JP4380508B2

JP4380508B2 - 医薬組成物

Info

Publication number: JP4380508B2
Application number: JP2004341342A
Authority: JP
Inventors: 政巳高橋; 努三宅; 恭典盛谷; 秀敏浅井; 健敏石井; 理夏子河野
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2003-11-28
Filing date: 2004-11-26
Publication date: 2009-12-09
Anticipated expiration: 2024-11-26
Also published as: JP2005179351A

Description

本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するピペリジン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物に関する。

タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢが知られており、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。

ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ（ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ）、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）（非特許文献１）、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｕｔｏｎｏｍｉｃＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）（非特許文献２）〕。

また、ＷＯ２００２／０３２８６７（特許文献１）およびＷＯ２００３／０６６５８９（特許文献２）等には、ピペリジン化合物が記載されている。

ＷＯ２００２／０３２８６７

ＷＯ２００３／０６６５８９フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）。

ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）。

現在、前記種々病態（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にＳＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から十分に満足できる化合物を有効成分としてなる医薬組成物は未だ見出されていない。そこで、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物を有効成分としてなる医薬組成物の開発が望まれている。

本発明は、一般式〔Ｉ〕

（式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ^１は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式：

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ^２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ^３）−で示される基を表し、Ｒ^３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。

本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。

本発明において、有効成分である化合物〔Ｉ〕の環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ａはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。

本発明において、有効成分である化合物〔Ｉ〕の環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、ベンゼン環の置換基としては、トリハロゲノアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ｂはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕における環Ａ及び環Ｂの好ましい例としては、例えば、環Ａが、式：

で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：

で示されるベンゼン環であり、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基であり、Ｂ^１、Ｂ^２およびＢ^３は、同一または異なって、水素原子、トリハロゲノアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基である化合物が挙げられる。トリハロゲノアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基またはトリクロロメチル基等が挙げられる。ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基としては、例えば、テトラゾリル基が挙げられる。

本発明において、保護されていてもよい水酸基の保護基としては、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、アシル基等の慣用の保護基が挙げられる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等のアリールアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換基を有しているシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^１は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式：

で示される基であり、Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基を表す。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^１の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルコキシカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ピリジルアミノカルボニル基、モルホリノアミノカルボニル基、アルコキシフェニル基で置換されているピペリジノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、水酸基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基またはアルキルピペラジノカルボニル基が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^１の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、
（１）置換基を有しているカルボニル基、
（２）置換基を有しているスルフィニル基、
（３）置換基を有しているスルホニル基または
（４）置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。

上記（１）の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有しているアミノ基、ヘテロ原子として窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至２個含有する単環複素環式基（当該単環複素環式基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、アルコキシ基、水酸基またはハロゲン原子が挙げられる。当該置換基を有しているアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、カルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルカノイルオキシ基および水酸基から選ばれる基で置換されているアルキル基；ヒドロキシアルカノイル基もしくはアルコキシアルカノイル基で置換されているピペリジニル基；またはジアルキルアミノスルホニル基が挙げられる。当該単環複素環式基としては、モルホリノ基、イミダゾリル基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、フリル基またはテトラヒドロチアゾリニル基が挙げられる。当該単環複素環式基の置換基としては、水酸基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アルコキシアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルフィニルアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニル基で置換されていてもよいアルキル基、オキソ基または水酸基が挙げられる。

上記（２）の置換基を有しているスルフィニル基の置換基としては、アルキル基またはチエニル基が挙げられる。

上記（３）の置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、アルキル基またはチエニル基が挙げられる。

上記（４）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、置換基を有していてもよい水酸基またはヘテロ原子として硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する単環複素環式基（当該単環複素環式基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。当該置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、アルキル基、アルキルスルホニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。当該単環複素環式基としては、ピペリジニル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基またはピロリジニル基が挙げられる。当該単環複素環式基の置換基としては、アルキル基およびフェニル基が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^１の置換基を有しているチオール基の置換基としては、置換基を有しているピリミジニル基、置換基を有しているカルボニル基または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。置換基を有しているピリミジニル基の置換基としては、水酸基が挙げられる。置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、アルキル基があげられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルカノイルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアミノ基、アルカノイルオキシ基または水酸基が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^１の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、水酸基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基またはヘテロ原子として硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する単環複素環式基（当該単環複素環式基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、水酸基で置換されているピリジル基、ピリミジニル基、アルキルピリド基および水酸基もしくはシアノ基で置換されていてもよいアルキル基から選ばれる基が挙げられる。当該アミノ基の置換基は、アミノ基に１〜２個置換していてもよい。当該単環複素環式基としては、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基またはピロリジノ基が挙げられる。当該単環複素環式基の置換基としては、アルキル基、水酸基、オキソ基、ピリミジニル基、アルキルスルホニル基、アルカノイル基またはヒドロキシアルキル基が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^１の置換基を有しているスルフィニル基の置換基としては、水酸基または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^１の置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基またはアルカノイルオキシ基が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^１が式：

で示される基である場合、Ｒ^１１の
（１）置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有しているアミノ基またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよく、さらに当該複素環式基に含まれる窒素原子もしくは硫黄原子は酸化されていてもよい基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルカノイル基、ベンジルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基及びアルキル基で置換されているアミノ基、アルカノイル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、アルコキシ基、ハロゲン原子、テトラゾリル基、ピリジル基、フリル基、水酸基、アルキルチオ基、２−オキソピロリジノ基、２−アミノチアゾリル基、２−チオール−４−アルキルチアゾリル基、２，２−ジアルキル−１，３−ジオキソラニル基、シクロアルキル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、チエニル基または５−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアリル基の置換基としては、ニトロ基またはアミノ基が挙げられ、アリル基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントニル基またはアントラセニル基等が挙げられる。当該置換基を有しているアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基および水酸基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられ、モノ置換またはジ置換されている。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。これら複素環式基の中でも、ピリジル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、キノリル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、インドリル基、シンノリニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、チエニル基などが好適に用いられる。当該複素環式基の置換基としては、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルキル基、ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、水酸基、オキソ基またはホルミル基が挙げられ、（２）置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、シアノフェニル基、ジアルキルアミノ基、またはアルケニル基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子または水酸基が挙げられる。

また、Ｒ^１２の（３）置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、モルホリノ基、ピリジル基またはハロゲン原子が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^２としては、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^２の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^２の置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^２の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルコキシ基が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^２の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、水酸基、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｚとしては、酸素原子または−Ｎ（Ｒ^３）−で示される基が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^３としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。Ｒ^３の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基、アルカノイル基、ハロゲン原子、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕において、Ｒ^４としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。Ｒ^４の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物としては、Ｒ^１が置換基を有していてもよいアルキル基であるものが好ましい。当該アルキル基の置換基としては、ジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基、アルコキシカルボニル基またはヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基が好ましい。

本発明の有効成分である化合物としては、Ｒ^１が置換基を有していてもよい水酸基であるものが好ましい。このうち、Ｒ^１が置換基を有していてもよいアルコキシ基であるものが好ましい。このうち他に、置換基を有しているカルボニルオキシ基であるものが好ましい。当該アルコキシ基の置換基としては、水酸基、アルキルスルホニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリアゾリル基、アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基またはアルコキシ基が好ましく、さらに、水酸基またはテトラヒドロピラニルオキシ基が好ましい。当該カルボニルオキシ基の置換基としては、モルホリノ基；イミダゾリル基；水酸基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルカノイルオキシ基もしくはカルボキシル基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノ基；水酸基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アルコキシアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルフィニルアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されているピペリジノ基；ヒドロキシアルカノイル基もしくはアルコキシアルカノイル基で置換されているピペリジニルアミノ基；硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノ基；オキソピロリジニル基；オキソテトラヒドロチアゾリニル基；またはジアルキルアミノスルホニルアミノ基が好ましく、さらに、モルホリノ基；水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノ基；または硫黄原子が酸化されているチオモルホリノ基が好ましい。

本発明の有効成分である化合物としては、Ｒ^１が置換基を有しているチオール基であるものが好ましい。当該チオール基の置換基としては、アルカノイル基；または、水酸基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルカノイルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基もしくはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよいアルキル基が好ましい。

本発明の有効成分である化合物としては、Ｒ^１が置換基を有しているカルボニル基であるものが好ましい。当該カルボニル基の置換基としては、アルコキシ基；ピリミジル基もしくはアルキルピリド基で置換されていてもよいアミノ基；水酸基もしくはシアノ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノ基；ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ基；水酸基でピリジル基部分が置換されていているピリジルアミノ基；水酸基もしくはオキソ基で置換されているピペリジノ基；オキソ基、アルキルスルホニル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペラジノ基；モルホリノ基；チオモルホリノ基；またはヒドロキシアルキル基もしくは水酸基で置換されているピロリジノ基が好ましく、さらに、ピリミジニルアミノ基もしくはヒドロキシピペラジノ基が好ましい。

本発明の有効成分である化合物としては、Ｒ^１が置換基を有しているスルフィニル基であるものが好ましい。当該スルフィニル基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基または水酸基が好ましく、さらに、水酸基で置換されていてもよいアルキル基が好ましい。

本発明の有効成分である化合物としては、Ｒ^１が置換基を有しているスルホニル基であるものが好ましい。当該スルホニル基の置換基としては、水酸基で置換されていてもよいアルキル基またはアルカノイルオキシ基が好ましく、さらに、水酸基で置換されていてもよいアルキル基が好ましい。

本発明の有効成分である化合物としては、Ｒ^１が式：

で示される基であり、
Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルホニル基であり、Ｒ^１２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基であるものが好ましい。このうち、Ｒ^１１が置換基を有しているカルボニル基、Ｒ^１２が水素原子またはアルキル基であるものが好ましく、さらにＲ^１１が置換基を有していてもよいアルカノイル基、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、アルカノイル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基がそれぞれ好ましい。このうち他に、Ｒ^１１が置換基を有しているスルホニル基、Ｒ^１２が水素原子またはアルキル基であるものが好ましい。当該アルカノイル基の置換基としては、アルカノイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、アルカノイル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、フリル基、テトラゾリル基、水酸基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、２−アミノチアゾリル基、２−オキソピロリジノ基、２−チオール−４−アルキルチアゾリジニル基またはシクロアルキル基が好ましく、さらに、アルコキシ基、水酸基またはシクロアルキル基が好ましい。当該アミノカルボニル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、または、アルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基が好ましく、さらに、アルキル基が好ましい。当該スルホニル基の置換基としては、水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基またはジアルキルアミノ基が好ましく、さらに、アルキル基が好ましい。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕としては、環Ａが、式：

で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：

で示されるベンゼン環であり、Ａ^１が水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基であり、Ａ^２が水素原子またはハロゲン原子であり、Ａ^３が水素原子であり、Ｂ^１が水素原子、アルキル基またはトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ^２が水素原子、アルキル基またはトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ^３が水素原子であり、Ｒ^１が水酸基；ジアルキルアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、水酸基、アルコキシカルボニル基、モルホリノアミノカルボニル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルオキシ基もしくはアルキルピペラジノカルボニル基で置換されているアルキル基；ジヒドロキシピリミジニルチオ基；アルカノイルチオ基；水酸基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルカノイルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアミノ基もしくはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよいアルキルチオ基；ジアルキルチオニウム基；水酸基、アルキルスルホニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリアゾリル基、アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルコキシ基；モルホリノカルボニルオキシ基；イミダゾリルカルボニルオキシ基；水酸基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルコキシ基、アルカノイルオキシ基もしくはカルボキシル基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルオキシ基；水酸基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アルコキシアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルフィニルアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されているピペリジノカルボニルオキシ基；水酸基で置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニルオキシ基；ヒドロキシアルカノイル基もしくはアルコキシアルカノイル基で置換されているピペリジニルアミノカルボニルオキシ基；硫黄原子がオキソ基で置換されていてもよいチオモルホリノカルボニルオキシ基；オキソピロリジニルカルボニルオキシ基；ジアルキルアミノスルホニルアミノカルボニルオキシ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；ピリミジニル基で置換されているアミノカルボニル基；ピリミジニル基及びアルキル基で置換されているアミノカルボニル基；水酸基またはシアノ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基；ジ（ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル基；水酸基でピリジル基部分が置換されていてもよいピリジルアミノカルボニル基；アルキルピリド基及で置換されているアミノカルボニル基；アルキルピリド基及びアルキル基で置換されているアミノカルボニル基；水酸基もしくはオキソ基で置換されているピペリジノカルボニル基；オキソ基、アルキル基、ピリミジニル基、アルキルスルホニル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペラジノカルボニル基；モルホリノカルボニル基；チオモルホリノカルボニル基；ヒドロキシアルキル基または水酸基で置換されているピロリジノカルボニル基；水酸基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；ヒドロキシスルフィニル基；水酸基もしくはアルカノイルオキシ基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；または、式：

で示される基であり、Ｒ^１１がアルカノイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、アルコキシカルボニル基及びアルキル基で置換されているアミノ基、ハロゲン原子、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、フリル基、テトラゾリル基、水酸基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、２−アミノチアゾリニル基、２−オキソピロリジノ基、２，２−ジアルキル−１，３−ジオキシラニル基、２−チオール−４−アルキルチアゾリニル基、シクロアルキル基および５−アルキル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；アミノ基もしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニルカルボニル基；アルキル基または水酸基で置換されていてもよいピリジルカルボニル基；ホルミル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよいフリルカルボニル基；チエニルカルボニル基；アルカノイル基で置換されていてもよいピラジニルカルボニル基；モルホリノカルボニル基；ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、水酸基もしくはオキソ基で置換されていてもよいピロリジニルカルボニル基；テトラヒドロフリルカルボニル基；アルコキシカルボニル基もしくはアルカノイル基で置換されているピペリジニルカルボニル基；硫黄原子がオキソ基で置換されていてもよいチオモルホリノカルボニル基；３−アルキル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンカルボニル基；ハロゲン原子、水酸基もしくはアルコキシ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基；アルコキシ基、水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基；水酸基、水酸基で置換されていてもよいジアルキルアミノ基およびハロゲン原子から選ばれる基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；またはアルケニルスルホニル基であり、Ｒ^１２が水素原子；またはアルキル基であり、Ｒ^３が水酸基で置換されていてもよいアルキル基またはアルカノイル基であり、Ｒ^４が水素原子または水酸基で置換されていてもよいアルキル基である化合物が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物において、好ましい化合物としては、環Ａが、式：

で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：

で示されるベンゼン環であり、Ａ^１がアルキル基であり、Ａ^２がハロゲン原子であり、Ａ^３が水素原子であり、Ｂ^１がトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ^２がトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ^３が水素原子であり、Ｒ^１がアルキルチオ基；ジアルキルチオニウム基；水酸基で置換されているアルコキシ基；水酸基でアルキル基部分が置換されているアルキルアミノカルボニルオキシ基；水酸基で置換されているジアルキルアミノカルボニルオキシ基；硫黄原子がオキソ基で置換されているチオモルホリノカルボニルオキシ基；ピリミジニル基およびアルキル基で置換さているアミノカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が置換されているアルキルアミノカルボニル基；アルキルピリド基およびアルキル基で置換されているアミノカルボニル基；水酸基で置換されているピペリジノカルボニル基；アルカノイル基で置換されているピペラジノカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；水酸基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；または、式：

