is approximately the same length as the main shaft and is longer than the structure formed thereon. The sheet of ICL is cut so that the width dimension is about 28 mm and the length dimension can vary depending on the length of the desired construction. Next, in the aseptic area of the laminar flow cabinet, this ICL is formed as an ICL collagen tube by the following method. Wet the ICL along one edge and place it along the main axis covered by the sleeve, and then “stick” it along the length of the main axis covered by the sleeve using the adhesive properties of the ICL Dry in that state for at least 10 minutes. The pasted ICL is then hydrated, with one full rotation + 20% of the circumference around the main axis and on itself, a total of 120% of the overlap functioning as a binding region Provides a firm seam. In order to obtain a tubular structure having the lumen of the structure formed on the mucosa side of the ICL, the mucosa side of the ICL is moistened along one end and pasted on the main shaft, and the mucosa side of the ICL faces the main shaft. Wrap like so. The above method can be used to produce a tubular construct with the ICL mucosal side as the lumen, or the ICL is properly oriented during application so that the serous side of the ICL is internalized. Can be made as a cavity.
単層管状構築体の形成では、ICLは、1回の完全な回転と、構築体の円周の約5%に等しい結合領域を提供するための重複部分として少なくとも約5%の追加の回転とで主軸の周りに巻き付けることができなければならない。2層構築体では、ICLは、少なくとも2回、そして好ましくは重複部分としての追加の5%〜20%の回転とで主軸の周りに巻き付けることができなければならない。2層の巻き付けはICL表面間に100%の結合領域を提供するが、追加の重複部分の比率は、移植片全体で少なくとも2層を確実にする。3層構築体では、ICLは、少なくとも3回、そして好ましくは重複部分としての追加の5%〜20%の回転とで主軸の周りに巻き付けることができなければならない。本構築体は、企図される適応により必要とされる移植片の仕様に応じて、どの数の層で調製してもよい。典型的には、管状構築体は、10層以下、好ましくは2〜6層の間、そしてより好ましくは2又は3層で、様々な度合いの重複部分を有する。巻き付け作業の間とその後で、気泡、折れ、及びひだを材料の下と層の間から速やかに出す。 In the formation of a single layer tubular construction, the ICL has one complete rotation and at least about 5% additional rotation as an overlap to provide a bonding area equal to about 5% of the circumference of the construction. It must be possible to wrap around the main axis. In a two-layer construction, the ICL must be able to wrap around the main axis at least twice and preferably with an additional 5% to 20% rotation as an overlap. Two layers of wrap provides 100% bonding area between the ICL surfaces, but the ratio of the additional overlap ensures at least two layers throughout the implant. In a three layer construction, the ICL must be able to wrap around the main axis at least 3 times and preferably with an additional 5% to 20% rotation as an overlap. The construct may be prepared in any number of layers depending on the graft specifications required by the intended application. Typically, the tubular construct has varying degrees of overlap, with no more than 10 layers, preferably between 2 and 6 layers, and more preferably 2 or 3 layers. During and after the winding operation, bubbles, folds and folds are quickly removed from under the material and between the layers.
