JP4407416B2 - Precipitation method - Google Patents
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本発明は、析出物質を媒質内の所定の位置に析出する方法に関する。 The present invention relates to a method for depositing a deposited substance at a predetermined position in a medium.
リン酸カルシウム類は、生体物質（例えば、ＤＮＡ、蛋白質、骨など）、細胞、微生物などに高い親和性を有していることが知られている。リン酸カルシウム類の中でも、アパタイト類は生体親和性を持ち、特にヒドロキシアパタイト類は高い親和性を持つ。さらに、ヒドロキシアパタイト類は、コラーゲンとともに生体の骨を構成する無機質成分として知られている。ヒドロキシアパタイト類は、生体成分であること、生体との高い親和性があることなどから、生体適合性を有する機能性材料（例えば、人工歯、人工骨などの材料）として注目を浴びている。 Calcium phosphates are known to have a high affinity for biological materials (for example, DNA, protein, bone, etc.), cells, microorganisms and the like. Among the calcium phosphates, apatites have biocompatibility, and particularly hydroxyapatites have high affinity. Furthermore, hydroxyapatite is known as an inorganic component that forms bones of living bodies together with collagen. Hydroxyapatites are attracting attention as functional materials having biocompatibility (for example, materials such as artificial teeth and artificial bones) because they are biological components and have high affinity with living bodies.
例えば、リン酸カルシウム類であるヒドロキシアパタイトを含む構造体内に細胞、微生物などの生体を担持させ、これらの生体が有するセンシング機能、物質生産機能、生理機能を利用するバイオセンサー、バイオリアクター、人工臓器などの作成に寄与することができると考えられる。 For example, cells such as cells and microorganisms are supported in a structure containing hydroxyapatite, which is a calcium phosphate, and biosensors, bioreactors, artificial organs, etc. that utilize the sensing functions, substance production functions, and physiological functions of these living bodies It is thought that it can contribute to creation.
このようなヒドロキシアパタイトを含む構造体の製造方法としては、（１）基材上にヒドロキシアパタイト層を形成させる領域とヒドロキシアパタイト層を形成させない領域とを区分し、ヒドロキシアパタイト層を形成させない領域を被覆材で被覆し、(２) ヒドロキシアパタイト層を形成させ、ついで（３）被覆材を除去することによって、電子素子あるいは生体適合材料を得る方法が報告されている（特許文献１参照）。この方法は、任意の形状のパターンを基材上に形成するための優れた方法である。しかし、この方法では、基材上に形成される必要があり、何らかの機能を有し得る他の物質を中心に配置して、これを三次元的に被覆するようなヒドロキシアパタイト構造体を形成することは困難である。
本発明は、上記のようなリン酸カルシウム類に限定されない種々の所望の物質を、三次元的に所定の位置で析出させる方法を提供することを目的とする。 An object of this invention is to provide the method of depositing the various desired substances which are not limited to the above calcium phosphates at a predetermined position three-dimensionally.
本発明は、析出物質を媒質内の所定の位置に析出する方法を提供し、該方法は、析出誘起物質の集合体を媒質内の所定の位置に保持した状態で、該析出誘起物質の周囲に析出物質を析出させる工程を含む。 The present invention provides a method for precipitating a precipitation substance at a predetermined position in a medium, and the method includes surrounding the precipitation-inducing substance in a state where an aggregate of precipitation induction substances is held at a predetermined position in the medium. A step of precipitating a depositing substance.
本発明はまた、析出物質を媒質内の所定の位置に析出する方法を提供し、該方法は、分散している析出誘起物質を、媒質内の所定の位置に集合させる工程、および集合した該析出誘起物質を該媒質内の該所定の位置に保持した状態で、該析出誘起物質の周囲に析出物質を析出させる工程を含む。 The present invention also provides a method for precipitating a deposited substance at a predetermined position in a medium, the method comprising collecting the dispersed precipitation-inducing substance at a predetermined position in the medium, and A step of depositing a deposition substance around the deposition induction substance in a state where the deposition induction substance is held at the predetermined position in the medium.
好適な実施態様では、上記析出物質を析出させる工程の前に、所望の物質を、前記媒質内の前記所定の位置に集合させる工程を含む。 In a preferred embodiment, before the step of depositing the deposition material, a step of collecting a desired material at the predetermined position in the medium is included.
より好適な実施態様では、上記集合させる工程は、誘電泳動によって行われる。 In a more preferred embodiment, the assembling step is performed by dielectrophoresis.
さらに好適な実施態様では、上記集合させる工程において、上記媒質は流体であり、そして上記析出させる工程において、該媒質はゲルまたは固体である。 In a further preferred embodiment, in the assembling step, the medium is a fluid, and in the precipitating step, the medium is a gel or a solid.
他の好適な実施態様では、上記媒質はコロイド分散系である。 In another preferred embodiment, the medium is a colloidal dispersion.
本発明はまた、析出誘起物質の集合体を内部に含有するゲルを提供する。 The present invention also provides a gel containing a collection of precipitation-inducing substances therein.
本発明はさらに、所望の物質と該所望の物質の近傍に存在する析出誘起物質を含有するゲルを提供する。 The present invention further provides a gel containing a desired substance and a precipitation inducing substance present in the vicinity of the desired substance.
好適な実施態様では、上記所望の物質と前記析出誘起物質とは凝集体を形成している。 In a preferred embodiment, the desired substance and the precipitation inducing substance form an aggregate.
本発明はさらに、所望の物質と析出物質との複合体の製造方法を提供し、該方法は、（ｉ）媒質内で該所望の物質を集合させる工程、（ii）該媒質内で析出誘起物質を該所望の物質の近傍に集合させる工程、および（iii）該媒質内で該析出誘起物質の周囲に該析出物質を析出させる工程を含む。 The present invention further provides a method for producing a complex of a desired substance and a precipitated substance, the method comprising: (i) assembling the desired substance in a medium; and (ii) inducing precipitation in the medium. Collecting the substance in the vicinity of the desired substance, and (iii) depositing the deposited substance around the deposition-inducing substance in the medium.
好適な実施態様では、上記工程（ｉ）および（ii）は、誘電泳動によって行われる。 In a preferred embodiment, steps (i) and (ii) above are performed by dielectrophoresis.
より好適な実施態様では、上記工程（iii）は、前記所望の物質および該所望の物質の近傍に存在する上記析出誘起物質をゲルで固定し、該析出誘起物質の周囲に上記析出物質を析出させる工程である。 In a more preferred embodiment, in the step (iii), the desired substance and the precipitation inducing substance existing in the vicinity of the desired substance are fixed with a gel, and the precipitated substance is precipitated around the precipitation inducing substance. It is a process to make.
さらに好適な実施態様では、上記工程（ｉ）および（ii）において、上記媒質は流体であり、そして上記工程（iii）において、該媒質はゲルまたは固体である。 In a more preferred embodiment, in steps (i) and (ii) above, the medium is a fluid, and in step (iii), the medium is a gel or a solid.
本発明はまた、所望の物質と析出物質との複合体を提供し、該複合体は、上記ゲル内において、上記析出誘起物質の周囲に該析出物質を析出させることによって得られる。 The present invention also provides a complex of a desired substance and a deposited substance, which is obtained by depositing the deposited substance around the deposition-inducing substance in the gel.
本発明はさらに、上記のいずれかの方法によって得られる、所望の物質と析出物質との複合体を提供する。 The present invention further provides a complex of a desired substance and a precipitated substance obtained by any of the above methods.
本発明の方法によれば、所望の物質を析出物質により被覆したカプセル状物を容易に得ることが可能である。例えば、以下に説明するリン酸カルシウム類によって被覆したものは、種々の用途がある。あるいは、本発明によれば、固体中の所定の位置に物質を析出させることができるため、例えば、以下に説明するように、所定の位置に析出物質を含有するガラスを得ることもできる。 According to the method of the present invention, it is possible to easily obtain a capsule-like material in which a desired substance is coated with a deposited substance. For example, what was coat | covered with calcium phosphates demonstrated below has various uses. Alternatively, according to the present invention, since the substance can be deposited at a predetermined position in the solid, for example, as described below, glass containing the deposited substance at a predetermined position can be obtained.
