JP4387717B2 - Water-in-oil type skin preparation for external use - Google Patents

Description

本発明は、塩基性薬物を含有する皮膚外用医薬品製剤に関する。さらに詳しくは、塩基性薬物の皮膚透過性が高く、製剤安定性、使用性に優れた塩基性薬物含有皮膚外用医薬品製剤に関する。   The present invention relates to a pharmaceutical preparation for external use containing a basic drug. More specifically, the present invention relates to a basic drug-containing skin external pharmaceutical preparation having a basic drug having high skin permeability, excellent preparation stability and usability.

塩基性薬物は医薬品有効成分として経口剤等に非常に多く使用されており、一般的に塩の形態にて供与されている。これは主に非解離型に比べて薬物安定性が良好であることや、水に対する溶解性を高めるための形態でもある。一般的に皮膚外用製剤とした場合、製剤ｐＨを高めることや、基剤中の静電気的影響等によって薬物を非解離型とすることにより、塩基性薬物の皮膚透過性は塩の形態に比べて高くなる。しかしながら、製剤中における薬物安定性が不充分となることや皮膚刺激性も高くなってしまうことが問題点として多く知られている。またさらに、このような塩基性薬物が非解離型となるｐＨでは皮膚生理的ｐＨからかけ離れたものとなり、安全性の面からも好ましくなく、総合的に医薬品用製剤として不適当なものとなる。このため、これまでに塩基性薬物を有効成分とした皮膚を介した臨床的適用において効果と安定性を両立させ得るような医薬品外用製剤は少ない。   Basic drugs are widely used as active pharmaceutical ingredients in oral preparations and are generally provided in the form of salts. This is also a form for improving drug stability and water solubility mainly compared to the non-dissociated type. In general, when the preparation is externally applied to the skin, the skin permeability of the basic drug is higher than that of the salt form by increasing the pH of the preparation and making the drug non-dissociating due to electrostatic effects in the base. Get higher. However, it is well known as a problem that the drug stability in the preparation becomes insufficient and the skin irritation becomes high. Furthermore, at a pH at which such a basic drug is non-dissociative, it is far from the physiological physiological skin, which is not preferable from the viewpoint of safety, and is generally unsuitable as a pharmaceutical preparation. For this reason, there are few pharmaceutical preparations for external use that can achieve both effect and stability in clinical application via the skin using a basic drug as an active ingredient.

例えば、抗アレルギー薬の塩酸アゼラスチンは、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、アトピー性皮膚炎皮膚掻痒症、痒疹などの経口治療薬として既に使われている。しかし、塩酸アゼラスチンの皮膚を介した適用としては臨床的には未だなされていない。   For example, the antiallergic agent azelastine hydrochloride is already used as an oral therapeutic agent for bronchial asthma, allergic rhinitis, urticaria, eczema / dermatitis, atopic dermatitis skin pruritus, urticaria and the like. However, clinical application of azelastine hydrochloride via the skin has not yet been made.

塩基性薬物の例にもれず、塩酸アゼラスチンは、低ｐＨにおいては解離型となるため、充分な皮膚透過性は得られない。一方で、塩酸アゼラスチンはｐＨを高めて非解離型とすることによりその皮膚透過性は高くなるが、製剤中にアゼラスチン水和物の結晶が析出し、また着色も見られ、安全性において好ましくない。   As an example of a basic drug, azelastine hydrochloride is dissociated at low pH, so that sufficient skin permeability cannot be obtained. On the other hand, azelastine hydrochloride increases its skin permeability by increasing the pH and making it non-dissociable, but crystals of azelastine hydrate are precipitated in the preparation, and coloring is also observed, which is not preferable in terms of safety. .

特に、塩酸アゼラスチンはアトピー性皮膚炎等を適応症状としており、塩酸アゼラスチンを含有する皮膚外用製剤は、その剤形として一般的に油脂性軟膏剤、もしくはクリームが選択される。ところが塩酸アゼラスチンは医薬品として配合される添加物成分に対する溶解性が低いため、安全性を考慮した添加物成分の油脂性軟膏基剤への配合量では目的の薬理効果を発揮するために必要な量を配合できない。   In particular, azelastine hydrochloride is used for indications such as atopic dermatitis, and an external preparation for skin containing azelastine hydrochloride is generally selected as an oily ointment or cream. However, azelastine hydrochloride has low solubility in additive components formulated as pharmaceuticals. Therefore, the amount of additive components in the oily ointment base in consideration of safety is the amount necessary to exert the desired pharmacological effect. Cannot be formulated.

現在まで、塩酸アゼラスチンの皮膚透過性を考慮した塩酸アゼラスチン含有製剤の開発が多く行われている。例えば、アルキルグリセリンを添加する技術（特許文献１参照）、炭素数８〜１２の脂肪酸のモノグリセライド及び／又は炭素数８から１２の脂肪族アルコールの乳酸エステルを配合する技術（特許文献２参照）、基剤成分として、炭化水素類及び／又はミツロウ、高級アルコール及び／又は多価アルコール、並びに界面活性剤を含有した製剤（特許文献３参照）、炭素数８以上の脂肪酸を含有する製剤（特許文献４参照）等が開示されている。   To date, many developments of azelastine hydrochloride-containing preparations taking into consideration the skin permeability of azelastine hydrochloride have been conducted. For example, a technique of adding alkyl glycerin (see Patent Document 1), a technique of blending a monoglyceride of a fatty acid having 8 to 12 carbon atoms and / or a lactic acid ester of an aliphatic alcohol having 8 to 12 carbon atoms (see Patent Document 2), Preparations containing hydrocarbons and / or beeswax, higher alcohols and / or polyhydric alcohols and surfactants as base components (see Patent Document 3), preparations containing fatty acids having 8 or more carbon atoms (Patent Documents) 4) and the like.

しかしながら、これらの技術では塩酸アゼラスチンの充分な皮膚透過性と製剤の安定性が満足される皮膚外用医薬品製剤は得られていない。   However, these techniques do not provide a pharmaceutical preparation for external use that satisfies the sufficient skin permeability of azelastine hydrochloride and the stability of the preparation.

塩酸アゼラスチンの例のように、皮膚へ直接塗布する外用製剤である油脂性軟膏や水中油型製剤において塩基性薬物を有効成分として配合する場合、効果と安定性を両立させ得るような外用製剤を調製することは難しい。また一般的に炭化水素類を主とする油脂性軟膏類は塗布部位のべたつきやてかりをもたらすことから、使用性の面においても好ましくない。したがって、塩基性薬物を有効成分とした外用製剤として油脂性軟膏や水中油型製剤において満足する製剤を得ることは難しい。   As in the case of azelastine hydrochloride, when a basic drug is blended as an active ingredient in an oily ointment or oil-in-water formulation that is an external preparation applied directly to the skin, an external preparation that can achieve both effectiveness and stability It is difficult to prepare. In general, oily ointments mainly composed of hydrocarbons are not preferable in terms of usability because they cause stickiness and illusion at the application site. Therefore, it is difficult to obtain a satisfactory preparation as an oily ointment or oil-in-water preparation as an external preparation containing a basic drug as an active ingredient.

さらに油中水型としたクリームが考えられるが、この剤形の医薬品製剤例としてはネリゾナユニバーサルクリームが挙げられる。この油中水型クリームには水が約３０％含まれている（非特許文献１参照）。しかしながら、例えば塩基性薬物を配合する場合、薬物によっては水に対する溶解性が低いものもあり、安定に配合するために水をさらに多く配合しなくてはならないが、本処方においては製剤安定性において満足できるものを調製することは難しい。また使用性においても、油脂性軟膏同様のべたつきが得られ、好ましくない。   Furthermore, a water-in-oil type cream can be considered, and an example of a pharmaceutical preparation of this dosage form is Nerizona Universal Cream. This water-in-oil cream contains about 30% water (see Non-Patent Document 1). However, for example, when a basic drug is blended, some drugs have low solubility in water, and more water must be blended for stable blending. It is difficult to prepare what is satisfactory. Also in terms of usability, stickiness similar to that of oily ointment is obtained, which is not preferable.

また、抗炎症剤、抗菌剤および抗アレルギー剤に関する油中水型皮膚外用クリーム製剤が開示されている（特許文献５参照）。ここでは水配合量の非常に多い油中水型製剤処方が実施されているが、本特許構成の処方では医薬品として必要である製剤安定性は備えておらず、経時保存により分離を生じてしまうことから、外用医薬品製剤としては好ましくない。また、塩基性薬物を安定に配合したことのみでは、塩の皮膚透過性を考慮すれば、効果の面において不充分であることは明白である。   Moreover, the water-in-oil type skin external cream formulation regarding an anti-inflammatory agent, an antibacterial agent, and an antiallergic agent is disclosed (refer patent document 5). Here, a water-in-oil formulation with a very large amount of water is implemented, but the formulation of this patent composition does not have the formulation stability required as a pharmaceutical product, and separation occurs due to storage over time Therefore, it is not preferable as a pharmaceutical preparation for external use. In addition, it is clear that the stable compounding of the basic drug is insufficient in terms of the effect in view of the skin permeability of the salt.

以上から、従来技術では、皮膚透過性、使用性に優れた、塩基性薬物を安定に含有した製剤を得ることは困難であった。   From the above, in the prior art, it was difficult to obtain a preparation that was excellent in skin permeability and usability and stably contained a basic drug.

特開平２−２８８８２７号公報Japanese Patent Laid-Open No. 2-28827 特許第２７９４０２１号公報Japanese Patent No. 2794021 特開平１１−２１２４０号公報Japanese Patent Laid-Open No. 11-21240 特許第３１９０４４１号公報Japanese Patent No. 3190441 特許第２８３５９８５号公報Japanese Patent No. 2835985 アレルギーの臨床、１９９８年、１８巻、１１号、ｐ．７４−７６Allergy Clinical, 1998, Vol. 18, No. 11, p. 74-76

本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、塩基性薬物の皮膚透過性が高く、製剤安定性、使用性に優れた塩基性薬物含有皮膚外用医薬品製剤を提供することにある。   The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to provide a basic drug-containing external preparation for skin containing a basic drug having high skin permeability and excellent formulation stability and usability. .

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、デキストリン脂肪酸エステルを含有し、非イオン性界面活性剤で乳化した油中水型の乳化組成物からなる製剤中に塩基性薬物を含有させることにより上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。   As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a basic composition is contained in a water-in-oil emulsion composition containing a dextrin fatty acid ester and emulsified with a nonionic surfactant. It has been found that the above problems can be solved by including a drug, and the present invention has been completed.

すなわち、本発明は、塩基性薬物、デキストリン脂肪酸エステル、非イオン性界面活性剤、水及び油分を含有することを特徴とする油中水型皮膚外用医薬品製剤である。   That is, the present invention is a water-in-oil type external pharmaceutical preparation comprising a basic drug, a dextrin fatty acid ester, a nonionic surfactant, water and an oil component.

前記デキストリン脂肪酸エステルはパルミチン酸デキストリンであることが好ましく、また、非イオン性界面活性剤は、ＨＬＢ値５未満の非イオン性界面活性剤とＨＬＢ値５〜１０の非イオン性界面活性剤の混合物であることが好ましい。また、塩基性薬物は塩酸アゼラスチンであることができる。   The dextrin fatty acid ester is preferably dextrin palmitate, and the nonionic surfactant is a mixture of a nonionic surfactant having an HLB value of less than 5 and a nonionic surfactant having an HLB value of 5 to 10. It is preferable that The basic drug can also be azelastine hydrochloride.

また、水の含有量は、油中水型皮膚外用医薬品製剤全量中３５〜７５質量％であることが好ましい。   Moreover, it is preferable that content of water is 35-75 mass% in the water-in-oil type skin external pharmaceutical formulation whole quantity.

本発明においては、さらに、有機酸及び／又はその塩を含有することができ、有機酸及び／又はその塩の配合により、さらに皮膚透過性を向上させることができる。前記有機酸としては、酸性アミノ酸及び／又はオキシ酸であることが好ましい。   In the present invention, an organic acid and / or a salt thereof can further be contained, and skin permeability can be further improved by blending an organic acid and / or a salt thereof. The organic acid is preferably an acidic amino acid and / or oxyacid.

本発明において、油中水型皮膚外用医薬品製剤のｐＨは、５〜７であることが好ましい。   In the present invention, the pH of the water-in-oil type external pharmaceutical preparation is preferably 5-7.

本発明によれば、塩基性薬物の皮膚透過性が高く、製剤安定性、使用性に優れた塩基性薬物含有皮膚外用医薬品製剤が得られる。   ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the basic drug-containing skin external pharmaceutical formulation with high skin permeability of a basic drug and excellent formulation stability and usability can be obtained.

以下、本発明を実施するための最良の形態について詳述する。   Hereinafter, the best mode for carrying out the present invention will be described in detail.

本発明に係る皮膚外用医薬品製剤は、塩基性薬物、デキストリン脂肪酸エステル、非イオン性界面活性剤、水及び油分を含有して得られる油中水型の乳化組成物からなる。   The external pharmaceutical preparation for skin according to the present invention comprises a water-in-oil emulsion composition obtained by containing a basic drug, a dextrin fatty acid ester, a nonionic surfactant, water and an oil component.

