JP4380508B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
R11は置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルホニル基を表し、R12は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基を表し、R2は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Zは酸素原子または−N(R3)−で示される基を表し、R3は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、R4は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す。)
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
(1)置換基を有しているカルボニル基、
(2)置換基を有しているスルフィニル基、
(3)置換基を有しているスルホニル基または
(4)置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。
(1)置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリル基、置換基を有しているアミノ基またはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を1乃至4個含有する複素環式基であって、当該複素環式基は置換基を有していてもよく、さらに当該複素環式基に含まれる窒素原子もしくは硫黄原子は酸化されていてもよい基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルカノイル基、ベンジルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、水酸基でアルキル基部分が置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基及びアルキル基で置換されているアミノ基、アルカノイル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、アルコキシ基、ハロゲン原子、テトラゾリル基、ピリジル基、フリル基、水酸基、アルキルチオ基、2−オキソピロリジノ基、2−アミノチアゾリル基、2−チオール−4−アルキルチアゾリル基、2,2−ジアルキル−1,3−ジオキソラニル基、シクロアルキル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、チエニル基または5−メチル−2,4(1H,3H)ピリミジンジオン基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子または水酸基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアリル基の置換基としては、ニトロ基またはアミノ基が挙げられ、アリル基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントニル基またはアントラセニル基等が挙げられる。当該置換基を有しているアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基および水酸基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられ、モノ置換またはジ置換されている。当該複素環式基としては、飽和もしくは不飽和単環または二環複素芳香環式基が挙げられ、例えば、チエニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、イソキノリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、ベンゾオキサゾリル基、プテリジニル基、ピリドピリミジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノキサリニル基、ジヒドロフタラジニル基などが挙げられる。これら複素環式基の中でも、ピリジル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、キノリル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、インドリル基、シンノリニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、チエニル基などが好適に用いられる。当該複素環式基の置換基としては、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルキル基、ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、水酸基、オキソ基またはホルミル基が挙げられ、(2)置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、シアノフェニル基、ジアルキルアミノ基、またはアルケニル基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子または水酸基が挙げられる。
R11は置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルホニル基であり、R12は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基であるものが好ましい。このうち、R11が置換基を有しているカルボニル基、R12が水素原子またはアルキル基であるものが好ましく、さらにR11が置換基を有していてもよいアルカノイル基、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、アルカノイル基で置換されていてもよいピペリジニルカルボニル基がそれぞれ好ましい。このうち他に、R11が置換基を有しているスルホニル基、R12が水素原子またはアルキル基であるものが好ましい。当該アルカノイル基の置換基としては、アルカノイル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、アルカノイル基およびアルキル基で置換されているアミノ基、フェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基、フリル基、テトラゾリル基、水酸基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、2−アミノチアゾリル基、2−オキソピロリジノ基、2−チオール−4−アルキルチアゾリジニル基またはシクロアルキル基が好ましく、さらに、アルコキシ基、水酸基またはシクロアルキル基が好ましい。当該アミノカルボニル基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、または、アルコキシ基で置換されていてもよいアルキル基が好ましく、さらに、アルキル基が好ましい。当該スルホニル基の置換基としては、水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基またはジアルキルアミノ基が好ましく、さらに、アルキル基が好ましい。
(A) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−メチルプロピオニルアミノ)ピペリジン、
(B) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−モルホリノカルボニルアミノピペリジン、
(C) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピペリジン、
(D) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メトキシアセチルアミノピペリジン、
(E) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メトキシカルボニルアミノピペリジン、
(F) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−4−エトキシカルボニルアミノ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン、
(G) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルアミノピペリジン、
(H) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピペリジン、
(I) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシアセチルアミノピペリジン、
(J) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピペリジン、
(K) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−4−(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシアセチルアミノ)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン、
(L) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオニルアミノ)ピペリジン、
(M) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((S)−3−ヒドロキシブチリルアミノ)ピペリジン、
(N) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン、
(O) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メタンスルフィニルピペリジン、
(P) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルピペリジン、
(Q) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−4−エチルアミノカルボニルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン、
(R) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−メトキシプロピオニルアミノ)ピペリジン、
(S) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(N−メタンスルホニル−N−メチルアミノ)ピペリジン、