（リン酸カルシウム類の析出）
リン酸カルシウム類は生体成分であるため、生体適合性に優れており、無害な薬剤送達システム（ＤＤＳ）として、好ましく用いられる。リン酸カルシウム類は細胞膜を通過することができ、そして細胞内で溶解され得るので、細胞内に所望の物質を導入する目的にも使用することが可能である。また、食品用途、あるいは、コンクリートの崩壊防止などの建築用途にも用いられる。
(Deposition of calcium phosphates)
Since calcium phosphates are biological components, they are excellent in biocompatibility and are preferably used as harmless drug delivery systems (DDS). Calcium phosphates can cross the cell membrane and can be lysed in the cell, so that they can be used for the purpose of introducing a desired substance into the cell. It can also be used for food applications or architectural applications such as preventing concrete collapse.
この場合、所望の物質としては、薬剤（例えば、制癌剤、抗癌剤など）、放射性物質、抗体、抗酸化剤、治療目的のための磁性体、骨形成促進剤などの他、タンパク質、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）、酵素、栄養素、磁性体、金属、半導体、ガラス、セラミックス、カーボン材料（例えば、アモルファスカーボン）、ダイヤモンド、セッコウなどの塩、有機高分子、天然物、毒物、劇物などが挙げられる。リン酸カルシウム類で被覆されたこれらの物質は、任意の場所（例えば、治療を必要とする場所）に配置されて、その物質の機能を発揮することができる。 In this case, examples of desired substances include drugs (for example, anticancer drugs, anticancer drugs, etc.), radioactive substances, antibodies, antioxidants, magnetic substances for therapeutic purposes, osteogenesis promoters, proteins, nucleic acids (DNA, RNA), enzymes, nutrients, magnetic substances, metals, semiconductors, glasses, ceramics, carbon materials (for example, amorphous carbon), diamond, gypsum salts, organic polymers, natural products, poisons, deleterious substances, and the like. These substances coated with calcium phosphates can be placed at any place (for example, a place requiring treatment) to exert the function of the substance.
食品用途としては、酸化防止剤（ビタミンＣ、ビタミンＥ、ごま油など）、抗菌剤（銀、タンニン、ショウガエキスなど）、防腐剤などが挙げられる。リン酸カルシウム類で被覆されたこれらの物質は、長期にわたって食品中で内包物質を徐々に放出し、食品の劣化を長期間にわたって抑える効果がある。 Examples of food applications include antioxidants (vitamin C, vitamin E, sesame oil, etc.), antibacterial agents (silver, tannin, ginger extract, etc.), preservatives, and the like. These substances coated with calcium phosphates have an effect of gradually releasing encapsulated substances in food over a long period of time and suppressing deterioration of the food over a long period of time.
あるいは、アルカリ剤、防カビ剤、殺菌剤などを被覆した場合、これをコンクリート材料に練りこんで徐放することにより、中性化や鉄筋の錆び、硫黄酸化細菌、カビなどに起因する劣化を防止でき、コンクリート構造物の寿命を延長することもできる。 Alternatively, if an alkali agent, fungicide, bactericidal agent, etc. is coated, knead it into a concrete material and release it gradually, thereby causing deterioration due to neutralization, rusting of reinforcing bars, sulfur-oxidizing bacteria, mold, etc. And can extend the life of concrete structures.
（析出物質を含有するガラス）
例えば、ガラス中に結晶を析出させることが可能であり、フォトニック結晶とすることができ、光学素子（スーパープリズム、光波長フィルタ、偏光分離器、光分岐素子、光スイッチなど）に応用できる。あるいは、装飾品などとしても利用できる。
(Glass containing precipitated substances)
For example, crystals can be precipitated in glass, and can be a photonic crystal, which can be applied to optical elements (super prisms, optical wavelength filters, polarization separators, optical branching elements, optical switches, etc.). Alternatively, it can be used as an ornament.
本発明は、析出誘起物質の集合体を媒質内の所定の位置に保持した状態で、該析出誘起物質の周囲に析出物質を析出させる工程を含む、析出物質を媒質内の所定の位置に析出する方法に関する。 The present invention includes a step of precipitating a deposited substance at a predetermined position in the medium, including a step of depositing the deposited substance around the precipitation-inducing substance in a state where the aggregate of the precipitation-inducing substance is held at the predetermined position in the medium. On how to do.
＜析出物質＞
本発明において、析出物質とは、以下に定義する析出流体（液体、気体など）から析出し得る固体物質をいい、特に限定されない。例えば、液体に溶解し得る溶質、難溶性の塩を形成する物質などが挙げられる。具体的には、本発明においては、リン酸カルシウム類などの塩、金属酸化物、金属、半導体、ガラス、セラミックス、カーボン材料（例えば、アモルファスカーボン）、ダイヤモンド、有機高分子などが特に好適である。析出した析出物質の状態は、特に限定されず、例えば、結晶状態であってもよく、または無定形（アモルファス）状態であってもよい。
<Precipitated material>
In the present invention, the deposited substance refers to a solid substance that can be deposited from a deposition fluid (liquid, gas, etc.) defined below, and is not particularly limited. For example, a solute that can be dissolved in a liquid, a substance that forms a hardly soluble salt, and the like can be given. Specifically, in the present invention, salts such as calcium phosphates, metal oxides, metals, semiconductors, glass, ceramics, carbon materials (for example, amorphous carbon), diamond, organic polymers, and the like are particularly suitable. The state of the deposited substance is not particularly limited, and may be, for example, a crystalline state or an amorphous state.
（リン酸カルシウム類）
本発明において、リン酸カルシウム類とは、第一リン酸カルシウム（Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２）、第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、第三リン酸カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）、リン酸四カルシウム（Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）、リン酸八カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６）、ヒドロキシアパタイト類を含むアパタイト類、アモルファスリン酸カルシウムなどを含み、結晶水を有するものも含む。
(Calcium phosphates)
In the present invention, calcium phosphates refer to primary calcium phosphate (Ca (H 2 PO 4 ) 2 ), dibasic calcium phosphate (CaHPO 4 ), tertiary calcium phosphate (Ca 3 (PO 4 ) 2 ), tetracalcium phosphate (Ca 4 (PO 4 ) 2 O), octacalcium phosphate (Ca 8 H 2 (PO 4 ) 6 ), apatites including hydroxyapatites, amorphous calcium phosphate, and the like, including those having crystal water.
（ヒドロキシアパタイト類）
本発明において、ヒドロキシアパタイトとは、化学式Ｃａ１０ (ＰＯ４)６(ＯＨ)２で表される化合物をいう。ヒドロキシアパタイト類とは、ヒドロキシアパタイトまたはその構成元素が置換および／または欠損しているものをいう。ヒドロキシアパタイト類は、例えば、ヒドロキシアパタイトを構成する元素あるいは基の一部が、Ｎａ、Ｋなどの周期律表第Ｉ族の元素、Ｍｇ、Ｚｎなどの周期律表第II族の元素、Ｆ、Ｃｌなどの周期律表第VII族の元素；ＣＯ３ ２−、ＨＰＯ４ ２−、ＳＯ４ ２−などの基で置換されている。さらに、希土類により置換されていてもよい。このようなヒドロキシアパタイト類は、リン酸カルシウム類を形成するための析出流体（リン酸カルシウム類形成溶液）中に含まれる種々の元素あるいは基に由来する。
(Hydroxyapatite)
In the present invention, hydroxyapatite refers to a compound represented by the chemical formula Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 . Hydroxyapatites are those in which hydroxyapatite or its constituent elements are substituted and / or missing. Hydroxyapatites are, for example, elements of the hydroxyapatite or a part of the group are elements of Group I of the periodic table such as Na and K, elements of Group II of the periodic table such as Mg and Zn, F, Substituted with a group such as Cl; group VII elements such as Cl; CO 3 2− , HPO 4 2− , SO 4 2− . Further, it may be substituted with a rare earth. Such hydroxyapatites are derived from various elements or groups contained in a precipitation fluid (calcium phosphates forming solution) for forming calcium phosphates.
（金属酸化物）
本発明において、金属酸化物は、特に限定されず、好適には、ＴｉＯ２、Ｔａ２Ｏ５、ＺｒＯ２、ＨｆＯ２などの高誘電率酸化物、Ｆｅ３Ｏ４などの磁性体酸化物が挙げられる。
(Metal oxide)
In the present invention, the metal oxide is not particularly limited, and preferably a high dielectric constant oxide such as TiO 2 , Ta 2 O 5 , ZrO 2 , HfO 2 , or a magnetic oxide such as Fe 3 O 4 is used. Can be mentioned.
（金属）
本発明において、金属としては、例えば、コバルト、ニッケル、鉄、Ｆｅ−Ｐｔ系化合物、Ｓｍ−Ｃｏ系化合物、Ｎｄ−Ｆｅ−Ｂ系化合物、その他の鉄族あるいは希土類元素を含む種々の化合物などが挙げられる。
(metal)
In the present invention, examples of the metal include cobalt, nickel, iron, Fe—Pt compounds, Sm—Co compounds, Nd—Fe—B compounds, and various compounds containing other iron group or rare earth elements. Can be mentioned.