本発明において用いられる塩基性薬物としては、塩酸塩、硫酸塩、りん酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩等の酸塩構造の塩であれば特に制限はない。前記塩基性薬物は本発明油中水型皮膚外用医薬品製剤中に安定に保持され、かつ皮膚への塗布後皮膚角質層を透過し皮膚中ヘ移行もしくは血中へと吸収され、その結果として各種疾患の治療や予防に効果を発揮するものである。   The basic drug used in the present invention is not particularly limited as long as it is a salt of an acid salt structure such as hydrochloride, sulfate, phosphate, maleate and mesylate. The basic drug is stably retained in the water-in-oil pharmaceutical preparation for external use of the present invention, and after application to the skin, permeates the skin stratum corneum and is transferred to the skin or absorbed into the blood. It is effective for treatment and prevention of diseases.

本発明において用いられる塩基性薬物の具体例を薬理効果面から分類して示すと以下のとおりである。   Specific examples of basic drugs used in the present invention are classified and shown as follows in terms of pharmacological effects.

（１）中枢神経系用薬
塩酸フルラゼパム、塩酸クロルジアゼポキシド、エトスクシミド、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、塩酸ベンジダミン、クエン酸ペリソキサール、塩酸レフェタミン、塩酸トラマドール、メシル酸ジメトチアジン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート、塩酸ピプラドロール、塩酸ピペリデン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸ピロヘプチン、塩酸プロフェナミン、塩酸マザチコール、塩酸アマンタジン、塩酸タリペキソール、レボドパ、塩酸メチキセン、塩酸クロルプロマジン、塩酸レボメプロマジン、メシル酸プロクロルペラジン、塩酸チオリダジン、塩酸ペルフェナジン、塩酸フルフェナジン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸カルピプラミン、塩酸イミプラミン、塩酸クロカプラミン、塩酸スルトプリド、塩酸チアプリド、塩酸ドスレピン、塩酸トラゾドン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸パロキセチン、塩酸ピパンペロン、塩酸ミルナシプラン、塩酸モサプラミン、塩酸モペロン、塩酸デシプラミン、マレイン酸トリミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸サフラジン、塩酸ドネペジル、塩酸メクロフェノキサート、酒石酸プロチレリン等。 (1) Drugs for central nervous system Flurazepam hydrochloride, chlordiazepoxide hydrochloride, ethosuximide, thiaramide hydrochloride, tinolidine hydrochloride, benzydamine citrate, perisoxal citrate, lephetamine hydrochloride, tramadol, dimethothiazine mesylate, buprenorphine hydrochloride, methamphetamine hydrochloride, methylphenidate hydrochloride, Piperdol hydrochloride, piperidene hydrochloride, trihexyphenidyl hydrochloride, pyroheptin hydrochloride, prophenamine hydrochloride, mazaticol hydrochloride, amantadine hydrochloride, talipexol hydrochloride, levodopa, methixene hydrochloride, chlorpromazine hydrochloride, levomepromazine hydrochloride, prochlorperazine mesylate, thioridazine hydrochloride, hydrochloric acid Perphenazine, fluphenazine hydrochloride, hydroxyzine hydrochloride, carpipramine hydrochloride, imipramine hydrochloride, crocoupler hydrochloride Min, Sulpride Hydrochloride, Thiapride Hydrochloride, Dosrepin Hydrochloride, Trazodone Hydrochloride, Nortriptyline Hydrochloride, Paroxetine Hydrochloride, Pipamperon Hydrochloride, Milnacipran Hydrochloride, Mosapramine Hydrochloride, Moperon Hydrochloride, Desipramine Hydrochloride, Trimipramine Maleate, Clomipramine Hydrochloride, Amitriptyline Hydrochloride, Mianserin Hydrochloride, Setiptiline maleate, fluvoxamine maleate, safradine hydrochloride, donepezil hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, protyrelin tartrate, etc.

（２）末梢神経系用薬
塩酸テトラカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン、塩酸メピバカイン、塩酸プロピトカイン、メシル酸プリジノール、塩酸エピリゾン、塩酸トルペリゾン、塩酸チザニジン、塩酸トラゾリン、塩酸ジサイクロミン、硫酸アトロピン、塩酸ピペタナート、塩酸ピペリドレート、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸パパベリン等。 (2) Drugs for peripheral nervous system Tetracaine hydrochloride, Procaine hydrochloride, Dibucaine hydrochloride, Lidocaine hydrochloride, Oxybuprocaine hydrochloride, Mepivacaine hydrochloride, Propitocaine hydrochloride, Pridinol mesylate, Epirizone hydrochloride, Tolperisone hydrochloride, Tizanidine hydrochloride, Trazoline hydrochloride, Dicyclomine hydrochloride Atropine sulfate, pipetanate hydrochloride, piperidyl hydrochloride, oxyphencyclimine hydrochloride, papaverine hydrochloride, and the like.

（３）感覚器用薬
塩酸メクリジン、塩酸イソプロテレノール、塩酸ジフェニドール、メシル酸ベタヒスチン、塩酸トラマゾリン、塩酸オキシメタゾリン等。 (3) Sensory organ drugs Meclizine hydrochloride, isoproterenol hydrochloride, diphenidol hydrochloride, betahistine mesylate, tramazoline hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, etc.

（４）循環器官用薬
塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、塩酸エチレフリン、塩酸ノルフェネフリン、塩酸プロカインアミド、硫酸キニジン、塩酸アルプレノロール、塩酸ソタロール、塩酸ニフェカラント、塩酸ピルジカイニド、塩酸ピルメノール、塩酸プロパフェノン、塩酸ブフェトロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸ブフノロール、塩酸アセブトロール、塩酸ブクモロール、マレイン酸チモロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ランジオロール、コハク酸シベンゾリン、酢酸フレカイニド、酒石酸メトプロロール、塩酸メキセチン、塩酸ベラパミル、塩酸アプリンジン、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、硫酸グアネチジン、硫酸ベタニジン、塩酸クロニジン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブニトロロール、塩酸プロプラノロール、塩酸アモスラロール、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、塩酸グアンファシン、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、塩酸テラゾシン、塩酸デラプリル、塩酸バルニジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベナゼプリル、塩酸ラベタロール、マレイン酸エナラプリル、メシル酸ドキサゾシン、硫酸ペンブトロール、塩酸ニカルジピン、塩酸フェニレフリン、コハク酸スマトリプタン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸ミドドリン、塩酸メトキサミン、塩酸ジルチアゼム、塩酸トリメタジジン、塩酸オキシフェドリン、塩酸カルボクロメン、塩酸イソクスプリン、塩酸エタフェノン、塩酸ジラゼブ、硝酸イソソルビド、硫酸バメタン、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ロメリジン、酒石酸イフェンプロジル、フマル酸ニゾフェノン、メシル酸フェントラミン，塩酸メキシレチン等。 (4) Drugs for circulatory organs Dopamine hydrochloride, dobutamine hydrochloride, ethylephrine hydrochloride, norphenephrine hydrochloride, procainamide hydrochloride, quinidine sulfate, alprenolol hydrochloride, sotalol hydrochloride, nifekalant hydrochloride, pildicainide hydrochloride, pyrmenol hydrochloride, propafenone hydrochloride, bufetrol hydrochloride Oxprenolol hydrochloride, indenolol hydrochloride, carteolol hydrochloride, bufnolol hydrochloride, acebutolol hydrochloride, bucmolol hydrochloride, timolol maleate, bisoprolol fumarate, landiolol hydrochloride, cibenzoline succinate, flecainide acetate, metoprolol tartrate, mexetine hydrochloride, verapamil hydrochloride, Aprindine hydrochloride, todralazine hydrochloride, hydralazine hydrochloride, guanethidine sulfate, betanidin sulfate, clonidine hydrochloride, bunazosin hydrochloride, Nitrolol, propranolol hydrochloride, amosulalol hydrochloride, imidapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, guanfacine hydrochloride, seriprolol hydrochloride, tilisolol hydrochloride, terazosin hydrochloride, delapril hydrochloride, varnidipine hydrochloride, betaxolol hydrochloride, benazepril hydrochloride, labetalol hydrochloride, enalapril maleate, mesylic acid Doxazosin, penbutolol sulfate, nicardipine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, sumatriptan succinate, dihydroergotamine mesylate, midodrine hydrochloride, metoxamine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, trimetazidine hydrochloride, oxyfedrine hydrochloride, carbochromen hydrochloride, isoxpurine hydrochloride, ethafenone hydrochloride, dilazeb hydrochloride, Isosorbide nitrate, Bamethane sulfate, Meclofenoxate hydrochloride, Lomerizine hydrochloride, Ifen tartrate Rojiru, Nizofenon fumaric acid, phentolamine mesylate, such as hydrochloric acid mexiletine.

（５）呼吸器官用薬
塩酸ドキサプラム、酒石酸レバロルファン、塩酸クロフェダノール、クエン酸オキセラジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸ジメフリン、塩酸ロベリン、塩酸ナロキソン、塩酸エプラジノン、塩酸クロブチノール、塩酸クロペラスチン、リン酸ジメモルファン、リン酸ベンプロペリン、塩酸ノスカピン、塩酸エチルシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸エピネフリン、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、硫酸オキシプレナリン、硫酸サルブタモール、硫酸ヘキソプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール等。 (5) Respiratory drugs Doxapram hydrochloride, revalorphan tartrate, clofedanol hydrochloride, oxerazine citrate, pentoxyberine citrate, dimephrine hydrochloride, robelin hydrochloride, naloxone hydrochloride, eprazinone hydrochloride, clobutinol hydrochloride, cloperastine hydrochloride, dimemorphan phosphate , Benproperin phosphate, noscapine hydrochloride, ethylcysteine, ambroxol hydrochloride, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, epinephrine sulfate, terbutaline sulfate, isoprenaline sulfate, oxyprenalin sulfate, salbutamol sulfate, hexoprenalin sulfate, hydrochloric acid Chlorprenalin, Trimetoquinol hydrochloride, Tulobuterol hydrochloride, Procaterol hydrochloride, Pyrbuterol hydrochloride, Clenbuterol hydrochloride, Mabuterol hydrochloride, etc. .

（６）消化器官用薬
塩酸ロペラミド等。 (6) Gastrointestinal drugs Loperamide hydrochloride and the like.

（７）泌尿生殖器官及び肛門用薬
塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸フラボキサート、塩酸プロピベリン、塩酸リトドリン、クエン酸シルデナフィル等。 (7) Urogenital organs and anal drugs Oxybutynin hydrochloride, tamsulosin hydrochloride, flavoxate hydrochloride, propiverine hydrochloride, ritodrine hydrochloride, sildenafil citrate, etc.

（８）抗アレルギー薬
塩酸アゼラスチン、フマル酸ケトチフェン、塩酸オザグレル、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、塩酸オロパタジン、塩酸セチリジン、塩酸フェキソナジン、トシル酸スプラタスト等。 (8) Antiallergic drugs Azelastine hydrochloride, ketotifen fumarate, ozagrel hydrochloride, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, olopatadine hydrochloride, cetirizine hydrochloride, fexonazine hydrochloride, suplatast tosylate, etc.

（９）抗ヒスタミン薬
塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸プロメタジン、塩酸イソチペンジル、塩酸トリプロリジン、塩酸ジフェニルピラリン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、酒石酸アリメマジン等。 (9) Antihistamines Diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, promethazine hydrochloride, isothipentyl hydrochloride, triprolidine hydrochloride, diphenylpyraline hydrochloride, clemastine fumarate, homochlorcyclidine hydrochloride, alimemazine tartrate, etc.

（１０）血液用薬
塩酸チクロピジン等。 (10) Blood drugs Ticlopidine hydrochloride and the like.

（１１）ビタミン類
塩酸セトチアミン、塩酸チアミン、硝酸チアミンジスルフィド、塩酸ピリドキシン等。 (11) Vitamins: Sethiamine hydrochloride, thiamine hydrochloride, thiamine nitrate disulfide, pyridoxine hydrochloride and the like.

（１２）糖尿病用薬
塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等。 (12) Antidiabetic drugs Buformin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like.

（１３）抗生物質・寄生性皮膚疾患用薬
塩酸バンコマイシン、硫酸アルベカシン、塩酸スペクチノマイシン、塩酸ピブメシリナム、硫酸イセパマイシン、塩酸セフェピム、塩酸セフォチアム、塩酸セフォチアムヘキセチル、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、塩酸レナンピシリン、硫酸アストロマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸ジベカシン、硫酸セフピロム、硫酸ネチルマイシン、硫酸ベカナマイシン、硫酸ミクロノマイシン、硫酸リボスタマイシン、酒石酸キタサマイシン、塩酸ドキシサイクリン、硫酸エンビオマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸フラジオマイシン、塩酸リンコマイシン、塩酸アミカシン、酢酸マフェニド、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸アモロルフィン、塩酸クロコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸ネチコナゾール、塩酸ブテナフィン等。 (13) Antibiotics / parasitic skin disease drugs Vancomycin hydrochloride, arbekacin sulfate, spectinomycin hydrochloride, pivemecillin hydrochloride, isepamicin sulfate, cefepime hydrochloride, cefotiam hydrochloride, cefotiam hexetyl hydrochloride, cefcapene pivoxil hydrochloride, tarampicillin hydrochloride, hydrochloric acid Bacampicillin, lenampicillin hydrochloride, astromycin sulfate, kanamycin sulfate, gentamicin sulfate, dibekacin sulfate, cefpirome sulfate, netilmycin sulfate, bekanamycin sulfate, micronomycin sulfate, ribostamycin sulfate, kitasamycin tartrate, doxycycline hydrochloride, enviomycin sulfate, sulfate Streptomycin, fradiomycin sulfate, lincomycin hydrochloride, amikacin hydrochloride, mafenide acetate, tetracycline hydrochloride, oxytetrasa hydrochloride Iclin, amorolfine hydrochloride, croconazole hydrochloride, terbinafine hydrochloride, neticonazole hydrochloride, butenafine hydrochloride, etc.