(T) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン、
(U) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチリルアミノ)ピペリジン、
(V) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエタンスルフィニル)ピペリジン、
(W) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((S)−2−ヒドロキシプロピオニルアミノ)ピペリジン、
(X) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((R)−3−ヒドロキシブチリルアミノ)ピペリジン、
(Y) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンスルホニル)ピペリジン、
(Z) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエタンスルフィニル)ピペリジン、
(AA) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンスルフィニル)ピペリジン、
(AB) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンスルホニル)ピペリジン、
(AC) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((S)−3−ヒドロキシブチリルアミノ)ピペリジン、
(AD) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((R)−3−ヒドロキシブチリルアミノ)ピペリジン、
(AE) (2R,4S)−4−(4−アセチルピペリジノカルボニル)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン、
(AF) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(1−オキソチオモルホリノカルボニルオキシ)ピペリジン、
(AG) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエタンスルホニル)ピペリジン、
(AH) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(4−ヒドロキシピペリジノカルボニル)ピペリジン、
(AI) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルピペリジン、
(AJ) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((R)−2−ヒドロキシプロピオニル)ピペリジン、
(AK) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシピペリジン−5−イルカルボニルアミノ)ピペリジン、
(AL) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(N−ピリミジン−4−イルアミノカルボニル)ピペリジン、
(AM) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(N−メチル−N−ピリミジン−4−イルアミノカルボニル)ピペリジン、
(AN) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシアセチルアミノ)ピペリジン、
(AO) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(1−メチルエチルチオ)ピペリジン、および、
(AP) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−(S)−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル)ピペリジン。
(a) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオニルアミノ)ピペリジン、
(b) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((S)−3−ヒドロキシブチリルアミノ)ピペリジン、
(c) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン、
(d) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチリルアミノ)ピペリジン、
(e) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((R)−3−ヒドロキシブチリルアミノ)ピペリジン、
(f) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンスルホニル)ピペリジン、
(g) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンスルフィニル)ピペリジン、
(h) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンスルホニル)ピペリジン、
(i) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((S)−3−ヒドロキシブチリルアミノ)ピペリジン、
(j) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((R)−3−ヒドロキシブチリルアミノ)ピペリジン、
(k) (2R,4S)−4−(4−アセチルピペリジノカルボニル)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン、
(l) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(1−オキソチオモルホリノカルボニルオキシ)ピペリジン、
(m) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエタンスルホニル)ピペリジン、
(n) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(4−ヒドロキシピペリジノカルボニル)ピペリジン、
(o) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メタンスルホニルピペリジン、
(p) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−((R)−2−ヒドロキシプロピオニル)ピペリジン、
(q) (2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシアセチルアミノ)ピペリジン、
(r) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(1−メチルエチルチオ)ピペリジン、および、
(s) (2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−(S)−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル)ピペリジン。
本発明の有効成分である化合物〔I〕のうち、一般式〔I'〕
で示される化合物は、例えば、一般式〔II〕
で示される化合物と一般式〔III〕
で示される化合物とをウレア化剤(例えば、1,1’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ホスゲン等)の存在下、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等)中、0℃〜80℃(好ましくは、0℃〜50℃)で反応させることにより製することができ、所望により、その薬理的に許容しうる塩とすることができる。
本発明の有効成分である化合物〔I〕のうち、一般式〔I−a〕
で示される化合物は、例えば、一般式〔IV〕
で示される化合物を、還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリウム ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド等)の存在下、適当な溶媒(例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等)中、−70℃〜還流下(好ましくは、−70℃〜20℃)で還元することにより製することができ、所望により、その薬理的に許容しうる塩とすることができる。
本発明の化合物のうち、一般式〔I−b〕
で示される化合物は、一般式〔IV〕
で示される化合物と一般式〔V〕
で示される化合物とを、適当な溶媒(例えば、ジクロロメタン、酢酸、エタノール、メタノール等)中、−10℃〜80℃(好ましくは、0℃〜30℃)で、酸性条件下、還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等)を用いるか、または還元触媒(例えば、パラジウム触媒等)と伴に水素添加することによる還元的アミノ化反応させることにより製することができ、所望により、その薬理的に許容しうる塩とすることができる。
本発明の有効成分である化合物のうち、一般式〔I−c〕
で示される化合物は、一般式〔IV〕
で示される化合物と一般式〔VI〕
X2CH2R13 〔VI〕
(式中、X2はジエチルホスホノ基、トリフェニルホスフィニル基等の脱離基を表し、R13は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物とを、塩基(例えば、カリウム−tert−ブトキシド、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等)の存在下、適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等)中、−30℃〜80℃(好ましくは、−20℃〜30℃)で反応させ、得られる一般式〔VII〕
で示される化合物を、適当な溶媒(例えば、メタノール、エタノール等)中、還元触媒(例えば、パラジウム触媒等)とともに水素添加して、0℃〜50℃で還元することにより製することができ、所望により、その薬理的に許容しうる塩とすることができる。
本発明の有効成分である化合物のうち、一般式〔I’’〕
で示される化合物は、一般式〔II〕
で示される化合物と一般式〔III’〕