本発明において、半導体としては、例えば、シリコンやゲルマニウム、ＧａＮ、ＧａＡｓ、ＩｎＰなどが挙げられる。 In the present invention, examples of the semiconductor include silicon, germanium, GaN, GaAs, and InP.
本発明において、セラミックスとしては、例えば、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、チッ化ホウ素、炭化珪素などが挙げられる。 In the present invention, examples of the ceramic include aluminum oxide, silicon oxide, boron nitride, and silicon carbide.
本発明において、有機高分子は、特に限定されず、例えば、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、シリコーン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート、ポリエーテルスルフォン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ナイロン６、ポリメチルメタクリレート、ポリウレタン、合成ゴムなどが挙げられる。 In the present invention, the organic polymer is not particularly limited. For example, collagen, chitin, polylactic acid, silicone, polyvinyl chloride, polyethylene terephthalate, polyether sulfone, polypropylene, polyethylene, nylon 6, polymethyl methacrylate, polyurethane, synthesis For example, rubber.
＜析出誘起物質＞
本発明において、析出誘起物質とは、上記析出物質の析出または結晶化の促進を行い得る物質をいう。析出誘起物質は１種類とは限らず、２種類以上のものを混合してもよい。また、異種の析出物質の析出を誘起する物質が混合されていてもよい。また、媒質内の所定の位置で化学的または物理的変化を起こして析出物質の析出を誘起する物質に変換される物質も含む。析出誘起物質は、例えば、種結晶のような微粒子の形態であってもよい。
<Precipitation inducer>
In the present invention, the precipitation-inducing substance refers to a substance that can promote the precipitation or crystallization of the above-mentioned precipitation substance. The precipitation inducing substance is not limited to one type, and two or more types may be mixed. Moreover, the substance which induces precipitation of a different kind of precipitation substance may be mixed. It also includes substances that are converted into substances that cause chemical or physical changes at predetermined positions in the medium to induce precipitation of the precipitated substances. The precipitation inducing substance may be in the form of fine particles such as seed crystals.
析出誘起物質の微粒子のサイズは、特に限定されず、一般には１ｎｍ〜１ｍｍ、好ましくは１ｎｍ〜１００μｍ、より好ましくは１０ｎｍ〜１０μｍである。 The size of the fine particles of the precipitation inducing substance is not particularly limited, and is generally 1 nm to 1 mm, preferably 1 nm to 100 μm, more preferably 10 nm to 10 μm.
（種結晶）
析出誘起物質として、析出すべき物質の種結晶を用いることができる。種結晶は、同一または類似の結晶形もしくは原子間隔が類似した結晶形を有するものであれば、化学組成が目的とする相と異なっていてもよい。種結晶は、通常１ｎｍ〜５００ｎｍの微細なものがよく、１ｎｍ〜１００ｎｍが好ましく、その使用量は任意である。このような種結晶として、ミクロフィルタで濾過して通過した濾液中の微細結晶をそのまま用いてもよい。
(Seed crystal)
As a precipitation inducing substance, a seed crystal of the substance to be precipitated can be used. The seed crystal may have a different chemical composition from the target phase as long as it has the same or similar crystal form or a crystal form with similar atomic spacing. The seed crystal is usually a fine one of 1 nm to 500 nm, preferably 1 nm to 100 nm, and the amount used is arbitrary. As such a seed crystal, the fine crystal in the filtrate that has been filtered through a microfilter may be used as it is.
種結晶は、例えば、リン酸カルシウム類の場合、以下のようにして得ることができる。析出流体（リン酸カルシウム類形成溶液）中でＣａＯ−ＳｉＯ２系ガラス粉末と樹脂フィルムとを接触させ、例えば、数日間放置すると、フィルム表面にリン酸カルシウム類の微結晶が析出する、リン酸カルシウム類微結晶が析出した樹脂フィルムを、アセトンなどの溶媒で溶解する。溶媒中に残ったリン酸カルシウム類微結晶を回収し、種結晶とする。リン酸カルシウム類微結晶との接着性が悪い樹脂フィルム（例えばフッ素樹脂）を用いる場合には、蒸留水などの溶媒中で超音波振動を与えて樹脂フィルムからリン酸カルシウム類微結晶を剥落させてもよい。 For example, in the case of calcium phosphates, the seed crystal can be obtained as follows. When CaO-SiO 2 glass powder and a resin film are brought into contact with each other in a precipitation fluid (calcium phosphates forming solution) and left for several days, for example, calcium phosphates microcrystals are deposited on the film surface, and calcium phosphates microcrystals are deposited. The obtained resin film is dissolved in a solvent such as acetone. The calcium phosphates microcrystals remaining in the solvent are recovered and used as seed crystals. When using a resin film (for example, fluororesin) having poor adhesion with calcium phosphates microcrystals, the calcium phosphates microcrystals may be peeled off from the resin film by applying ultrasonic vibration in a solvent such as distilled water.
このように、析出流体の外部に一旦取り出す、あるいはアセトンなどによる溶媒処理を行うなどの操作を行って得られる微結晶は、再び析出流体に浸漬することによって、種結晶として働く。 As described above, the microcrystals obtained by once taking out the precipitation fluid or performing a solvent treatment with acetone or the like act as seed crystals by being immersed again in the precipitation fluid.
本発明において、種結晶は、上記のような微結晶だけでなく、固体ブロックを粉砕して微粉末としたもの、結晶をすりつぶした微粉末であってもよい。例えば、金属や金属酸化物の粉末が挙げられる。 In the present invention, the seed crystal is not limited to the fine crystal as described above, but may be a fine powder obtained by grinding a solid block or a fine powder obtained by grinding a crystal. For example, a metal or metal oxide powder can be used.
他の析出物質、例えば、リン酸カルシウム類に対する析出誘起物質としては、例えば、リン酸系ガラス、Ｎａ２Ｏ−ＣａＯ−ＳｉＯ２−Ｐ２Ｏ５系ガラス、Ｎａ２Ｏ−Ｋ２Ｏ−ＭｇＯ−ＣａＯ−ＳｉＯ２−Ｐ２Ｏ５−ＣａＦ２系ガラス、ＭｇＯ−ＣａＯ−ＳｉＯ２−Ｐ２Ｏ５−ＣａＦ２系結晶化ガラスなどの特定組成のガラスおよび／または結晶化ガラス、ウォラストナイトが好ましく用いられる。Ｓｉ−ＯＨ基、Ｔｉ−ＯＨ基、Ｔａ−ＯＨ基、Ｚｒ−ＯＨ基、ＰＯ３基、ＣＯＯＨ基などをその表面に有する物質も用いることができる。これらの析出誘起物質は、微粒子化して用いる。 As other precipitation substances, for example, precipitation inducers for calcium phosphates, for example, phosphate glass, Na 2 O—CaO—SiO 2 —P 2 O 5 glass, Na 2 O—K 2 O—MgO—CaO Glass of specific composition such as —SiO 2 —P 2 O 5 —CaF 2 glass, MgO—CaO—SiO 2 —P 2 O 5 —CaF 2 crystallized glass, and / or crystallized glass, and wollastonite are preferable. Used. A substance having a Si—OH group, a Ti—OH group, a Ta—OH group, a Zr—OH group, a PO 3 group, a COOH group, or the like on the surface can also be used. These precipitation inducing substances are used in the form of fine particles.
＜析出流体＞
本発明において、析出流体とは、析出物質を析出させるために使用する流体をいう。流体としては、液（液体、分散液など）、気体、超臨界流体、プラズマ、ゾル、微粒子を含むエアロゾルやコロイド溶液などが挙げられる。この析出流体には、以下に定義する媒質内の所定の位置に配置された析出誘起物質と接触させることによって析出する析出物質および／または析出物質の成分が含まれている。析出流体に、上記析出誘起物質を分散させて、媒質として使用してもよい。析出流体の組成、濃度などは、析出物質に応じて適宜決定され得る。
<Precipitated fluid>
In the present invention, the deposition fluid refers to a fluid used for depositing a deposited substance. Examples of the fluid include liquid (liquid, dispersion liquid, etc.), gas, supercritical fluid, plasma, sol, aerosol containing fine particles, colloidal solution, and the like. This deposition fluid contains a deposition material and / or a component of the deposition material that is deposited by contacting with a deposition inducing material disposed at a predetermined position in the medium defined below. The precipitation inducing substance may be dispersed in the precipitation fluid and used as a medium. The composition, concentration, and the like of the deposition fluid can be appropriately determined according to the deposited substance.