（１４）化学療法剤
塩酸エタンブトール、メシル酸パズフロキサシン、塩酸バラシクロビル、塩酸シプロフロキサシン、塩酸アバカビル、リン酸オセルタミビル等。 (14) Chemotherapeutic agents Etambutol hydrochloride, pazufloxacin mesylate, valacyclovir hydrochloride, ciprofloxacin hydrochloride, abacavir hydrochloride, oseltamivir phosphate, etc.

（１５）抗腫瘍薬
塩酸ニムスチン、塩酸ゲムシタビン、塩酸アクラルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンブラスチン、塩酸ファドロゾール、メシル酸イマチニブ、クエン酸タモキシフェン、トシル酸インプロスルファン、塩酸プロカルバジン等。 (15) Antitumor drugs Nimustine hydrochloride, gemcitabine hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride, daunorubicin hydrochloride, bleomycin hydrochloride, pepromycin sulfate, vinorelbine tartrate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, vinblastine sulfate, fadrazole hydrochloride, imatinib mesylate, tamoxifen citrate, Improsulfane tosylate, procarbazine hydrochloride, etc.

本発明における前記塩基性薬物のうちでは、塩酸アゼラスチンを用いた場合本発明の効果が充分に発揮されるので、塩酸アゼラスチンが本発明における好ましい塩基性薬物である。   Among the basic drugs in the present invention, azelastine hydrochloride is a preferable basic drug in the present invention because the effects of the present invention are sufficiently exhibited when azelastine hydrochloride is used.

塩基性薬物の含有量については、目的の薬理効果を発揮するのに必要な量を含有させればよく、例えば０．１〜１０質量％の含有量とすることができる。薬物によっては高含有量により乳化安定性の面から好ましくない場合がある。   About content of a basic drug, what is necessary is just to contain the quantity required in order to exhibit the target pharmacological effect, for example, it can be set as content of 0.1-10 mass%. Some drugs are not preferable from the viewpoint of emulsion stability due to their high content.

本発明において用いられるデキストリン脂肪酸エステルは、デキストリンと脂肪酸のエステル化合物であり、前記脂肪酸としては、例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、イソ酪酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、エチルメチル酢酸、イソヘプタン酸、２−エチルヘキサン酸、イソノナン酸、イソデカン酸、イソトリデカン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸、イソアラキン酸、イソヘキサコサン酸等が挙げられ、好ましくは炭素数８〜２２の脂肪酸である。   The dextrin fatty acid ester used in the present invention is an ester compound of dextrin and a fatty acid. Examples of the fatty acid include caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, Butyric acid, isovaleric acid, 2-ethylbutyric acid, ethylmethylacetic acid, isoheptanoic acid, 2-ethylhexanoic acid, isononanoic acid, isodecanoic acid, isotridecanoic acid, isomyristic acid, isopalmitic acid, isostearic acid, isoarachic acid, isohexacosanoic acid, etc. Preferably, it is a C8-C22 fatty acid.

デキストリン脂肪酸エステルの具体例を挙げれば、例えば、ラウリン酸デキストリン、ミリスチン酸デキストリン、パルミチン酸デキストリン、ステアリン酸デキストリン、イソパルミチン酸デキストリン、イソステアリン酸デキストリン、ベヘン酸デキストリン等である。本発明においては、医薬品添加物として配合実績のあるパルミチン酸デキストリンを用いることが特に好ましい。   Specific examples of the dextrin fatty acid ester include, for example, lauric acid dextrin, myristic acid dextrin, palmitic acid dextrin, stearic acid dextrin, isopalmitic acid dextrin, isostearic acid dextrin, and behenic acid dextrin. In the present invention, it is particularly preferable to use dextrin palmitate, which has been proven as a pharmaceutical additive.

本発明に係るデキストリン脂肪酸エステルは市販品を用いることができ、市販品の例としては、例えばレオパールＫＬ（千葉製粉株式会社製）を挙げることができる。   As the dextrin fatty acid ester according to the present invention, a commercially available product can be used, and examples of the commercially available product include Leo Pearl KL (manufactured by Chiba Flour Milling Co., Ltd.).

本発明のデキストリン脂肪酸エステルは、１種または２種以上が任意に選択されて配合される。デキストリン脂肪酸エステルの含有量は、皮膚外用医薬品製剤全量中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましく２〜８質量％である。   One or more dextrin fatty acid esters of the present invention are arbitrarily selected and blended. The content of the dextrin fatty acid ester is preferably 1 to 10% by mass, more preferably 2 to 8% by mass, based on the total amount of the external preparation for skin.

本発明における非イオン性界面活性剤は、皮膚外用医薬品製剤に一般的に配合できる非イオン性界面活性剤が用いられ、例えば、多価アルコール脂肪酸エステル型として、グリセリン脂肪酸エステル（モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノイソステアリン酸グリセリル等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、ソルビタン脂肪酸エステル（モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ジグリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル、ジオレイン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸テトラグリセリル、モノオレイン酸テトラグリセリル、モノステアリン酸ヘキサグリセリル、モノオレイン酸ヘキサグリセリル、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、ジイソステアリン酸デカグリセリル、トリステアリン酸デカグリセリル、トリオレイン酸デカグリセリル、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタイソステアリン酸デカグリセリル、ペンタオレイン酸デカグリセリル等）、グリセリンアルキルエーテル等が挙げられる。   As the nonionic surfactant in the present invention, a nonionic surfactant that can be generally blended in a pharmaceutical preparation for external use on skin is used. For example, as a polyhydric alcohol fatty acid ester type, glycerin fatty acid ester (glyceryl monooleate, Glyceryl monostearate, glyceryl monoisostearate, etc.), propylene glycol fatty acid esters (such as propylene glycol monostearate), sorbitan fatty acid esters (sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan sesquistearate, tristearin) Sorbitan acid, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate), sucrose fatty acid ester, polyglycerol fatty acid ester (monostearic acid) Glyceryl, diglyceryl monooleate, diglyceryl dioleate, diglyceryl monoisostearate, tetraglyceryl monostearate, tetraglyceryl monooleate, hexaglyceryl monostearate, hexaglyceryl monooleate, hexaglyceryl tristearate, distearate Decaglyceryl acid, decaglyceryl diisostearate, decaglyceryl tristearate, decaglyceryl trioleate, decaglyceryl pentastearate, decaglyceryl pentaisostearate, decaglyceryl pentaoleate), glycerin alkyl ether and the like.

さらに、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル型（以下、ポリオキシエチレンを「ＰＯＥ」という。）として、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル（ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥヒマシ油、モノステアリン酸ＰＯＥグリセリル、モノオレイン酸ＰＯＥグリセリル、モノイソステアリン酸ＰＯＥグリセリル、トリイソステアリン酸ＰＯＥグリセリル、トリオレイン酸ＰＯＥグリセリル、ジステアリン酸ＰＯＥグリセリル、トリステアリン酸ＰＯＥグリセリル等）、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル（モノステアリン酸ＰＯＥソルビタン、モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン、トリステアリン酸ＰＯＥソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル（ヘキサステアリン酸ＰＯＥソルビット、テトラオレイン酸ＰＯＥソルビット、モノラウリン酸ＰＯＥソルビット、テトラステアリン酸ＰＯＥソルビット等）等が挙げられる。   Furthermore, as polyoxyethylene polyhydric alcohol fatty acid ester type (hereinafter, polyoxyethylene is referred to as “POE”), POE glycerin fatty acid ester (POE hydrogenated castor oil, POE castor oil, monostearate POE glyceryl, monooleic acid POE) Glyceryl, POE glyceryl monoisostearate, POE glyceryl triisostearate, POE glyceryl trioleate, POE glyceryl distearate, POE glyceryl tristearate), POE sorbitan fatty acid esters (monostearic acid POE sorbitan, monooleic acid POE sorbitan, Tristearic acid POE sorbitan, etc.), POE sorbite fatty acid ester (hexostearic acid POE sorbit, tetraoleic acid POE sorbit, mono Gaulin acid POE sorbit, tetrastearate POE sorbit), and the like.

さらに、酸化エチレン縮合型として、ＰＯＥアルキルエーテル（ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥセチルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ２−ヘキシルデシルエーテル、ＰＯＥイソステアリルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル（ＰＯＥノニルフェニルエーテル、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル等）、ＰＯＥ多価アルコールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（以下、ポリエチレングリコールを「ＰＥＧ」という。）（モノステアリン酸ＰＥＧ、モノオレイン酸ＰＥＧ、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸ＰＥＧ、ジイソステアリン酸ＰＥＧ、モノラウリン酸ＰＥＧ等）等が挙げられる。さらに、ポリオキシプロピレン縮合型（以下、ポリオキシプロピレンを「ＰＯＰ」という。）として、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル等が挙げられる。   Further, as an ethylene oxide condensation type, POE alkyl ether (POE lauryl ether, POE cetyl ether, POE stearyl ether, POE oleyl ether, POE behenyl ether, POE2-octyldodecyl ether, POE2-hexyldecyl ether, POE isostearyl ether, etc.) POE alkyl phenyl ether (POE nonyl phenyl ether, POE octyl phenyl ether, etc.), POE polyhydric alcohol ether, polyethylene glycol fatty acid ester (hereinafter, polyethylene glycol is referred to as “PEG”) (monostearic acid PEG, monooleic acid PEG) , Ethylene glycol monostearate, PEG distearate, PEG diisostearate, PEG monolaurate, etc.) . Furthermore, examples of the polyoxypropylene condensation type (hereinafter, polyoxypropylene is referred to as “POP”) include POE / POP alkyl ether.

非イオン性界面活性剤は、１種または２種以上が任意に選択されて配合することができる。非イオン性界面活性剤の含有量は特に制限されないが、皮膚外用医薬品製剤全量中２．５〜１０質量％が好ましく、さらに好ましく４〜８質量％である。 One kind or two or more kinds of nonionic surfactants can be arbitrarily selected and blended. The content of the nonionic surfactant is not particularly limited, but is preferably 2.5 to 10% by mass, and more preferably 4 to 8% by mass, based on the total amount of the external preparation for skin.

本発明において、非イオン性界面活性剤は、特にＨＬＢ値５未満の低ＨＬＢの非イオン性界面活性剤とＨＬＢ値５〜１０の高ＨＬＢの非イオン性界面活性剤を組み合わせて用いることが好ましい。前記非イオン性界面活性剤の組み合わせ使用によれば、より優れた乳化安定性が発揮される。前記組み合わせて配合される前記低ＨＬＢの非イオン性界面活性剤としては、ＨＬＢ値２．５〜４．５の非イオン性界面活性剤がさらに好ましく、また、前記高ＨＬＢの非イオン性界面活性剤としては、ＨＬＢ値６．５〜９．０の非イオン性界面活性剤がさらに好ましい。   In the present invention, the nonionic surfactant is preferably a combination of a low HLB nonionic surfactant having an HLB value of less than 5 and a high HLB nonionic surfactant having an HLB value of 5 to 10. . According to the combined use of the nonionic surfactant, more excellent emulsification stability is exhibited. The low HLB nonionic surfactant blended in combination is more preferably a nonionic surfactant having an HLB value of 2.5 to 4.5, and the high HLB nonionic surfactant. As the agent, a nonionic surfactant having an HLB value of 6.5 to 9.0 is more preferable.

本発明においては、前記低ＨＬＢの非イオン性界面活性剤と前記高ＨＬＢの非イオン性界面活性剤がそれぞれ適宜それぞれいろいろな組み合わせで用いられるが、ＨＬＢ値２．５〜４．５の非イオン性界面活性剤とＨＬＢ値６．５〜９．０の組み合わせが最も好ましい。なお、組み合わせた非イオン性界面活性剤のＨＬＢ値は油中水型の乳化組成物が得られる範囲のＨＬＢ値とすることが必要であり、好ましくは３〜６である。   In the present invention, the low HLB nonionic surfactant and the high HLB nonionic surfactant are appropriately used in various combinations, respectively, but nonionic ions having an HLB value of 2.5 to 4.5 are used. A combination of a surfactant and an HLB value of 6.5 to 9.0 is most preferable. In addition, the HLB value of the combined nonionic surfactant needs to be an HLB value in a range in which a water-in-oil type emulsion composition can be obtained, and is preferably 3 to 6.