で示される化合物とをウレア化剤(例えば、1,1’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ホスゲン等)の存在下、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等)中、0℃〜80℃(好ましくは、0℃〜50℃)で反応させることにより製することができ、所望により、その薬理的に許容しうる塩とすることができる。
つまり、ピリジン化合物〔IX〕とグリニャール化合物〔X〕とを縮合してさらにアミノ基を保護し、化合物〔XI〕を得、次いで還元反応に付し、化合物〔XII〕を得る。さらに、化合物〔XII〕のカルボニル基をケタールによって保護して、化合物〔XIII〕を製した後、アミノ基の保護基を脱離し、化合物〔XIV〕を得る。次いで化合物〔XIV〕と化合物〔XV〕と縮合反応に付し、化合物〔XVI〕を得、化合物〔XVII〕とを反応するか、もしくは、化合物〔XIV〕と化合物〔III〕とを縮合反応に付し、得られる化合物〔XVIII〕の保護基を脱離し、化合物〔IV〕を得る。
つまり、化合物〔XII〕と化合物〔V〕を還元的アミノ化反応に付し、得られる化合物〔XIX〕のアミノ基の保護基を脱離することにより、化合物〔II−a〕が得られる。還元的アミノ化は、〔C法〕と同様にして実施することができる。
つまり、ピリジン化合物〔XX〕と化合物〔XXI〕を縮合し、得られる化合物〔XXII〕を還元することにより、化合物〔II−b〕が得られる。
で示される化合物は下記のようにして製造することができる。
つまり、化合物〔XII〕を還元し、化合物〔XXIII〕を得、得られた化合物〔XXIII〕のアミノ基の脱保護を行うことにより、化合物〔II−c〕を製造することができる。
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)254巻、221−227頁(1994)記載の方法に準じて、IM−9細胞(4×106cell/tube)を0.3nM[3H](Sar9,Met11(O2))サブスタンスP(Kd値:0.17nM)および10nMに調製した検体化合物とともに150mM NaCl、3mM MnCl2、40μg/mlバシトラシン、4μg/mlロイペプチン、4μg/mlキモスタチン、4μg/mlホスホラミドン、0.02%ウシ血清アルブミンを含む50mM Tris−HCl(pH7.4,25℃)0.5ml中にて室温で60分間反応させた。予め0.3%ポリエチレンイミン処置したGF/Cガラスフィルターで吸引ろ過し、ウシ血清アルブミンおよび各種蛋白分解酵素阻害剤を含まない氷冷反応緩衝液3mlで2回洗浄し、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上の放射能(dpm)を測定した。特異的結合量は、総結合量から非特異的結合量(NK1受容体拮抗作用を持つL−703606(2μM))を差し引いて求め、検体化合物10nMの標識リガンドの特異的結合に対する阻害率を算出した。
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)265巻、179−183頁(1994)記載の方法に準じて、雄性スナネズミ(日本エスエルシー(株):40−80g)に、被検薬1mg/kgを経口投与した。経口投与1時間後、ハロタン麻酔下にて、頭部ブレクマの側方1mm、4.5mm深部に蒸留水に溶解させたNK1受容体作動薬であるGR73632(5pmol/5μl/head)を脳室内へ投与した。脳室内投与後、観察ゲージにスナネズミを移動し、正向反射回復後5分間のフットタッピング(foot tapping)を起こしている時間を測定した。被験薬のフットタッピングの抑制率(%)は次式により計算した。
フットタッピングの抑制率(%)={1−(被験薬投与でのタッピング時間)/(溶媒投与でのタッピング時間)}×100
結果は、下記表Bの通りであった。
ジャーナル・オブ・ウロロジー(Journal of Urology)、155巻、1号、355−360頁(1996年)記載の方法に準じて、雌モルモットにウレタンの皮下投与(1.2g/kg)により麻酔導入し背位に固定後、下腹部を正中線で切開し膀胱および尿道を露出した。排尿路を確保するためにカニューレを両輸尿管に挿入した。膀胱頂部から内腔に向かって18Gの注射針を介して膀胱内にカニューレを挿入し固定した。このカニューレを三方活栓につなぎ、一端より生理食塩液を持続注入(室温、12ml/hr)し、もう一方から膀胱内圧を測定した。外尿道口に採尿管を留置し、尿をアイソトニックトランスジューサーにつなげた容器で受ける事により排尿量を測定した。また、十二指腸内投与用のカニューレを22Gの注射針を介して十二指腸内に挿入し固定後、下腹部を縫合した。さらに頚部を切開し、カニューレを気管および右頚動脈に挿入した。30分ごとに生理食塩液の持続注入を行い排尿動態のパラメーターを計測した。排尿動態が安定した後に生食から0.1%酢酸含有の生理食塩液に交換し同様に排尿動態を観察した。薬物投与前値を得た後に薬物(3mg/kg)を十二指腸内投与し、薬物による膀胱容量の増加を投与前値に対する%で評価した。
バイオケミカル ファーマコロジー(Biochemical Pharmacology)、62巻、1661−1673頁(2001年)記載の方法に準じて、CHL/IU細胞を8チャンバースライドに播種し、10%牛胎仔血清を含むEagle’s最少培地中で24時間前培養した。ジメチルスルホキシドに溶解した試験物質を最終濃度5から80μM、ジメチルスルホキシドの最終濃度が1%以下になるように、蛍光標識リン脂質アナログであるN−(7−ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−シアゾール−4−イル)−1,2−ジヘキサデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン・トリエチルアンモニウム塩を含む同上培養液に添加した。培養24時間後に細胞を蛍光顕微鏡で観察し細胞内蛍光封入体の大きさ・数によってリン脂質症誘導能を評価した。アミオダロンの1.5625から25μMを暴露した細胞を陽性対照、試験物質を添加しない細胞を陰性対照(−)とし、薬物添加後の細胞生存率が50%以上確保されている濃度範囲で、3.125μMのアミオダロン暴露時と同等かそれ以上の封入体が確認された場合、その試験物質は陽性と判断した。
(1)1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジン1.43gをエタノール30mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム114mgを加え、室温下、3時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え攪拌した後、分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=4:1)で精製することにより、下記第1表記載の1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン0.99gを得た。
(2R)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジン200mgをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム60mgを加えて還流した。ここに還流を続けながらメタノール1mlとテトラヒドロフラン5mlの混合溶媒を滴下した。5時間後、反応液を水にあけて分液、水層を酢酸エチルにて抽出、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2)で精製することにより、下記第2表記載の(a)(2R,4R)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン33mgおよび(b)(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン160mgを得た。
(2R)−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジンを用いて、製造例2と同様に処理することにより、下記第2表記載の(a)(2R,4R)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン及び(b)(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンを得た。
1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン150mgをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、水素化ナトリウム(60%)40mgを0℃で加えた。この溶液にヨウ化メチル0.2mlを0℃で加え、室温で16時間攪拌した。この溶液に水と酢酸エチルを加え攪拌した後、分液した。有機層を水洗し、減圧下で濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、下記第3表記載の(a)シス−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メトキシピペリジンを72mg及び(b)トランス−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メトキシピペリジン36mgを得た。
4−アミノ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン1.06gのジクロロメタン溶液20mlにトリエチルアミン0.42mlとジブチルオキシカーボネート660mgを加え16時間室温で攪拌した。反応溶液を減圧で濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、下記第4表記載の(a)トランス−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン130mgと(b)シス−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン120mgを得た。
4−アミノ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン60mgをジクロロメタン1.2mlに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン0.02ml、プロピオニルクロリド0.013ml、を加えて氷冷下で20分間攪拌した。反応液を飽和食塩水にあけ分液し、水層をジクロロメタンにて抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製することにより、下記第5表記載の(a)トランス−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−プロピオニルアミノピペリジン40mgおよび(b)シス−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−プロピオニルアミノピペリジン27mgを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例6と同様に処理することにより、下記第6−14表記載の化合物を得た。