析出流体には、析出物質および／または析出物質の成分以外の種々の物質を含んでいてもよい。例えば、析出条件を調整するための物質（例えば、ｐＨ調整剤）、上記のような析出誘起物質が挙げられる。具体的には、リン酸カルシウム類形成溶液中のナトリウムイオンや塩化物イオンの濃度は、リン酸カルシウム類の析出速度に影響する。 The precipitation fluid may contain various substances other than the precipitation substance and / or the components of the precipitation substance. For example, a substance (for example, a pH adjuster) for adjusting the precipitation conditions and the above-described precipitation inducing substance can be used. Specifically, the concentration of sodium ions and chloride ions in the calcium phosphates forming solution affects the precipitation rate of calcium phosphates.
本発明において好適に用いられる析出流体の具体例としては、リン酸カルシウム類を析出させるためのリン酸カルシウム類形成溶液、金属酸化物を析出させるための金属酸化物析出溶液、金属を析出させるための無電解メッキ液、半導体膜を析出させるためのＧａ−Ａｓ２分子線または窒素プラズマなどが挙げられる。 Specific examples of the deposition fluid suitably used in the present invention include calcium phosphates forming solution for depositing calcium phosphates, metal oxide deposition solution for depositing metal oxide, and electroless plating for depositing metal. Examples thereof include a liquid and a Ga—As 2 molecular beam or nitrogen plasma for depositing a semiconductor film.
（リン酸カルシウム類形成溶液）
本発明において、リン酸カルシウム類形成溶液とは、リン酸カルシウム類を析出させるために使用される溶液をいう。リン酸カルシウム類形成溶液は、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）を０．０２〜２５ｍＭ、リン酸水素イオン（ＨＰＯ４ ２−）を０．０１〜１０ｍＭ含有し、ｐＨが６〜８であることが好ましい。より好ましくはカルシウムイオンを０．２〜２０ｍＭ、リン酸水素イオンを０．１〜８ｍＭ含み、ｐＨは６．８〜７．６である。さらに好ましくは、カルシウムイオンを１．２〜５ｍＭ、リン酸水素イオンを０．５〜２ｍＭ含み、ｐＨは７．２〜７．５である。
(Calcium phosphates forming solution)
In the present invention, the calcium phosphates forming solution refers to a solution used for precipitating calcium phosphates. The calcium phosphates forming solution preferably contains 0.02 to 25 mM of calcium ions (Ca 2+ ), 0.01 to 10 mM of hydrogen phosphate ions (HPO 4 2− ), and has a pH of 6 to 8. More preferably, the calcium ion is 0.2 to 20 mM, the hydrogen phosphate ion is 0.1 to 8 mM, and the pH is 6.8 to 7.6. More preferably, the calcium ion is 1.2 to 5 mM, the hydrogen phosphate ion is 0.5 to 2 mM, and the pH is 7.2 to 7.5.
本発明において、リン酸水素イオンとは、水溶液中でＰＯ４ ３−を生成し得るリン酸の総称を意味する。リン酸（Ｈ３ＰＯ４）は、水溶液中では、以下の式： In the present invention, hydrogen phosphate ion means a general term for phosphoric acid capable of producing PO 4 3− in an aqueous solution. Phosphoric acid (H 3 PO 4 ) has the following formula in aqueous solution:
に示すように、解離平衡の状態にあり、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、リン酸二水素イオン（Ｈ２ＰＯ４ −）、リン酸水素イオン（ＨＰＯ４ ２−）、およびリン酸イオン（ＰＯ４ ３−）が共存する。それぞれの存在量はｐＨによって変化し、ｐＨが７程度の水溶液では、リン酸二水素イオンとリン酸水素イオンとが多く存在する。リン酸、リン酸二水素イオン、リン酸水素イオン、およびリン酸イオンはいずれも、ＰＯ４ ３−量が同等であるので、本発明では、これらをまとめて「リン酸水素イオン」として記述する。なお、縮合リン酸なども、水溶液中で加水分解してＰＯ４ ３−を生成するので、同等のＰＯ４ ３−量を有するリン酸水素イオンとして総称して記述する。 As shown in FIG. 2, the compound is in a dissociation equilibrium state, and is phosphate (H 3 PO 4 ), dihydrogen phosphate ion (H 2 PO 4 − ), hydrogen phosphate ion (HPO 4 2− ), and phosphate ion ( PO 4 3− ) coexists. Each abundance varies depending on the pH, and in an aqueous solution having a pH of about 7, there are many dihydrogen phosphate ions and hydrogen phosphate ions. Since phosphoric acid, dihydrogen phosphate ion, hydrogen phosphate ion, and phosphate ion all have the same amount of PO 4 3− , in the present invention, these are collectively described as “hydrogen phosphate ion”. . Note that condensed phosphoric acid and the like are also hydrolyzed in an aqueous solution to produce PO 4 3−, and are therefore collectively described as hydrogen phosphate ions having an equivalent amount of PO 4 3− .
リン酸カルシウム類形成溶液の調製には、リン酸水素二カリウム・三水和物及び塩化カルシウムを用いることが好ましい。リン酸カルシウム類形成溶液のｐＨは、適切な緩衝液、例えばＮＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３を用い、さらに塩酸のような酸を加えて調整することが好ましい。 For the preparation of the calcium phosphates forming solution, it is preferable to use dipotassium hydrogen phosphate trihydrate and calcium chloride. It is preferable to adjust the pH of the calcium phosphates forming solution by using an appropriate buffer solution such as NH 2 C (CH 2 OH) 3 and further adding an acid such as hydrochloric acid.
生体適合性に優れたリン酸カルシウム類を形成させるためには、カルシウムイオンとリン酸水素イオンに加えて、例えば、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム・六水和物、硫酸ナトリウムなどをさらに含む、いわゆる擬似体液とすることが好ましい。擬似体液を調製する場合、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）を１．４〜１４２０ｍＭ、カリウムイオン（Ｋ＋）を０．０５〜５０ｍＭ、マグネシウムイオン（Ｍｇ２＋）を０．０１〜１５ｍＭ、塩素イオン（Ｃｌ−）を１．４〜１５００ｍＭ、炭酸水素イオン（ＨＣＯ３ −）を０．０４〜４５ｍＭ、硫酸イオン（ＳＯ４ ２−）を５．０×１０−３〜５ｍＭ含有していてもよい。好ましくは、ナトリウムイオンを１４〜１１４０ｍＭ、カリウムイオンを０．５〜４０ｍＭ、マグネシウムイオンを０．１〜１２ｍＭ、塩素イオンを１４．５〜１２００ｍＭ、炭酸水素イオンを０．４〜３６ｍＭ、硫酸イオンを０．０５〜４ｍＭ含む。より好ましくは、ナトリウムイオンを７０〜２９０ｍＭ、カリウムイオンを２．５〜１０ｍＭ、マグネシウムイオンを０．７〜３．０ｍＭ、塩素イオン７０〜３００ｍＭ、炭酸水素イオンを２．０〜９．０ｍＭ、硫酸イオンを０．２〜１．０ｍＭ含有していてもよい。 In order to form calcium phosphates with excellent biocompatibility, in addition to calcium ions and hydrogen phosphate ions, for example, sodium chloride, sodium bicarbonate, potassium chloride, magnesium chloride / hexahydrate, sodium sulfate, etc. Furthermore, it is preferable to include a so-called simulated body fluid. When preparing a simulated body fluid, sodium ion (Na + ) is 1.4 to 1420 mM, potassium ion (K + ) is 0.05 to 50 mM, magnesium ion (Mg 2+ ) is 0.01 to 15 mM, chloride ion (Cl - ) May contain 1.4 to 1500 mM, hydrogen carbonate ion (HCO 3 − ) 0.04 to 45 mM, and sulfate ion (SO 4 2− ) 5.0 × 10 −3 to 5 mM. Preferably, sodium ion is 14 to 1140 mM, potassium ion is 0.5 to 40 mM, magnesium ion is 0.1 to 12 mM, chlorine ion is 14.5 to 1200 mM, bicarbonate ion is 0.4 to 36 mM, and sulfate ion is Contains 0.05-4 mM. More preferably, sodium ion is 70 to 290 mM, potassium ion is 2.5 to 10 mM, magnesium ion is 0.7 to 3.0 mM, chlorine ion is 70 to 300 mM, bicarbonate ion is 2.0 to 9.0 mM, sulfuric acid It may contain 0.2-1.0 mM of ions.