ＨＬＢ値５未満の非イオン性界面活性剤の具体例としては、例えば、Ａ．多価アルコール脂肪酸エステル型（脂肪酸多価アルコールエステル）のＡ−１．グリセリン脂肪酸エステルとして、モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ；２．５）、モノステアリン酸グリセリル（ＨＬＢ；４．０）、モノイソステアリン酸グリセリル（ＨＬＢ；４．０）、モノミリスチン酸グリセリル（ＨＬＢ；３．５）等、Ａ−２．プロピレングリコール脂肪酸エステルとして、モノステアリン酸プロピレングリコール（ＨＬＢ；３．５）等、Ａ−３．ソルビタン脂肪酸エステルとして、モノステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ；４．７）、セスキステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ；４．２）、トリステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ；２．１）、モノオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ；４．３）、セスキオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ；３．７）、トリオレイン酸ソルビタン（ＨＬＢ；１．７）等、Ａ−４．ショ糖脂肪酸エステルとして、ショ糖エルカ酸エステル（ＨＬＢ：１．０）等、Ａ−５．ポリグリセリン脂肪酸エステルとして、トリステアリン酸ヘキサグリセリル（ＨＬＢ；２．５）、ペンタステアリン酸デカグリセリル（ＨＬＢ；３．５）、ペンタイソステアリン酸デカグリセリル（ＨＬＢ；３．５）、ペンタオレイン酸デカグリセリル（ＨＬＢ；３．５）等が挙げられる。   Specific examples of the nonionic surfactant having an HLB value of less than 5 include A.I. Polyhydric alcohol fatty acid ester type (fatty acid polyhydric alcohol ester) A-1. As glyceryl fatty acid ester, glyceryl monooleate (HLB; 2.5), glyceryl monostearate (HLB; 4.0), glyceryl monoisostearate (HLB; 4.0), glyceryl monomyristate (HLB; 3. 5) etc., A-2. As propylene glycol fatty acid ester, propylene glycol monostearate (HLB; 3.5), etc., A-3. As sorbitan fatty acid esters, sorbitan monostearate (HLB; 4.7), sorbitan sesquistearate (HLB; 4.2), sorbitan tristearate (HLB; 2.1), sorbitan monooleate (HLB; 4. 3), sorbitan sesquioleate (HLB; 3.7), sorbitan trioleate (HLB; 1.7), etc., A-4. As sucrose fatty acid ester, sucrose erucic acid ester (HLB: 1.0) etc., A-5. As polyglyceryl fatty acid esters, hexaglyceryl tristearate (HLB; 2.5), decaglyceryl pentastearate (HLB; 3.5), decaglyceryl pentaisostearate (HLB; 3.5), decaglyceryl pentaoleate (HLB; 3.5).

また、Ｂ．ＰＯＥ多価アルコール脂肪酸エステル型のＢ−１．ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステルとして、ＰＯＥ（３）ヒマシ油（ＨＬＢ；３．０）等、Ｂ−２．ＰＯＥソルビット脂肪酸エステルとして、ヘキサステアリン酸ＰＯＥ（６）ソルビット（ＨＬＢ；３．０）等が挙げられる。   B. POE polyhydric alcohol fatty acid ester type B-1. As POE glycerin fatty acid ester, POE (3) castor oil (HLB; 3.0), etc., B-2. Examples of the POE sorbite fatty acid ester include hexastearic acid POE (6) sorbite (HLB; 3.0).

さらに、Ｃ．酸化エチレン縮合型のＣ−１．ＰＯＥアルキルフェニルエーテルとして、ＰＯＥ（２）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ；４．５）等、Ｃ−２．ＰＥＧ脂肪酸エステルとして、モノステアリン酸ＰＥＧ（２ＥＯ）（ＨＬＢ；４．０）、モノオレイン酸ＰＥＧ（２ＥＯ）（ＨＬＢ；４．５）等が挙げられる。   Furthermore, C.I. Ethylene oxide condensation type C-1. Examples of POE alkylphenyl ether include POE (2) nonylphenyl ether (HLB; 4.5) and the like, C-2. Examples of the PEG fatty acid ester include PEG (2EO) monostearate (HLB; 4.0), PEG (2EO) monooleate (HLB; 4.5), and the like.

これらのＨＬＢ値５未満の非イオン性界面活性剤のうち、好ましいものはグリセリン脂肪酸エステル、ＰＥＧ脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルフェニルエーテルである。   Among these nonionic surfactants having an HLB value of less than 5, preferred are glycerin fatty acid ester, PEG fatty acid ester, and POE alkylphenyl ether.

ＨＬＢ値５未満の非イオン性界面活性剤の含有量は、皮膚外用医薬品製剤全量中２〜７質量％が好ましく、さらに好ましくは３〜６質量％である。   The content of the nonionic surfactant having an HLB value of less than 5 is preferably 2 to 7% by mass, more preferably 3 to 6% by mass, based on the total amount of the external preparation for skin.

また、ＨＬＢ値５〜１０の非イオン性界面活性剤としては、例えば、Ａ．多価アルコール脂肪酸エステル型（脂肪酸多価アルコールエステル）のＡ−１．ソルビタン脂肪酸エステルとして、モノラウリン酸ソルビタン（ＨＬＢ；８．６）、モノパルミチン酸ソルビタン（ＨＬＢ；６．７）等、Ａ−２．ポリグリセリン脂肪酸エステルとして、モノステアリン酸ジグリセリル（ＨＬＢ；５．０）、モノオレイン酸ジグリセリル（ＨＬＢ；５．５）、ジオレイン酸ジグリセリル（ＨＬＢ；７．０）、モノイソステアリン酸ジグリセリル（ＨＬＢ；５．５）、モノステアリン酸テトラグリセリル（ＨＬＢ；６．０）、モノオレイン酸テトラグリセリル（ＨＬＢ；６．０）、モノステアリン酸ヘキサグリセリル（ＨＬＢ；９．０）、モノオレイン酸ヘキサグリセリル（ＨＬＢ；９．０）、ジステアリン酸デカグリセリル（ＨＬＢ；９．５）、ジイソステアリン酸デカグリセリル（ＨＬＢ；１０．０）、トリステアリン酸デカグリセリル（ＨＬＢ；７．５）、トリオレイン酸デカグリセリル（ＨＬＢ；７．０）等が挙げられる。   Examples of the nonionic surfactant having an HLB value of 5 to 10 include A.I. Polyhydric alcohol fatty acid ester type (fatty acid polyhydric alcohol ester) A-1. Examples of sorbitan fatty acid esters include sorbitan monolaurate (HLB; 8.6), sorbitan monopalmitate (HLB; 6.7) and the like, A-2. Polyglycerin fatty acid esters include diglyceryl monostearate (HLB; 5.0), diglyceryl monooleate (HLB; 5.5), diglyceryl dioleate (HLB; 7.0), diglyceryl monoisostearate ( HLB; 5.5), tetraglyceryl monostearate (HLB; 6.0), tetraglyceryl monooleate (HLB; 6.0), hexaglyceryl monostearate (HLB; 9.0), hexaoleate monooleate Glyceryl (HLB; 9.0), Decaglyceryl distearate (HLB; 9.5), Decaglyceryl diisostearate (HLB; 10.0), Decaglyceryl tristearate (HLB; 7.5), Deca trioleate A glyceryl (HLB; 7.0) etc. are mentioned.

また、Ｂ．ＰＯＥ多価アルコール脂肪酸エステル型のＢ−１．ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステルとして、ＰＯＥ（５）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ；６．０）、ＰＯＥ（１０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ；６．５）、ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ＨＬＢ；６．５）、モノステアリン酸ＰＯＥ（５）グリセリル（ＨＬＢ；９．５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（５）グリセリル（ＨＬＢ；９．５）等、Ｂ−２．ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルとして、モノステアリン酸ＰＯＥ（６）ソルビタン（ＨＬＢ；９．５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（６）ソルビタン（ＨＬＢ；１０．０）等、Ｂ−３．ＰＯＥソルビット脂肪酸エステルとして、テトラオレイン酸ＰＯＥ（６）ソルビット（ＨＬＢ；８．５）等が挙げられる。   B. POE polyhydric alcohol fatty acid ester type B-1. As POE glycerin fatty acid ester, POE (5) hydrogenated castor oil (HLB; 6.0), POE (10) hydrogenated castor oil (HLB; 6.5), POE (10) castor oil (HLB; 6.5), POE (5) glyceryl monostearate (HLB; 9.5), POE (5) glyceryl monooleate (HLB; 9.5), etc., B-2. As POE sorbitan fatty acid ester, monostearic acid POE (6) sorbitan (HLB; 9.5), monooleic acid POE (6) sorbitan (HLB; 10.0), etc., B-3. Examples of the POE sorbite fatty acid ester include tetraoleic acid POE (6) sorbite (HLB; 8.5).

さらに、Ｃ．酸化エチレン縮合型のＣ−１．ＰＯＥアルキルエーテルとして、ＰＯＥ（２）ラウリルエーテル（ＨＬＢ；９．５）、ＰＯＥ（２）セチルエーテル（ＨＬＢ；８．０）、ＰＯＥ（２）ステアリルエーテル（ＨＬＢ；８．０）、ＰＯＥ（４）ステアリルエーテル（ＨＬＢ；９．０）、ＰＯＥ（２）オレイルエーテル（ＨＬＢ；７．５）、ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ；７．０）、ＰＯＥ（１０）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ；１０．０）等、Ｃ−２．ＰＯＥアルキルフェニルエーテルとして、ＰＯＥ（５）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ；８．０）、ＰＯＥ（５）オクチルフェニルエーテル（ＨＬＢ；９．０）等、Ｃ−３．ＰＥＧ脂肪酸エステルとして、モノステアリン酸ＰＥＧ（４ＥＯ）（ＨＬＢ；６．５）、モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ；８．５）、ジステアリン酸ＰＥＧ（８ＥＯ）（ＨＬＢ；８．５）、ジイソステアリン酸ＰＥＧ（８ＥＯ）（ＨＬＢ；９．５）等が挙げられる。   Furthermore, C.I. Ethylene oxide condensation type C-1. POE alkyl ethers include POE (2) lauryl ether (HLB; 9.5), POE (2) cetyl ether (HLB; 8.0), POE (2) stearyl ether (HLB; 8.0), POE (4 ) Stearyl ether (HLB; 9.0), POE (2) oleyl ether (HLB; 7.5), POE (5) behenyl ether (HLB; 7.0), POE (10) behenyl ether (HLB; 10. 0) etc., C-2. Examples of POE alkyl phenyl ether include POE (5) nonyl phenyl ether (HLB; 8.0), POE (5) octyl phenyl ether (HLB; 9.0), and the like. As PEG fatty acid esters, PEG (4EO) monostearate (HLB; 6.5), PEG (6EO) monooleate (HLB; 8.5), PEG (8EO) distearate (HLB; 8.5), diisostearate Acid PEG (8EO) (HLB; 9.5) etc. are mentioned.

また、Ｄ．ＰＯＰ縮合型のＤ−１．ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテルとして、ＰＯＥ（１）ＰＯＰ（４）セチルエーテル（ＨＬＢ：９．５），ＰＯＥ（１）ＰＯＰ（８）セチルエーテル（ＨＬＢ：９．５）等が挙げられる。   In addition, D.C. POP condensation type D-1. Examples of the POE / POP alkyl ether include POE (1) POP (4) cetyl ether (HLB: 9.5), POE (1) POP (8) cetyl ether (HLB: 9.5), and the like.

これらのＨＬＢ値５〜１０の非イオン性界面活性剤のうち、好ましいものはＰＥＧ脂肪酸エステル、ＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル（特に、ＰＯＥ硬化ヒマシ油）である。これらの好ましいＨＬＢ値５〜１０の非イオン性界面活性剤が、前記グリセリン脂肪酸エステル等の好ましいＨＬＢ値５未満の非イオン性界面活性剤と適宜組み合わされて配合されることが特に好ましい。   Among these nonionic surfactants having an HLB value of 5 to 10, preferred are PEG fatty acid esters, POE alkyl ethers, POE alkyl phenyl ethers, POE glycerin fatty acid esters (particularly POE hydrogenated castor oil). It is particularly preferable that these nonionic surfactants having a preferable HLB value of 5 to 10 are blended appropriately in combination with a nonionic surfactant having a preferable HLB value of less than 5 such as the glycerin fatty acid ester.

ＨＬＢ値５〜１０の非イオン性界面活性剤の含有量は、皮膚外用医薬品製剤全量中０．５〜４質量％が好ましく、さらに好ましくは１〜３質量％である。   The content of the nonionic surfactant having an HLB value of 5 to 10 is preferably 0.5 to 4% by mass, more preferably 1 to 3% by mass, based on the total amount of the pharmaceutical preparation for external use.

本発明においては、油中水型の乳化組成物の水相を構成する一成分として水が配合される。水の含有量は皮膚外用医薬品製剤全量中３５〜７５質量％が好ましい。含有量が３５質量％未満の場合は、塩基性薬物の溶解性が悪くなる傾向にあり、使用性の面からも好ましくない。また、７５質量％を越えた場合は、適応症状に対する安全性や製剤安定性の面から好ましくない。さらに好ましい含有量は皮膚外用医薬品製剤全量中４０〜７０質量％である。   In this invention, water is mix | blended as one component which comprises the water phase of a water-in-oil type emulsion composition. The water content is preferably 35 to 75% by mass in the total amount of the pharmaceutical preparation for external use on the skin. When the content is less than 35% by mass, the solubility of the basic drug tends to deteriorate, which is not preferable from the viewpoint of usability. Moreover, when it exceeds 75 mass%, it is unpreferable from the surface of the safety | security with respect to an indication symptom, or formulation stability. A more preferable content is 40 to 70% by mass in the total amount of the pharmaceutical preparation for external use on the skin.