4−アミノ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン98mgのジクロロメタン4ml溶液にトリエチルアミン0.056ml、アセチルクロリド0.028mlを0℃で順次加えて0℃で0.5時間攪拌した。反応後、炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて攪拌し分液した。水層を再度クロロホルムで抽出し、併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=4:1)で精製し真空乾燥して粉末状の下記第15表記載の4−アセチルアミノ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン86mgを得た。
シス−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(4−ニトロベンゾイル)アミノピペリジン320mgのエタノール溶液25mlに二塩化スズ480mgを加え、加熱還流下で4時間攪拌した。反応後、エタノールを減圧下で留去し、ジエチルエーテルと2M水酸化ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を再度2M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄しさらに水洗した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製し、得られた油状物を4M塩酸の酢酸エチル溶液で処理した。この反応液を減圧下で濃縮した後イソプロピルエーテルで粉末結晶化して、下記第16表記載のシス−4−(4−アミノベンゾイル)アミノ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン塩酸塩152mgを得た。
N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチルアミン3.91gのテトラヒドロフラン溶液60mlに1,1’−カルボニルジイミダゾール2.34gを加え、40℃にて終夜攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去して得られる白色結晶をジイソプロピルエーテルにて濾取した。得られた白色結晶をアセトニトリル60mlに溶解し、ヨウ化メチル3.5mlを加えて60℃にて2時間反応した後、溶媒を留去した。残渣224mgをジクロロメタン2mlに溶解し、氷冷下、シス−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(プロパノイルアミノ)ピペリジン100mg、トリエチルアミン0.11mlを加えて室温下終夜攪拌した。反応液を水にあけ分液、水層をジクロロメタンにて抽出、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製することにより、下記第17表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−プロパノイルアミノピペリジン83.5mgを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例25と同様に処理することにより、下記第17−19表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−4−アミノ−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン253mgとトリエチルアミン0.139mlのジクロロメタン溶液2mlに、氷冷下でメタンスルホニルクロリド0.071mlを加え、1時間攪拌する。反応液を水にあけ、分液、水層をクロロホルムにて抽出する。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、下記第20表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−メタンスルホニルアミノ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン243mgを得た。
(2R,4S)−4−アミノ−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンとエタンスルホニルクロリドを製造例35と同様に処理することにより、下記第20表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−エタンスルホニルアミノ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンを得た。
(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−メタンスルホニルアミノ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン58.4mgのジメチルホルムアミド溶液1mlに、氷冷下で水素化ナトリウム4.6mgを加え、30分間攪拌後、ヨウ化メタン0.010mlを加え更に1時間攪拌する。反応液を水にあけ、水層を酢酸エチルにて抽出、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより、下記第20表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル)アミノ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン36.7mgを得る。
(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−エタンスルホニルアミノピペリジンを用いて、製造例37と同様に処理することにより、下記第20表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(N−メチル−N−エタンスルホニル)アミノピペリジンを得る。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン985mgとテトラブチルアンモニウムブロミド129mgのトルエン溶液20mlおよび10M水酸化ナトリウム水溶液10mlに、室温で2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン1.21mlを加え、60℃−70℃に昇温して一終夜攪拌する。更に2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン2.42mlを加え一終夜攪拌する。反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製することにより、下記第21表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−{2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エトキシ}ピペリジン1.12gを得た。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−{2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エトキシ}ピペリジン1.04gのメタノール溶液30mlに、室温でp−トルエンスルホン酸1水和物64mgを加え、20分間攪拌する。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、下記第21表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピペリジン703mgを得た。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピペリジン53.6mg、4H−[1,2,4]−トリアゾール13.8mgおよびトリフェニルホスフィン24.4mgのテトラヒドロフラン溶液2mlに、氷冷下でアゾジカルボン酸ジエチルの40%トルエン溶液0.092mlを加え、室温に昇温して一終夜攪拌、更に50℃に昇温してトリフェニルホスフィン24.4mgを加えた後、30分間攪拌する。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=1:1およびクロロホルム:メタノール=19:1)で精製することにより、下記第21表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−{2−(1,2,4)トリアゾリルエトキシ}ピペリジン43.2mgを得た。
対応原料化合物を製造例41と同様に処理することにより、下記第21表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピペリジン215mgとトリエチルアミン0.084mlのジクロロメタン溶液2mlに、氷冷下でメタンスルホニルクロリド0.037mlを加え、30分間攪拌する。反応液を水にあけ、クロロホルムにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=2:1)で精製することにより、下記第21表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−メタンスルホニルオキシエトキシ)ピペリジン189mgを得た。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン200mgをジクロロメタン2mlに溶解し、次いでエチルイソシアネート0.1mlとトリエチルアミン0.1mlを加え60℃で3日間、加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水とクロロホルムを加えて分液した。水層を再度クロロホルムで抽出し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、下記第21表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−4−エチルアミノカルボニルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン78mgを得た。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン200mgをジクロロメタン2mlに溶解し、次いでモルホリン−4−カルボン酸クロリド0.1mlとトリエチルアミン0.1mlを加え、60℃で3日間、加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水とクロロホルムを加えて分液した。水層を再度クロロホルムで抽出し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、下記第21表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−モルホリノカルボニルオキシピペリジン68mgを得た。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン248mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、次いで1,1’−カルボニルジイミダゾール81mgを加え、60℃で16時間、加熱攪拌した。反応液を室温に冷却した後、水とクロロホルムを加えて分液した。水層を再度クロロホルムで抽出し、併せた有機層を再度水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、下記第21表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(1−イミダゾリル)カルボニルオキシピペリジン135mgを得た。