で示される基であり、Ｒ^１１がアルカノイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルカノイルアミノ基、アルカノイル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、アルコキシ基、水酸基及びシクロアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル基；水酸基で置換されているピリジルカルボニル基；モルホリノカルボニル基；オキソ基で置換されているピロリジニルカルボニル基；アルカノイル基で置換されているピペリジニルカルボニル基；３−アルキル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が置換されているアルキルアミノカルボニル基；ヒドロキシアルコキシカルボニル基；またはアルキルスルホニル基であり、Ｒ^１２が水素原子；またはアルキル基であり、Ｒ^２が水素原子であり、Ｚが−Ｎ（Ｒ^３）−で示される基であり、Ｒ^３がアルキル基であり、Ｒ^４が水素原子またはアルキル基である化合物が挙げられる。

また、本発明の有効成分である化合物において、他の好ましい化合物としては、環Ａが、式：

で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：

で示されるベンゼン環であり、Ａ^１がアルキル基であり、Ａ^２がハロゲン原子であり、Ａ^３が水素原子であり、Ｂ^１がトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ^２がトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ^３が水素原子であり、Ｒ^１が水酸基で置換されていてもよいアルキルチオ基；水酸基で置換されているアルコキシ基；水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルオキシ基；硫黄原子がオキソ基で置換されているチオモルホリノカルボニルオキシ基；ピリミジニル基およびアルキル基で置換さているアミノカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が置換されているアルキルアミノカルボニル基；水酸基もしくはオキソ基で置換されているピペリジノカルボニル基；アルカノイル基またはアルキルスルホニル基で置換されているピペラジノカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；水酸基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；または、式：

で示される基であり、Ｒ^１１が水酸基またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルカノイル基；ピリジルカルボニル基；またはアルキルスルホニル基であり、Ｒ^１２が水素原子；またはアルキル基であり、Ｒ^２が水素原子であり、Ｚが−Ｎ（Ｒ^３）−で示される基であり、Ｒ^３がアルキル基であり、Ｒ^４が水素原子またはアルキル基である化合物が挙げられる。

さらに、本発明の有効成分である化合物において、他の好ましい化合物としては、環Ａが、式：

で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：

で示されるベンゼン環であり、Ａ^１がアルキル基であり、Ａ^２がハロゲン原子であり、Ａ^３が水素原子であり、Ｂ^１がトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ^２がトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ^３が水素原子であり、Ｒ^１が水酸基で置換されているアルコキシ基；水酸基でアルキル基部分が置換されているアルキルアミノカルボニルオキシ基；硫黄原子がオキソ基で置換されているチオモルホリノカルボニルオキシ基；水酸基でアルキル基部分が置換されているアルキルアミノカルボニル基；アルカノイル基で置換されているピペラジノカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；水酸基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；または、式：

で示される基であり、Ｒ^１１が水酸基で置換されていてもよいアルカノイル基；アルカノイル基で置換されているピペラジノカルボニル基；モルホリノカルボニル基；またはアルキルスルホニル基であり、Ｒ^１２が水素原子；またはアルキル基であり、Ｒ^２が水素原子であり、Ｚが−Ｎ（Ｒ^３）−で示される基であり、Ｒ^３がアルキル基であり、Ｒ^４が水素原子またはアルキル基である化合物が挙げられる。

またさらに、本発明の有効成分である化合物において、他の好ましい化合物としては、環Ａが、式：

で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：

で示されるベンゼン環であり、Ａ^１がアルキル基であり、Ａ^２がハロゲン原子であり、Ａ^３が水素原子であり、Ｂ^１がトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ^２がトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ^３が水素原子であり、Ｒ^１が水酸基で置換されていてもよいアルキルチオ基；水酸基で置換されているアルコキシ基；水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルオキシ基；硫黄原子がオキソ基で置換されているチオモルホリノカルボニルオキシ基；ピリミジニル基で置換されているアミノカルボニル基；ピリミジニル基およびアルキル基で置換されているアミノカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が置換されているアルキルアミノカルボニル基；水酸基で置換されているピペリジノカルボニル基；アルカノイル基で置換されているピペラジノカルボニル基；水酸基で置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；水酸基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；または、式：

で示される基であり、Ｒ^１１が水酸基、アルコキシ基もしくはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルカノイル基；水酸基で置換されているピリジルカルボニル基；モルホリノカルボニル基；アルコキシカルボニル基；アルキルスルホニル基であり、Ｒ^１２が水素原子；またはアルキル基であり、Ｒ^２が水素原子であり、Ｚが−Ｎ（Ｒ^３）−で示される基であり、Ｒ^３がアルキル基であり、Ｒ^４が水素原子またはアルキル基である化合物が挙げられる。

これら化合物のうち、環Ａが、式：

で示されるベンゼン環であり、環Ｂが、式：

で示されるベンゼン環であり、Ａ^１がアルキル基であり、Ａ^２がハロゲン原子であり、Ａ^３が水素原子であり、Ｂ^１がトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ^２がトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ^３が水素原子であり、Ｒ^１がアルキルチオ基；水酸基でアルキル基部分が置換されているアルキルアミノカルボニルオキシ基；硫黄原子がオキソ基で置換されているチオモルホリノカルボニルオキシ基；水酸基でアルキル基部分が置換されているアルキルアミノカルボニル基；水酸基で置換されているピペリジノカルボニル基；アルカノイル基で置換されているピペラジノカルボニル基；水酸基でアルキル基部分が置換されているアルキルスルフィニル基；水酸基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基；または、式：

で示される基であり、Ｒ^１１が水酸基で置換されているアルカノイル基であり、Ｒ^１２が水素原子であり、Ｒ^２が水素原子であり、Ｚが−Ｎ（Ｒ^３）−で示される基であり、Ｒ^３がアルキル基であり、Ｒ^４が水素原子またはアルキル基である化合物が好ましい。

さらに本発明の有効成分である化合物において、好ましい化合物としては、以下の（Ａ）〜（ＡＰ）の中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
（Ａ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メチルプロピオニルアミノ）ピペリジン、
（Ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−モルホリノカルボニルアミノピペリジン、
（Ｃ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン、
（Ｄ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メトキシアセチルアミノピペリジン、
（Ｅ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メトキシカルボニルアミノピペリジン、
（Ｆ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−エトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｇ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メタンスルホニルアミノピペリジン、
（Ｈ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン、
（Ｉ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシアセチルアミノピペリジン、
（Ｊ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピペリジン、
（Ｋ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（２−シクロプロピル−２−ヒドロキシアセチルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｌ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）ピペリジン、
（Ｍ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシブチリルアミノ）ピペリジン、
（Ｎ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン、
（Ｏ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メタンスルフィニルピペリジン、
（Ｐ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メタンスルホニルピペリジン、
（Ｑ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−エチルアミノカルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（Ｒ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシプロピオニルアミノ）ピペリジン、
（Ｓ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン、
（Ｔ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン、
（Ｕ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリルアミノ）ピペリジン、
（Ｖ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエタンスルフィニル）ピペリジン、
（Ｗ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニルアミノ）ピペリジン、
（Ｘ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシブチリルアミノ）ピペリジン、
（Ｙ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンスルホニル）ピペリジン、
（Ｚ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエタンスルフィニル）ピペリジン、
（ＡＡ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンスルフィニル）ピペリジン、
（ＡＢ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンスルホニル）ピペリジン、
（ＡＣ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシブチリルアミノ）ピペリジン、
（ＡＤ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシブチリルアミノ）ピペリジン、
（ＡＥ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−アセチルピペリジノカルボニル）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ＡＦ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−オキソチオモルホリノカルボニルオキシ）ピペリジン、
（ＡＧ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）ピペリジン、
（ＡＨ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニル）ピペリジン、
（ＡＩ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メタンスルホニルピペリジン、
（ＡＪ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン、
（ＡＫ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシピペリジン−５−イルカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ＡＬ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−ピリミジン−４−イルアミノカルボニル）ピペリジン、
（ＡＭ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イルアミノカルボニル）ピペリジン、
（ＡＮ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−[Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル]アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）ピペリジン、
（ＡＯ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−[Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル]アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−メチルエチルチオ）ピペリジン、および、
（ＡＰ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−[Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル]アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）ピペリジン。

さらに、とりわけ好ましい化合物としては、以下の（ａ）〜（ｓ）の中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
（ａ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）ピペリジン、
（ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシブチリルアミノ）ピペリジン、
（ｃ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン、
（ｄ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリルアミノ）ピペリジン、
（ｅ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシブチリルアミノ）ピペリジン、
（ｆ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンスルホニル）ピペリジン、
（ｇ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンスルフィニル）ピペリジン、
（ｈ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンスルホニル）ピペリジン、
（ｉ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシブチリルアミノ）ピペリジン、
（ｊ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシブチリルアミノ）ピペリジン、
（ｋ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−アセチルピペリジノカルボニル）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｌ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−オキソチオモルホリノカルボニルオキシ）ピペリジン、
（ｍ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）ピペリジン、
（ｎ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニル）ピペリジン、
（ｏ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メタンスルホニルピペリジン、
（ｐ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオニル）ピペリジン、
（ｑ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−[Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル]アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）ピペリジン、
（ｒ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−[Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル]アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−メチルエチルチオ）ピペリジン、および、
（ｓ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−[Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル]アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）ピペリジン。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。

また、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、不斉原子に基づく光学異性体として存在しうるが、本発明の有効成分である化合物はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれも含むものである。本発明の有効成分である化合物においては、これら光学異性体の中でも、ピペリジン環の２位（環Ａの接続位）がＲの化合物が好ましく、特に、ピペリジン環の２位（環Ａの接続位）がＲ、４位（Ｒ^１の接続位）がＳの化合物が好ましい。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神***症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、且つリン脂質症誘導能がないため毒性発現に繋がる可能性が低く（安全性が高く）、また副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として、特に排尿異常の予防・治療薬として有用である。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異なるものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、例えば、下記〔Ａ法〕〜〔Ｅ法〕により製造することができる。

〔Ａ法〕
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ'〕

で示される基であり、Ｒ^１１は置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルホニル基を表し、Ｒ^１２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基を表す、Ｒ^２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ^３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。）
で示される化合物は、例えば、一般式〔ＩＩ〕

（式中、環Ａ、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕

（式中、環Ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とをウレア化剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ホスゲン等）の存在下、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等）中、０℃〜８０℃（好ましくは、０℃〜５０℃）で反応させることにより製することができ、所望により、その薬理的に許容しうる塩とすることができる。

〔Ｂ法〕
本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕のうち、一般式〔Ｉ−ａ〕

（式中、Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ^３）−で示される基を表し、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、例えば、一般式〔ＩＶ〕

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^２、Ｚ、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等）の存在下、適当な溶媒（例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、−７０℃〜還流下（好ましくは、−７０℃〜２０℃）で還元することにより製することができ、所望により、その薬理的に許容しうる塩とすることができる。

〔Ｃ法〕
本発明の化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｂ〕

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^２、Ｚ、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^２、Ｚ、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式〔Ｖ〕

（式中、Ｘ^１は水素原子、水酸基、珪素原子、リチウム原子またはマグネシウム原子を表し、Ｒ^１１およびＲ^１２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、酢酸、エタノール、メタノール等）中、−１０℃〜８０℃（好ましくは、０℃〜３０℃）で、酸性条件下、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等）を用いるか、または還元触媒（例えば、パラジウム触媒等）と伴に水素添加することによる還元的アミノ化反応させることにより製することができ、所望により、その薬理的に許容しうる塩とすることができる。

〔Ｄ法〕
本発明の有効成分である化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｃ〕

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^２、Ｚ、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有し、Ｒ^１３は置換基を有していてもよいカルボキシル基を表す。）
で示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^２、Ｚ、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式〔ＶＩ〕
Ｘ^２ＣＨ_２Ｒ^１３〔ＶＩ〕
（式中、Ｘ^２はジエチルホスホノ基、トリフェニルホスフィニル基等の脱離基を表し、Ｒ^１３は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを、塩基（例えば、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等）の存在下、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、−３０℃〜８０℃（好ましくは、−２０℃〜３０℃）で反応させ、得られる一般式〔ＶＩＩ〕

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１３、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）中、還元触媒（例えば、パラジウム触媒等）とともに水素添加して、０℃〜５０℃で還元することにより製することができ、所望により、その薬理的に許容しうる塩とすることができる。

〔Ｅ法〕
本発明の有効成分である化合物のうち、一般式〔Ｉ’’〕

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は、一般式〔ＩＩ〕

（式中、環Ａ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ’〕

（式中、環Ｂ及びＲ^４は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とをウレア化剤（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ホスゲン等）の存在下、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等）中、０℃〜８０℃（好ましくは、０℃〜５０℃）で反応させることにより製することができ、所望により、その薬理的に許容しうる塩とすることができる。

本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕は、上記の如くして得られる化合物の基Ｒ^１および基Ｒ^３を目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば、次の（ａ法）〜（ｑ法）の如く実施することができる。

（ａ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が置換基を有している水酸基を含有する置換基（例えば、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有しているカルボニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基等）である化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１に水酸基を含有した対応化合物を常法により、アルキル化、アシル化またはスルホニル化することにより、製することができる。例えば、アルキル化は−１０℃〜８０℃、アシル化は５℃〜８０℃、スルホニル化は５℃〜８０℃で実施することができる。

（ｂ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が置換基を有しているアミノ基を含有する置換基である化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１にアミノ基を含有した対応化合物を常法により、アミノ基の置換基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の如きアリールアルコキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等の如きアルカノイル基、メチル基、エチル基、プロピル基等の如きアルキル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等の如きアルキルスルホニル基、ビニルスルホニル基等の如きアルケニルスルホニル基、ピリジル基等の如く複素環式基等）で置換することにより製するか、またはＮ，Ｎ’−サクシンイミジルカルボネート等の如きカルバメート合成用試薬を用い、例えばアルコキシアルキルアルコール等と反応することにより製することができる。置換は、置換基の種類に応じて、アルキル化、アシル化、スルホニル化、アリル化等の常法で適宜実施することができる。さらにアミノ基の水素原子を置換基により置換することにより、ジ置換体とすることもできる。本反応は、−２０℃〜５０℃で実施することができる。

また、基Ｒ^１が置換基を有しているアミノ基を含有する置換基である化合物〔Ｉ〕がウレア結合を有している化合物の場合、対応するアミン化合物とウレア化剤を用いて、〔Ａ法〕と同様かまたは、特開平１０−１９５０３７号記載の方法に準じて、反応することにより製することができる。

さらに一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が置換基を有しているアミノ基を含有する置換基である化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１に炭素−炭素二重結合を含有した対応化合物にアミノ基を含有している化合物を常法により付加することにより、製することができる。本反応は、例えば、溶媒を加熱還流下あるいは無触媒下にて行うことができる。