最も好ましいリン酸カルシウム類形成溶液（擬似体液）は、無機成分の組成が、人体の血漿中の無機成分に類似し、ナトリウムイオンを１４２．０ｍＭ、カリウムイオンを５．０ｍＭ、マグネシウムイオンを１．５ｍＭ、カルシウムイオンを２．５ｍＭ、塩素イオンを１４８．８ｍＭ、炭酸水素イオンを４．２ｍＭ、リン酸水素イオンを１．０ｍＭ、硫酸イオンを０．５ｍＭ含む。 The most preferable calcium phosphates formation solution (simulated body fluid) has a composition of inorganic components similar to those in the human plasma, 142.0 mM sodium ions, 5.0 mM potassium ions, 1.5 mM magnesium ions, It contains 2.5 mM calcium ions, 148.8 mM chloride ions, 4.2 mM bicarbonate ions, 1.0 mM hydrogen phosphate ions, and 0.5 mM sulfate ions.
このリン酸カルシウム類形成溶液には、有機高分子が溶解されていてもよい。有機高分子としては、例えば、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタラート、ポリメタクリル酸メチル、ポリプロピレン、ポリスチレン、シリコーンなどが用いられ、特にコラーゲン、キチンなどの生体高分子が好ましく用いられる。例えばコラーゲンを用いた場合、人工骨材として用いられる。 An organic polymer may be dissolved in the calcium phosphates forming solution. As the organic polymer, for example, collagen, chitin, polylactic acid, polyethylene, polyethylene terephthalate, polymethyl methacrylate, polypropylene, polystyrene, silicone and the like are used, and biopolymers such as collagen and chitin are particularly preferably used. For example, when collagen is used, it is used as an artificial bone material.
（金属酸化物析出溶液）
本発明において、金属酸化物析出溶液とは、金属酸化物を析出させるために使用される溶液をいう。例えば、酸化チタン析出溶液は、ヘキサフルオロチタン酸アンモニウム水溶液と酸化ホウ素水溶液とを混合した溶液が好ましい。
(Metal oxide deposition solution)
In the present invention, the metal oxide deposition solution refers to a solution used for depositing a metal oxide. For example, the titanium oxide precipitation solution is preferably a solution obtained by mixing an aqueous ammonium hexafluorotitanate solution and an aqueous boron oxide solution.
（無電解メッキ液）
本発明において、無電解メッキ液とは、金属を析出させるために使用される溶液をいう。無電解メッキ液としては、通常用いられている無電解メッキ液が好適である。
(Electroless plating solution)
In the present invention, the electroless plating solution refers to a solution used for depositing a metal. As the electroless plating solution, a commonly used electroless plating solution is suitable.
＜媒質＞
本発明において、媒質とは、上記析出誘起物質を保持するために使用される流体、ゲル、または固体であって、該媒質内を上記析出物質および／または析出物質の成分が移動可能な物質であればよく、析出誘起物質や析出物質および／または析出物質の成分に応じて、適宜選択され得る。例えば、コロイド分散系であってもよい。あるいは、媒質は、析出物質および／または析出物質の成分を溶解した状態で含んでいてもよい。媒質としては、温度などの種々の条件によって流体状態からゲルまたは固体に容易に変化し得る物質が好適である。例えば、媒質が温度によってゲル化する物質であれば、析出誘起物質を流体状態の媒質中に分散させ、これを適切な手段で媒質内の所定の位置に集合させた後、冷却して媒質をゲル化すれば、集合させた析出誘起物質を媒質内の所定の位置に保持することが可能である。ゲルとしては、寒天、ゼラチン、アガロースゲル、ポリアクリルアミドゲル、シリカゲルなどが挙げられる。固体としては、ガラスなどの非晶質物質；溶融塩、金属、セラミックスなどが挙げられる。ゲル化には、温度の他に、ゲル化剤などの他の化学物質が有効に働くことがある。
<Medium>
In the present invention, the medium is a fluid, gel, or solid used to hold the precipitation inducing substance, and the substance in which the precipitation substance and / or the components of the precipitation substance can move in the medium. It may be sufficient, and may be appropriately selected according to the precipitation inducing substance, the precipitated substance and / or the component of the precipitated substance. For example, a colloidal dispersion system may be used. Alternatively, the medium may contain a precipitated substance and / or a component of the precipitated substance in a dissolved state. As the medium, a substance that can easily change from a fluid state to a gel or a solid depending on various conditions such as temperature is suitable. For example, if the medium is a substance that gels with temperature, the precipitation-inducing substance is dispersed in the medium in a fluid state, gathered at a predetermined position in the medium by appropriate means, and then cooled to remove the medium. When gelled, the aggregated precipitation-inducing substances can be held at predetermined positions in the medium. Examples of the gel include agar, gelatin, agarose gel, polyacrylamide gel, and silica gel. Examples of the solid include amorphous substances such as glass; molten salts, metals, ceramics, and the like. In addition to temperature, other chemical substances such as gelling agents may work effectively for gelation.
＜集合＞
本発明において、集合とは、媒体内に分散している析出誘起物質および／または所望の物質を、適切な手段で所定の位置に集めることをいう。所望の物質と析出誘起物質とを集合させる場合は、所望の物質を集合させた後、その近傍に析出誘起物質を集合させるか、析出誘起物質を集合させた後に、所望の物質をその近傍に集合させるか、あるいは両物質を同時に集合させてもよい。
<Gathering>
In the present invention, the term “aggregation” means that the precipitation inducing substances and / or desired substances dispersed in the medium are collected at a predetermined position by an appropriate means. When assembling a desired substance and a precipitation inducing substance, after assembling the desired substance, the precipitation inducing substance is assembled in the vicinity thereof, or after the precipitation inducing substance is assembled, the desired substance is placed in the vicinity thereof. They may be assembled, or both substances may be assembled simultaneously.
集合させるための手段としては、誘電泳動、電気泳動、クロマトグラフィー、遠心力、磁力などが挙げられる。 Examples of means for assembling include dielectrophoresis, electrophoresis, chromatography, centrifugal force, and magnetic force.
例えば、誘電泳動を利用する場合、流体媒質中の析出誘起物質あるいは所望の物質は、電気的に１箇所に捕捉集合させられ得る。ここで、誘電泳動力とは、不均一な電解中に存在する粒子が分極し、その結果、発生した分極電荷と不均一電解との相互作用に起因した力であって、その大きさＦＤＥＰは、
ＦＤＥＰ＝２πａ３εｍＲｅ[Ｋ＊(ω)]▽(Ｅ２) （１）
で与えられる。ここで、ａは粒子半径を表す。また、Ｋ＊(ω)は印加電圧の周波数ωを用いて、
Ｋ＊(ω)＝εｐ ＊−εｍ ＊/εｐ ＊＋２εｍ ＊ （２）
で与えられ、式（２）中のεｐ ＊およびεｍ ＊は、それぞれ
εｐ ＊＝εｐ−ｊσｐ/ω （３）
εｍ ＊＝εｍ−ｊσｍ/ω （４）
である。ただし、εｐ、εｍ、σｐ、およびσｍは、それぞれ集合させるべき目的物質と媒質の誘電率と導電率であり、上記式において複素量には＊を付す。上記式（１）において、
Ｒｅ[Ｋ＊(ω)]＞０ （５）
であれば、目的物質は電界強度の強い方へ移動し（正の誘電泳動）、
Ｒｅ[Ｋ＊(ω)]＜０ （６）
であれば、目的物質は電界強度の弱い方へ移動する（負の誘電泳動）。これらの式からわかるように、目的物質に正の誘電泳動が発生するか、あるいは負の誘電泳動が発生するかは、印加する電圧の周波数、流体媒質の導電率および誘電率、目的物質の導電率および誘電率のパラメータにより決定される。したがって、媒質に負の誘電泳動力が作用するように上記パラメータを調節することにより、目的物質を１箇所に捕捉集合させることができる。
For example, when using dielectrophoresis, a deposition-inducing substance or a desired substance in a fluid medium can be electrically collected and collected in one place. Here, the dielectrophoretic force is a force caused by the interaction between the polarization charges generated as a result of the polarization of the particles present in the non-uniform electrolysis and the non-uniform electrolysis, and the magnitude F DEP thereof. Is
F DEP = 2πa 3 ε m Re [K * (ω)] ▽ (E 2 ) (1)
Given in. Here, a represents the particle radius. K * (ω) is the frequency ω of the applied voltage,
K * (ω) = ε p * -ε m * / ε p * + 2ε m * (2)
Ε p * and ε m * in the equation (2) are respectively expressed as ε p * = ε p −jσ p / ω (3)
ε m * = ε m −jσ m / ω (4)
It is. However, ε p , ε m , σ p , and σ m are the dielectric constant and conductivity of the target substance and medium to be assembled, respectively, and in the above formula, * is added to the complex quantity. In the above formula (1),
Re [K * (ω)]> 0 (5)
If so, the target substance moves to the one where the electric field strength is strong (positive dielectrophoresis),
Re [K * (ω)] <0 (6)
If so, the target substance moves toward the weaker electric field strength (negative dielectrophoresis). As can be seen from these equations, whether positive dielectrophoresis or negative dielectrophoresis occurs in the target substance depends on the frequency of the applied voltage, the conductivity and dielectric constant of the fluid medium, and the conductivity of the target substance. Determined by the parameters of the dielectric constant and dielectric constant. Therefore, by adjusting the parameters so that a negative dielectrophoretic force acts on the medium, the target substance can be captured and collected in one place.