次いで、巻き付けられたICLの層を、スリーブで覆った主軸上に巻き付けられた配置にある間に、それらを脱水することによって一緒に結合する。理論により縛られることを望むわけではないが、マトリックス中の線維間の空間から水分が除去されるときに、コラーゲン線維のような細胞外マットリックス成分は、脱水により一緒に層状になる。脱水は、空気中、真空中、又は、アセトンやエチルアルコール若しくはイソプロピルアルコールのようなアルコールのような化学的手段により行われる。脱水は、室湿度、通常は約10%RH〜約50%RHまで行ってよい。脱水は、ICL層の付いた主軸を、層流キャビネットの接近気流中へ少なくとも約1時間〜24時間まで、周囲室温、ほぼ20℃、室湿度で置くことによって実施してよい。次いで、この時点で、巻き付けられて脱水されたICL構築体は、スリーブを介して主軸より引き離すか、又はさらなる加工処理のためにそのままにしてよい。構築体は、再水和剤を含有する室温容器へそれらを移して、その層が分離することや薄い層へ裂けることなく少なくとも約10〜約15分の間再水和させることによって、水溶液、好ましくは水において再水和してよい。次いで、このように形成したコラーゲンの管状構築体を使用して、プロテーゼ、好ましくは生体再構築可能なプロテーゼを形成する。 The wound layers of ICL are then bonded together by dehydrating them while in a wound configuration on a sleeve covered spindle. While not wishing to be bound by theory, extracellular matrix components such as collagen fibers are layered together by dehydration when moisture is removed from the spaces between the fibers in the matrix. Dehydration is carried out in air, in vacuum, or by chemical means such as alcohols such as acetone, ethyl alcohol or isopropyl alcohol. Dehydration may be performed to room humidity, usually from about 10% RH to about 50% RH. Dehydration may be performed by placing the main shaft with the ICL layer into the approaching airflow of the laminar flow cabinet for at least about 1 hour to 24 hours at ambient room temperature, approximately 20 ° C., room humidity. At this point, the wound and dewatered ICL construct may then be pulled away from the main shaft via the sleeve or left for further processing. The constructs are transferred to a room temperature container containing a rehydrating agent and allowed to rehydrate for at least about 10 to about 15 minutes without separating the layers or splitting into thin layers, Preferably it may be rehydrated in water. The collagen tubular construct thus formed is then used to form a prosthesis, preferably a bioreconstructable prosthesis.
次いで、この構築体は、好ましくは、架橋結合剤、好ましくはICL材料の生体再構築可能性を保存する化学架橋結合剤にそれらを接触させることによって、一緒に架橋結合する。上記のように、脱水により、巻き付け層を一緒に架橋結合するために隣接ICL層の細胞外マトリックス成分が一緒になり、成分間で化学結合を生じてそれにより層を一緒に結合する。あるいは、構築体は、水溶液、好ましくは水に接触させることによって架橋結合する前に、再水和剤を含有する室温容器へそれらを移して、その層が分離することや薄い層へ裂けることなく少なくとも約10〜約15分の間再水和させることによって、再水和させてよい。結合したプロテーゼデバイスを架橋結合することもこのデバイスに対して強度と耐久性を提供し、取扱い特性を向上させる。様々な種類の架橋結合剤が当該技術分野で知られていて、リボースや他の糖、酸化剤、及び無水物のようなものを使用してよい。好ましい架橋結合剤は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)である。別の好ましい方法においては、Staros, J. V., Biochem, 21, 3950-3955, 1982 に記載されるように、EDC架橋結合剤へスルホ−N−ヒドロキシスクシンイミドを加える。化学架橋結合剤以外では、脱水加熱(DHT)及び紫外線(UV)の方法のような物理的手段により、又はフィブリンベースの膠や、シアノアクリレート、ポリウレタン、酢酸ビニル、又はポリエポキシを含む医療グレード接着剤のような他の方法によって、層を一緒に結合してよい。最も好ましい方法においては、好ましくは約0.01mM〜約100mM、より好ましくは約0.1mM〜約10mMの間、最も好ましくは約1.0mMの濃度でEDCを水に溶かす。水以外では、リン酸緩衝化生理食塩水や(2−[N−モルホリノ]エタンスルホン酸)(MES)緩衝液を使用してEDCを溶かしてもよい。さらに、この溶液へアセトンのような他の薬剤を加えたり、又は水中99%(v/v)までアルコールを加えて架橋結合を調節してもよい。EDC架橋結合溶液は、EDCが経時的にその活性を失うので、使用直前に調製する。架橋結合剤をICLへ接触させるには、水和したICL管状構築体を浅い皿(平鍋)のような容器へ移し、架橋結合剤をその皿へ穏やかに注ぎ込み、ICL層が覆われて自由に浮遊していること、そしてICL構築体の層の下にも内側にも気泡が存在しないことを確実にする。皿にカバーをかけ、ICLの層を架橋結合剤で約4〜約24時間の間処理した後で、架橋結合溶液を出して、そして廃棄する。 The constructs are then preferably cross-linked together by contacting them with a cross-linking agent, preferably a chemical cross-linking agent that preserves the bioreconstructibility of the ICL material. As described above, dehydration brings together the extracellular matrix components of adjacent ICL layers to cross-link the wound layers together, creating chemical bonds between the components and thereby bonding the layers together. Alternatively, the constructs can be transferred to a room temperature container containing a rehydrating agent prior to cross-linking by contact with an aqueous solution, preferably water, without the layers separating or splitting into thin layers. Rehydration may be achieved by rehydrating for at least about 10 to about 15 minutes. Cross-linking the bonded prosthetic device also provides strength and durability to the device and improves handling characteristics. Various types of cross-linking agents are known in the art, and things such as ribose and other sugars, oxidants, and