（ｃ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１がアミノ基を含有している化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１に保護されているアミノ基である対応化合物〔Ｉ〕から当該保護基を除去することにより製することができる。当該保護基の除去は常法（例えば、酸処理、塩基処理、接触還元等）によって実施することができる。本反応のうち、酸処理による反応は、例えば、５℃〜１２０℃、塩基処理による反応は５℃〜４０℃、接触還元による反応は、１０℃〜４０℃で実施することができる。

また、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１がアミノ基を含有している化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がニトロ基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を還元することにより製することができる。還元は、酸の存在下、二塩化スズ、亜鉛等を反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、溶媒を加熱還流下にて行うことができる。

さらに、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１がアミノ基を含有している化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕をクルチウス転移反応等に付すことにより製することができる。クルチウス転移反応は、例えばアドバンスドオーガニックケミストリー（ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４版、１０５４頁記載の方法により実施できる。すなわち、カルボキシル基をチオニルクロライド等により、酸クロライドにし、次いでアジ化ナトリウム等によりアジド化した後、加水分解することにより実施することができる。

（ｄ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が水酸基を含有している化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１が保護されている水酸基を含有している対応化合物〔Ｉ〕から当該保護基を常法により除去することにより製することができる。当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、酸処理、塩基処理、接触還元等によって実施することができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、とりわけ５℃〜５０℃で好適に進行する。

また、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が水酸基を含有している化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がホルミル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を還元することにより製することができる。還元は、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、−８０℃〜８０℃、とりわけ−７０℃〜２０℃で好適に進行する。

さらに、一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が水酸基を含有している化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がエステルやカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を還元することにより製することができる。還元は、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、反応させることにより、実施できる。本反応は、例えば、−５０℃〜２００℃、とりわけ、−２０℃〜６０℃で好適に進行する。

（ｅ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が水酸基であって、そのＲ^１の結合部に不斉中心を持っている場合には、例えば、光延らの方法（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１〜２８頁、１９８１年）に準じて、その立体配置を逆の配置に変換することができる。具体的には、トリフェニルホスフィン、安息香酸およびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、適当な溶媒中、反応させることにより変換することができる。本反応は、例えば、０℃〜６０℃、とりわけ、５℃〜４０℃で好適に進行する。

（ｆ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が置換基を有していてもよいチオール基を含有している化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１に水酸基を有している対応化合物〔Ｉ〕とチオール基を含有している対応化合物を、例えば、光延らの方法（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１〜２８頁、１９８１年）に準じて、反応することにより製することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、適当な溶媒中、反応させることにより実施することができる。本反応は、例えば、溶媒の還流下で実施することができる。

一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が置換基を有していてもよいチオール基を含有している化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１にハロゲン原子を含有している対応化合物〔Ｉ〕とチオール基を含有している対応化合物を反応することにより、製することができる。本反応は、例えば、−５０℃〜１５０℃、とりわけ、１０℃〜１００℃で好適に進行する。

また、さらに基Ｒ^１にアルキルチオ基を含有している化合物は、基Ｒ^１にチオール基を含有している対応化合物〔Ｉ〕またはチオール基を保護した（例えば、アセチル化したチオール基）対応化合物を塩基の存在下、アルキル化することにより、製することができる。本反応は、例えば、−１０℃〜８０℃、とりわけ、５℃〜５０℃で好適に進行する。

（ｇ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が置換基を有しているアミノ基を含有している化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１に水酸基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を例えば、光延らの方法（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１〜２８頁、１９８１年）に準じて、アミノ化することにより製することができる。

（ｈ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が遊離カルボキシル基を含有する化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がエステル化されたカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を常法により、脱エステル化（例えば、エステル残基の種類に応じて水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解、トリフルオロ酢酸、塩化水素、臭化水素等による酸処理、水素雰囲気下、パラジウム（黒）、パラジウム炭素等を用いた還元等）することにより製することができる。本脱エステル化反応のうち、例えば、塩基による加水分解反応は５℃〜７０℃、酸処理は５℃〜８０℃、還元は１０℃〜４０℃で実施することができる。

（ｉ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１がアミド結合を含有する化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１が遊離のカルボキシル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕と対応するアミン化合物、または基Ｒ^１が遊離のアミノ基を含有している対応化合物〔Ｉ〕と対応するカルボン酸化合物とを縮合剤の存在下、または非存在下反応させることにより製することができる。縮合剤としては、カルボン酸とアミンからアミド結合形成反応に通常用いられる、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸イソブチルまたはＮ−メチルモルホリン等を用いることができる。本反応は、例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。

（ｊ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１における置換基の窒素原子がオキソ基で置換された（窒素原子が酸化された）複素環式基を含有する基（例えば、Ｎ−オキソモルホリノ基等）である化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１が複素環式基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、５℃〜５０℃で好適に進行する。

（ｋ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１が上記（ｊ法）以外に、窒素原子が酸化された複素環式基を含有する基（例えば、Ｎ−アルキル−４−モルホリニオ基等）である化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１が複素環式基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕とアルキルハライドとを反応することにより製することができる。本反応は、例えば、２０℃〜８０℃で好適に進行する。

（ｌ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^３がアルキル基である化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^３が水素原子である対応化合物〔Ｉ〕を常法により、アルキル化することにより製することができる。当該アルキル基は置換基を有していてもよい。本反応は、例えば、２０℃〜８０℃で好適に進行する。

（ｍ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１における置換基の硫黄原子がオキソ基で一つ置換された基を含有する基（例えば、スルフィニル基等）である化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がチオ基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。

（ｎ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１における置換基の硫黄原子がオキソ基で２つ置換された基を含有する基（例えば、スルホニル基等）である化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がチオ基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン等）で処理することにより製することができる。本反応は、例えば、−８０℃〜１５０℃、とりわけ０℃〜４０℃で好適に進行する。

（ｏ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１がアミノ基を含有する基である化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１にカルボニル基を含有している基である対応化合物〔Ｉ〕を還元的アミノ化反応に付すことにより製することができる。本反応は、前記〔Ｃ法〕と同様に処理することにより実施することができる。

（ｐ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１がスルフィン酸を含有する化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がアルキルスルフィニル基を含有している対応化合物〔Ｉ〕を、例えば、文献（シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）、４月号、３７５−３７７頁、１９９７年）に準じて、製することができる。

（ｑ法）：一般式〔Ｉ〕において、基Ｒ^１がイミダゾリジニル基またはヘキサヒドロピリミジニル基を含有する化合物〔Ｉ〕は、基Ｒ^１がアミノアルキルアミノ基を含有している対応化合物を環化することにより製することができる。本反応は、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール等のような縮合剤の存在下、実施することができる。本反応は、例えば、−２０℃〜５０℃で実施することができる。

上記（ａ法）〜（ｑ法）に記載の反応に用いる溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば、特に限定されず、例えば、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラアミド、ベンゼン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アルコール、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジン、酢酸、ジエチルエーテル、メトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水またはこれらの混合溶媒を適宜選択して用いることができる。

なお、本発明の有効成分である化合物の原料化合物〔ＩＶ〕は、例えば、下式化学反応式のようにして製造することができる。

（式中、Ｒ^５１はアルキル基を表し、Ｒ^６１はアミノ基の保護基を表し、Ｒ^５２は末端で結合していてもよいアルキル基を表し、Ｘ^３は脱離基を表し、Ｘ^４は脱離基を表し、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同一意味を有する。）
つまり、ピリジン化合物〔ＩＸ〕とグリニャール化合物〔Ｘ〕とを縮合してさらにアミノ基を保護し、化合物〔ＸＩ〕を得、次いで還元反応に付し、化合物〔ＸＩＩ〕を得る。さらに、化合物〔ＸＩＩ〕のカルボニル基をケタールによって保護して、化合物〔ＸＩＩＩ〕を製した後、アミノ基の保護基を脱離し、化合物〔ＸＩＶ〕を得る。次いで化合物〔ＸＩＶ〕と化合物〔ＸＶ〕と縮合反応に付し、化合物〔ＸＶＩ〕を得、化合物〔ＸＶＩＩ〕とを反応するか、もしくは、化合物〔ＸＩＶ〕と化合物〔ＩＩＩ〕とを縮合反応に付し、得られる化合物〔ＸＶＩＩＩ〕の保護基を脱離し、化合物〔ＩＶ〕を得る。

化合物〔ＩＶ〕は、不斉炭素を有しており、当該不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、上記化合物〔ＸＩＶ〕の光学異性体を用いることにより、所望の光学異性体化合物〔ＩＶ〕を得ることができる。

化合物〔ＸＩＶ〕の光学異性体は、化合物〔ＸＩＶ〕のラセミ混合物を常法により、光学分割することにより得られる。光学分割は、例えば、化合物〔ＸＩＶ〕とＮ−アシル−光学活性アミノ酸またはＮ−スルホニル−光学活性アミノ酸を作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離・採取することことにより実施することができる。

Ｎ−アシル−光学活性アミノ酸のアシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、トシル基またはベンジルオキシカルボニル基が挙げられ、光学活性アミノ酸としては、例えば、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−トレオニン、Ｄ−フェニルアラニンまたはＤ−フェニルグリシンが挙げられる。

また、本発明の有効成分である化合物の原料化合物〔ＩＩ〕のうち、化合物〔ＩＩ−ａ〕は、例えば、下式化学反応式のようにして製造することができる。

（式中、環Ａ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^６１およびＸ^１は前記と同一意味を有する。）
つまり、化合物〔ＸＩＩ〕と化合物〔Ｖ〕を還元的アミノ化反応に付し、得られる化合物〔ＸＩＸ〕のアミノ基の保護基を脱離することにより、化合物〔ＩＩ−ａ〕が得られる。還元的アミノ化は、〔Ｃ法〕と同様にして実施することができる。

上記化合物〔ＩＶ〕を製造するにあたり、各中間体化合物は化学反応式に示しているものだけでなく、反応に関与しなければ、その塩またはその反応性誘導体も、適宜、用いることができる。

また、本発明の有効成分である化合物の原料化合物〔ＩＩ〕のうち、化合物〔ＩＩ−ｂ〕は、例えば、下式化学反応式のようにして製造することができる。

（式中、Ｒ^５３はアルキル基を表し、Ｘ^５はハロゲン原子を表し、環Ａは前記と同一意味を有する。）
つまり、ピリジン化合物〔ＸＸ〕と化合物〔ＸＸＩ〕を縮合し、得られる化合物〔ＸＸＩＩ〕を還元することにより、化合物〔ＩＩ−ｂ〕が得られる。

また、本発明の有効成分である化合物の原料化合物のうち、一般式〔ＩＩ−ｃ〕：

（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物は下記のようにして製造することができる。

（式中記号は前記と同一意味を有する。）
つまり、化合物〔ＸＩＩ〕を還元し、化合物〔ＸＸＩＩＩ〕を得、得られた化合物〔ＸＸＩＩＩ〕のアミノ基の脱保護を行うことにより、化合物〔ＩＩ−ｃ〕を製造することができる。

化合物〔ＩＩ−ｃ〕は、光学異性体が存在するが、前記の化合物〔ＸＩＶ〕の光学分割と同様の方法により、ラセミ混合物から光学分割することにより製造することができる。

さらに、本発明の有効成分である化合物およびそれらの原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体化合物が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要がなければ、それら保護基を、適宜、除去してもよい。

本明細書において、アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルケニル基とは、例えば、ビニル基、アリール基、プロペニル基、イソプロペニル基等、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味し、アルカノイル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味する。シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、好ましくは炭素数３〜６のものを意味する。さらに、ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素が挙げられる。

実験例

実験例１ニューロキニン−１（ＮＫ１）受容体結合阻害作用
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４）記載の方法に準じて、ＩＭ−９細胞（４×１０^６ｃｅｌｌ／ｔｕｂｅ）を０．３ｎＭ［^３Ｈ］（Ｓａｒ^９，Ｍｅｔ^１１（Ｏ_２））サブスタンスＰ（Ｋｄ値：０．１７ｎＭ）および１０ｎＭに調製した検体化合物とともに１５０ｍＭＮａＣｌ、３ｍＭＭｎＣｌ_２、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、４μｇ／ｍｌロイペプチン、４μｇ／ｍｌキモスタチン、４μｇ／ｍｌホスホラミドン、０．０２％ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４，２５℃）０．５ｍｌ中にて室温で６０分間反応させた。予め０．３％ポリエチレンイミン処置したＧＦ／Ｃガラスフィルターで吸引ろ過し、ウシ血清アルブミンおよび各種蛋白分解酵素阻害剤を含まない氷冷反応緩衝液３ｍｌで２回洗浄し、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上の放射能（ｄｐｍ）を測定した。特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量（ＮＫ１受容体拮抗作用を持つＬ−７０３６０６（２μＭ））を差し引いて求め、検体化合物１０ｎＭの標識リガンドの特異的結合に対する阻害率を算出した。

結果は、下記表Ａ１および表Ａ２の通りであった。

実験２ニューロキニン−１受容体作動薬誘発行動に対する作用
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４）記載の方法に準じて、雄性スナネズミ（日本エスエルシー（株）：４０−８０ｇ）に、被検薬１ｍｇ／ｋｇを経口投与した。経口投与１時間後、ハロタン麻酔下にて、頭部ブレクマの側方１ｍｍ、４．５ｍｍ深部に蒸留水に溶解させたＮＫ１受容体作動薬であるＧＲ７３６３２（５ｐｍｏｌ／５μｌ／ｈｅａｄ）を脳室内へ投与した。脳室内投与後、観察ゲージにスナネズミを移動し、正向反射回復後５分間のフットタッピング（ｆｏｏｔｔａｐｐｉｎｇ）を起こしている時間を測定した。被験薬のフットタッピングの抑制率（％）は次式により計算した。
フットタッピングの抑制率（％）＝｛１−（被験薬投与でのタッピング時間）／（溶媒投与でのタッピング時間）｝×１００
結果は、下記表Ｂの通りであった。

表Ｂから明らかな通り、本発明の有効成分である化合物は、中枢への移行性が高いことがわかる。

実験例３頻尿に対する作用
ジャーナル・オブ・ウロロジー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ)、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、雌モルモットにウレタンの皮下投与（１．２ｇ／ｋｇ）により麻酔導入し背位に固定後、下腹部を正中線で切開し膀胱および尿道を露出した。排尿路を確保するためにカニューレを両輸尿管に挿入した。膀胱頂部から内腔に向かって１８Ｇの注射針を介して膀胱内にカニューレを挿入し固定した。このカニューレを三方活栓につなぎ、一端より生理食塩液を持続注入（室温、１２ｍｌ／ｈｒ）し、もう一方から膀胱内圧を測定した。外尿道口に採尿管を留置し、尿をアイソトニックトランスジューサーにつなげた容器で受ける事により排尿量を測定した。また、十二指腸内投与用のカニューレを２２Ｇの注射針を介して十二指腸内に挿入し固定後、下腹部を縫合した。さらに頚部を切開し、カニューレを気管および右頚動脈に挿入した。３０分ごとに生理食塩液の持続注入を行い排尿動態のパラメーターを計測した。排尿動態が安定した後に生食から０．１％酢酸含有の生理食塩液に交換し同様に排尿動態を観察した。薬物投与前値を得た後に薬物（３ｍｇ／ｋｇ）を十二指腸内投与し、薬物による膀胱容量の増加を投与前値に対する％で評価した。