(1)シス−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン5g、トリフェニルホスフィン10.5gおよび安息香酸4.88gをテトラヒドロフラン100mlに溶解し、次いでジエチルアゾジカルボキシレートの40%トルエン溶液18.3mlを氷冷下で加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え30分攪拌した。この溶液を分液し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、トランス−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−4−ベンゾイルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン4.36gを得た。
トランス−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン98mgと4,6−ジヒドロキシ−3−メルカプトピリミジン144mgおよびトリフェニルホスフィン262mgをテトラヒドロフラン10mgに溶解し、次いでジエチルアゾカルボキシレートの40%トルエン溶液0.48mlを加え、0℃で2時間攪拌した後、室温で一終夜攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロロホルムを加え分液した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1→クロロホルム:メタノール:酢酸=85:15:3)で精製することにより、下記第22表記載シス−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−4−(4,6−ジヒドロキシピリミジン−2−イルチオ)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン28mgを得た。
(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンを用いて、製造例48(1)および(2)と同様に処理することにより、下記第23表記載の(2R,4R)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンを得た。
(1)トリエチルホスホノアセテート1.2mlのテトラヒドロフラン溶液30mlを氷冷し、水素化ナトリウムを少しづつ加える。同温にて、30分間攪拌の後、(2R)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジン3.02gのテトラヒドロフラン溶液30mlを滴下、室温にて終夜攪拌する。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色液体の(2R)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−エトキシカルボニルメチリデン−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンを得た。
(1)(2R)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−エトキシカルボニルメチル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン3.23gをメタノール20mlに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液5.73mlを加え、室温にて終夜攪拌した。2M塩酸にて中和後、メタノールを留去、水層を酢酸エチルのて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、溶媒を留去して、黄色粉末の(2R)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−カルボキシメチル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン2.97gを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例52(2)と同様に処理することにより、下記第23表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を用いて、製造例6と同様に処理することにより、下記第24−26表記載の化合物を得た。
(2R)−4−アミノ−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン263mgをジクロロメタン2mlに溶解し、室温下、2−クロロエチルイソシアナート52μlとトリエチルアミン167μlを加え、2時間撹拌した。溶液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタン層を分取し、水層を再びクロロホルムで抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製することにより、下記第26表記載の(2R)−4−(2−クロロエチル)ウレイド−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン109mgを得た。
(2R)−4−アミノ−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン塩酸塩2.65gと5−ホルミルフラン−2−カルボン酸1gをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩1.92g及び1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール0.6g及びトリエチルアミン1.4mlを加えて室温で3時間攪拌した。反応後、クエン酸水溶液と酢酸エチルを加えて分液した。有機層を再度、飽和食塩水で洗浄し、併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより、下記第27表記載の(a)(2R,4S)−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−4−(5−ホルミルフラン−2−イル)カルバモイル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン289mg及び(b)(2R,4R)−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−4−(5−ホルミルフラン−2−イル)カルバモイル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン185mgを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例66と同様に処理することにより、下記第28−32表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−4−アミノ−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン80mgをテトラヒドロフラン1mlに溶解し、氷冷下、1,1’−カルボニルジイミダゾール25.7mgを加え、氷冷下で30分間撹拌した。氷冷下、溶液に2−アミノエタノール19μl、トリエチルアミン44μlを加え、室温で22時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に水、ジクロロメタンを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した白色結晶をろ取することにより、下記第32表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ウレイドピペリジン74mgを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例94と同様に処理することにより、下記第32表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を用いて、製造例35と同様に処理することにより、下記第33表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−4−アミノ−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン1.01gとトリエチルアミン0.558mlをジクロロメタン10mlに溶解し、氷冷下、2−クロロエタンスルホニルクロリド0.314mlを加え、4時間撹拌する。溶液を水に注ぎ、分液し、水層を再びジクロロメタンにて抽出する。全有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより、下記第33表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−エチレンスルフォニルアミノ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン725mgを得た。