本発明においては、油中水型の乳化組成物の油相を構成する一成分として油分が配合される。油分としては、通常医薬品添加物として使用されている油分であれば特に限定されず、例えば、流動パラフィン、スクワラン、ポリブテン、揮発性炭化水素、固形パラフィン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、ポリエチレンワックス、プリスタン、オゾケライト、ワセリン、オリーブ油、ヒマシ油、マカデミアナッツ油、月見草油、ホホバ油、液状ラノリン、硬化油、モクロウ、カカオ脂、ミツロウ、ラノリン、ゲイロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、アボガド油、トウモロコシ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマワリ油（サンフラワー油）、綿実油、ヤシ油、パーム油、硬化ヒマシ油、イボタロウ、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ、   In the present invention, oil is blended as one component constituting the oil phase of the water-in-oil type emulsion composition. The oil is not particularly limited as long as it is an oil that is usually used as a pharmaceutical additive. For example, liquid paraffin, squalane, polybutene, volatile hydrocarbons, solid paraffin, ceresin, microcrystalline wax, polyethylene wax, pristane, Ozokerite, petrolatum, olive oil, castor oil, macadamia nut oil, evening primrose oil, jojoba oil, liquid lanolin, hydrogenated oil, molasses, cocoa butter, beeswax, lanolin, gallow, candelilla wax, carnauba wax, avocado oil, corn oil, rapeseed oil, Sesame oil, sunflower oil (sunflower oil), cottonseed oil, coconut oil, palm oil, hydrogenated castor oil, lobster, reduced lanolin, hard lanolin, jojoba wax,

ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、２−エチルヘキサン酸セチル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸オクチル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸イソステアリル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ２−エチルヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、トリイソオクタン酸グリセリル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、トリイソステアリン酸ジグリセリル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリトリット、ジオクタン酸ペンタエリトリット、トリ２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、リンゴ酸ジイソステアリル、パルミチン酸セチル、トリミリスチン酸グリセリル、イソオクタン酸セチル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、ジ２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、   Isopropyl myristate, isopropyl palmitate, cetyl 2-ethylhexanoate, cetyl isooctanoate, octyldodecyl myristate, octyl stearate, octyl palmitate, isostearyl palmitate, diisopropyl adipate, di-2-ethylhexyl sebacate, sebacic acid Diethyl, diisopropyl sebacate, glyceryl tri-2-ethylhexanoate, glyceryl triisostearate, glyceryl triisooctanoate, diglyceryl diisostearate, diglyceryl triisostearate, pentaerythritol tetra-2-ethylhexanoate, pentaerythritol dioctanoate Trititol, trimethylolpropane tri-2-ethylhexanoate, trimethylolpropane triisostearate, diisostearate malate , Cetyl palmitate, glyceryl trimyristate, cetyl isooctanoate, isostearate hexyl decyl, di 2-ethylhexanoic acid ethylene glycol, neopentyl glycol dicaprate, di-2-heptyl undecanoic acid glyceryl,

イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、パーフロロポリエーテル等が挙げられる。油分は１種又は２種以上を選択して配合される。   Isostearyl alcohol, oleyl alcohol, octyldodecanol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, behenyl alcohol, myristyl alcohol, dimethylpolysiloxane, methylphenylpolysiloxane, diphenylpolysiloxane, octamethylcyclotetrasiloxane, decamethylcyclopentasiloxane , Dodecamethylcyclohexasiloxane, amino-modified polysiloxane, alkyl-modified polysiloxane, fluorine-modified polysiloxane, polyether-modified polysiloxane, and perfluoropolyether. One or more oils are selected and blended.

本発明においては、前記油分として常温で液状の油分を含むことが本発明の皮膚外用医薬品製剤の調製のしやすさ、使用性等の点から望ましい。油分の含有量は特に限定されないが、皮膚外用医薬品製剤全量中１０〜４０質量％が好ましい。   In the present invention, it is desirable from the viewpoint of ease of preparation, usability, etc. of the preparation for external use of the skin of the present invention that the liquid contains an oil that is liquid at room temperature. The oil content is not particularly limited, but is preferably 10 to 40% by mass in the total amount of the pharmaceutical preparation for external use on the skin.

本発明においては、前記必須成分に加えて有機酸及び／又はその塩を配合することができ、有機酸及び／又はその塩の配合によりさらに皮膚透過性が向上する。有機酸及び／又はその塩としては、水に可溶性であり、医薬品添加物として認められるものであれば特に限定されない。前記有機酸及び有機酸塩に係る有機酸としては、例えば、酸性アミノ酸、オキシ酸等が好ましい例として挙げられ、これらがそれぞれ単独で、また組み合わされて配合される。前記オキシ酸としては炭素数３〜７のオキシ酸が好ましい。前記酸性アミノ酸の例としては、グルタミン酸、アスパラギン酸等が挙げられる。また、オキシ酸の例としては、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等が挙げられる。本発明においては、有機酸及び有機酸塩に係る有機酸として、グルタミン酸、アスパラギン酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸から選ばれる１種または２種以上を用いることが好ましい。   In this invention, in addition to the said essential component, an organic acid and / or its salt can be mix | blended, and skin permeability improves further by the mixing | blending of an organic acid and / or its salt. The organic acid and / or salt thereof is not particularly limited as long as it is soluble in water and recognized as a pharmaceutical additive. Examples of the organic acid related to the organic acid and the organic acid salt include acidic amino acids, oxyacids, and the like, and these are used alone or in combination. The oxyacid is preferably an oxyacid having 3 to 7 carbon atoms. Examples of the acidic amino acid include glutamic acid and aspartic acid. Examples of oxyacids include malic acid, citric acid, lactic acid, and tartaric acid. In this invention, it is preferable to use 1 type (s) or 2 or more types chosen from glutamic acid, aspartic acid, malic acid, a citric acid, lactic acid, and tartaric acid as an organic acid which concerns on an organic acid and an organic acid salt.

本発明における前記有機酸塩を形成する塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等が挙げられる。これらの中では、アルカリ金属の塩、特にナトリウムの塩が好ましい。   Examples of the salt forming the organic acid salt in the present invention include alkali metal salts such as sodium and potassium, and alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium. Of these, alkali metal salts, particularly sodium salts are preferred.

有機酸及び有機酸塩の配合量は特に制限されないが、それぞれ単独あるいは混合物の配合量として皮膚外用医薬品製剤全量中０．１〜４質量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜２質量％である。   The compounding amount of the organic acid and the organic acid salt is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 4% by mass, more preferably 0.5 to 2% by mass, based on the total amount of the external pharmaceutical preparation for skin use alone or as a mixture of each mixture. is there.

本発明の皮膚外用医薬品製剤には、通常医薬品添加物として使用されている前記成分以外の他の成分を必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。   In the pharmaceutical preparation for external use of the present invention, other components other than the aforementioned components that are usually used as pharmaceutical additives can be appropriately blended as necessary within the range not impairing the effects of the present invention.

前記他の配合成分としては、成分中に含まれる物質が複数の成分に該当する場合がある記載であるが、前記以外の界面活性剤、保湿剤、多価アルコール（グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、無機粉体類（合成ケイ酸マグネシウムナトリウム等）、水溶性高分子類（カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ヒアルロン酸ナトリウム等）、抗酸化剤、キレート剤、防腐剤等が挙げられる。   As said other compounding component, although the substance contained in a component may correspond to several components, surfactant other than the above, a moisturizer, a polyhydric alcohol (glycerin, 1, 3- butylene) Glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), inorganic powders (synthetic magnesium silicate, etc.), water-soluble polymers (carboxyvinyl polymer, xanthan gum, sodium hyaluronate, etc.), antioxidants, chelating agents, preservatives Etc.

本発明に係る皮膚外用医薬品製剤は、ｐＨを皮膚生理学的に許容される５〜７の範囲に調整することが望ましい。このｐＨ範囲を外れると皮膚に対する安全性において好ましくない。前記ｐＨ値は、製剤のｐＨを直接測定した値、若しくは製剤調製時の水相成分の溶液のｐＨを測定した値である。ｐＨの調節には、特に限定されないが、無機酸（塩酸、りん酸等）、無機塩基（水酸化ナトリウム等）等を用いることができる。   It is desirable to adjust the pH of the pharmaceutical preparation for external use according to the present invention to a range of 5 to 7 that is physiologically acceptable to the skin. Outside this pH range, it is not preferable in terms of safety to the skin. The pH value is a value obtained by directly measuring the pH of the preparation, or a value obtained by measuring the pH of the aqueous phase component solution during preparation preparation. The pH is not particularly limited, but an inorganic acid (hydrochloric acid, phosphoric acid, etc.), an inorganic base (sodium hydroxide, etc.), etc. can be used.

本発明に係る皮膚外用医薬品製剤は、一般に用いられる方法により製造することができる。例えば、塩基性薬物の他、必要であれば有機酸及び／又はその塩、多価アルコール等の水性成分を適宜精製水中に均一に溶解させ水相溶液を得る。一方、油性成分として、デキストリン脂肪酸エステル、非イオン性界面活性剤、油分の他必要であれば抗酸化剤、防腐剤等を適宜加えて加熱溶解し、それをホモディスパー（特殊機化工業（株）製）で撹拌しながら前記水相溶液を添加することにより本発明にかかる油中水型皮膚外用医薬品製剤が調製される。   The external pharmaceutical preparation for skin according to the present invention can be produced by a generally used method. For example, in addition to basic drugs, aqueous components such as organic acids and / or salts thereof, polyhydric alcohols and the like are appropriately uniformly dissolved in purified water as necessary to obtain an aqueous phase solution. On the other hand, as oil components, dextrin fatty acid esters, nonionic surfactants, oils, if necessary, antioxidants, preservatives and the like are added as appropriate and dissolved by heating. The water-in-oil type external skin pharmaceutical preparation according to the present invention is prepared by adding the aqueous phase solution with stirring in (1).

以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。配合量は質量％である。   Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples. A compounding quantity is the mass%.

（実施例１）
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
マクロゴール６０００ １．０
０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム ３．０
精製水 残量
白色ワセリン １７．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ６．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
ブチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．６であった。 Example 1
Ingredient Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Macrogol 6000 1.0
0.1 mol / L sodium hydroxide 3.0
Purified water remaining white petrolatum 17.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 6.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Butylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.6.

（実施例２）
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール ５．０
マクロゴール６０００ １．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．１
精製水 残量
白色ワセリン ５．０
流動パラフィン ５．０
パルミチン酸デキストリン ２．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．０であった。 (Example 2)
Ingredient Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 5.0
Macrogol 6000 1.0
Sodium bisulfite 0.1
Purified water Remaining white petrolatum 5.0
Liquid paraffin 5.0
Dextrin palmitate 2.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.0.

（実施例３）
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
マクロゴール６０００ １．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．１
精製水 残量
白色ワセリン ５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ８．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
ブチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．３であった。 (Example 3)
Ingredient Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Macrogol 6000 1.0
Sodium bisulfite 0.1
Purified water Remaining white petrolatum 5.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 8.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 6.0
BHT 0.1
Butylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.3.

（実施例４）
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン １５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ６．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
ブチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．９であった。 (Example 4)
Ingredient Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Sodium L-glutamate 2.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 15.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 6.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Butylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.9.

（実施例５）
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
Ｌ−アスパラギン酸 １．０
マクロゴール６０００ １．０
水酸化ナトリウム ０．３
精製水 残量
白色ワセリン １５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ６．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
ブチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．８であった。 (Example 5)
Ingredient Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
L-aspartic acid 1.0
Macrogol 6000 1.0
Sodium hydroxide 0.3
Purified water Remaining white petrolatum 15.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 6.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Butylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.8.

（実施例６）
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン １５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ６．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノステアリン酸グリセリル（ＨＬＢ：４．０） ４．０
ＢＨＴ ０．１
ブチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．０であった。 (Example 6)
Ingredient Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Sodium L-glutamate 2.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 15.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 6.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monostearate (HLB: 4.0) 4.0
BHT 0.1
Butylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.0.

（実施例７）
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン １５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ６．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
ＰＯＥ（５）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ：８．０） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
ブチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．２であった。 (Example 7)
Ingredient Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Sodium L-glutamate 2.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 15.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 6.0
Isopropyl myristate 5.0
POE (5) nonylphenyl ether (HLB: 8.0) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Butylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.2.

（実施例８）
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
ＤＬ−リンゴ酸 ０．５
マクロゴール６０００ １．０
水酸化ナトリウム ０．３
精製水 残量
白色ワセリン １５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ６．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
ブチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．０であった。 (Example 8)
Ingredient Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
DL-malic acid 0.5
Macrogol 6000 1.0
Sodium hydroxide 0.3
Purified water Remaining white petrolatum 15.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 6.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Butylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.0.

（実施例９）
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
乳酸 ０．５
マクロゴール６０００ １．０
水酸化ナトリウム ０．１７
精製水 残量
白色ワセリン １５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ６．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
ブチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．５であった。 Example 9
Ingredient Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Lactic acid 0.5
Macrogol 6000 1.0
Sodium hydroxide 0.17
Purified water Remaining white petrolatum 15.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 6.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Butylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.5.