結果は下記表Ｃの通りであった。

表Ｃから明らかな通り、本発明の有効成分である化合物は、膀胱容量増加作用が強いことがわかる。

実験例４リン脂質症
バイオケミカルファーマコロジー（ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、６２巻、１６６１−１６７３頁（２００１年）記載の方法に準じて、ＣＨＬ／ＩＵ細胞を８チャンバースライドに播種し、１０％牛胎仔血清を含むＥａｇｌｅ’ｓ最少培地中で２４時間前培養した。ジメチルスルホキシドに溶解した試験物質を最終濃度５から８０μＭ、ジメチルスルホキシドの最終濃度が１％以下になるように、蛍光標識リン脂質アナログであるＮ−（７−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−シアゾール−４−イル）−１，２−ジヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン・トリエチルアンモニウム塩を含む同上培養液に添加した。培養２４時間後に細胞を蛍光顕微鏡で観察し細胞内蛍光封入体の大きさ・数によってリン脂質症誘導能を評価した。アミオダロンの１．５６２５から２５μＭを暴露した細胞を陽性対照、試験物質を添加しない細胞を陰性対照（−）とし、薬物添加後の細胞生存率が５０％以上確保されている濃度範囲で、３．１２５μＭのアミオダロン暴露時と同等かそれ以上の封入体が確認された場合、その試験物質は陽性と判断した。

結果は、陰性を（−）、陽性を（＋）として表し、下記表Ｄの通りであった。

上記表Ｄ中の既知物質１〜６は下記の化合物である。

既知物質１：４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドメタンスルフォン酸塩（ＷＯ０２／３２８６７記載化合物）。

既知物質２：４−（Ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（ＷＯ０２／３２８６７記載化合物）。

既知物質３：４−（Ｓ）−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（ＷＯ０３／０６６５８９記載化合物）。

既知物質４：４−（Ｓ）−ジメチルアミノ−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（ＷＯ０３／０６６５８９記載化合物）。

既知物質５：４−（Ｓ）−（２−フルオロエチル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，［１−（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミド塩酸塩（ＷＯ０３／０６６５８９記載化合物）。

既知物質６：４−（Ｓ）−（２−フルオロエチル）−２−（Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸，（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチルアミド塩酸塩（ＷＯ０３／０６６５８９記載化合物）。

表Ｄから明らかのように、本発明の有効成分である化合物は、リン脂質症誘導能がないため、毒性発現に繋がる可能性が低く、安全性が高いことがわかる。

製造例

製造例１
（１）１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１．４３ｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１１４ｍｇを加え、室温下、３時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え攪拌した後、分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４：１）で精製することにより、下記第１表記載の１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン０．９９ｇを得た。

（２）上記（１）で得た化合物２００ｍｇをさらに、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第１表記載の（ａ）トランス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１８ｍｇおよび（ｂ）シス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１２５ｍｇを得た。

製造例２
（２Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン２００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム６０ｍｇを加えて還流した。ここに還流を続けながらメタノール１ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌの混合溶媒を滴下した。５時間後、反応液を水にあけて分液、水層を酢酸エチルにて抽出、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製することにより、下記第２表記載の（ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン３３ｍｇおよび（ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１６０ｍｇを得た。

製造例３
（２Ｒ）−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジンを用いて、製造例２と同様に処理することにより、下記第２表記載の（ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン及び（ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを得た。

製造例４
１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１５０ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム（６０％）４０ｍｇを０℃で加えた。この溶液にヨウ化メチル０．２ｍｌを０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。この溶液に水と酢酸エチルを加え攪拌した後、分液した。有機層を水洗し、減圧下で濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記第３表記載の（ａ）シス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メトキシピペリジンを７２ｍｇ及び（ｂ）トランス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メトキシピペリジン３６ｍｇを得た。

製造例５
４−アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．０６ｇのジクロロメタン溶液２０ｍｌにトリエチルアミン０．４２ｍｌとジブチルオキシカーボネート６６０ｍｇを加え１６時間室温で攪拌した。反応溶液を減圧で濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、下記第４表記載の（ａ）トランス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン１３０ｍｇと（ｂ）シス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン１２０ｍｇを得た。

製造例６
４−アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン６０ｍｇをジクロロメタン１．２ｍｌに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン０．０２ｍｌ、プロピオニルクロリド０．０１３ｍｌ、を加えて氷冷下で２０分間攪拌した。反応液を飽和食塩水にあけ分液し、水層をジクロロメタンにて抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第５表記載の（ａ）トランス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−プロピオニルアミノピペリジン４０ｍｇおよび（ｂ）シス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−プロピオニルアミノピペリジン２７ｍｇを得た。

製造例７−２２
対応原料化合物を用いて、製造例６と同様に処理することにより、下記第６−１４表記載の化合物を得た。

製造例２３
４−アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン９８ｍｇのジクロロメタン４ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．０５６ｍｌ、アセチルクロリド０．０２８ｍｌを０℃で順次加えて０℃で０．５時間攪拌した。反応後、炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて攪拌し分液した。水層を再度クロロホルムで抽出し、併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）で精製し真空乾燥して粉末状の下記第１５表記載の４−アセチルアミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８６ｍｇを得た。

製造例２４
シス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（４−ニトロベンゾイル）アミノピペリジン３２０ｍｇのエタノール溶液２５ｍｌに二塩化スズ４８０ｍｇを加え、加熱還流下で４時間攪拌した。反応後、エタノールを減圧下で留去し、ジエチルエーテルと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を再度２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄しさらに水洗した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、得られた油状物を４Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液で処理した。この反応液を減圧下で濃縮した後イソプロピルエーテルで粉末結晶化して、下記第１６表記載のシス−４−（４−アミノベンゾイル）アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩１５２ｍｇを得た。

製造例２５
Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミン３．９１ｇのテトラヒドロフラン溶液６０ｍｌに１，１’−カルボニルジイミダゾール２．３４ｇを加え、４０℃にて終夜攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去して得られる白色結晶をジイソプロピルエーテルにて濾取した。得られた白色結晶をアセトニトリル６０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル３．５ｍｌを加えて６０℃にて２時間反応した後、溶媒を留去した。残渣２２４ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、氷冷下、シス−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（プロパノイルアミノ）ピペリジン１００ｍｇ、トリエチルアミン０．１１ｍｌを加えて室温下終夜攪拌した。反応液を水にあけ分液、水層をジクロロメタンにて抽出、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製することにより、下記第１７表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−プロパノイルアミノピペリジン８３．５ｍｇを得た。

製造例２６−３４
対応原料化合物を用いて、製造例２５と同様に処理することにより、下記第１７−１９表記載の化合物を得た。

製造例３５
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２５３ｍｇとトリエチルアミン０．１３９ｍｌのジクロロメタン溶液２ｍｌに、氷冷下でメタンスルホニルクロリド０．０７１ｍｌを加え、１時間攪拌する。反応液を水にあけ、分液、水層をクロロホルムにて抽出する。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第２０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−メタンスルホニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２４３ｍｇを得た。

製造例３６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンとエタンスルホニルクロリドを製造例３５と同様に処理することにより、下記第２０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−エタンスルホニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た。

製造例３７
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−メタンスルホニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５８．４ｍｇのジメチルホルムアミド溶液１ｍｌに、氷冷下で水素化ナトリウム４．６ｍｇを加え、３０分間攪拌後、ヨウ化メタン０．０１０ｍｌを加え更に１時間攪拌する。反応液を水にあけ、水層を酢酸エチルにて抽出、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、下記第２０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３６．７ｍｇを得る。

製造例３８
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−エタンスルホニルアミノピペリジンを用いて、製造例３７と同様に処理することにより、下記第２０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エタンスルホニル）アミノピペリジンを得る。

製造例３９
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン９８５ｍｇとテトラブチルアンモニウムブロミド１２９ｍｇのトルエン溶液２０ｍｌおよび１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌに、室温で２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン１．２１ｍｌを加え、６０℃−７０℃に昇温して一終夜攪拌する。更に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン２．４２ｍｌを加え一終夜攪拌する。反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより、下記第２１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピペリジン１．１２ｇを得た。

製造例４０
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ｝ピペリジン１．０４ｇのメタノール溶液３０ｍｌに、室温でｐ−トルエンスルホン酸１水和物６４ｍｇを加え、２０分間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第２１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン７０３ｍｇを得た。

製造例４１
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン５３．６ｍｇ、４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール１３．８ｍｇおよびトリフェニルホスフィン２４．４ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２ｍｌに、氷冷下でアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液０．０９２ｍｌを加え、室温に昇温して一終夜攪拌、更に５０℃に昇温してトリフェニルホスフィン２４．４ｍｇを加えた後、３０分間攪拌する。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１およびクロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第２１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛２−（１，２，４）トリアゾリルエトキシ｝ピペリジン４３．２ｍｇを得た。

製造例４２−４３
対応原料化合物を製造例４１と同様に処理することにより、下記第２１表記載の化合物を得た。

製造例４４
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン２１５ｍｇとトリエチルアミン０．０８４ｍｌのジクロロメタン溶液２ｍｌに、氷冷下でメタンスルホニルクロリド０．０３７ｍｌを加え、３０分間攪拌する。反応液を水にあけ、クロロホルムにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、下記第２１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）ピペリジン１８９ｍｇを得た。

製造例４５
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン２００ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、次いでエチルイソシアネート０．１ｍｌとトリエチルアミン０．１ｍｌを加え６０℃で３日間、加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水とクロロホルムを加えて分液した。水層を再度クロロホルムで抽出し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記第２１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−エチルアミノカルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７８ｍｇを得た。

製造例４６
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン２００ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、次いでモルホリン−４−カルボン酸クロリド０．１ｍｌとトリエチルアミン０．１ｍｌを加え、６０℃で３日間、加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水とクロロホルムを加えて分液した。水層を再度クロロホルムで抽出し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記第２１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−モルホリノカルボニルオキシピペリジン６８ｍｇを得た。

製造例４７
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン２４８ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、次いで１，１’−カルボニルジイミダゾール８１ｍｇを加え、６０℃で１６時間、加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水とクロロホルムを加えて分液した。水層を再度クロロホルムで抽出し、併せた有機層を再度水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記第２１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−イミダゾリル）カルボニルオキシピペリジン１３５ｍｇを得た。

製造例４８
（１）シス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン５ｇ、トリフェニルホスフィン１０．５ｇおよび安息香酸４．８８ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、次いでジエチルアゾジカルボキシレートの４０％トルエン溶液１８．３ｍｌを氷冷下で加えた後、室温で３時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え３０分攪拌した。この溶液を分液し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、トランス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−ベンゾイルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４．３６ｇを得た。

（２）上記（１）で得られた化合物１．４ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、次いで炭酸カリウム３２５ｍｇを加え室温で１６時間攪拌した。減圧濃縮で溶媒を留去した後、水と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、下記第２２表記載のトランス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン０．６８ｇを得た。

製造例４９
トランス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン９８ｍｇと４，６−ジヒドロキシ−３−メルカプトピリミジン１４４ｍｇおよびトリフェニルホスフィン２６２ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｇに溶解し、次いでジエチルアゾカルボキシレートの４０％トルエン溶液０．４８ｍｌを加え、０℃で２時間攪拌した後、室温で一終夜攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え分液した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１→クロロホルム：メタノール：酢酸＝８５：１５：３）で精製することにより、下記第２２表記載シス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２８ｍｇを得た。

製造例５０
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、製造例４８（１）および（２）と同様に処理することにより、下記第２３表記載の（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを得た。

製造例５１
（１）トリエチルホスホノアセテート１．２ｍｌのテトラヒドロフラン溶液３０ｍｌを氷冷し、水素化ナトリウムを少しづつ加える。同温にて、３０分間攪拌の後、（２Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン３．０２ｇのテトラヒドロフラン溶液３０ｍｌを滴下、室温にて終夜攪拌する。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し無色液体の（２Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−エトキシカルボニルメチリデン−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た。

（２）上記（１）で得た化合物をメタノール５０ｍｌに溶解し、パラジウム−炭素５００ｍｇを加え、水素圧下、室温で終夜攪拌した。触媒を除去し、メタノールを減圧下留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、下記第２３表記載の（２Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−エトキシカルボニルメチル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．２３ｇを得た。

製造例５２
（１）（２Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−エトキシカルボニルメチル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．２３ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５．７３ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。２Ｍ塩酸にて中和後、メタノールを留去、水層を酢酸エチルのて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、溶媒を留去して、黄色粉末の（２Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−カルボキシメチル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．９７ｇを得た。

（２）上記（１）で得られた化合物２００ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８４ｍｇ、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール６５ｍｇ、モルホリン０．０３７ｍｌを加えて室温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和クエン酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、溶媒を留去して得た残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記第２３表記載の（２Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−モルホリノカルボニルメチルピペリジン１３８ｍｇを得る。

製造例５３−５５
対応原料化合物を用いて、製造例５２（２）と同様に処理することにより、下記第２３表記載の化合物を得た。

製造例５６−６４
対応原料化合物を用いて、製造例６と同様に処理することにより、下記第２４−２６表記載の化合物を得た。

製造例６５
（２Ｒ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２６３ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、室温下、２−クロロエチルイソシアナート５２μｌとトリエチルアミン１６７μｌを加え、２時間撹拌した。溶液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタン層を分取し、水層を再びクロロホルムで抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第２６表記載の（２Ｒ）−４−（２−クロロエチル）ウレイド−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０９ｍｇを得た。

製造例６６
（２Ｒ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩２．６５ｇと５−ホルミルフラン−２−カルボン酸１ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．９２ｇ及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール０．６ｇ及びトリエチルアミン１．４ｍｌを加えて室温で３時間攪拌した。反応後、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を再度、飽和食塩水で洗浄し、併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、下記第２７表記載の（ａ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−（５−ホルミルフラン−２−イル）カルバモイル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２８９ｍｇ及び（ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−（５−ホルミルフラン−２−イル）カルバモイル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１８５ｍｇを得た。

製造例６７−９３
対応原料化合物を用いて、製造例６６と同様に処理することにより、下記第２８−３２表記載の化合物を得た。

製造例９４
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、氷冷下、１，１’−カルボニルジイミダゾール２５．７ｍｇを加え、氷冷下で３０分間撹拌した。氷冷下、溶液に２−アミノエタノール１９μｌ、トリエチルアミン４４μｌを加え、室温で２２時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に水、ジクロロメタンを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した白色結晶をろ取することにより、下記第３２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ウレイドピペリジン７４ｍｇを得た。

製造例９５−９８
対応原料化合物を用いて、製造例９４と同様に処理することにより、下記第３２表記載の化合物を得た。

製造例９９−１０２
対応原料化合物を用いて、製造例３５と同様に処理することにより、下記第３３表記載の化合物を得た。

製造例１０３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．０１ｇとトリエチルアミン０．５５８ｍｌをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、氷冷下、２−クロロエタンスルホニルクロリド０．３１４ｍｌを加え、４時間撹拌する。溶液を水に注ぎ、分液し、水層を再びジクロロメタンにて抽出する。全有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、下記第３３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−エチレンスルフォニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７２５ｍｇを得た。