(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチルアミノピペリジンを用いて、製造例103と同様に処理することにより、下記第33表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−(N−エチレンスルフォニル−N−メチルアミノ)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例35と同様に処理することにより、下記第34表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を用いて、製造例37と同様に処理することにより、下記第34表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン及び2−メトキシエチルクロライドを用いて、製造例39と同様に処理することにより、下記第34表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−メトキシエトキシ)ピペリジンを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例39及び製造例40と同様に処理することにより、下記第34−35表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピペリジン及びメタンスルホニルクロリドを用いて、製造例44と同様に処理することにより、下記第35表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−メタンスルホニルオキシエトキシ)ピペリジンを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例47と同様に処理することにより、下記第36表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン197mgを、トルエン3.3mlとジクロロメタン0.4mlの混液に溶解し、1,1’−カルボニルジイミダゾール78mgを加え、60℃で4時間攪拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル3.7mlに溶解し、ヨウ化メチル100μlを加え、50℃で3時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した後、残渣にトルエン3.6ml、チオモルホリン156μlを加え、70℃で16時間攪拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:2)で精製することにより、下記第37表記載の(2R,4S)−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−チオモルホリノカルボニルオキシピペリジン197mgを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例117と同様に処理することにより、下記第37−38表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−4−(5−ホルミルフラン−2−イル)カルバモイル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン124mgをエタノール4mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム3.8mgを加え、室温で2時間撹拌した。溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10分間撹拌した後、濃縮してエタノールを留去した。残渣に酢酸エチル及び水を加え分液し、有機層を乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することにより、下記第39表記載の(2R,4S)−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)カルバモイルピペリジン68mgを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例117と同様に処理することにより、下記第39表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−チオモルホリノカルボニルオキシピペリジン62mgをジクロロメタン1.9mlに溶解し、氷冷下、3−クロロ過安息香酸22mgを加え、0℃で30分間撹拌した。溶液に0.1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=4:1)で精製することにより、下記第39表記載の(2R,4S)−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(1−オキソチオモルホリノ)カルボニルオキシピペリジン63mgを得た。
(2R,4S)−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−チオモルホリノカルボニルオキシピペリジン79mgをジクロロメタン2.4mlに溶解し、3−クロロ過安息香酸68mgを加え、室温で4時間撹拌した。溶液に0.1M水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=4:1)で精製することにより、下記第39表記載の(2R,4S)−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−4−(1,1−ジオキソチオモルホリノ)カルボニルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン76mgを得た。
(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2,2,5−トリメチル−[1,3]ジオキソラン−5−イル)カルバモイルピペリジン78mgをテトラヒドロフラン1mlに溶解し、氷冷下、2M塩酸水溶液0.5mlを加え、15分後に室温まで昇温して、さらに30分間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=2:1)で精製することにより、下記第40表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−{1,1−ジ(ヒドロキシメチル)エチル}カルバモイルピペリジン64mgを得た。
(2R,4S)−4−アミノ−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン50.5mgをジクロロメタン1mlに溶解し、氷冷下、メチルイソシアナート25.3mgを加え、室温まで昇温した後、30分間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ジクロロメタン層を分取し、水層を再びクロロホルムで抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することにより、下記第40表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(3−メチルウレイド)ピペリジン47.9mgを得た。
(2R,4S)−4−アミノ−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンとtert−ブチルイソシアナートを用いて、製造例130と同様に処理することにより、下記第40表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−tert−ブチルウレイド−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンを得た。
(2R,4S)−4−アミノ−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン50.5mgをジクロロメタン1mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン42μlとジメチルカルバモイルクロリド18μlを加え、室温まで昇温した後、一終夜撹拌した。溶液を水に注ぎ、ジクロロメタン層を分取し、水層を再びクロロホルムで抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=39:1)で精製することにより、下記第40表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−(3,3−ジメチルウレイド)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン41.8mgを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例130あるいは製造例132と同様に処理することにより、下記第41表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−4−アミノ−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン100mgをジクロロメタン2mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン33μlとメチルクロロホルメート19μlを加え、氷冷下、30分間撹拌した。溶液を水に注ぎ、ジクロロメタン層を分取し、水層を再びジクロロメタンで抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することにより、下記第41表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メトキシカルバモイルピペリジン80mgを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例139と同様に処理することにより、下記第42表記載の化合物を得た。
2−エトキシ−エタノール22mgをアセトニトリル1.2mlに溶解し、N,N’−ジサクシンイミジルカーボネート94mg、トリエチルアミン0.1mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン0.8mlに溶解し、(2R,4S)−4−アミノ−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン80mg、トリエチルアミン33μlを加え、室温で30分間撹拌した。溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加え抽出した。全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥して、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することにより、下記第42表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−(2−エトキシエトキシ)カルバモイル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン85mgを得た。