（実施例１０）
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
クエン酸 ０．５
マクロゴール６０００ １．０
水酸化ナトリウム ０．２６
精製水 残量
白色ワセリン １５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ６．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
ブチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．１であった。 (Example 10)
Ingredient Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Citric acid 0.5
Macrogol 6000 1.0
Sodium hydroxide 0.26
Purified water Remaining white petrolatum 15.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 6.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Butylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.1.

（実施例１１）
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
L−酒石酸ナトリウム １．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン ５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ４．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．１であった。 Example 11
Ingredient Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
L-sodium tartrate 1.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 5.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 4.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 6.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.1.

（実施例１２）
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
L−グルタミン酸ナトリウム ２．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン ５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ４．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
ＰＯＥ（１０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ：６．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．５であった。 Example 12
Ingredient Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Sodium L-glutamate 2.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 5.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 4.0
Isopropyl myristate 5.0
POE (10) hydrogenated castor oil (HLB: 6.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 6.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.5.

（実施例１３）
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
L−グルタミン酸ナトリウム ２．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン ５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ４．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ：７．０） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．３であった。 (Example 13)
Ingredient Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Sodium L-glutamate 2.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 5.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 4.0
Isopropyl myristate 5.0
POE (5) behenyl ether (HLB: 7.0) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 6.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.3.

（実施例１４）
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン ０．５
プロピレングリコール １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン １５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ６．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
ブチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．９であった。 (Example 14)
Ingredient Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 0.5
Propylene glycol 10.0
Sodium L-glutamate 2.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 15.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 6.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Butylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.9.

（実施例１５）
成分 配合量（質量％）
エトスクシミド １．０
プロピレングリコール ５．０
Ｌ−酒石酸ナトリウム １．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン １０．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ６．０
パルミチン酸イソプロピル ３．０
ＰＯＥ（５）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ：８．０） ２．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（２ＥＯ）（ＨＬＢ：４．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
ブチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．２であった。 (Example 15)
Ingredient Amount (% by mass)
Ethosuximide 1.0
Propylene glycol 5.0
L-sodium tartrate 1.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 10.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 6.0
Isopropyl palmitate 3.0
POE (5) nonylphenyl ether (HLB: 8.0) 2.0
PEG (2EO) monooleate (HLB: 4.5) 6.0
BHT 0.1
Butylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.2.

（実施例１６）
成分 配合量（質量％）
塩酸ベンジダミン １．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
乳酸 ０．５
マクロゴール６０００ １．０
水酸化ナトリウム ０．２
精製水 残量
白色ワセリン ５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ８．０
アジピン酸ジイソプロピル １．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
エチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．０であった。 (Example 16)
Ingredient Amount (% by mass)
Benzydamine hydrochloride 1.0
1,3-butylene glycol 5.0
Lactic acid 0.5
Macrogol 6000 1.0
Sodium hydroxide 0.2
Purified water Remaining white petrolatum 5.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 8.0
Diisopropyl adipate 1.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Ethylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.0.

（実施例１７）
成分 配合量（質量％）
塩酸トリヘキシフェニジル １．０
プロピレングリコール １０．０
マクロゴール６０００ １．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．１
精製水 残量
白色ワセリン ５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ８．０
トリイソオクタン酸グリセリル ５．０
ＰＯＥ（５）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ：８．０） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
エチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．１であった。 (Example 17)
Ingredient Amount (% by mass)
Trihexyphenidyl hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Macrogol 6000 1.0
Sodium bisulfite 0.1
Purified water Remaining white petrolatum 5.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 8.0
Glyceryl triisooctanoate 5.0
POE (5) nonylphenyl ether (HLB: 8.0) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Ethylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.1.

（実施例１８）
成分 配合量（質量％）
塩酸アミトリプチリン １．０
プロピレングリコール ５．０
ＤＬ−リンゴ酸 ０．５
マクロゴール６０００ １．０
水酸化ナトリウム ０．３
精製水 残量
白色ワセリン １０．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ６．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
ＰＯＥ（１０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ：６．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
エチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．５であった。 (Example 18)
Ingredient Amount (% by mass)
Amitriptyline hydrochloride 1.0
Propylene glycol 5.0
DL-malic acid 0.5
Macrogol 6000 1.0
Sodium hydroxide 0.3
Purified water Remaining white petrolatum 10.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 6.0
Isopropyl myristate 5.0
POE (10) hydrogenated castor oil (HLB: 6.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 6.0
BHT 0.1
Ethylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.5.

（実施例１９）
成分 配合量（質量％）
塩酸リドカイン １０．０
プロピレングリコール ３．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン ２．０
流動パラフィン ６．０
パルミチン酸デキストリン ４．０
ミリスチン酸イソプロピル ２．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．５であった。 Example 19
Ingredient Amount (% by mass)
Lidocaine hydrochloride 10.0
Propylene glycol 3.0
Sodium L-glutamate 2.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 2.0
Liquid paraffin 6.0
Dextrin palmitate 4.0
Isopropyl myristate 2.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 6.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.5.

（実施例２０）
成分 配合量（質量％）
メシル酸プリジノール １．０
プロピレングリコール １０．０
マクロゴール６０００ １．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．１
精製水 残量
白色ワセリン ５．０
流動パラフィン ５．０
パルミチン酸デキストリン ４．０
セバシン酸ジイソプロピル ３．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ：７．０） ２．０
ＰＯＥ（２）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ：４．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．３であった。 (Example 20)
Ingredient Amount (% by mass)
Pridinol mesylate 1.0
Propylene glycol 10.0
Macrogol 6000 1.0
Sodium bisulfite 0.1
Purified water Remaining white petrolatum 5.0
Liquid paraffin 5.0
Dextrin palmitate 4.0
Diisopropyl sebacate 3.0
POE (5) behenyl ether (HLB: 7.0) 2.0
POE (2) nonylphenyl ether (HLB: 4.5) 6.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.3.

（実施例２１）
成分 配合量（質量％）
塩酸ジサイクロミン ０．５
プロピレングリコール １０．０
Ｌ−酒石酸ナトリウム １．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン ２．０
流動パラフィン ８．０
パルミチン酸デキストリン ４．０
トリイソオクタン酸グリセリン ５．０
ＰＯＥ（４）ステアリルエーテル（ＨＬＢ：９．０） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．９であった。 (Example 21)
Ingredient Amount (% by mass)
Dicyclomine hydrochloride 0.5
Propylene glycol 10.0
L-sodium tartrate 1.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 2.0
Liquid paraffin 8.0
Dextrin palmitate 4.0
Glycerin triisooctanoate 5.0
POE (4) stearyl ether (HLB: 9.0) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.9.

（実施例２２）
成分 配合量（質量％）
塩酸イソプロテレノール １．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
Ｌ−アスパラギン酸 １．０
マクロゴール６０００ １．０
水酸化ナトリウム ０．４
亜硫酸水素ナトリウム ０．１
精製水 残量
白色ワセリン ２．０
流動パラフィン ４．０
パルミチン酸デキストリン ４．０
パルミチン酸イソステアリル ５．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ：７．０） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．８であった。 (Example 22)
Ingredient Amount (% by mass)
Isoproterenol hydrochloride 1.0
1,3-butylene glycol 5.0
L-aspartic acid 1.0
Macrogol 6000 1.0
Sodium hydroxide 0.4
Sodium bisulfite 0.1
Purified water Remaining white petrolatum 2.0
Liquid paraffin 4.0
Dextrin palmitate 4.0
Isostearyl palmitate 5.0
POE (5) behenyl ether (HLB: 7.0) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 6.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.8.

（実施例２３）
成分 配合量（質量％）
メシル酸ベタヒスチン １．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
Ｌ−酒石酸ナトリウム ２．０
マクロゴール６０００ １．０
水酸化ナトリウム ０．２
亜硫酸水素ナトリウム ０．１
精製水 残量
白色ワセリン ５．０
流動パラフィン ５．０
パルミチン酸デキストリン ２．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ：７．０） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．５であった。 (Example 23)
Ingredient Amount (% by mass)
Betahistine mesylate 1.0
1,3-butylene glycol 5.0
L-sodium tartrate 2.0
Macrogol 6000 1.0
Sodium hydroxide 0.2
Sodium bisulfite 0.1
Purified water Remaining white petrolatum 5.0
Liquid paraffin 5.0
Dextrin palmitate 2.0
Isopropyl myristate 5.0
POE (5) behenyl ether (HLB: 7.0) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.5.

（実施例２４）
成分 配合量（質量％）
塩酸ドパミン １．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム １．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン ５．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ６．０
パルミチン酸イソプロピル ３．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ：７．０） ２．０
ＰＯＥ（２）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ：４．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
エチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．０であった。 (Example 24)
Ingredient Amount (% by mass)
Dopamine hydrochloride 1.0
1,3-butylene glycol 5.0
Sodium L-glutamate 1.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 5.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 6.0
Isopropyl palmitate 3.0
POE (5) behenyl ether (HLB: 7.0) 2.0
POE (2) nonylphenyl ether (HLB: 4.5) 6.0
BHT 0.1
Ethylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.0.

（実施例２５）
成分 配合量（質量％）
塩酸プロプラノロール １．０
プロピレングリコール １０．０
ＤＬ−リンゴ酸 ０．５
マクロゴール６０００ １．０
水酸化ナトリウム ０．３
精製水 残量
白色ワセリン ２．０
スクワラン １０．０
パルミチン酸デキストリン ２．０
アジピン酸ジイソプロピル １．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．８であった。 (Example 25)
Ingredient Amount (% by mass)
Propranolol hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
DL-malic acid 0.5
Macrogol 6000 1.0
Sodium hydroxide 0.3
Purified water Remaining white petrolatum 2.0
Squalane 10.0
Dextrin palmitate 2.0
Diisopropyl adipate 1.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 6.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.8.

（実施例２６）
成分 配合量（質量％）
塩酸プロカインアミド １０．０
プロピレングリコール ５．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン ２．０
流動パラフィン ４．０
パルミチン酸デキストリン ２．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
エチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．７であった。 (Example 26)
Ingredient Amount (% by mass)
Procainamide hydrochloride 10.0
Propylene glycol 5.0
Sodium L-glutamate 2.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 2.0
Liquid paraffin 4.0
Dextrin palmitate 2.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 6.0
BHT 0.1
Ethylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.7.

（実施例２７）
成分 配合量（質量％）
塩酸フェニレフリン １．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
クエン酸 ０．５
マクロゴール６０００ １．０
水酸化ナトリウム ０．３
精製水 残量
白色ワセリン ５．０
流動パラフィン ５．０
パルミチン酸デキストリン ４．０
セバシン酸ジイソプロピル ３．０
ＰＯＥ（５）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ：８．０） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．５であった。 (Example 27)
Ingredient Amount (% by mass)
Phenylephrine hydrochloride 1.0
1,3-butylene glycol 5.0
Citric acid 0.5
Macrogol 6000 1.0
Sodium hydroxide 0.3
Purified water Remaining white petrolatum 5.0
Liquid paraffin 5.0
Dextrin palmitate 4.0
Diisopropyl sebacate 3.0
POE (5) nonylphenyl ether (HLB: 8.0) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.5.

（実施例２８）
成分 配合量（質量％）
塩酸ジルチアゼム １．０
プロピレングリコール ５．０
Ｌ−酒石酸ナトリウム １．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン ５．０
流動パラフィン ５．０
パルミチン酸デキストリン ４．０
イソオクタン酸セチル ３．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ：７．０） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．３であった。 (Example 28)
Ingredient Amount (% by mass)
Diltiazem hydrochloride 1.0
Propylene glycol 5.0
L-sodium tartrate 1.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 5.0
Liquid paraffin 5.0
Dextrin palmitate 4.0
Cetyl isooctanoate 3.0
POE (5) behenyl ether (HLB: 7.0) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.3.

（実施例２９）
成分 配合量（質量％）
塩酸ロベリン １．０
プロピレングリコール １０．０
マクロゴール６０００ １．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．１
精製水 残量
白色ワセリン ２．０
スクワラン ４．０
パルミチン酸デキストリン ２．０
パルミチン酸イソステアリル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．６であった。 (Example 29)
Ingredient Amount (% by mass)
Loverine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Macrogol 6000 1.0
Sodium bisulfite 0.1
Purified water Remaining white petrolatum 2.0
Squalane 4.0
Dextrin palmitate 2.0
Isostearyl palmitate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 6.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.6.

（実施例３０）
成分 配合量（質量％）
塩酸アンブロキソール １．０
プロピレングリコール １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン ２．０
スクワラン ４．０
パルミチン酸デキストリン ２．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．２であった。 (Example 30)
Ingredient Amount (% by mass)
Ambroxol hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Sodium L-glutamate 2.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 2.0
Squalane 4.0
Dextrin palmitate 2.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 6.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.2.

（実施例３１）
成分 配合量（質量％）
フマル酸ケトチフェン １．０
プロピレングリコール １５．０
Ｌ−アスパラギン酸 １．０
マクロゴール６０００ １．０
水酸化ナトリウム ０．４
亜硫酸水素ナトリウム ０．１
精製水 残量
白色ワセリン １０．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ５．０
トリイソオクタン酸グリセリル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
ブチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．８であった。 (Example 31)
Ingredient Amount (% by mass)
Ketotifen fumarate 1.0
Propylene glycol 15.0
L-aspartic acid 1.0
Macrogol 6000 1.0
Sodium hydroxide 0.4
Sodium bisulfite 0.1
Purified water Remaining white petrolatum 10.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 5.0
Glyceryl triisooctanoate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Butylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.8.