製造例１０４
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルアミノピペリジンを用いて、製造例１０３と同様に処理することにより、下記第３３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−（Ｎ−エチレンスルフォニル−Ｎ−メチルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た。

製造例１０５−１０６
対応原料化合物を用いて、製造例３５と同様に処理することにより、下記第３４表記載の化合物を得た。

製造例１０７−１０８
対応原料化合物を用いて、製造例３７と同様に処理することにより、下記第３４表記載の化合物を得た。

製造例１０９
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン及び２−メトキシエチルクロライドを用いて、製造例３９と同様に処理することにより、下記第３４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）ピペリジンを得た。

製造例１１０−１１３
対応原料化合物を用いて、製造例３９及び製造例４０と同様に処理することにより、下記第３４−３５表記載の化合物を得た。

製造例１１４
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン及びメタンスルホニルクロリドを用いて、製造例４４と同様に処理することにより、下記第３５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メタンスルホニルオキシエトキシ）ピペリジンを得た。

製造例１１５−１１６
対応原料化合物を用いて、製造例４７と同様に処理することにより、下記第３６表記載の化合物を得た。

製造例１１７
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１９７ｍｇを、トルエン３．３ｍｌとジクロロメタン０．４ｍｌの混液に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール７８ｍｇを加え、６０℃で４時間攪拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル３．７ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル１００μｌを加え、５０℃で３時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した後、残渣にトルエン３．６ｍｌ、チオモルホリン１５６μｌを加え、７０℃で１６時間攪拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製することにより、下記第３７表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−チオモルホリノカルボニルオキシピペリジン１９７ｍｇを得た。

製造例１１８−１２２
対応原料化合物を用いて、製造例１１７と同様に処理することにより、下記第３７−３８表記載の化合物を得た。

製造例１２３
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−（５−ホルミルフラン−２−イル）カルバモイル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１２４ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム３．８ｍｇを加え、室温で2時間撹拌した。溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１０分間撹拌した後、濃縮してエタノールを留去した。残渣に酢酸エチル及び水を加え分液し、有機層を乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第３９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）カルバモイルピペリジン６８ｍｇを得た。

製造例１２４−１２６
対応原料化合物を用いて、製造例１１７と同様に処理することにより、下記第３９表記載の化合物を得た。

製造例１２７
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−チオモルホリノカルボニルオキシピペリジン６２ｍｇをジクロロメタン１．９ｍｌに溶解し、氷冷下、３−クロロ過安息香酸２２ｍｇを加え、０℃で３０分間撹拌した。溶液に０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４：１）で精製することにより、下記第３９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−オキソチオモルホリノ）カルボニルオキシピペリジン６３ｍｇを得た。

製造例１２８
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−チオモルホリノカルボニルオキシピペリジン７９ｍｇをジクロロメタン２．４ｍｌに溶解し、３−クロロ過安息香酸６８ｍｇを加え、室温で４時間撹拌した。溶液に０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４：１）で精製することにより、下記第３９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）カルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７６ｍｇを得た。

製造例１２９
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２，２，５−トリメチル−［１，３］ジオキソラン−５−イル）カルバモイルピペリジン７８ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、氷冷下、２Ｍ塩酸水溶液０．５ｍｌを加え、１５分後に室温まで昇温して、さらに３０分間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、下記第４０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛１，１−ジ（ヒドロキシメチル）エチル｝カルバモイルピペリジン６４ｍｇを得た。

製造例１３０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５０．５ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、氷冷下、メチルイソシアナート２５．３ｍｇを加え、室温まで昇温した後、３０分間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ジクロロメタン層を分取し、水層を再びクロロホルムで抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第４０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−メチルウレイド）ピペリジン４７．９ｍｇを得た。

製造例１３１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンとｔｅｒｔ−ブチルイソシアナートを用いて、製造例１３０と同様に処理することにより、下記第４０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た。

製造例１３２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５０．５ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン４２μｌとジメチルカルバモイルクロリド１８μｌを加え、室温まで昇温した後、一終夜撹拌した。溶液を水に注ぎ、ジクロロメタン層を分取し、水層を再びクロロホルムで抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３９：１）で精製することにより、下記第４０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−（３，３−ジメチルウレイド）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４１．８ｍｇを得た。

製造例１３３−１３８
対応原料化合物を用いて、製造例１３０あるいは製造例１３２と同様に処理することにより、下記第４１表記載の化合物を得た。

製造例１３９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１００ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン３３μｌとメチルクロロホルメート１９μｌを加え、氷冷下、３０分間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ジクロロメタン層を分取し、水層を再びジクロロメタンで抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第４１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メトキシカルバモイルピペリジン８０ｍｇを得た。

製造例１４０−１４２
対応原料化合物を用いて、製造例１３９と同様に処理することにより、下記第４２表記載の化合物を得た。

製造例１４３
２−エトキシ−エタノール２２ｍｇをアセトニトリル１．２ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルカーボネート９４ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン０．８ｍｌに溶解し、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８０ｍｇ、トリエチルアミン３３μｌを加え、室温で３０分間撹拌した。溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加え抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第４２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−（２−エトキシエトキシ）カルバモイル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８５ｍｇを得た。

製造例１４４
３−ヒドロキシ−３−メチルブタノール及び（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを用いて、製造例１４３と同様に処理することにより、下記第４２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）カルバモイルピペリジンを得た。

製造例１４５
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１０１ｍｇをジメチルホルムアミド１．６ｍｌとジクロロメタン０．２ｍｌの混液に溶解し、これに（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸３９ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５８ｍｇ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン１２ｍｇを加え、室温で６時間攪拌した後、６０℃で４日間攪拌した。溶液に５％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４：１→２：１）で精製することにより、下記第４３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−｛（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル｝カルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン６４ｍｇを得た。

製造例１４６
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１７９ｍｇを、トルエン３．２ｍｌとジクロロメタン０．４ｍｌの混液に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール６９ｍｇを加え、６０℃で３時間攪拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル３．２ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル８８μｌを加え、５０℃で３時間攪拌した。溶液を濃縮した後、残渣にトルエン３．２ｍｌ、チアゾリジン１１４μｌを加え、７０℃で１６時間攪拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１，３−テトラヒドロチアゾール−３−イル）カルボニルオキシピペリジン１４１ｍｇを得た。
（２）上記（１）で得た化合物６２ｍｇをジクロロエタン２ｍｌに溶解し、氷冷下、３−クロロ過安息香酸２２ｍｇを加え、０℃で１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４：１）で精製することにより、下記第４３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−オキソ−１，３−テトラヒドロチアゾール−３−イル）カルボニルオキシピペリジン４２ｍｇを得た。

製造例１４７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１０１ｍｇをトルエン１．９ｍｌに溶解し、イソシアナト酢酸エチル４６μｌ、酢酸１滴を加え、７０℃で１６時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１２４ｍｇを得た。
（２）上記（１）で得た化合物１０６ｍｇをテトラヒドロフラン１．３５ｍｌとメタノール０．１５ｍｌの混液に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液９２μｌを加え、室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮した後、１０％クエン酸酸水溶液を加え、析出物をろ取し、水洗することにより、下記第４３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−カルボキシメチルアミノカルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン９２ｍｇを得る。

製造例１４８
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−カルボキシメチルアミノカルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン６１ｍｇをジメチルホルムアミド０．９ｍｌに溶解し、モルホリン９μｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１５ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１９ｍｇを加え、室温で一日攪拌した。溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第４３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−モルホリノカルボニルメチルアミノカルボニルオキシピペリジン５０ｍｇを得た。

製造例１４９
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１０１ｍｇをトルエン１．９ｍｌに溶解し、クロロスルホニルイソシアネート３７μｌを加え、室温で１０分間攪拌した。これにジエチルアミン２０７μｌを加え、室温で１時間攪拌した。溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第４３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−ジエチルアミノスルホニルアミノカルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１１６ｍｇを得た。

製造例１５０
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン及び（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を用いて、製造例１４５と同様に処理することにより、下記第４４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−｛（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル｝カルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た。

製造例１５１−１５２
対応原料化合物を用いて、参考例６と同様に処理することにより、下記第４４−４５表記載の化合物を得た。

製造例１５３
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８００ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、室温で３日間撹拌した。この反応液にクエン酸水溶液を加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。この溶液を濃縮して（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−カルボキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７００ｍｇを得た。

（２）上記（１）で得た化合物１１０ｍｇをジメチルホルムアミドに溶解し、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９６ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３０ｍｇ、４０％アンモニア水溶液０．１ｍ１を加えて、室温で３時間攪拌した。溶液に、クエン酸水溶液及び酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第４５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノカルボニル−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８７ｍｇを得た。

製造例１５４−１５６
対応原料化合物を用いて、製造例１５３（１）及び（２）または製造例１５３（２）と同様に処理することにより、下記第４５表記載の化合物を得た。

製造例１５７
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン２ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、四臭化炭素１．５９ｇ及びトリフェニルフォスフィン１．２６ｇを加え、室温下、２時間撹拌した。溶液にジエチルエーテル８０ｍｌを加え、撹拌した後、析出した不溶物をろ去した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−４−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．２６ｇを得た。

（２）上記（１）で得た化合物１．１４ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、チオ酢酸カリウム１．１４ｇを加え、８０℃で２時間撹拌した。溶液を室温まで冷却した後、クエン酸水溶液を酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、下記第４６表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン９２０ｍｇを得た。

製造例１５８−１５９
対応原料化合物を用いて、製造例１５７（１）及び（２）と同様に処理することにより、下記第４６表記載の化合物を得た。

製造例１６０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン８８０ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。溶液にクエン酸水溶液を加え中和した後、メタノールを留去した。残渣に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、分液し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、下記第４６表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチオピペリジン５６０ｍｇを得た。

製造例１６１−１６６
対応原料化合物を用いて、製造例１６０と同様に処理することにより、下記第４６−４７表記載の化合物を得た。

製造例１６７−１７３
対応原料化合物を用いて、製造例１２７と同様に処理することにより、下記第４８−４９表記載の化合物を得た。

製造例１７４−１８１
対応原料化合物を用いて、製造例１２８と同様に処理することにより、下記第５０−５１表記載の化合物を得た。

製造例１８２−２１５
対応原料化合物を用いて、製造例６６と同様に処理することにより、下記第５１−５７表記載の化合物を得た。

製造例２１６
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−［｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルカルボニル｝アミノ］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３６１ｍｇを４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液４．２ｍｌに加え、１時間室温で攪拌した。溶液を濃縮して、残さにヘキサンを加え、結晶化した後、溶媒を除いた。残さにメチレンクロライド４ｍｌ、トリエチルアミン０．１５８ｍｌ、アセチルクロライド０．３６ｍｌを加え、氷温下で１時間攪拌した。溶液に氷水を加え、クロロホルムで分液した。有機層を分取し、乾燥後、濃縮した。残さにシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：1→１９：１）にて精製することにより、下記第５７表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−［｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−１−アセチルピロリジン−２−イルカルボニル｝アミノ］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３０４ｍｇを得た。

製造例２１７−２２０
対応原料化合物を用いて、製造例２１６と同様に処理することにより、下記第５７−５８表記載の化合物を得た。

製造例２２１
対応原料化合物を用いて、製造例６６と同様に処理することにより、下記第５８表記載の化合物を得た。

製造例２２２−２３２
対応原料化合物を用いて、製造例１１７と同様に処理することにより、下記第５９−６１表記載の化合物を得た。

製造例２３３
対応原料化合物を用いて製造例５１と同様に処理することにより、下記第６２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（エトキシカルボニルメチル）−ピペリジンを得た。

製造例２３４
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−エトキシカルボニルメチルピペリジン２．０３ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム４５０ｍｇを氷冷下加えて１時間攪拌した。水２ｍｌをゆっくり加えて１０分攪拌した後、１Ｍ水酸化ナトリム水溶液５ｍｌを加えてさらに１０分攪拌した。生成した白い沈殿物を除去し、ろ液にジエチルエーテルと水を加えて分液した。有機層を再度水洗した後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製することにより、下記第６２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン８３０ｍｇを得た。

製造例２３５
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジン２．１２ｇを用いて、製造例１５１と同様に処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．８ｇ得た。

（２）上記（１）で得られた化合物を製造例１５３（１）と同様に処理することにより、下記第６２表記載の化合物（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノ−４−カルボキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２．３ｇを得た。

製造例２３６−２３９
対応原料化合物を用いて、製造例１５３（２）と同様に処理することにより、下記第６２表記載の化合物を得た。

製造例２４０
（１）４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンと対応原料化合物を用いて、製造例１５１と同様に処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−エトキシカルボニルピペリジンを得た。

（２）上記（１）で得られた化合物を用いて、製造例１５３（１）と同様に処理することにより、下記第６３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−カルボキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た。

製造例２４１−２４８
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−カルボキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン及び対応する原料化合物を用いて、製造例１５３（２）と同様に処理することにより、下記第６３−６４表記載の化合物を得た。

製造例２４９
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−カルボキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．６２ｇをテトラヒドロフラン１２ｍｌに溶解し、ボランのジメチルスルフィド錯体（約１０Ｍ）を２ｍｌ氷冷下で滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応溶液にメタノール１０ｍｌを加えて０．５時間攪拌した。発泡が終了した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第６４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン１．３２ｇを得た。

製造例２５０−２５１
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン及び対応原料化合物を用いて、製造例１１７と同様に処理することにより、下記第６４表記載の化合物を得た。

製造例２５２
４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンおよび対応原料化合物を用いて、製造例２４０と同様に処理することにより、下記第６５表記載の化合物（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−カルボキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た。

製造例２５３−２６３
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−カルボキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン及び対応原料化合物を用いて、製造例１５３（２）と同様に処理することにより、下記第６５−６６表記載の化合物を得た。

製造例２６４
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−カルボキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを用いて製造例２４９と同様に処理することにより、下記第６６表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジンを得た。

製造例２６５
製造例１７１で得られた化合物１．０７ｇをトルエン２０ｍｌと無水酢酸２０ｍｌに溶解し、酢酸ナトリウム１６５ｍｇを加え加熱還流下で１６時間攪拌した。室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ泡が出なくなるまで加えた。水と酢酸エチルを加えて分液し水層を酢酸エチルで再度抽出した。併せた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第６７表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−アセトキシメチルチオピペリジン９８０ｍｇを得た。

製造例２６６
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシメチルチオ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを用い製造例１２８と同様に処理することにより、下記第６７表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシメチルスルホニル−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た。

製造例２６７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシメチルスルホニル−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌに溶解し室温で３時間攪拌した。反応溶液を２Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を乾燥、減圧濃縮することにより、下記第６７表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシスルフィニルピペリジン８０ｍｇを得た。

製造例２６８
製造例１６４で得られた化合物１３０ｍｇをアセトニトリル２．５ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル０．５ｍｌを加えて、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、下記第６７表記載のヨウ化（２Ｒ，４Ｓ）−［１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル］ジメチルスルホニウム１１７ｍｇを得た。