anhydrides may be used. A preferred cross-linking agent is 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC). In another preferred method, sulfo-N-hydroxysuccinimide is added to the EDC crosslinker as described in Staros, J.V., Biochem, 21, 3950-3955, 1982. Other than chemical crosslinkers, medical grade adhesives including physical means such as dehydration heating (DHT) and ultraviolet (UV) methods, or including fibrin-based glue, cyanoacrylate, polyurethane, vinyl acetate, or polyepoxy The layers may be bonded together by other methods such as agents. In the most preferred method, EDC is dissolved in water, preferably at a concentration between about 0.01 mM to about 100 mM, more preferably between about 0.1 mM to about 10 mM, and most preferably about 1.0 mM. Other than water, EDC may be dissolved using phosphate buffered saline or (2- [N-morpholino] ethanesulfonic acid) (MES) buffer. In addition, other agents such as acetone may be added to the solution, or alcohol may be added to 99% (v / v) in water to adjust the cross-linking. The EDC cross-linking solution is prepared immediately before use because EDC loses its activity over time. To bring the cross-linking agent into contact with the ICL, transfer the hydrated ICL tubular construct to a container such as a shallow dish (pan) and gently pour the cross-linking agent into the dish so that the ICL layer is covered freely. Ensure that it is floating and that there are no bubbles below or inside the layer of the ICL construct. The dish is covered and the ICL layer is treated with the crosslinking agent for about 4 to about 24 hours before the crosslinking solution is drained and discarded.
構築体をリンス剤に接触させることによって、それを皿の中で濯ぎ、残余の架橋結合剤を除去する。好ましいリンス剤は、水又は他の水溶液である。好ましくは、化学結合した構築体を等量の無菌水に3回(それぞれの濯ぎにつき約5分間)接触させることによって、十分な濯ぎを達成する。構築体を主軸から外していなければ、この時点でスリーブを引くことによって主軸から外してよい。次いで、構築体を乾燥させて、乾燥のときに、両自由端の一方から単純に引き出すことによって構築体の内腔からスリーブを外すことができる。 By contacting the construct with a rinse agent, it is rinsed in a dish to remove residual cross-linking agent. A preferred rinse agent is water or other aqueous solution. Preferably, sufficient rinsing is achieved by contacting the chemically bonded construct with an equal volume of sterile water three times (about 5 minutes for each rinse). If the structure is not removed from the main shaft, it may be removed from the main shaft at this point by pulling the sleeve. The construct can then be dried and, when dry, the sleeve can be removed from the lumen of the construct by simply withdrawing from one of the free ends.
構築体を血管移植片として使用する態様において、構築体の内腔面は、形成した管の内腔へ沈積コラーゲン層又はヘパリン、又はその両方を塗布することによって、より凝塊形成性でないようにすることができる。ヘパリンは、多様なよく知られた技術によりプロテーゼへ塗布することができる。例示として、ヘパリンは、以下の3つの方法でプロテーゼへ塗布することができる。第一に、ベンザルコニウムヘパリン(BA−Hep)イソプロピルアルコール溶液をプロテーゼへ塗布するには、内腔に垂直に充填するか、又はプロテーゼをこの溶液に浸してからそれを空気乾燥することによる。この方法では、イオン結合したBA−Hep複合体でコラーゲンを処理する。第二に、EDCを使用してヘパリンを活性化してから、そのヘパリンをコラーゲン線維へ共有結合させることができる。第三に、EDCを使用してコラーゲンを活性化してから、プロタミンをコラーゲンへ共有結合させ、次いでこのプロテアミンへヘパリンをイオン結合させることができる。多くの他の被覆、結合、及び付着の方法が当該技術分野でよく知られていて、それらも使用してよい。 In embodiments where the construct is used as a vascular graft, the luminal surface of the construct is made less coagulable by applying a deposited collagen layer and / or heparin to the lumen of the formed tube. can do. Heparin can be applied to the prosthesis by a variety of well-known techniques. Illustratively, heparin can be applied to the prosthesis in the following three ways. First, benzalkonium heparin (BA-Hep) isopropyl alcohol solution can be applied to the prosthesis by filling the lumen vertically or by immersing the prosthesis in this solution and air drying it. In this method, collagen is treated with an ion-bound BA-Hep complex. Second, EDC can be used to activate heparin and then covalently bind the heparin to collagen fibers. Third, EDC can be used to activate collagen before protamine can be covalently bound to collagen and then heparin can be ionically bound to the proteamine. Many other coating, bonding, and attachment methods are well known in the art and may also be used.