（実施例３２）
成分 配合量（質量％）
塩酸ジフェンヒドラミン ２．０
プロピレングリコール １０．０
Ｌ−酒石酸ナトリウム １．０
マクロゴール６０００ １．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．１
精製水 残量
白色ワセリン ２．０
流動パラフィン ５．０
パルミチン酸デキストリン ２．０
パルミチン酸イソプロピル ３．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル（ＨＬＢ：７．０） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
エチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．１であった。 (Example 32)
Ingredient Amount (% by mass)
Diphenhydramine hydrochloride 2.0
Propylene glycol 10.0
L-sodium tartrate 1.0
Macrogol 6000 1.0
Sodium bisulfite 0.1
Purified water Remaining white petrolatum 2.0
Liquid paraffin 5.0
Dextrin palmitate 2.0
Isopropyl palmitate 3.0
POE (5) behenyl ether (HLB: 7.0) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 6.0
BHT 0.1
Ethylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.1.

（実施例３３）
成分 配合量（質量％）
塩酸チクロピジン １．０
プロピレングリコール １５．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２．０
マクロゴール６０００ １．０
水酸化ナトリウム ０．１
亜硫酸水素ナトリウム ０．１
精製水 残量
白色ワセリン １０．０
流動パラフィン １０．０
パルミチン酸デキストリン ６．０
パルミチン酸イソステアリル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
ブチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．５であった。 (Example 33)
Ingredient Amount (% by mass)
Ticlopidine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 15.0
Sodium L-glutamate 2.0
Macrogol 6000 1.0
Sodium hydroxide 0.1
Sodium bisulfite 0.1
Purified water Remaining white petrolatum 10.0
Liquid paraffin 10.0
Dextrin palmitate 6.0
Isostearyl palmitate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 6.0
BHT 0.1
Butylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.5.

（実施例３４）
成分 配合量（質量％）
塩酸ピリドキシン １．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２．０
マクロゴール６０００ １．０
水酸化ナトリウム ０．２
亜硫酸水素ナトリウム ０．１
精製水 残量
白色ワセリン ３．０
流動パラフィン ８．０
パルミチン酸デキストリン ３．０
アジピン酸ジイソプロピル １．０
ＰＯＥ（４）ステアリルエーテル（ＨＬＢ：９．０） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．８であった。 (Example 34)
Ingredient Amount (% by mass)
Pyridoxine hydrochloride 1.0
1,3-butylene glycol 5.0
Sodium L-glutamate 2.0
Macrogol 6000 1.0
Sodium hydroxide 0.2
Sodium bisulfite 0.1
Purified water Remaining white petrolatum 3.0
Liquid paraffin 8.0
Dextrin palmitate 3.0
Diisopropyl adipate 1.0
POE (4) stearyl ether (HLB: 9.0) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.8.

（実施例３５）
成分 配合量（質量％）
塩酸エタンブトール １０．０
プロピレングリコール １０．０
Ｌ−アスパラギン酸 １．０
マクロゴール６０００ １．０
水酸化ナトリウム ０．５
精製水 残量
白色ワセリン ３．０
流動パラフィン ８．０
パルミチン酸デキストリン ３．０
セバシン酸ジイソプロピル ３．０
ＰＯＥ（５）ノニルフェニルエーテル（ＨＬＢ：８．０） ２．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（２ＥＯ）（ＨＬＢ：４．５） ６．０
ＢＨＴ ０．１
エチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．２であった。 (Example 35)
Ingredient Amount (% by mass)
Ethambutol hydrochloride 10.0
Propylene glycol 10.0
L-aspartic acid 1.0
Macrogol 6000 1.0
Sodium hydroxide 0.5
Purified water Remaining white petrolatum 3.0
Liquid paraffin 8.0
Dextrin palmitate 3.0
Diisopropyl sebacate 3.0
POE (5) nonylphenyl ether (HLB: 8.0) 2.0
PEG (2EO) monooleate (HLB: 4.5) 6.0
BHT 0.1
Ethylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.2.

（実施例３６）
成分 配合量（質量％）
クエン酸タモキシフェン １．０
プロピレングリコール １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム １．０
Ｌ−酒石酸ナトリウム １．０
マクロゴール６０００ １．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．１
精製水 残量
白色ワセリン ５．０
流動パラフィン ５．０
パルミチン酸デキストリン ４．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ：８．５） ２．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ：２．５） ４．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．２であった。 (Example 36)
Ingredient Amount (% by mass)
Tamoxifen citrate 1.0
Propylene glycol 10.0
Sodium L-glutamate 1.0
L-sodium tartrate 1.0
Macrogol 6000 1.0
Sodium bisulfite 0.1
Purified water Remaining white petrolatum 5.0
Liquid paraffin 5.0
Dextrin palmitate 4.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG (6EO) monooleate (HLB: 8.5) 2.0
Glyceryl monooleate (HLB: 2.5) 4.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.2.

（皮膚透過性試験）
塩酸アゼラスチンを例とし、実施例１〜１４の皮膚外用医薬品製剤について、ｉｎ ｖｉｔｒｏラット腹部除毛摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験を行った。方法は以下のとおりである。 (Skin permeability test)
Taking azelastine hydrochloride as an example, the skin permeation test using in vitro rat abdominal hair removal skin was performed on the skin external pharmaceutical preparations of Examples 1-14. The method is as follows.

（方法）
６から７週令の雄性ラット（ＳＰＦ）（ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ系、日本チャールスリバー株式会社）をエーテル麻酔により安楽死させた後、腹部を電気バリカンで剪毛し、皮膚を摘出した。これを２−チャンバー型のＦｒａｎｚ型拡散セル（有効透過面積３．１４ｃｍ^２、レセプター側容積１７ｍＬ）に角質層が上面になるように装着した。ドナー側（角質層側）には試験製剤１００ｍｇを均一に塗布し、レセプター側（真皮側）溶液にはｐＨ７．４りん酸緩衝液を用い、拡散セルのチャンバーに３７℃の水を灌流することにより皮膚表面温度を３０℃に保った。レセプター溶液はマグネティックスターラーにて撹拌し、経時的に１ｍＬずつサンプリングした。サンプリングした溶液は高速液体クロマトグラフィーを用いることによりレセプター溶液中のアゼラスチン濃度を測定し、得られた定量値からアゼラスチンの累積透過量を算出した。 (Method)
Six- to seven-week-old male rats (SPF) (CD (SD) IGS system, Nippon Charles River Co., Ltd.) were euthanized by ether anesthesia, and then the abdomen was shaved with an electric clipper and the skin was removed. This was attached to a ^two -chamber type Franz type diffusion cell (effective transmission area 3.14 cm ² , receptor side volume 17 mL) so that the stratum corneum is on the upper surface. Apply 100 mg of the test preparation uniformly on the donor side (stratum corneum side), use pH 7.4 phosphate buffer for the receptor side (dermis side) solution, and perfuse 37 ° C water into the diffusion cell chamber. The skin surface temperature was kept at 30 ° C. The receptor solution was stirred with a magnetic stirrer and sampled 1 mL over time. The sampled solution was measured for azelastine concentration in the receptor solution by using high performance liquid chromatography, and the cumulative permeation amount of azelastine was calculated from the obtained quantitative value.

レセプター側に透過したアゼラスチンの累積透過量と時間の関係を図１〜５に示した。図１〜５より、本発明にかかる実施例１〜１４の皮膚外用医薬品製剤からのアゼラスチンの皮膚透過性が高いことが分かる。   The relationship between the cumulative amount of azelastine permeated to the receptor side and time is shown in FIGS. 1-5, it turns out that the skin permeability | transmittance of azelastine from the skin external pharmaceutical formulation of Examples 1-14 concerning this invention is high.

さらに、塩基性薬物の結晶析出や着色がみられる塩酸アゼラスチンを例とし、実施例１〜１４の皮膚外用医薬品製剤の安定性試験及び使用性試験を行った。   Furthermore, the stability test and usability test of the pharmaceutical preparations for external use in Examples 1 to 14 were performed by taking azelastine hydrochloride, in which crystallization and coloring of a basic drug are observed, as an example.

（安定性試験方法）
安定性試験は、皮膚外用医薬品製剤調製直後及び２５℃恒温槽に２箇月放置後、さらに４０℃の恒温槽に２箇月放置後の試料について、結晶析出の有無、着色の有無及び分離の有無について観察した。 (Stability test method)
The stability test was conducted on the presence or absence of crystal precipitation, coloration, and separation of samples immediately after preparation of a topical pharmaceutical preparation for skin and after leaving in a thermostatic bath at 25 ° C for 2 months and then in a thermostatic bath at 40 ° C for 2 months. Observed.

（評価基準）
（１）結晶析出の有無（顕微鏡観察）
○：結晶を確認しない。×：結晶を確認した。
（２）着色の有無（目視）
○：着色無（白色）。△：やや着色（淡黄色）。×：着色有（褐色）。
（３）分離の有無（皮膚上への塗布）
○：分離無（均一）。△：僅かに分離。×：分離有。 (Evaluation criteria)
(1) Presence or absence of crystal precipitation (microscopic observation)
○: No crystals are confirmed. X: Crystal was confirmed.
(2) Coloration (visual)
○: No coloring (white). Δ: Slightly colored (light yellow) X: Colored (brown).
(3) Presence / absence of separation (application on skin)
○: No separation (uniform). Δ: Slightly separated. X: With separation.

（使用性試験方法）
使用性試験は、皮膚外用医薬品製剤を皮膚に塗布した後のべたつき感を官能評価し、以下の評点基準に基づきパネラー５人による評価の平均値を算出した。 (Usability test method)
In the usability test, the stickiness after applying the skin external pharmaceutical preparation to the skin was sensory evaluated, and the average value of the evaluation by five panelists was calculated based on the following score criteria.

（評点基準）
５：全くべたつかない。４：塗布直後からべたつかなくなる。３：塗布直後べたつくが持続しない。２：塗布直後のべたつき感がしばらく持続する。１：べたつく。 (Score standard)
5: Not sticky at all. 4: No stickiness immediately after application. 3: Sticky immediately after application but does not persist. 2: Stickiness immediately after application lasts for a while. 1: Sticky.

安定性試験及び使用性の試験結果をそれぞれ表１及び表２に示した。   Tables 1 and 2 show the results of the stability test and the usability test, respectively.

表１及び表２から明らかなように、本発明にかかる実施例１〜１４の皮膚外用医薬品製剤は安定であり、良好な使用性を有した皮膚外用医薬品製剤であった。   As is apparent from Tables 1 and 2, the skin external pharmaceutical preparations of Examples 1 to 14 according to the present invention were stable and were external skin pharmaceutical preparations having good usability.

以下に、本発明に対する比較例としての各種皮膚外用医薬品製剤を調製した。なお、水中油型クリームは常法に従い調製した。   Below, various skin external pharmaceutical preparations were prepared as comparative examples for the present invention. The oil-in-water cream was prepared according to a conventional method.

（比較例１）水中油型クリーム
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
ヒドロキシエチルセルロース ０．３
ジプロピレングリコール ２．０
グリセリン ３．０
リン酸水素二ナトリウム １．７
０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム １１．０（ｍＬ）
精製水 残量
ステアリン酸 ３．０
スクワラン １５．０
セトステアリルアルコール ８．０
モノステアリン酸プロピレングリコール（ＨＬＢ；３．５） １．０
モノステアリン酸グリセリル（ＨＬＢ；４．０） １．０
ＰＯＥ（20）ソルビタンモノステアレート（ＨＬＢ；14.9） １．０
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．３であった。 (Comparative example 1) Oil-in-water cream Ingredients Amount (mass%)
Azelastine hydrochloride 1.0
Hydroxyethyl cellulose 0.3
Dipropylene glycol 2.0
Glycerin 3.0
Disodium hydrogen phosphate 1.7
0.1 mol / L sodium hydroxide 11.0 (mL)
Purified water remaining stearic acid 3.0
Squalane 15.0
Cetostearyl alcohol 8.0
Propylene glycol monostearate (HLB; 3.5) 1.0
Glyceryl monostearate (HLB; 4.0) 1.0
POE (20) sorbitan monostearate (HLB; 14.9) 1.0
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.3.

（比較例２）水中油型クリーム
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン ５．０
流動パラフィン ９．５
パルミチン酸デキストリン １．０
ミリスチン酸イソプロピル ５．０
モノステアリン酸ＰＥＧ（５５ＥＯ）（ＨＬＢ；１８） ２．０
モノステアリン酸グリセリル（ＨＬＢ；４．０） ３．０
セトステアリルアルコール ３．０
ベヘニルアルコール ２．０
シリコン油 １．４
スクワラン １０．０
ＢＨＴ ０．１
メチルパラベン ０．２
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは６．１であった。 (Comparative example 2) Oil-in-water cream Ingredients Amount (mass%)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Sodium L-glutamate 2.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water Remaining white petrolatum 5.0
Liquid paraffin 9.5
Dextrin palmitate 1.0
Isopropyl myristate 5.0
PEG monostearate (55EO) (HLB; 18) 2.0
Glyceryl monostearate (HLB; 4.0) 3.0
Cetostearyl alcohol 3.0
Behenyl alcohol 2.0
Silicone oil 1.4
Squalane 10.0
BHT 0.1
Methylparaben 0.2
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 6.1.