3−ヒドロキシ−3−メチルブタノール及び(2R,4S)−4−アミノ−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンを用いて、製造例143と同様に処理することにより、下記第42表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)カルバモイルピペリジンを得た。
(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン101mgをジメチルホルムアミド1.6mlとジクロロメタン0.2mlの混液に溶解し、これに(S)−(−)−2−ピロリドン−5−カルボン酸39mg、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩58mg、4−(ジメチルアミノ)ピリジン12mgを加え、室温で6時間攪拌した後、60℃で4日間攪拌した。溶液に5%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=4:1→2:1)で精製することにより、下記第43表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−{(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル}カルボニルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン64mgを得た。
(1)(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン179mgを、トルエン3.2mlとジクロロメタン0.4mlの混液に溶解し、1,1’−カルボニルジイミダゾール69mgを加え、60℃で3時間攪拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル3.2mlに溶解し、ヨウ化メチル88μlを加え、50℃で3時間攪拌した。溶液を濃縮した後、残渣にトルエン3.2ml、チアゾリジン114μlを加え、70℃で16時間攪拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2)で精製することにより、(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(1,3−テトラヒドロチアゾール−3−イル)カルボニルオキシピペリジン141mgを得た。
(2)上記(1)で得た化合物62mgをジクロロエタン2mlに溶解し、氷冷下、3−クロロ過安息香酸22mgを加え、0℃で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=4:1)で精製することにより、下記第43表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(1−オキソ−1,3−テトラヒドロチアゾール−3−イル)カルボニルオキシピペリジン42mgを得た。
(1)(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン101mgをトルエン1.9mlに溶解し、イソシアナト酢酸エチル46μl、酢酸1滴を加え、70℃で16時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)で精製することにより、(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−エトキシカルボニルメチルアミノカルボニルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン124mgを得た。
(2)上記(1)で得た化合物106mgをテトラヒドロフラン1.35mlとメタノール0.15mlの混液に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液92μlを加え、室温で1時間攪拌した。溶液を濃縮した後、10%クエン酸酸水溶液を加え、析出物をろ取し、水洗することにより、下記第43表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−カルボキシメチルアミノカルボニルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン92mgを得る。
(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−カルボキシメチルアミノカルボニルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン61mgをジメチルホルムアミド0.9mlに溶解し、モルホリン9μl、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物15mg、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩19mgを加え、室温で一日攪拌した。溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することにより、下記第43表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−モルホリノカルボニルメチルアミノカルボニルオキシピペリジン50mgを得た。
(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン101mgをトルエン1.9mlに溶解し、クロロスルホニルイソシアネート37μlを加え、室温で10分間攪拌した。これにジエチルアミン207μlを加え、室温で1時間攪拌した。溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することにより、下記第43表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−ジエチルアミノスルホニルアミノカルボニルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン116mgを得た。
(2R,4S)−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン及び(S)−(−)−2−ピロリドン−5−カルボン酸を用いて、製造例145と同様に処理することにより、下記第44表記載の(2R,4S)−1−〔N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル〕アミノカルボニル−4−{(2S)−5−オキソピロリジン−2−イル}カルボニルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンを得た。
対応原料化合物を用いて、参考例6と同様に処理することにより、下記第44−45表記載の化合物を得た。
(1)(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−エトキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン800mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、室温で3日間撹拌した。この反応液にクエン酸水溶液を加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。この溶液を濃縮して(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−カルボキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン700mgを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例153(1)及び(2)または製造例153(2)と同様に処理することにより、下記第45表記載の化合物を得た。
(1)(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン2gをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、四臭化炭素1.59g及びトリフェニルフォスフィン1.26gを加え、室温下、2時間撹拌した。溶液にジエチルエーテル80mlを加え、撹拌した後、析出した不溶物をろ去した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製することにより、(2R,4R)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−4−ブロモ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン1.26gを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例157(1)及び(2)と同様に処理することにより、下記第46表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−4−アセチルチオ−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン880mgをメタノール10mlに溶解し、ヨウ化メチルと1M水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶液にクエン酸水溶液を加え中和した後、メタノールを留去した。残渣に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、分液し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精製することにより、下記第46表記載の(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチルチオピペリジン560mgを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例160と同様に処理することにより、下記第46−47表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を用いて、製造例127と同様に処理することにより、下記第48−49表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を用いて、製造例128と同様に処理することにより、下記第50−51表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を用いて、製造例66と同様に処理することにより、下記第51−57表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−4−[{(2S,4R)−4−ベンジルオキシ−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イルカルボニル}アミノ]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン361mgを4M塩酸−酢酸エチル溶液4.2mlに加え、1時間室温で攪拌した。