製造例２６９
（２Ｒ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−ヒドロキシプロピル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１０．７ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し，ピリジン２０ｍｌと無水酢酸２０ｍｌを加え室温で５時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液とジエチルエーテルを加えて１時間攪拌した後、分液した。有機層を２回水洗後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をエタノール１００ｍｌに溶解し水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇを氷冷下で加え０．５時間攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え３０分攪拌した後、溶媒を留去した。残渣に水を加えてクロロホルムで２回抽出した。併せた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第６８表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３−アセトキシプロピル）−Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン９．６ｇを得た。

製造例２７０−２７３
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３−アセトキシプロピル）−Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンと対応する原料化合物を用いて、製造例１１７と同様に処理することにより、下記第６８表記載の化合物を得た。

製造例２７４
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３−アセトキシプロピル）−Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）｝アミノカルボニル−４−エチルアミノカルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン６００ｍｇをメタノール５ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え室温で１６時間攪拌した。反応溶液に２Ｍ塩酸水溶液を加え中和し、クロロホルムで２回抽出した。併せた有機層を乾燥、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第６９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）｝アミノカルボニル−４−エチルアミノカルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５５０ｍｇを得た。

製造例２７５−２７８
対応原料化合物を用いて、上記製造例２７４と同様に処理することにより、下記第６９表記載の化合物を得た。

製造例２７９
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）｝アミノカルボニル−４−チオモルホリノカルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを用いて、製造例１２７と同様に処理することにより、下記第６９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）｝アミノカルボニル−４−（１−オキソチオモルホリノ）カルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た。

製造例２８０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−アセトキシプロピル−Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、製造例１５７（１）及び（２）と同様に処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−アセトキシプロピル−Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−アセチルチオピペリジンを得た。

（２）上記（１）で得られた化合物を用いて、製造例１６０と同様に処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−ヒドロキシプロピル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ｉｓｏ−プロピルチオ）ピペリジンを得た。

（３）上記（２）で得られた化合物を用いて、製造例１２７と同様に処理することにより、下記第６９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−ヒドロキシプロピル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｉｓｏ−プロパン−２−スルフィニル）ピペリジンを得た。

製造例２８１
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−ヒドロキシプロピル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ｉｓｏ−プロピルチオ）ピペリジンを用いて、製造例１２８と同様に処理することにより、下記第６９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−ヒドロキシプロピル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｉｓｏ−プロパン−２−スルホニル）ピペリジンを得た。

製造例２８２
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン１４８ｍｇと対応する原料化合物を用いて、参考例６と同様に処理することにより、下記第７０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン３６ｍｇを得た。

製造例２８３
対応原料化合物を用いて、製造例２８２と同様に処理することにより、下記第７０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジンを得た。

製造例２８４
（２Ｒ、４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン塩酸塩６７６ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、０．２８ｍｌにトリエチルアミンを加えて３０分攪拌した。反応溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール３３０ｍｇを加え、６５℃で２時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をクロロホルム５ｍｌに溶解した。溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥した。溶液を減圧下、濃縮後、残渣をアセトニトリル５ｍｌに溶解した。溶液にヨウ化メチル１ｍｌを加えて６０℃で２時間攪拌して溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、Ｎ−｛１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−Ｎ−メチルアミン６００ｍｇとトリエチルアミン０．５ｍｌを加えて７０℃で３時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第７１表記載の化合物（ａ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン及び（ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンの混合物７８０ｍｇを得た。

製造例２８５
製造例２８４で得られた化合物１２２ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え室温で１６時間攪拌した。反応溶液を６Ｍ塩酸水溶液で中和し、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムと水を加え分液した。水層を再度クロロホルムで抽出し、併せた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣を真空乾燥し下記７９表記載の化合物（ａ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン及び（ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジンの混合物８８ｍｇを得た。

製造例２８６
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン４．９２ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、溶液に室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール２．４３ｇを加え、１．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで分液、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−イミダゾリルカルボニルオキシ）ピペリジン５．９９ｇを得た。

（２）上記（１）で得られた化合物１．１７ｇをトルエン１２ｍｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に溶解し、室温でエチルニペコテート０．９２５ｍｌを加え、一終夜攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３９：１）で精製することにより、下記第７２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−（４−エトキシカルボニルピペリジノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．２４ｇを得た。

製造例２８７
製造例２８６で得られた化合物１．０８ｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、室温で水酸化カリウムの１Ｍエタノール溶液４．８ｍｌを加え、５０℃まで昇温後、３時間攪拌した。反応溶液に２Ｍ塩酸水溶液を加え、エタノールを留去、水を加え、クロロホルムで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第７２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−（４−カルボキシピペリジノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．０５ｇを得た。

製造例２８８
製造例２８７で得られた化合物６４．８ｍｇとエタノールアミン１８．６ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに溶解し、室温で１，１−カルボニルジイミダゾール４８．６ｍｇを加え、室温にて一終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタンで分液、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第７２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）ピペリジノカルボニルオキシ｝ピペリジン１７．８ｍｇを得た。

製造例２８９−２９５
製造例２８７で得られた化合物と対応原料化合物を用いて、製造例２８８と同様に処理することにより、下記第７２−７３表記載の化合物を得た。

製造例２９６
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−イミダゾリルカルボニルオキシ）ピペリジン１．１７ｇをトルエン１２ｍｌに溶解し、室温で４−アミノ−１−ベンジルピペリジン１．１４ｇを加え、三日間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノカルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン０．８９ｇを得た。

（２）上記（１）で得られた化合物８９０ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、パラジウム炭素４００ｍｇおよび濃塩酸１滴を加え、水素雰囲気下、室温で４．５時間攪拌する。反応溶液をろ過し、ろ液を留去した後、残渣を結晶化（酢酸エチル−ヘキサン）することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（４−ピペリジニル）アミノカルボニルオキシピペリジン８０２ｍｇを得た。

（３）３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン酸１４．２ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール２１．１ｍｇを加え、室温にて一終夜攪拌した。反応溶液に、上記（２）で得られた化合物６１．９ｍｇを加え、更に一終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで分液、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第７４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）ピペリジン−４−イル｝アミノカルボニルオキシピペリジン５７．５ｍｇを得た。

製造例２９７−２９９
製造例２９６（２）で得られた化合物と対応原料化合物を製造例２９６（３）と同様に処理することにより、下記第７４表記載の化合物を得た。

製造例３００
参考例１１（２）で得られた化合物を製造例２と同様に処理して得られた（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−エチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを対応原料化合物を製造例１１７と同様に処理することにより、下記第７５表記載の化合物を得た。

製造例３０１
対応原料化合物を製造例１１７と同様に処理することにより、下記第７５表記載の化合物を得た。

製造例３０２
製造例３０１で得られた化合物を製造例１２７と同様に処理することにより、下記第７５表記載の化合物を得た。

製造例３０３
製造例３０１で得られた化合物を製造例１２８と同様に処理することにより、下記第７５表記載の化合物を得た。

製造例３０４−３１０
対応原料化合物を製造例１６０と同様に処理することにより、下記第７６−７７表記載の化合物を得た。

製造例３１１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．１７ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、室温で２−ブロモエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１７ｇを加えた後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを滴下した。反応溶液を５分間攪拌後、溶媒を留去、ジクロロメタンで分液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、下記第７７表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７１０ｍｇを得た。

製造例３１２
（１）製造例３１１で得られた化合物６８１ｍｇに、氷温下で４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液２ｍｌを加えた後、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出、乾燥、留去することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アミノエチルチオ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン・塩酸塩６１２ｍｇを得た。

（２）上記（１）で得られた化合物５５．２ｍｇとグリコール酸９．１ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩２４．９ｍｇおよびＮ−ハイドロキシベンゾトリアゾール・１水和物１９．９ｍｇを加え、室温にて一終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することによりことにより、下記第７７表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛２−（ヒドロキシアセチルアミノ）エチルチオ｝ピペリジン２８．８ｍｇを得た。

製造例３１３−３１６
製造例３１１で得られた化合物と対応原料化合物を製造例６６および参考例４４と同様に処理することにより、下記第７８表記載の化合物を得た。

製造例３１７
製造例３１２（１）で得られた化合物５５．２ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、１，１−カルボニルジイミダゾール９．１ｍｇを加え、室温で３時間攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をアセトニトリル１ｍｌに溶解し、ヨウ化メタン０．０２５ｍｌを加え、５０℃で一終夜攪拌後、更にヨウ化メタン０．０２５ｍｌを加え、同温で一終夜攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびヨウ化メタンを留去後、トルエン１ｍｌおよびモルホリン０．０４０ｍｌを加え、室温で５日間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで分液、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することによりことにより、下記第７８表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−モルホリノカルボニルアミノエチルチオ）ピペリジン３８．０ｍｇを得た。

製造例３１８
製造例３１２（１）で得られた化合物と対応原料化合物を製造例３１７と同様に処理することにより、下記第７８表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルアミノエチルチオ｝ピペリジンを得た。

製造例３１９
対応原料化合物を製造例１２７と同様に処理することにより、下記第７８表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛４−（２−メチルスルフィニルエチルアミノカルボニル）ピペリジノカルボニルオキシ｝ピペリジンを得た。

製造例３２０
対応原料化合物を製造例１２８と同様に処理することにより、、下記第７８表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−｛４−（３−メチルスルホニルプロピルアミノカルボニル）ピペリジノカルボニルオキシ｝ピペリジンを得た。

製造例３２１−３２２
対応原料化合物を用いて、製造例１１７と同様に処理することにより、下記第７９表記載の化合物を得た。

製造例３２３
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メチルチオエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン８２．０ｍｇをジクロロメタン１．５ｍｌに溶解し、室温でｍ−クロロ過安息香酸９９．５ｍｇを加え、１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第７９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メチルスルホニルエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン４８．６ｍｇを得た。

製造例３２４
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−メチルチオプロピルアミノカルボニルオキシ）ピペリジンを製造例３２３と同様に処理することにより、下記第７９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−メチルスルホニルプロピルアミノカルボニルオキシ）ピペリジンを得た。

製造例３２５−３２８
対応原料化合物を製造例９４と同様に処理することにより、下記第８０表記載の化合物を得た。

製造例３２９−３３０
対応原料化合物を製造例１２７と同様に処理することにより、下記第８１表記載の化合物を得た。

製造例３３１−３３２
対応原料化合物を製造例１２８と同様に処理することにより、下記第８１表記載の化合物を得た。

製造例３３３
イミダゾール−１−カルボン酸Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド１３０ｍｇをアセトニトリル２．８ｍｌに溶解し、これにヨウ化メチル４１１μｌを加え、５０℃で３時間攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン２．７ｍｌに懸濁し、これに（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン８９ｍｇ、トリエチルアミン５０μｌを加え、室温で２０時間攪拌した。反応溶液に５％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、下記第８２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン６３ｍｇを得る。

製造例３３４
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン９４ｍｇをジクロロメタン２．７ｍｌに溶解し、これにヨウ化３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム１６３ｍｇ、トリエチルアミン５０μｌを加え、室温で１８時間攪拌する。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、下記第８２表記載の１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン８４ｍｇを得た。

製造例３３５
イミダゾール−１−カルボン酸Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミド２０１ｍｇをアセトニトリル５．２ｍｌに溶解し、これにヨウ化メチル１３７μｌを加え、５０℃で３時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン４．５ｍｌに溶解し、これに４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイルオキシ）−２−フェニルピペリジン１３２ｍｇ、トリエチルアミン８４μｌを加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液に５％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４：１）にて精製することにより、下記第８２表記載の（２Ｒ，４Ｒ）−１−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−フェニルピペリジン７５ｍｇを得た。

製造例３３６
（１）イミダゾール−１−カルボン酸１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチルエステル１２７ｍｇをアセトニトリル３ｍｌに溶解し、これにヨウ化メチル４４８μｌを加え、５０℃で３時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン２．７ｍｌに懸濁し、これに酢酸２−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イルオキシカルボニルアミノ］エチルエステル１０２ｍｇ、トリエチルアミン５０μｌを加え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−｛（Ｓ）−１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝オキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４３ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３［Ｍ^＋＋１］。

（２）上記（１）で得られた４３ｍｇをテトラヒドロフラン０．９ｍｌとメタノール０．１ｍｌの混液に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０３μｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、下記第８２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝オキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン３７ｍｇを得た。

製造例３３７
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジン５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．４ｍｌに溶解し、窒素気流下、室温下でトリエチルアミン０．０４４ｍｌとＮ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニルクロライド９９．３ｍｇを加えた。反応溶液を室温にて２１時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製することにより、下記第８３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１２８ｍｇを得た。

製造例３３８
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン５６０ｍｇをジクロロメタン２．０ｍｌに溶解し、窒素気流下、氷冷下でピリジン０．２２ｍｌとクロロギ酸フェニル０．３１４ｍｌのジクロロメタン１．５ｍｌ溶液を加えた。反応溶液を０℃〜５℃にて３．５時間攪拌し、さらに室温で１６時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、ジクロロメタンを加え２回抽出した。有機層を合わせて、１Ｍ塩酸水溶液で２回洗浄、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ｍｌに溶解し、窒素気流下、室温下でエタノールアミン０．２７４ｍｌを加え、６０℃にて２６時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルを加え２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３９：１）で精製することにより、下記第８３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン４９３ｍｇを得た。

製造例３３９
（２Ｒ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１．０ｇをジクロロメタン８ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３１ｍｌとジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカーボネート４６６ｍｇを加え１６時間室温で攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、下記第８３表記載の（ａ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン４８１ｍｇおよび（ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン５１６ｍｇを得た。

製造例３４０−３４３
対応原料化合物を用いて、製造例６６と同様に処理することにより、下記第８４表記載の化合物を得た。

製造例３４４−３４５
対応原料化合物を用いて、製造例１１７と同様に処理することにより、下記第８４表記載の化合物を得た。

製造例３４６−３６１
対応原料化合物を用いて、製造例１５３（２）と同様に処理することにより、下記第８５−８７表記載の化合物を得た。

製造例３６２
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩５２．８ｍｇのジクロロメタン溶液１ｍｌに、室温でトリエチルアミン０．０１７ｍｌ、カルボジイミダゾール２４．３ｍｇを加え、３０分間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで分液、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣のアセトニトリル溶液１ｍｌにヨウ化メチル０．０２５ｍｌを加え６０℃で一終夜攪拌後、減圧下、溶媒と過剰の試薬を留去した。残渣のトルエン−アセトニトリル（７：３）溶液１ｍｌにアミノエタノール２４．４ｍｇを加え、３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで分液、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第８８表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルアミノ）ピペリジン５３．１ｍｇを得た。

製造例３６３−３７２
対応原料化合物を用いて、製造例３６２と同様に処理することにより、下記第８８−８９表記載の化合物を得た。

製造例３７３
エチレングリコール１２．４ｍｇのジクロロメタン溶液１ｍｌに、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール３２．４ｍｇを加え、室温にて７．５時間攪拌後、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５２．８ｍｇおよびトリエチルアミン０．０２１ｍｌを加え、４終夜攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記第９０表記載の（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン１６．４ｍｇを得た。