本発明において誘電泳動は、媒質中の物質の電荷の有無を問わず、例えば、ウイルス、微生物、単細胞生物、動物細胞、植物細胞、ならびにこれらに由来するＤＮＡ、タンパク質などの生体微粒子、さらに金属、セラミックス、有機物質、無機物質などを含むあらゆる物質に対して適用することができる。これらの物質は、本発明においては所望の物質として使用し得る。 In the present invention, dielectrophoresis is performed regardless of whether or not a substance in a medium has a charge, for example, a virus, a microorganism, a unicellular organism, an animal cell, a plant cell, and a biological fine particle such as DNA or protein derived therefrom, a metal, The present invention can be applied to all substances including ceramics, organic substances, inorganic substances and the like. These substances can be used as desired substances in the present invention.
例えば、まず、流体状態の媒質中で、誘電泳動によって析出誘起物質（例えば、リン酸カルシウム類の種結晶）を集合させ、媒質をゲル化した後、ＤＮＡのような所望の物質を電気泳動によって、析出誘起物質が集合している位置に集合させ、次いでこのゲルを析出流体に浸漬して析出物質を析出させることもできる。 For example, first, a precipitation-inducing substance (for example, a calcium phosphate seed crystal) is aggregated in a fluid medium by gel electrophoresis, the medium is gelled, and then a desired substance such as DNA is precipitated by electrophoresis. It is also possible to gather at the position where the inducer is gathered, and then immerse this gel in the deposition fluid to deposit the deposited substance.
本発明において、所望の物質の近傍とは、所望の物質の位置の近くをいう。例えば、析出誘起物質が所望の物質の近傍に存在するとは、析出誘起物質が、所望の物質を取り囲むような位置に存在する、あるいは所望の物質と混在することが好ましい。後者の場合、析出誘起物質と所望の物質とが凝集体を形成していてもよい。 In the present invention, the vicinity of the desired substance means the vicinity of the position of the desired substance. For example, it is preferable that the precipitation inducing substance exists in the vicinity of the desired substance. The precipitation inducing substance is preferably present at a position surrounding the desired substance or mixed with the desired substance. In the latter case, the precipitation-inducing substance and the desired substance may form an aggregate.
本発明において、析出誘起物質の周囲とは、析出誘起物質を直接的に取り囲む位置をいう。例えば、析出物質は、析出誘起物質の周囲に析出する。 In the present invention, the periphery of the precipitation-inducing substance refers to a position that directly surrounds the precipitation-inducing substance. For example, the precipitated substance is deposited around the precipitation inducing substance.
＜保持＞
本発明において、保持とは、物質が媒質内に三次元的に固定された位置を維持することをいう。保持するための手段としては、流体状態の媒質をゲル化または固体化すること；誘電泳動や遠心力や磁力により物質を流体状態の媒質内の所定の位置に集合させ続けることなどが挙げられる。
<Retention>
In the present invention, holding refers to maintaining a position where the substance is fixed three-dimensionally in the medium. Examples of the holding means include gelling or solidifying the fluid medium; continuing to collect substances at predetermined positions in the fluid medium by dielectrophoresis, centrifugal force, or magnetic force.
例えば、ゲル化し得る媒質の場合、物質を内部で集合させた流体状態の媒質を冷却してゲル化することによって、物質は所定の位置で保持され得る。例えば、析出誘起物質の集合体を内部に含有するゲル；所望の物質と該所望の物質の近傍に存在する析出誘起物質とを含有するゲル；所望の物質と析出誘起物質との凝集体を含有するゲルを得ることができる。 For example, in the case of a gelable medium, the substance can be held at a predetermined position by cooling and gelling a fluid medium in which the substance is gathered. For example, a gel containing an aggregate of precipitation-inducing substances therein; a gel containing a desired substance and a precipitation-inducing substance present in the vicinity of the desired substance; containing aggregates of the desired substance and the precipitation-inducing substance Gel can be obtained.
＜析出＞
析出物質は、媒質内に保持された析出誘起物質と接触すると、その周囲に析出する。あるいは、析出物質の成分は、媒質内に保持されて、析出誘起物質と接触すると、その周囲に析出物質を形成する。析出物質および／または析出物質の成分は、上記析出流体として、あるいは予め媒質内に溶解されて供給される。析出物質の析出量は、供給する析出物質の濃度、析出に要する時間などによって適宜調整可能である。
<Deposition>
When the deposited substance comes into contact with the deposition-inducing substance held in the medium, the deposited substance is deposited around it. Alternatively, the components of the deposited substance are retained in the medium and form a deposited substance around the precipitate inducing contact with the deposition inducing substance. The deposited substance and / or the components of the deposited substance are supplied as the deposition fluid or previously dissolved in the medium. The amount of the deposited substance can be appropriately adjusted depending on the concentration of the deposited substance to be supplied, the time required for deposition, and the like.
例えば、ゲルの場合は、析出流体をゲルの外部から供給することが可能である。具体的には、析出誘起物質の集合体を内部に含有するゲルを析出流体に浸漬することによって、析出物質がゲル内に浸透し、所定の位置に存在する析出誘起物質と接触して、析出物質が析出する。また、例えば、所望の物質と該所望の物質の近傍に存在する析出誘起物質を媒質内に保持した場合、析出物質はこれらの周囲を取り囲むように析出し、結果として、析出物質が所望の物質を被覆するような形状の析出物質が得られる。必要に応じて、適切な手段でゲルを除去し、析出物質の塊または析出物質で被覆された所望の物質を得ることができる。 For example, in the case of a gel, the deposition fluid can be supplied from the outside of the gel. Specifically, by immersing a gel containing a collection of precipitation-inducing substances in the precipitation fluid, the precipitation substance penetrates into the gel and comes into contact with the precipitation-inducing substance present at a predetermined position. Material precipitates out. In addition, for example, when a desired substance and a precipitation-inducing substance existing in the vicinity of the desired substance are held in the medium, the precipitated substance is deposited so as to surround these, and as a result, the precipitated substance is a desired substance. A deposited substance shaped to cover the surface is obtained. If necessary, the gel can be removed by suitable means to obtain a mass of deposited material or a desired material coated with deposited material.
あるいは、例えば、ガラスの場合は、高温の溶融状態にて析出誘起物質を所定の位置に配置させた後、冷却して固化し、予めガラス内に混合されていた析出物質および／または析出物質の成分からの析出物質を析出誘起物質の周囲に析出させることが可能である。 Or, for example, in the case of glass, the precipitation inducing substance is placed in a predetermined position in a high-temperature molten state, and then cooled and solidified, and the precipitation substance and / or the precipitation substance previously mixed in the glass is removed. Precipitating substances from the components can be deposited around the precipitation inducing substance.
このようにして、媒質内の三次元的に所定の位置に析出物質を析出させることができる。 In this way, the deposited substance can be deposited at a predetermined position three-dimensionally in the medium.