以下の実施例は、本発明の実施をよりよく説明するために提供するものであり、決して本発明の範囲を制限するように解釈してはならない。当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の方法に対して様々な変更を施し得ると理解されよう。 The following examples are provided to better illustrate the practice of the present invention and should in no way be construed as limiting the scope of the invention. Those skilled in the art will recognize that various modifications can be made to the methods described herein without departing from the spirit and scope of the invention.
実施例
実施例1:ICL管構築体を作製する方法
層流キャビネットの無菌領域において、以下の方法によってICLからICLコラーゲン管を形成した。付着したリンパ管をICLの漿膜面より切り取る。材料から過剰な水分を吸収させるために、このICLを無菌の吸収性ペーパータオルに吸い取らせてから、有孔ポリカーボネートシート上に広げ、層流キャビネットの接近気流中で乾燥させた。乾燥したならば、ICLを、約20%の重複部分がある2層の移植片用に28.5mm×10cmの切片へ切断した。管の形成においてICLを支えるために、直径約4mmの筒状ステンレス鋼主軸を、形成されたコラーゲン管を主軸から外すことを促進してICLへ付着することもそれと反応することもない弾性スリーブ材料である、KRATON(登録商標)でカバーした。
Examples Example 1: Method of Making ICL Tube Construct In an aseptic area of a laminar flow cabinet, ICL collagen tubes were formed from ICL by the following method. The adhering lymphatic vessel is cut off from the serosal surface of the ICL. In order to absorb excess moisture from the material, the ICL was blotted onto a sterile absorbent paper towel and then spread on a perforated polycarbonate sheet and dried in a close flow in a laminar flow cabinet. Once dry, the ICL was cut into 28.5 mm × 10 cm sections for bilayer grafts with approximately 20% overlap. An elastic sleeve material that supports the ICL in forming the tube, and prevents the cylindrical stainless steel spindle about 4 mm in diameter from attaching to or reacting to the ICL by facilitating the removal of the formed collagen tube from the spindle. Covered with KRATON (registered trademark).
本発明の貼り付け装置を使用して、ICLシートの端を主軸へ接触させて付着させるために使用される。ICLの長端縁を主軸周囲のスリーブ上に滅菌水で湿らせて主軸へ付着させ、約15分間乾燥させて「旗状体」を形成した。 It is used for making the end of an ICL sheet contact and adhere to a main axis using the pasting device of the present invention. The long edge of the ICL was moistened with sterilized water onto a sleeve around the spindle and allowed to adhere to the spindle and dried for about 15 minutes to form a “flag”.
本発明の巻き付け機を使用して、貼り付けられたICLのシートを主軸の周りに巻いてICLの管を形成した。ICLは、主軸の周りとそれ自身の上で完全に1回転巻いた。巻き付けが完了した後で、気泡、折れ、及びひだを主軸の下や層の間から出して滑らかにした。主軸と巻いた構築体を層流キャビネットの接近気流中にそのまま置いて、キャビネット中に室温、ほぼ20℃で約1時間の間乾燥させた。 Using the winding machine of the present invention, the ICL sheet was wound around the main axis to form an ICL tube. The ICL was wound one full revolution around the main axis and on itself. After wrapping was completed, bubbles, folds, and folds were smoothed out under the main shaft and between layers. The main shaft and the wound structure were left in the approaching airflow of the laminar flow cabinet and dried in the cabinet at room temperature, approximately 20 ° C., for approximately 1 hour.