製造例３７４
（１）トリホスゲン５８ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに溶解し、これに［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル］メチルアミン１３８ｍｇおよびトリエチルアミン２０１μｌをジクロロメタン２ｍｌに溶解したものを、−６０℃で滴下し、０℃に昇温した。反応液を濃縮した後、残渣をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、これに（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセチルオキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）ピペリジン１３５ｍｇおよびトリエチルアミン８４μｌをジクロロメタン２ｍｌに溶解したものを滴下し、室温で１日攪拌する。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）にて精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセチルオキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−［Ｎ−｛２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）ピペリジン４４ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５２［Ｍ^＋＋１］。
（２）（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アセチルオキシエチルアミノカルボニルオキシ）−１−［Ｎ−｛２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）ピペリジン４４ｍｇをテトラヒドロフラン０．８ｍｌとメタノール０．１ｍｌの混液に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０１μｌを加え、室温で６時間攪拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、下記第９０表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−［Ｎ−｛２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン３６ｍｇを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

参考例１
マグネシウム１４．２ｇ、２−ブロモ−５−フルオロトルエン９３．１ｇ、テトラヒドロフラン５００ｍｌから調整したグリニヤール溶液に−２０℃、窒素気流下で４−メトキシピリジン５０ｍｌを滴下した。滴下終了後、同温にて２０分攪拌した。さらに、反応液を−５０℃に冷却し、−４０℃以下を保ちながらベンジルクロロカーボネート８５ｍｌを滴下した。滴下終了後、反応液をゆっくりと昇温し、−１５℃で氷２００ｇを加え３０分攪拌した。さらに、５Ｍクエン酸水溶液２００ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応液から、テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え２回抽出した。有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロピルエーテルで濾取洗浄し、下記第９１表記載の１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１４６．５ｇを得た。

参考例２
１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１９０ｇを酢酸４６００ｍｌに溶解し、亜鉛末９１ｇを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液から不溶物を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル４００ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製し、下記第９１表記載の１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１６６ｇを得た。

参考例３
１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１３２ｇに、メタノール６５０ｍｌ、トリメトキシメタン８４ｍｌおよび強酸性樹脂ＩＲ−１２０（オルガノ株式会社製）２ｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液から不溶物を濾別し、溶媒を減圧留去し、下記第９１表記載の１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシ−ピペリジン１４６ｇを得た。

参考例４
１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシ−ピペリジン３０ｇおよび１０％パラジウム−炭素３．０ｇをエタノール３００ｍｌに加え、水素雰囲気下室温にて３時間攪拌した。反応液から不溶物を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル３００ｍｌを加えた。氷冷下、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液２０ｍｌをゆっくりと滴下した。結晶を濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。乾燥後、ジクロロメタン−炭酸ナトリウム水に加え、攪拌した。有機層を分離後、水層をジクロロメタンにて再抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、下記第９１表記載の２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン１６．７ｇを得た。

参考例５
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン１０．１ｇとＬ−Ｎ−アセチルバリン３．１８ｇの酢酸エチル１３０ｍｌ懸濁液にメタノール３５ｍｌを加え、過熱溶解させた後、室温で放冷した。３．５時間後に析出結晶を濾取、酢酸エチル２０ｍｌにて洗浄、得られた結晶を減圧下に乾燥した。次にクロロホルム５０ｍｌを加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水溶液３０ｍｌで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え、析出した結晶を更に減圧下に濃縮することにより、下記第９１表記載の（２Ｒ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン２．９４ｇ（光学純度：９７．０％ｅｅ）を得た。

参考例６
Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミン５．０ｇのテトラヒドロフラン溶液３６ｍｌに１，１’−カルボニルジイミダゾール３．４７ｇを加え、６５℃にて２０分間攪拌した。溶媒を留去した後、ジクロロメタンを加え、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をアセトニトリル２６ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル４．８４ｍｌを加えて６０℃にて２時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン８０ｍｌに溶解し、氷冷下、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン５．１７ｇ、トリエチルアミン３ｍｌを加えて室温下で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、分液、水層をジクロロメタンにて抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）で精製することにより、下記第９２表記載の１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン９．７ｇを得た。

参考例７
１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン９．７ｇをテトラヒドロフラン１８０ｍに溶解し、氷冷下、１Ｍ硫酸水溶液７０ｍｌを加え、室温下１時間攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを８〜９に調整後、テトラヒドロフランを留去し、残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルにて抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて白色結晶を濾取することにより、下記第９２表記載の１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン７．８６ｇを得た。

参考例８
Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミン３．９１ｇのテトラヒドロフラン溶液６０ｍｌに１，１’−カルボニルジイミダゾール２．３４ｇを加え、４０℃にて終夜攪拌した。反応液から溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去して得られる白色結晶をジイソプロピルエーテルにて濾取した。得られた白色結晶をアセトニトリル６０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル３．４ｍｌを加えて６０℃にて２時間反応した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、氷冷下、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン３．４７ｇ、トリエチルアミン３．８２ｍｌを加えて室温下終夜攪拌した。反応液を水にあけ、分液し、水層をジクロロメタンにて抽出した。全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をテトラヒドロフラン９０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ硫酸水溶液３０ｍｌを加え、室温下５時間攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを８〜９に調整後、テトラヒドロフランを留去、残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルにて抽出した。全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、下記第９２表記載の（２Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン２．１２ｇを得た。

参考例９−１１
対応の原料化合物を用いて、参考例８と同様に処理することにより、下記第９２−９３表記載の化合物を得た。

参考例１２
１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１６．７ｇをエタノール１４０ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド３．７４ｇ、酢酸ナトリウム４．４１ｇを加えて室温下で２時間攪拌した。エタノールを留去し、残渣に水、酢酸エチルを加え分液、水層を酢酸エチルにて抽出、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をメタノール５００ｍｌに溶解し、塩化ニッケル六水和物２３．２ｇを加え攪拌後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム３．７ｇをゆっくり加え、氷冷下で４時間攪拌した。メタノールを留去し、残渣にアンモニア水、ジクロロメタンを加え、室温下で一時間攪拌した。反応液を分液、水層をジクロロメタンにて抽出、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をジクロロメタン４８０ｍｌに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン８．２ｍｌ、プロピオニルクロライド５．１ｍｌを加えて氷冷下で１時間攪拌した。反応液を飽和食塩水にあけ分液、水層をジクロロメタンにて抽出、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、下記第９３表記載の（ａ）トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−プロパノイルアミノピペリジン６．４３ｇおよび（ｂ）シス−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−プロパノイルアミノピペリジン５．６５ｇを得た。

参考例１３
１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン及びイソブチロイルクロリドを用いて、参考例１２と同様に処理することにより、下記第９４表記載の（ａ）トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−イソブタノイルアミノピペリジンおよび（ｂ）シス−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−イソブタノイルアミノピペリジンを得た。

参考例１４
トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−プロパノイルアミノピペリジン１．７３ｇをエタノール１７ｍｌに溶解し、水素気流下で、パラジウム−炭素（５０．９％水分）２８０ｍｇを加えて室温下で３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、エタノールを留去した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン：酢酸エチル＝５：５：２）で精製することにより、下記第９５表記載のトランス−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−プロパノイルアミノピペリジン７７２ｍｇを得た。

参考例１５−１７
対応原料化合物を用いて、参考例１４と同様に処理することにより、下記第９５−９６表記載の化合物を得た。

参考例１８
１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１１０ｇをエタノール９００ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド２４．８ｇ、酢酸ナトリウム２９．３ｇ、を加えて室温下で５時間攪拌した。エタノールを留去し、残渣に水、酢酸エチルを加え分液、水層を酢酸エチルにて抽出、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をメタノール２．４ｌに溶解し、塩化ニッケル六水和物９２．５ｇを加え攪拌後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム１８．４ｇをゆっくり加え、氷冷下で４時間攪拌した。メタノールを留去し、残渣にアンモニア水、ジクロロメタン、を加え、室温下で一時間攪拌した。反応液を分液、水層をジクロロメタンにて抽出、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をジクロロメタン１．２ｌに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン４５．２ｍｌ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート７４．５ｍｌを加えて室温下で一時間攪拌した。反応液を飽和食塩水にあけ分液、水層をジクロロメタンにて抽出、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、下記第９７表記載の（ａ）トランス−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン３６．７ｇおよび（ｂ）シス−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン３７．９ｇを得た。

参考例１９
シス−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン３７．０ｇをエタノール３５０ｍｌに溶解し、水素気流下で、パラジウム−炭素（５０．９％水分）５．５ｇを加えて室温下で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、エタノールを留去することにより、下記第９８表記載のシス−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン２５．８ｇを得た。

参考例２０
３−ヒドロキシル−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオン酸１．３４ｇとアセトンジメチルアセタール１３ｍｌに、室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物９５ｍｇを加え、６時間攪拌する。更にｐ−トルエンスルホン酸一水和物９５ｍｇを加え、一終夜攪拌する。溶液を濃縮した後、水に注ぎ、抽出した。水層をクロロホルムにて抽出した後、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第９８表記載の２，２，５−トリメチル−[１，３]ジオキソラン−５−カルボン酸３３３ｍｇを得た。

参考例２１
２−クロロイソニコチン酸３１.５ｇをテトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解し１，１’−カルボニルジイミダゾ−ル３２．５gを加え、氷冷下、１時間攪拌した。この溶液にエタノ−ル５０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮した後、酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、した後、残渣を真空乾燥することにより、下記第９８表記載の２−クロロイソニコチン酸エチルエステル３５.６ｇを得た。

参考例２２
２−クロロイソニコチン酸エチルエステル２０ｇと２−メチル−４−フルオロフェニルボロン酸２０ｇをトルエン２５０ｍｌとエタノ−ル５０ｍｌの混合溶媒に溶解し、パラジウムテトラキストリフェニルフォスフィン５．８gと２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍｌを加え、５０−７０℃で２時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を再度水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝６:１）で精製することにより、下記第９８表記載の４−エトキシカルボニル−２（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン２４．８gを得た。

参考例２３
４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン５．２gと酸化白金１．５gをエタノ−ル２００ｍｌに溶解した。この溶液に濃塩酸１５ｍｌを加え、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。水２００ｍｌを加えて３０分攪拌した後、不溶物をセライトろ過で除去した。不溶物をエタノ−ルで洗浄した後、ろ液と洗液を併せて濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層が十分にアルカリ性であることを確認した後、抽出した。水層を酢酸エチルで３度抽出し、全有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮することにより、下記第９８表記載の２，４−シス−４−エトキシカルボニル−２（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３.６gを得た。

参考例２４
（１）２，４−シス−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７．４ｇとＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン４．０ｇを酢酸エチル５０ｍｌとジエチルエーテル５０ｍｌに加熱溶解した。溶媒を加熱濃縮し、ジイソプロピルエーテル３０ｍｌを加え攪拌した。析出した結晶を除去し母液を濃アンモニア水溶液で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣にＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン４．０ｇを加え酢酸エチル５０ｍｌとジイソプロピルエーテル３０ｍｌを加え加熱溶解した後、１６時間室温で攪拌した。析出した結晶をろ取しジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥し（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジンのＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン塩４．０ｇを得た。

（２）上記（１）で得られた化合物をアンモニア水溶液に溶解し十分塩基性を示すことを確認した後、クロロホルムで２回抽出した。併せた有機層を乾燥、減圧濃縮し下記第９９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジン２．６ｇ（９６％ｅｅ）を得た。

参考例２５
（１）３−アミノプロパノール７．５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１６ｇとイミダゾール６．８ｇを加えて室温で１６時間攪拌した。反応溶液にクエン酸１１ｇを加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルを加えて分液した。有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣と３，５−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド１２．１ｇをジクロロメタン３００ｍｌに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２１．２ｇと酢酸２．９ｍｌを加えて室温で３時間攪拌した。反応溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加えて３０分攪拌し、クロロホルムで２回抽出した。併せた有機層を乾燥、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製しＮ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル−Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）アミン２０ｇを得た。

（２）上記（１）で得られた化合物１２．５ｇ及び参考例５で得られた化合物を用い、参考例６と同様に処理することにより、（２Ｒ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシプロピル）｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン１９ｇを得た。

（３）上記（２）で得られた化合物１９．０ｇを用い、参考例６、７と同様に処理することにより下記第９９表記載の化合物（２Ｒ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１９ｇを得た。

参考例２６
（１）参考例５で得られた化合物４．８ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．４ｇを加え室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をアセトン１００ｍｌに溶解して、強酸性樹脂ＩＲ−１２０（オルガノ株式会社製）を２００ｍｇ加えて、室温で３日間攪拌した。反応溶液から樹脂を除去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン３．９ｇを得た。

（２）上記（１）で得られた化合物３．９ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、−２０℃で水素化ホウ素ナトリウム４００ｍｇを加えて１時間攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、エタノールを留去した。残渣に酢酸エチルと水を加えて分液し、再度水洗した。有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン３．１ｇを得た。

（３）上記（２）で得られた化合物３．１ｇと対応原料化合物を用いて、製造例１１７と同様に処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン２．３ｇを得た。

（４）上記（３）で得られた化合物２．３ｇを４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液２０ｍｌに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した。残渣を乾燥することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン塩酸塩１．５ｇを得た。

（５）上記（４）で得られた化合物１．５ｇを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌに溶解し、クロロホルム２５ｍｌで２回抽出した。併せた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣を乾燥することにより、下記第９９表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン１．５ｇを得た。

参考例２７
３，５−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド４．８ｇをアセトニトリル２５０ｍｌに溶解し、ヨウ化トリメチルスルフォニ−ム６．６ｇとすりつぶした水酸化カリウム３．２ｇと水０．５ｍｌを加え、アルミナボール存在下、６５℃−７０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、不溶物を除去し、ろ液に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣に４０％メチルアミンのメタノール溶液５０ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製することにより、下記第９９表記載の１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミン１．２３ｇを得た。

参考例２８
（１）３，５−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒド２．４５ｇ、２−メトキシエチルアミン８３５ｍｇ、酢酸６８７μｌをジクロロメタン４３ｍｌに溶解し、これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．１２ｇを加え、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応溶液を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）にて精製することにより、３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−２−メトキシエチルアミン２．７６ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ^＋＋１］^＋。
（２）３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−２−メトキシエチルアミン２．７６ｇをトルエン３７ｍｌと塩化メチレン４ｍｌの混液に溶解し、これに１，１’−カルボニルジイミダゾール１．７８ｇを加え、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝９：１→２：１）にて精製することにより、下記第９９表記載のイミダゾール−１−カルボン酸３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−２−メトキシエチルアミド３．４５ｇを得た。

参考例２９
（１）２−ブロモ−５−フルオロフェノール３．９４ｇ、ヨウ化メチル１．６２ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、氷冷下、炭酸カリウム５．０８ｇを少しずつ加え、室温で３時間攪拌した。不溶物をろ去後、ろ液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）にて精製することにより、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン４．１０ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４／２０６（Ｍ^＋＋１）。

（２）テトラヒドロフラン７ｍｌにマグネシウム４８６ｍｇ、ヨウ素少量を加え、これに上記（１）で得られた化合物４．１０ｇをテトラヒドロフラン１６ｍｌに加えた溶液を滴下してグリニアル試薬を調整した。溶液に、窒素雰囲気下、−６０℃以下で４−メトキシピリジン１．９６ｇをテトラヒドロフラン７ｍｌに加えた溶液を滴下し、次いでクロロギ酸ベンジル３．７５ｇをテトラヒドロフラン１８ｍｌに加えた溶液を滴下して、３時間攪拌した。室温に昇温して５％クエン酸水溶液４０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層で乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）にて精製することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン３．１５ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ^＋＋１］。