（リン酸カルシウム類形成溶液（ＳＢＦ１．０）の調製）
蒸留水７００ｍＬに、ＮａＣｌを７．９９６ｇ、ＮａＨＣＯ３を０．３５０ｇ、ＫＣｌを０．２２４ｇ、Ｋ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏを０．２２８ｇ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏを０．３０５ｇ、１Ｍ塩酸を４０ｍＬ、ＣａＣｌ２を０．２７８ｇ、Ｎａ２ＳＯ４を０．０７１ｇ、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタンを６．０５７ｇ溶解し、３６．５℃でｐＨが７．４０となるように、１Ｍ塩酸で調整した。その後、蒸留水を加えて溶液全体を１Ｌとして、リン酸カルシウム類形成溶液（ＳＢＦ１．０）を調製した。
(Preparation of calcium phosphates forming solution (SBF1.0))
In 700 mL of distilled water, 7.996 g of NaCl, 0.350 g of NaHCO 3 , 0.224 g of KCl, 0.228 g of K 2 HPO 4 .3H 2 O, 0.305 g of MgCl 2 .6H 2 O, 1M hydrochloric acid 40 mL, CaCl 2 0.278 g, Na 2 SO 4 0.071 g, and trishydroxymethylaminomethane 6.057 g are dissolved in 1M hydrochloric acid so that the pH is 7.40 at 36.5 ° C. It was adjusted. Then, distilled water was added to make the whole solution 1 L, and a calcium phosphates forming solution (SBF1.0) was prepared.
（リン酸カルシウム類形成溶液（ＳＢＦ１．５）の調製）
蒸留水７００ｍＬに、ＮａＣｌを１１．９９９ｇ、ＮａＨＣＯ３を０．５２５ｇ、ＫＣｌを０．３３６ｇ、Ｋ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏを０．３４２ｇ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏを０．４５８ｇ、１Ｍ塩酸を５２．５ｍＬ、ＣａＣｌ２を０．４１７ｇ、Ｎａ２ＳＯ４を０．１０７ｇ、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタンを９．０８６ｇ溶解し、３６．５℃でｐＨが７．４０となるように、１Ｍ塩酸で調整した。その後、蒸留水を加えて溶液全体を１Ｌとして、リン酸カルシウム類形成溶液（ＳＢＦ１．５）を調製した。
(Preparation of calcium phosphates forming solution (SBF1.5))
In 700 mL of distilled water, 11.999 g of NaCl, 0.525 g of NaHCO 3 , 0.336 g of KCl, 0.342 g of K 2 HPO 4 .3H 2 O, 0.458 g of MgCl 2 .6H 2 O, 1M hydrochloric acid 52.5 mL, CaCl 2 0.417 g, Na 2 SO 4 0.107 g, and trishydroxymethylaminomethane 9.086 g are dissolved in 1M so that the pH is 7.40 at 36.5 ° C. Adjusted with hydrochloric acid. Then, distilled water was added to make the whole solution 1 L, and a calcium phosphates formation solution (SBF1.5) was prepared.
（リン酸カルシウム類種結晶入り水溶液の作成）
ＣａＦ２：ＭｇＯ：Ｐ２Ｏ５：ＳｉＯ２：ＣａＯを、０．５：４．６：１６．２：３４．０：４４．７質量％となるように秤量し、混合した後、１４５０℃にて２時間溶融した。溶融液を急冷し、ガラス固体を得た。得られたガラスをボールミルにより粉砕し、ふるいにより分級して、粒径１５０μｍ以下のガラス微粒子を得た。
(Preparation of aqueous solution containing calcium phosphate seed crystals)
CaF 2 : MgO: P 2 O 5 : SiO 2 : CaO was weighed so as to be 0.5: 4.6: 16.2: 34.0: 44.7% by mass, mixed, and then 1450 ° C. For 2 hours. The melt was quenched to obtain a glass solid. The obtained glass was pulverized by a ball mill and classified by a sieve to obtain glass fine particles having a particle size of 150 μm or less.
次いで、プラスチック容器に、上記のように調製したリン酸カルシウム形成溶液（ＳＢＦ１．０）３０ｍＬを計りとり、上記ガラス微粒子を０．２ｇ加えて分散させた。この分散液に、１ｃｍ×１ｃｍのポリエチレンスルフォン基材をクリップで吊るした状態で浸漬し、１日間静置して、この基材表面にリン酸カルシウム類の微結晶を析出させた。次いで、この基材を取り出し、クリップで吊るした状態で蒸留水に浸漬し、リン酸カルシウム類形成溶液に由来する水に可溶の塩類を除去した。その後、蒸留水１５ｍＬが入っているネジビンにこの基材を浸漬し、超音波を当て、基材表面に析出しているリン酸カルシウム類の微結晶を蒸留水中に分散させ、種結晶入り水溶液を得た。 Next, 30 mL of the calcium phosphate forming solution (SBF1.0) prepared as described above was measured in a plastic container, and 0.2 g of the glass fine particles were added and dispersed. In this dispersion, a 1 cm × 1 cm polyethylene sulfone base material was immersed in a clip and allowed to stand for 1 day to precipitate calcium phosphates microcrystals on the surface of the base material. Subsequently, this base material was taken out and immersed in distilled water in a state of being hung with a clip to remove water-soluble salts derived from the calcium phosphates forming solution. Then, this base material was immersed in a screw bottle containing 15 mL of distilled water, applied with ultrasonic waves, and microcrystals of calcium phosphates precipitated on the surface of the base material were dispersed in distilled water to obtain an aqueous solution containing seed crystals. .
（リン酸カルシウム類種結晶入りアガロースゲルの作成）
上記のように作成したリン酸カルシウム類種結晶入り水溶液に、ＡｇａｒｏｓｅＨ（ニッポンジーン社製）を０．３ｇ加え、常温で３０分間撹拌し、次いで８０℃で２０分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却して、リン酸カルシウム類種結晶入りアガロースゲルを作成した。
(Create agarose gel with calcium phosphate seed crystals)
To the aqueous solution containing calcium phosphate seed crystals prepared as described above, 0.3 g of Agarose H (manufactured by Nippon Gene Co., Ltd.) was added, stirred at room temperature for 30 minutes, and then stirred at 80 ° C. for 20 minutes. This solution was cooled to room temperature to prepare an agarose gel containing calcium phosphate seed crystals.
（集合したリン酸カルシウム類種結晶からのリン酸カルシウム類の成長）
誘電泳動により集合したリン酸カルシウム類種結晶を含むゲルを、上記のように調製したリン酸カルシウム類形成溶液（ＳＢＦ１．５）に３６．５℃にて４日間浸漬した。この溶液は、２日ごとに新鮮なものと交換した。次いで、ゲルを走査型電子顕微鏡で観察して、ゲル中の所定の位置に直径約５μｍのリン酸カルシウム類からなる球状粒子が形成されていることを確認した。
(Growth of calcium phosphates from aggregated calcium phosphate seed crystals)
A gel containing calcium phosphates seed crystals assembled by dielectrophoresis was immersed in a calcium phosphates formation solution (SBF1.5) prepared as described above at 36.5 ° C. for 4 days. This solution was replaced with a fresh one every two days. Next, the gel was observed with a scanning electron microscope, and it was confirmed that spherical particles made of calcium phosphates having a diameter of about 5 μm were formed at predetermined positions in the gel.
（モデル実験−１）
ポリスチレン標準球を析出誘起物質のモデルとして、誘電泳動法により、析出誘起物質を所定の位置に保持し得ることを確認した。図１は、この実施例に用いた誘電泳動装置の断面図を示す。この装置１は、四重極電極２、絶縁ゴム３、および透明なアクリル板４から構成されており、試料入口５から供給された試料６は、四重極電極２を通過し、ポリイミドチューブ７から回収されるように構成されている。四重極電極２は交流電源（WAVEFACTORY WF1946）から電圧が印加されるように構成され、試料入口５からの試料６の四重極電極における試料の挙動は、装置の下部に取りつけた顕微鏡８（ニコン倒立顕微鏡ECLIPSE TE-2000U）で連続的に観察した。
(Model experiment-1)
Using a polystyrene standard sphere as a model of the precipitation-inducing substance, it was confirmed that the precipitation-inducing substance can be held at a predetermined position by dielectrophoresis. FIG. 1 shows a cross-sectional view of the dielectrophoresis apparatus used in this example. This apparatus 1 is composed of a quadrupole electrode 2, an insulating rubber 3, and a transparent acrylic plate 4, and a sample 6 supplied from a
四重極電極２は、ポリエステル樹脂のシート上に金蒸着を行い、これを３枚貼り合せて三次元電極としたものを用いた。 The quadrupole electrode 2 used was a three-dimensional electrode formed by depositing gold on a polyester resin sheet and bonding the three.