架橋結合した1mM EDC又は10mM EDC/水中25%(v/v)アセトンのいずれかの化学架橋結合溶液を、管につき約50mLの架橋結合溶液の容量で、架橋結合の直前に調製した。次いで、水和したICL管をいずれかの架橋結合剤を含有する2つの筒状容器のいずれかへ移した。この容器にカバーをし、蒸気フード内で約18±2時間の間そのまま置いて、その後で、架橋結合剤を出して廃棄した。次いで、ICL管を滅菌水で3回(それぞれの濯ぎにつき5分間)濯いだ。 A chemical cross-linking solution of either cross-linked 1 mM EDC or 10 mM EDC / 25% (v / v) acetone in water was prepared immediately prior to cross-linking in a volume of about 50 mL of cross-linking solution per tube. The hydrated ICL tube was then transferred to either of the two cylindrical containers containing either cross-linking agent. The container was covered and left in the steam hood for about 18 ± 2 hours, after which the cross-linking agent was removed and discarded. The ICL tube was then rinsed 3 times with sterile water (5 minutes for each rinse).
次いで、Kratonスリーブを一端より主軸から引き離すことによって、架橋結合したICL管を主軸から外した。外したらすぐに、Kratonを含有するICL管を層状気流フードにおいて1時間乾燥させた。乾燥したならば、スリーブを一端から引き出すことによって、それぞれのICL管の内腔よりそれを外した。 The cross-linked ICL tube was then removed from the main shaft by pulling the Kraton sleeve away from the main shaft from one end. Once removed, the ICL tube containing Kraton was dried in a laminar airflow hood for 1 hour. Once dry, it was removed from the lumen of each ICL tube by withdrawing the sleeve from one end.
共同所有される米国特許第5,460,962号(この開示はそのまま本明細書に組み込まれる)に記載の方法に従って、0.1%過酢酸において、ほぼpH7.0で一晩ICL管を滅菌した。次いで、このICL管を滅菌水で3回(それぞれの濯ぎにつき5分間)濯いで滅菌溶液を落とした。次いで、この過酢酸滅菌されたICLコラーゲン管を層流フードにおいて乾燥させてから、移植するまで、無菌の15mL円錐管に包装した。 Sterilize the ICL tube overnight at approximately pH 7.0 in 0.1% peracetic acid according to the method described in co-owned US Pat. No. 5,460,962, the disclosure of which is incorporated herein in its entirety. did. The ICL tube was then rinsed 3 times with sterile water (5 minutes for each rinse) to drop the sterile solution. The peracetic acid sterilized ICL collagen tube was then dried in a laminar flow hood and packaged in a sterile 15 mL conical tube until implantation.
本発明を、明確化と理解のために例示と実施例によりやや詳しく記載したが、当業者には、ある種の変更や改良が添付の特許請求の範囲内で実施し得ることが明らかであろう。 Although the invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity and understanding, it will be apparent to those skilled in the art that certain changes and modifications may be practiced within the scope of the appended claims. Let's go.
Claims (9)
2つの対面マウントを支えるスタンドと、対面マウントの間にわたり、平行配置に保たれた、主軸、有孔ロッド、及びバネ付勢されたローラ;
主軸を対面マウント上で配置して係合するガイド;並びに
平面シートマトリックスに接線力を付与してしわ寄りを防ぐ手段を含んでなり;ここで有孔ロッドは、その長さにわたって内腔を有し、有孔ロッドの内腔間に、水が均一に通過するためのロッドの表面を通ってつながる空孔を有し;
ここでバネ付勢されたローラは有孔ロッドの長さに沿って延び、ローラと主軸上の平面シートマトリックスと間に接触線を生じさせ;そして、
ここで主軸は、平面シートマトリックスに接触し、マトリックスの連続(後続)部分が有孔ロッドに接触して、有孔ロッドの空孔を通過する水によって湿らされ、主軸の回りに巻き付けられるように回転して管構築体を形成する、前記装置。An apparatus for forming a tubular construct from a planar sheet matrix comprising:
A stand supporting two facing mounts and a main shaft, a perforated rod and a spring-biased roller kept in parallel between the facing mounts;
A guide for positioning and engaging the main shaft on the facing mount; and means for applying a tangential force to the planar sheet matrix to prevent wrinkling; wherein the perforated rod has a lumen over its length. And between the lumens of the perforated rods, there are pores connected through the surface of the rods for the uniform passage of water;
Where the spring-loaded roller extends along the length of the perforated rod, creating a contact line between the roller and the planar sheet matrix on the spindle; and
Here the main axis is in contact with the flat sheet matrix so that the continuous (subsequent) part of the matrix contacts the perforated rod and is wetted by the water passing through the holes in the perforated rod and wound around the main axis The apparatus that rotates to form a tube structure.