（３）上記（２）で得られた化合物３．１５ｇをエタノール７９ｍｌとテトラヒドロフラン６ｍｌの混液に溶解し、これにホウ素化水素ナトリウム７０６ｍｇを加え、室温で６時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１９：１→９：１）にて精製することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１．６２ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ^＋＋１］。

（４）上記（３）で得られた化合物１．６２ｇをトルエン２０ｍｌに溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール８７６ｍｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。これにエタノールアミン１．０９ｍｌを加え、６０℃で６時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４：１→１：１）にて精製することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン１．８１ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ^＋＋１］。

（５）上記（４）で得られた化合物１．８１ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、これに１０％パラジウム−炭素９０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮する。残渣にジエチルエーテルを加えて析出物をろ取し、下記第１００表記載の２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン１．３０ｇを得た。

参考例３０
（１）４−メトキシピリジン５．４６ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、これに、窒素雰囲気下、−６０℃以下で１Ｍフェニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液５５ｍｌを滴下し、次いでクロロギ酸ベンジル１０．２４ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに加えた溶液を滴下して、３時間攪拌した。室温に昇温して５％クエン酸水溶液１２０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出物をろ取することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン８．５１ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ^＋＋１］。

（２）上記（１）で得られた化合物８．４８ｇを酢酸２６０ｍｌに溶解し、これに亜鉛末３．６１ｇを加え、室温で１８時間攪拌した。次いで亜鉛末１．８ｇを加え、室温で６時間攪拌後、さらに亜鉛末１．８ｇを加え、５０℃で３日攪拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮する。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−２−フェニルピペリジン８．５４ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ^＋＋１］。

（３）上記（２）で得られた化合物６１９ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、−６０℃以下で１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液４ｍｌを滴下し、１０分間攪拌した。反応溶液に６Ｍ塩酸水６６７μｌを加え、濃縮した。残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）にて精製することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン５５３ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２［Ｍ^＋＋１］。

（４）上記（３）で得られた化合物５１１ｍｇをトルエン１４ｍｌとジクロロメタン１．６ｍｌの混液に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール３１９ｍｇを加え、６０℃で２時間攪拌した。これにエタノールアミン３９６μｌを加え、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝９：１→２：１）にて精製することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−フェニルピペリジン４６２ｍｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ^＋＋１］。

（５）上記（４）で得られた化合物４３０ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、これに１０％パラジウム−炭素３０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で５日間攪拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮することにより、下記第１００表記載の４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボキシオキシ）−２−フェニルピペリジン３４８ｍｇを得た。

参考例３１
（１）３，５−ビス−トリフルオロメチル−アセトフェノン２．６１ｇをエタノール４７ｍｌに溶解し、これに水素化ホウ素ナトリウム４７８ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌する。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）にて精製することにより、１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−エタノール２．５１ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ^＋＋１］。
（２）上記（１）で得られた化合物２．４９ｇをトルエン４０ｍｌとアセトニトリル４ｍｌの混液に溶解し、これに１，１’−カルボニルジイミダゾール１．７２ｇを加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮することにより、下記第１００表記載のイミダゾール−１−カルボン酸１−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチルエステル３．４０ｇを得た。

参考例３２
マグネシウム１．７４ｇ、テトラハイドロフラン４０ｍｌにヨウ素を少量加え、窒素気流下、室温下で２−ブロモ−５−フロロトルエン１０．４ｇを４０分間かけて滴下した。反応溶液を１時間加熱還流し、グリニヤール試薬溶液を調製した。調整したグリニヤール試薬溶液に−４０℃、窒素気流下で４−メトキシピリジン５．４６ｇを２０分間で滴下した。滴下終了後、−４０℃〜−３０℃にて３０分攪拌した。次いで、反応溶液を−４０℃に冷却し、−４０℃以下を保ちながらジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１２ｇをテトラハイドロフラン２０ｍｌに溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、反応液をゆっくりと昇温し、−１５℃で氷を加え２０分攪拌し、さらに、クエン酸水溶液を加え室温で４０分間攪拌した。テトラヒドロフランを留去した残渣に、酢酸エチルを加え２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、得られる結晶をジイソプロピルエーテルにてろ取することにより、下記第１００表記載の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１１．９ｇを得た。

参考例３３
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン９１６ｍｇおよび１０％パラジウム−炭素（水分５０．５％）１１０ｍｇをエタノール６．０ｍｌに加え、水素雰囲気下、室温にて１２時間攪拌した。不溶物をろ別後、溶媒を留去した。残渣をトルエン１５ｍｌに溶解し−７８℃に冷却する。この溶液に窒素気流下で水素化アルミニウムブチルリチウム（６５重量％トルエン溶液）１．８ｍｌをゆっくり滴下し、滴下終了後、−７８℃〜−６０℃にて１時間攪拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、１０分間攪拌した。生じた沈殿をセライトを用いてろ別し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化アンモニア水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣に酢酸エチル７．５ｍｌを加え、氷冷下で４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液７．５ｍｌをゆっくりと滴下した。結晶をろ取し、酢酸エチルにて洗浄した。乾燥後、酢酸エチル−１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に加え、攪拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチルにて３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、下記第１００表記載の２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジンを４７１ｍｇを得た。

参考例３４
トリホスゲン８３１ｍｌをジクロロメタン３．０ｍｌに溶解し、窒素気流下、氷冷下でＮ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミン１．０８ｇとトリエチルアミン１．７６ｍｌのジクロロメタン５．０ｍｌ溶液を１０分間で滴下した。反応溶液を０℃〜５℃にて３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を乾燥した。残渣に、水、ジクロロメタンを加え２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１０:１）で精製することにより、下記第１００表記載のＮ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニルクロライド７６０ｍｇを得た。

参考例３５
３，５−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド２４．５ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、氷冷下、これにエチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）６０ｍｌを加えた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム４．３８ｇを少しずつ加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出し、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製することにより、下記第１０１表記載のＮ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−エチルアミン６．３５ｇを得た。

参考例３６
（１）テトラヒドロフラン２０ｍｌにマグネシウム１．３４ｇ、ヨウ素少量を加え、これに２−ブロモトルエン９．５０ｇをテトラヒドロフラン４５ｍｌに加えた溶液を滴下して、グリニアル試薬を調整した。このグリニアル試薬に、窒素雰囲気下、−６０℃以下で４−メトキシピリジン５．４６ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに加えた溶液を滴下し、次いでクロロギ酸ベンジル１０．２４ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに加えた溶液を−４０℃にて滴下して、３時間攪拌した。室温に昇温して、５％クエン酸水溶液１２０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化し、ろ取することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１１．１５ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ^＋＋１］。

（２）１−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１１．１５ｇをエタノール１２５ｍｌとテトラヒドロフラン３５ｍｌの混液に溶解し、これに水素化ホウ素ナトリウム２．７６ｇを加え、室温で１日攪拌した。さらに、水素化ホウ素ナトリウム１．３８ｇを加え、室温で１日攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝４９：１→９：１）にて精製することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルフェニル）ピペリジン６．１８ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６［Ｍ^＋＋１］。

（３）１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルフェニル）ピペリジン１．６３ｇを、トルエン２１ｍｌに溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール９７３ｍｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。この溶液にエタノールアミン１．２１ｍｌを加え、６０℃で６時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝９：１→クロロホルム：メタノール＝１９：１）にて精製することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（２−メチルフェニル）ピペリジン１．３４ｇを得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ^＋＋１］。

（４）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（２−メチルフェニル）ピペリジン１．３３ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、これに１０％パラジウム−炭素７０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮することにより、下記第１０１表記載の４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）−２−（２−メチルフェニル）ピペリジン８８０ｍｇを得た。

参考例３７
（１）４−フルオロ−１−ブロモベンゼン２５ｇを用いて参考例１と同様に処理することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン２２．３ｇを得た。

（２）上記（１）で得られた化合物２０ｇをエタノール４００ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム７．６ｇを加え、−２０℃で２時間攪拌した。反応終了後、クエン酸水溶液をゆっくり加え、発泡がなくなるまで攪拌した。溶媒を留去後、クロロホルムと水を加えて分液した。水層をクロロホルムで再度抽出した後、併せた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、（ａ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの混合物６．３ｇを得た。

（３）上記化合物（２）で得られた化合物６．２ｇを用い、製造例１１７と同様に処理することにより、（ａ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン（ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジンの混合物７．３ｇを得た。

（４）上記（３）で得られた化合物６．３ｇを用い、参考例４と同様に処理することにより、下記第１０１表記載の（ａ）（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン及び（ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジンの混合物２．６ｇを得た。

参考例３８
Ｎ−トシル−Ｄ−フェニルアラニン０．６３９ｇをメタノール５ｍｌに溶解して、５９℃に加熱後、２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジン０．４１８ｇをメタノール１．３ｍｌに溶解して滴下した。結晶が析出し始めた時点で２０分間結晶を育晶後、残りの２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジンのメタノール溶液を５分間かけて滴下した。その後、温度を５９℃から３０℃まで１時間かけて冷却後、さらに１時間攪拌条件下で育晶した。得られた結晶をろ取し、氷冷メタノールで洗浄し、６０℃で一晩送風乾燥することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジンのジアステレオマー塩０．３２５ｇを取得した。得られた結晶に２Ｍ塩酸０．６２ｍｌを添加して、酢酸エチルを加え分液した。水層に５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加えて、酢酸エチル（１ｍｌ）で４回抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮することにより、下記第１０２表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル）フェニル−４−ヒドロキシピペリジン０．１２９ｇを得た。

参考例３９
２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンズアルデヒド２．７２ｇをジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、これに８Ｍメチルアミン−エタノール溶液２．５ｍｌ、酢酸５７２μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．１２ｇを加え、室温で６時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４９：１→４：１）にて精製することにより、下記第１０２表記載のＮ−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチルテトラゾール−１−イル）ベンジル］−Ｎ−メチルアミン２．２ｇを得た。

参考例４０
１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン２．４５ｇを酢酸２０ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム３．８５ｇ、硫酸ナトリウム５ｇを加え、室温下１時間攪拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．１８ｇを加え室温で２４時間攪拌した。反応後、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、クロロホルム及び水を加え０．５時間攪拌した後、分液した。水層を再度クロロホルムで抽出し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製した。得られた油状物を４Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液で処理し、減圧濃縮後イソプロピルエーテルで粉末結晶化することにより、下記第１０３表記載の４−アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩１．１６ｇを得た。

参考例４１
（２Ｒ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジンを用いて、参考例４０と同様に処理することにより、下記第１０３表記載の（２Ｒ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩を得た。

参考例４２
トランス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン１００ｍｇを４Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液で処理した。エーテルとヘキサンを加えて生成した沈殿物をろ取しヘキサンで洗浄した後、真空乾燥し、下記第１０３表記載のトランス−４−アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩５６ｍｇを得た。

参考例４３
シス−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジンを用いて参考例４２と同様に処理することにより、下記第１０４表記載のシス−４−アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩を得た。

参考例４４
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン２１２ｍｇの酢酸エチル溶液１ｍｌに、氷冷下で４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液２ｍｌを加え、氷冷下で３０分間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣にクロロホルム、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え分液、水層をクロロホルムにて抽出、全有機層を乾燥、留去することにより、下記第１０４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１７７ｍｇを得た。

参考例４５
（２Ｒ，４Ｓ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジンを用いて、参考例４４と同様に処理することにより、下記第１０４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た。

参考例４６
（１）（２Ｒ）−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１．４９ｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン２２６ｍｇ、酢酸ナトリウム２６７ｍｇを加えて終夜攪拌する。エタノールを留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒を留去して、樹脂状の化合物を得る。

（２）上記（１）で得られた化合物をメタノール５０ｍｌに溶解し、塩化ニッケル８４４ｍｇを加えて氷冷、ここに水素化ホウ素ナトリウム２２４ｍｇを少しづつ加える。終夜攪拌後、濃縮、水と酢酸エチルを加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒を留去し、下記第１０５表記載の（２Ｒ）−４−アミノ−１−〔Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル〕アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを１．４４ｇを得る。

参考例４７
（２Ｒ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジンを用いて、参考例４６（１）および（２）と同様に処理することにより、下記第１０５表記載の（２Ｒ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）メチル−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンを得た。

参考例４８
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン７００ｍｇを酢酸エチル３．５ｍｌに溶解し、氷冷下で４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液３．５ｍｌを加え、氷冷下で３０分間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、ろ取する。ろ取した物にクロロホルム、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え分液、水層をクロロホルムにて抽出した。全有機層を乾燥、濃縮することにより、下記第１０５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４８９ｍｇを得た。

本発明の有効成分である化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の有効成分である化合物は、安全性が高く、また吸収性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。

Claims

一般式〔Ｉ〕

（式中、環Ａは、式：

で示されるベンゼン環を表し、環Ｂは、式：

で示されるベンゼン環を表し、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；アルキル基；アリールアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基もしくはアシル基で保護されていてもよい水酸基；またはアルコキシ基を表し、Ｂ^１、Ｂ^２およびＢ^３は、同一または異なって、水素原子；トリハロゲノアルキル基；ハロゲン原子；シアノ基；フェニル基；テトラゾリル基；アルキル基；アリールアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基もしくはアシル基で保護されていてもよい水酸基；またはアルコキシ基を表し、
Ｒ^１は、水酸基；アルキルスルホニルオキシ基；テトラヒドロピラニルオキシ基；トリアゾリル基；アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基；またはアルコキシ基
で置換されていてもよいアルコキシ基、
モルホリノ基；イミダゾリル基；水酸基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルカノイルオキシ基もしくはカルボキシル基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノ基；水酸基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アルコキシアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルフィニルアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されているピペリジノ基；ヒドロキシアルカノイル基もしくはアルコキシアルカノイル基で置換されているピペリジニルアミノ基；硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノ基；オキソピロリジニル基；オキソテトラヒドロチアゾリニル基；またはジアルキルアミノスルホニルアミノ基
で置換されているカルボニルオキシ基、
を表し、
Ｒ^２は、水素原子を表し、
Ｚは、−Ｎ（Ｒ^３）−で示される基を表し、
Ｒ^３は、水素原子、または水酸基、アルカノイル基、ハロゲン原子、アルコキシ基もしくはアルキルアミノ基で置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｒ^４は、水素原子、または水酸基、アルカノイル基、ハロゲン原子、アルコキシ基もしくはアルキルアミノ基で置換されていてもよいアルキル基を表す。）
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
以下の（ａ）及び（ｂ）から選ばれる化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
（ａ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン、及び
（ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−オキソチオモルホリノカルボニルオキシ）ピペリジン。
タキキニン受容体拮抗剤である請求項１及び２のいずれか１項記載の医薬組成物。
排尿異常疾患の予防・治療剤である請求項１及び２のいずれか１項記載の医薬組成物。