１０μｍポリスチレン標準球（MAGSPHER inc製、Monosized PS Microsphere：1.05ｇ／ｃｍ３の水溶液）を約２０倍量の０．０２質量％塩化カリウム溶液で希釈し、試料として用いた。チャンバー内に試料を滴下し、四重極電極に１０Ｖ、１ＭＨｚの交流電圧を印加した。結果を図２に示す。図２に示すように、三次元の四重極電極により、電極中央部にポリスチレン標準球が集合していることがわかる。 A 10 μm polystyrene standard sphere (manufactured by MAGSPHER inc, Monosized PS Microsphere: 1.05 g / cm 3 aqueous solution) was diluted with about 20 times the amount of 0.02 mass% potassium chloride solution and used as a sample. A sample was dropped into the chamber, and an AC voltage of 10 V and 1 MHz was applied to the quadrupole electrode. The results are shown in FIG. As shown in FIG. 2, it can be seen that polystyrene standard spheres are gathered at the center of the electrode due to the three-dimensional quadrupole electrode.
（モデル実験−２）
このモデル実験２では、実施例２の三次元電極の代わりに単層の三次元電極を用い、図１の装置のポリイミドチューブの先端にシリンジポンプ（シリンジポンプミュートンmini（センシュー科学製））（図示せず）を取りつけた装置を用いて行った。ポリスチレン標準球として上記１０μｍポリスチレン標準球と１μｍポリスチレン標準球（Duke Scientific Corporation, Latex Microspher Suspension-5100A）とを数量比で約１０００：１となるように混合したものを用い、シリンジポンプで１０ｎｌ／分の速度で試料の吸引を行って、フローを形成したこと以外は実施例２と同様にして、ポリスチレン標準球の挙動を観察した。
(Model experiment-2)
In this model experiment 2, a single-layer three-dimensional electrode was used instead of the three-dimensional electrode of Example 2, and a syringe pump (syringe pump mute mini (manufactured by Senshu Kagaku)) was attached to the tip of the polyimide tube of the apparatus of FIG. (Not shown). As the polystyrene standard sphere, a mixture of the above 10 μm polystyrene standard sphere and 1 μm polystyrene standard sphere (Duke Scientific Corporation, Latex Microspher Suspension-5100A) in a quantity ratio of about 1000: 1 is used, and 10 nl / min with a syringe pump. The behavior of polystyrene standard spheres was observed in the same manner as in Example 2 except that the sample was sucked at a speed of and a flow was formed.
１２Ｖ、１００ｋＨｚの電圧をかけたときの経時変化を図２および図３に示す。図２および図３に示すように、四重極電極の中央に泳動した１０μｍポリスチレン標準球の周りにフローによって運ばれてくる１μｍあるいは１０μｍポリスチレン標準球が集まることがわかる。 Changes with time when a voltage of 12 V and 100 kHz is applied are shown in FIGS. As shown in FIG. 2 and FIG. 3, it can be seen that 1 μm or 10 μm polystyrene standard spheres carried by the flow gather around the 10 μm polystyrene standard spheres migrated in the center of the quadrupole electrode.
以上のモデル実験の結果は、誘電泳動法によって対象試料を中央部に泳動しうることを示す。すなわち、対象試料として析出誘起物質を用いた場合に、析出誘起物質を所定の位置に保持し、この析出誘起物質の周囲に析出物質を析出させることができることを示す。さらに、このモデル実験の結果は、誘電泳動法によって対象試料を中央部に泳動し、その後、別の試料を対象試料の周囲に集め、対象試料を囲み得ることを示す。すなわち、対象試料および別の試料として、それぞれ所望の物質および析出誘起物質を用いた場合、所望の物質を所定の位置に保持し、析出誘起物質で囲み、この析出誘起物質の周囲に析出物質を析出させ、所望の物質を被覆できることを示している。 The results of the above model experiment indicate that the target sample can be migrated to the center by the dielectrophoresis method. That is, when a precipitation inducing substance is used as the target sample, the precipitation inducing substance is held at a predetermined position, and the precipitation substance can be deposited around the precipitation inducing substance. Furthermore, the results of this model experiment show that the target sample can be migrated to the center by dielectrophoresis, and then another sample can be collected around the target sample to surround the target sample. That is, when a desired substance and a precipitation-inducing substance are used as the target sample and another sample, respectively, the desired substance is held at a predetermined position, surrounded by the precipitation-inducing substance, and the precipitation substance is surrounded around the precipitation-inducing substance. It shows that it can be deposited and coated with the desired material.
本発明の方法は、種々の分野に広く利用される。例えば、医薬品の製造分野（薬剤送達システム（ＤＤＳ）など）、食品分野（酸化防止、食品の劣化防止など）、建築分野（コンクリートの崩壊防止など）、あるいは光学分野（フォトニック結晶、光学素子（スーパープリズム、光波長フィルタ、偏光分離器、光分岐素子、光スイッチなど）で利用される。 The method of the present invention is widely used in various fields. For example, pharmaceutical manufacturing field (drug delivery system (DDS), etc.), food field (antioxidation, food deterioration prevention, etc.), building field (concrete prevention, etc.), or optical field (photonic crystal, optical element ( Super prisms, optical wavelength filters, polarization separators, optical branching elements, optical switches, etc.).
１ 誘電泳動装置
２ 四重極電極
３ 絶縁ゴム
４ アクリル板
５ 試料入口
６ 試料
７ ポリイミドチューブ
８ 顕微鏡
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Dielectrophoresis apparatus 2 Quadrupole electrode 3 Insulation rubber 4
Claims (8)
析出誘起物質の集合体を媒質内の所定の位置に保持した状態で、該析出誘起物質の周囲に該析出物質を析出させる工程を含み、
該媒質がゲルであり、該析出誘起物質の集合体を内部に含有する該ゲルを析出流体に浸漬することによって、該析出物質が該ゲル内に浸透し、該所定の位置に存在する該析出誘起物質と接触して、該析出物質が析出する、方法。 A method of depositing a deposited substance at a predetermined position in a medium,
Including the step of precipitating the precipitation substance around the precipitation-inducing substance in a state where the aggregate of the precipitation-inducing substance is held at a predetermined position in the medium,
The medium is a gel, and the precipitate containing the aggregate of the precipitation-inducing substance is immersed in a precipitation fluid, so that the precipitate penetrates into the gel, and the precipitate is present at the predetermined position. A method wherein the deposited material precipitates upon contact with the inducing material.
分散している析出誘起物質を、媒質内の所定の位置に集合させる工程、および
集合した該析出誘起物質を該媒質内の該所定の位置に保持した状態で、該析出誘起物質の周囲に析出物質を析出させる工程を含み、
該集合させる工程において該媒質がゲル化し得る流体であり、該集合させる工程の後、該媒質をゲル化することによって該析出させる工程における該媒質をゲルとし、該析出誘起物質の集合体を内部に含有する該ゲルを析出流体に浸漬することによって、該析出物質が該ゲル内に浸透し、該所定の位置に存在する該析出誘起物質と接触して、該析出物質が析出する、
方法。 A method of depositing a deposited substance at a predetermined position in a medium,
A step of collecting the dispersed precipitation-inducing substance at a predetermined position in the medium, and a precipitation around the precipitation-inducing substance in a state where the aggregated precipitation-inducing substance is held at the predetermined position in the medium. Including the step of precipitating the substance,
In the step of assembling, the medium is a fluid that can be gelled. After the step of assembling, the medium in the step of precipitating by gelling the medium is used as a gel, and the aggregate of the precipitation-inducing substances is contained inside. By immersing the gel contained in the precipitation fluid, the deposited substance penetrates into the gel, contacts with the deposition-inducing substance present at the predetermined position, and the deposited substance is deposited.
Method.
（ｉ）媒質内で該所望の物質を集合させる工程、
（ii）該媒質内で析出誘起物質を該所望の物質の近傍に集合させる工程、および
（iii）該媒質内で該析出誘起物質の周囲に該析出物質を析出させる工程、
を含み、
該工程（ｉ）および（ii）において該媒質がゲル化し得る流体であり、該工程（ii）の後、該媒質をゲル化することによって該工程（iii）における該媒質をゲルとし、該所望の物質および該析出誘起物質の集合体を内部に含有する該ゲルを析出流体に浸漬することによって、該析出物質が該ゲル内に浸透し、該析出誘起物質と接触して、該析出物質が析出する、
方法。 A method for producing a composite of a desired substance and a precipitated substance,
(I) assembling the desired substance in a medium;
(Ii) a step of causing a precipitation-inducing substance to gather in the vicinity of the desired substance in the medium; and (iii) a step of depositing the precipitation substance around the precipitation-inducing substance in the medium.
Including
In step (i) and (ii), the medium is a gelable fluid, and after step (ii), the medium in step (iii) is gelled by gelling the medium, and the desired By immersing the gel containing the substance and the aggregate of the precipitation-inducing substance in the precipitation fluid, the precipitation substance penetrates into the gel and comes into contact with the precipitation-inducing substance. To precipitate,
Method.
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