（比較例３）油中水型クリーム
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン ０．５
１，３−ブチレングリコール ３．０
硫酸マグネシウム １．０
精製水 残量
流動パラフィン ６．０
ミリスチン酸イソプロピル ２．０
モノステアリン酸アルミニウム ０．０８
モノイソステアリン酸ソルビタン（ＨＬＢ：５．０） ５．０
メチルパラベン ０．２
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは５．１であった。 (Comparative Example 3) Water-in-oil cream Ingredients Amount (% by mass)
Azelastine hydrochloride 0.5
1,3-butylene glycol 3.0
Magnesium sulfate 1.0
Purified water Remaining liquid paraffin 6.0
Isopropyl myristate 2.0
Aluminum monostearate 0.08
Sorbitan monoisostearate (HLB: 5.0) 5.0
Methylparaben 0.2
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 5.1.

比較例１〜３の皮膚外用医薬品製剤について、前記実施例１〜１４の皮膚外用医薬品製剤について行った皮膚透過性試験と同じ試験を行い、レセプター側に透過したアゼラスチンの累積透過量と時間の関係を実施例１〜１４について示した図１〜５内に示した。比較例１〜３の皮膚外用医薬品製剤からのアゼラスチンの皮膚透過性は低いことが分かる。   For the skin external pharmaceutical preparations of Comparative Examples 1 to 3, the same test as the skin permeability test performed for the skin external pharmaceutical preparations of Examples 1 to 14 was conducted, and the relationship between the cumulative permeation amount of azelastine permeated to the receptor side and time Are shown in FIGS. 1 to 5 showing Examples 1 to 14. It can be seen that the skin permeability of azelastine from the external preparations for skin of Comparative Examples 1 to 3 is low.

さらに、比較例４として、以下の皮膚外用医薬品製剤を調製した。   Further, as Comparative Example 4, the following skin external pharmaceutical preparation was prepared.

（比較例４）水中油型クリーム
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
水酸化ナトリウム ０．１
精製水 残量
白色ワセリン ３５．０
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ＨＬＢ；１４．０） ４．０
モノステアリン酸グリセリル（ＨＬＢ；４．０） １．０
セタノール １０．０
合計１００．０
この製剤を直接測定したｐＨは８．８であった。 (Comparative Example 4) Oil-in-water type cream
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Sodium hydroxide 0.1
Purified water Remaining white petrolatum 35.0
POE (60) hydrogenated castor oil (HLB; 14.0) 4.0
Glyceryl monostearate (HLB; 4.0) 1.0
Cetanol 10.0
Total 100.0
The pH of this formulation measured directly was 8.8.

比較例４及び前記比較例１、３の皮膚外用医薬品製剤について、前記実施例１〜１４の皮膚外用医薬品製剤について行った安定性試験と同じ試験を行い、結果を表３に示した。   About the skin external pharmaceutical formulation of the comparative example 4 and the said comparative examples 1 and 3, the same test as the stability test performed about the skin external pharmaceutical formulation of the said Examples 1-14 was done, and the result was shown in Table 3.

表３より、比較例４及び前記比較例１、３にかかる皮膚外用医薬品製剤は、不安定であった。   From Table 3, the external preparation for skin according to Comparative Example 4 and Comparative Examples 1 and 3 was unstable.

さらに、比較例５として、以下の皮膚外用医薬品製剤を調製した。   Furthermore, as Comparative Example 5, the following skin external pharmaceutical preparation was prepared.

（比較例５）油中水型クリーム
成分 配合量（質量％）
塩酸アゼラスチン １．０
プロピレングリコール １０．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ２．０
マクロゴール６０００ １．０
精製水 残量
白色ワセリン １２．０
スクワラン １５．０
セレシン ５．０
マイクロクリスタリンワックス ３．０
シリコン油 １．０
モノオレイン酸グリセリル（ＨＬＢ；２．５） ４．０
モノオレイン酸ＰＥＧ（６ＥＯ）（ＨＬＢ；８．５） ２．０
ＢＨＴ ０．１
ブチルパラベン ０．１
合計１００．０
この製剤の直接測定によるｐＨは６．３であった。 (Comparative Example 5) Water-in-oil cream Ingredient Compounding amount (mass%)
Azelastine hydrochloride 1.0
Propylene glycol 10.0
Sodium L-glutamate 2.0
Macrogol 6000 1.0
Purified water remaining white petrolatum 12.0
Squalane 15.0
Ceresin 5.0
Microcrystalline wax 3.0
Silicon oil 1.0
Glyceryl monooleate (HLB; 2.5) 4.0
PEG (6EO) monooleate (HLB; 8.5) 2.0
BHT 0.1
Butylparaben 0.1
Total 100.0
The pH of this formulation as measured directly was 6.3.

比較例５の皮膚外用医薬品製剤について、前記実施例１〜１４の皮膚外用医薬品製剤について行った使用性試験と同じ試験を行い、結果を表４に示した。   The same test as the usability test conducted on the skin external pharmaceutical preparations of Examples 1 to 14 was conducted on the skin external pharmaceutical preparation of Comparative Example 5, and the results are shown in Table 4.

表４より、比較例５にかかる皮膚外用医薬品製剤は、べたつきのある使用性の製剤であった。 From Table 4, the pharmaceutical preparation for external use according to Comparative Example 5 was a sticky useable preparation.

（接触皮膚炎抑制作用）
次いで、本発明に係る塩酸アゼラスチン配合皮膚外用医薬品製剤についてマウスを用いたオキサゾロン耳介浮腫抑制試験を行った。 (Contact dermatitis suppression effect)
Subsequently, the oxazolone auricular edema suppression test using a mouse was performed on the azelastine hydrochloride-containing external preparation for skin preparation according to the present invention.

（方法）
塩酸アゼラスチンは経皮投与でマウスの実験的接触皮膚炎を抑制するとの報告がある（Ｆｕｒｕｅ Ｍ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０３（１）、４９−５３、１９９４）。そこで、中村秀雄の方法（廣川 生物薬科学実験講座１２巻／炎症とアレルギー（Ｉ−１）、大内和雄編、ｐ．８５−９５、廣川書店、東京、１９９３）に準じて、剃毛したＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（ＳＰＦ）（６週齢、体重１８．１〜２３．４ｇ、日本チャールスリバー株式会社）の腹部にハプテンとして０．５ｗ／ｖ％４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（オキサゾロン）（Ｓｉｇｍａ）のエタノール溶液１００μＬを塗布して感作し、感作６日目に０．５ｗ／ｖ％オキサゾロンのアセトン溶液２０μＬを右耳介表裏に塗布して炎症反応を惹起した。左耳介表裏にはアセトン２０μＬを塗布した。惹起２４時間後に左右耳介中央部を皮膚トレパン（直径６ｍｍ、Ｓｔｉｅｆｅｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で打ち抜き、得られた耳介片の質量を測定し、下式により浮腫率を算出した。なお、本発明にかかる１質量％塩酸アゼラスチン含有製剤２０ｍｇは反応惹起直後に右耳介表裏両面に塗布した。 (Method)
It has been reported that azelastine hydrochloride suppresses experimental contact dermatitis in mice by transdermal administration (Fure MJ Invest. Dermatol. 103 (1), 49-53, 1994). Therefore, the hair was shaved in accordance with the method of Hideo Nakamura (Yodogawa Biopharmaceutical Experiment Laboratory Volume 12 / Inflammation and Allergy (I-1), Kazuo Ouchi, p. 85-95, Yodogawa Shoten, Tokyo, 1993). 0.5 w / v% 4-ethoxymethylene-2-phenyl-2 as a hapten in the abdomen of BALB / c male mice (SPF) (6 weeks old, body weight 18.1 to 23.4 g, Nippon Charles River Co., Ltd.) -100 μL of an ethanol solution of oxazolin-5-one (oxazolone) (Sigma) was applied for sensitization, and 20 μL of an acetone solution of 0.5 w / v% oxazolone was applied to the front and back of the right auricle on the 6th day of sensitization. Induced an inflammatory response. Acetone 20 μL was applied to the front and back of the left auricle. Twenty-four hours after induction, the central part of the left and right auricles was punched with a skin trepan (diameter 6 mm, Stiefel Laboratories), the mass of the obtained auricle piece was measured, and the edema rate was calculated by the following formula. In addition, 20 mg of a 1% by mass azelastine hydrochloride-containing preparation according to the present invention was applied to both the front and back surfaces of the right auricle immediately after the reaction was initiated.

浮腫率（％）＝［（右耳介片質量−左耳介片質量）／左耳介片質量］×１００ Edema rate (%) = [(right auricle piece mass−left auricle piece mass) / left auricle piece mass] × 100

表５に得られた耳介腫脹率の抑制効果を示した。   Table 5 shows the inhibitory effect on the obtained ear swelling rate.

＊：ｐ＜０．０５ ｖｓ．コントロール（Steel-Dwass検定）
＃：ｐ＜０．０５ ｖｓ．比較例１（Steel-Dwass検定） *: P <0.05 vs. Control (Steel-Dwass test)
#: P <0.05 vs. Comparative Example 1 (Steel-Dwass test)

表５より、本発明に係る皮膚外用医薬品製剤の接触皮膚炎抑制効果は生理的に許容し得るｐＨ領域下（酸性から中性領域のｐＨ）において高いことがわかる。   From Table 5, it can be seen that the contact dermatitis inhibitory effect of the external preparation for skin according to the present invention is high under a physiologically acceptable pH range (pH from acidic to neutral range).

実施例１〜３及び比較例１〜２のｉｎ ｖｉｔｒｏラット腹部除毛摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験におけるアゼラスチンの累積透過量と時間の関係である（ｎ＝３）。It is a relationship between the cumulative amount of azelastine permeation in the skin permeability test using the in vitro rat abdominal hair removal skin of Examples 1-3 and Comparative Examples 1-2 and time (n = 3). 実施例４〜７及び比較例１〜２のｉｎ ｖｉｔｒｏラット腹部除毛摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験におけるアゼラスチンの累積透過量と時間の関係である（ｎ＝３）。It is a relationship between the cumulative amount of azelastine permeation and time in the skin permeability test using the in vitro rat abdominal hair removal skin of Examples 4-7 and Comparative Examples 1-2 (n = 3). 実施例８〜１０及び比較例１〜２のｉｎ ｖｉｔｒｏラット腹部除毛摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験におけるアゼラスチンの累積透過量と時間の関係である（ｎ＝３）。It is a relationship between the cumulative amount of azelastine permeation and time in the skin permeability test using the in vitro rat abdominal hair removal skin of Examples 8-10 and Comparative Examples 1-2 (n = 3). 実施例１１〜１３及び比較例１〜２のｉｎ ｖｉｔｒｏラット腹部除毛摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験におけるアゼラスチンの累積透過量と時間の関係である（ｎ＝３）。It is a relationship between the cumulative amount of azelastine permeation and time in the skin permeability test using the in vitro rat abdominal hair removal skin of Examples 11-13 and Comparative Examples 1-2 (n = 3). 実施例１４及び比較例３のｉｎ ｖｉｔｒｏラット腹部除毛摘出皮膚を用いた皮膚透過性試験におけるアゼラスチンの累積透過量と時間の関係である（ｎ＝３）。It is a relationship between the cumulative permeation amount of azelastine and time in the skin permeability test using the in vitro rat abdominal hair removal skin of Example 14 and Comparative Example 3 (n = 3).

Claims (6)

塩酸アゼラスチン、デキストリン脂肪酸エステル、ＨＬＢ値５未満の非イオン性界面活性剤とＨＬＢ値５〜１０の非イオン性界面活性剤の混合物、水及び油分を含有することを特徴とする油中水型皮膚外用医薬品製剤。 A water-in-oil type skin comprising azelastine hydrochloride , dextrin fatty acid ester, a mixture of a nonionic surfactant having an HLB value of less than 5 and a nonionic surfactant having an HLB value of 5 to 10 , water and an oil component Pharmaceutical preparation for external use. デキストリン脂肪酸エステルがパルミチン酸デキストリンである請求項１記載の油中水型皮膚外用医薬品製剤。   The water-in-oil type external skin pharmaceutical preparation according to claim 1, wherein the dextrin fatty acid ester is dextrin palmitate. 水の含有量が、油中水型皮膚外用医薬品製剤全量中３５〜７５質量％である請求項１又は２記載の油中水型皮膚外用医薬品製剤。 The water-in-oil type external skin pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2 , wherein the water content is 35 to 75% by mass in the total amount of the water-in-oil type external skin pharmaceutical preparation. さらに、有機酸及び／又はその塩を含有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の油中水型皮膚外用医薬品製剤。 Furthermore, organic acid and / or its salt are contained, The water-in-oil type external skin pharmaceutical formulation as described in any one of Claims 1 thru | or 3 characterized by the above-mentioned. 有機酸が、酸性アミノ酸及び／又はオキシ酸である請求項４記載の油中水型皮膚外用医薬品製剤。 The water-in-oil type external skin pharmaceutical preparation according to claim 4 , wherein the organic acid is an acidic amino acid and / or an oxyacid. 油中水型皮膚外用医薬品製剤のｐＨが、５〜７であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の油中水型皮膚外用医薬品製剤。 The pH of the water-in external skin pharmaceutical formulations oil, water-in-oil skin external pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 5, characterized in that 5-7.

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