中空チャックが真空源の取付け用に一端に出入口を有する、請求項2の装置。The hollow chuck has a plurality of holes in a surface facing the spring-loaded roller; and
The apparatus of claim 2 wherein the hollow chuck has an inlet / outlet at one end for attachment of a vacuum source.
ソリッド棒;及び、
第一及び第二のバネハイジングをさらに含んでなり;ここで垂直ロッドは、延長ロッドを介して各マウントを通過して、そして垂直ロッドは、第一及び第二の延長ロッドの両端と第一及び第二のバネハウジングの間にソリッド棒を係合することによって、バネ付勢されたローラから離すことができる、請求項4の装置。First and second extension rods;
Solid bars; and
Further comprising first and second spring waddings; wherein the vertical rods pass through each mount via extension rods, and the vertical rods extend across the ends of the first and second extension rods and the first and second 5. The apparatus of claim 4, wherein the apparatus can be moved away from the spring biased roller by engaging a solid bar between the second spring housing.
ガイド部材が主軸に搭載されて、バネ付勢されたローラが係合するとき、ローラは、主軸が反対側でセラミックロッドに接触するように、一方の側で主軸を押圧する、請求項6の装置。When the spring-loaded roller leaves, the guide member opens to insert the spindle between the facing mounts; and
7. When the guide member is mounted on the main shaft and the spring biased roller engages, the roller presses the main shaft on one side so that the main shaft contacts the ceramic rod on the opposite side. apparatus.
水源をさらに含んでなり、ここで、ガイド部材が主軸に搭載される前に、真空源と水源を作動させて、空気が中空チャック中の穴を通って中空チャックの内側へ引かれて、そして水が有孔チューブの内腔からその表面へ通過するようにする、請求項6の装置。A vacuum source; and
Further comprising a water source, wherein the vacuum source and the water source are actuated before air is drawn through the hole in the hollow chuck and into the hollow chuck before the guide member is mounted on the spindle; and The apparatus of claim 6, wherein water is passed from the lumen of the perforated tube to its surface.
シートの一端縁に沿って主軸を配置させて、平面シートマトリックスと主軸が付着するようにそれをシートへ接触させることによって平面シートマトリックスを貼り付けること、
前記主軸上に貼り付けられた平面シートマトリックスに対してローラによって接線力を作り出すことにより均一な張力をシート上に保持して気泡やひだを出して滑らかにしながら、この組織を管状の形態に保つ結合領域を生じる程度に、シートがそれ自身と接触して重複するまで、主軸の周りで巻くこと、および
前記平面シートマトリックスの後続部分を、前記ローラの長さにわたる有孔ロッドを介して湿らすことを含んでなる、方法。A method of forming a tube construction from a planar sheet matrix comprising:
Affixing the planar sheet matrix by placing the principal axis along one edge of the sheet and bringing it into contact with the sheet so that the planar sheet matrix and principal axis adhere;
By maintaining a uniform tension on the sheet by creating a tangential force with the roller against the planar sheet matrix affixed on the main shaft, the structure is maintained in a tubular form while smoothing out bubbles and pleats. Wrapping around the main axis until the sheet overlaps in contact with itself to the extent that creates a bonded area, and wets the subsequent portion of the planar sheet matrix through a perforated rod over the length of the roller Comprising a method.
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