溶液を濃縮して、残さにヘキサンを加え、結晶化した後、溶媒を除いた。残さにメチレンクロライド4ml、トリエチルアミン0.158ml、アセチルクロライド0.36mlを加え、氷温下で1時間攪拌した。溶液に氷水を加え、クロロホルムで分液した。有機層を分取し、乾燥後、濃縮した。残さにシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=49:1→19:1)にて精製することにより、下記第57表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−4−[{(2S,4R)−4−ベンジルオキシ−1−アセチルピロリジン−2−イルカルボニル}アミノ]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン304mgを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例216と同様に処理することにより、下記第57−58表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を用いて、製造例66と同様に処理することにより、下記第58表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を用いて、製造例117と同様に処理することにより、下記第59−61表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を用いて製造例51と同様に処理することにより、下記第62表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(エトキシカルボニルメチル)−ピペリジンを得た。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−エトキシカルボニルメチルピペリジン2.03gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム450mgを氷冷下加えて1時間攪拌した。水2mlをゆっくり加えて10分攪拌した後、1M水酸化ナトリム水溶液5mlを加えてさらに10分攪拌した。生成した白い沈殿物を除去し、ろ液にジエチルエーテルと水を加えて分液した。有機層を再度水洗した後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:2)で精製することにより、下記第62表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン830mgを得た。
(1)(2R,4S)−4−エトキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ピペリジン2.12gを用いて、製造例151と同様に処理することにより、(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−4−エトキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン3.8g得た。
対応原料化合物を用いて、製造例153(2)と同様に処理することにより、下記第62表記載の化合物を得た。
(1)4−エトキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンと対応原料化合物を用いて、製造例151と同様に処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製することにより(2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−エトキシカルボニルピペリジンを得た。
(2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−4−カルボキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン及び対応する原料化合物を用いて、製造例153(2)と同様に処理することにより、下記第63−64表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−4−カルボキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン1.62gをテトラヒドロフラン12mlに溶解し、ボランのジメチルスルフィド錯体(約10M)を2ml氷冷下で滴下し、室温で16時間攪拌した。反応溶液にメタノール10mlを加えて0.5時間攪拌した。発泡が終了した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製することにより、下記第64表記載の(2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン1.32gを得た。
(2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジン及び対応原料化合物を用いて、製造例117と同様に処理することにより、下記第64表記載の化合物を得た。
4−エトキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンおよび対応原料化合物を用いて、製造例240と同様に処理することにより、下記第65表記載の化合物(2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−4−カルボキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンを得た。
(2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−4−カルボキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン及び対応原料化合物を用いて、製造例153(2)と同様に処理することにより、下記第65−66表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−4−カルボキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンを用いて製造例249と同様に処理することにより、下記第66表記載の(2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシメチルピペリジンを得た。
製造例171で得られた化合物1.07gをトルエン20mlと無水酢酸20mlに溶解し、酢酸ナトリウム165mgを加え加熱還流下で16時間攪拌した。室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を少しずつ泡が出なくなるまで加えた。水と酢酸エチルを加えて分液し水層を酢酸エチルで再度抽出した。併せた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、下記第67表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−アセトキシメチルチオピペリジン980mgを得た。
(2R,4S)−4−アセトキシメチルチオ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンを用い製造例128と同様に処理することにより、下記第67表記載の(2R,4S)−4−アセトキシメチルスルホニル−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンを得た。
(2R,4S)−4−アセトキシメチルスルホニル−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン200mgをテトラヒドロフラン10mlと2M水酸化ナトリウム水溶液5mlに溶解し室温で3時間攪拌した。反応溶液を2M塩酸で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。併せた有機層を乾燥、減圧濃縮することにより、下記第67表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシスルフィニルピペリジン80mgを得た。
製造例164で得られた化合物130mgをアセトニトリル2.5mlに溶解し、ヨウ化メチル0.5mlを加えて、50℃で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、下記第67表記載のヨウ化(2R,4S)−[1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−イル]ジメチルスルホニウム117mgを得た。
(2R)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−ヒドロキシプロピル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジン10.7gをテトラヒドロフラン100mlに溶解し,ピリジン20mlと無水酢酸20mlを加え室温で5時間攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液とジエチルエーテルを加えて1時間攪拌した後、分液した。有機層を2回水洗後、乾燥、減圧濃縮した。残渣をエタノール100mlに溶解し水素化ホウ素ナトリウム1.5gを氷冷下で加え0.5時間攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え30分攪拌した後、溶媒を留去した。残渣に水を加えてクロロホルムで2回抽出した。併せた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製することにより、下記第68表記載の(2R,4S)−1−{N−(3−アセトキシプロピル)−N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン9.6gを得た。
(2R,4S)−1−{N−(3−アセトキシプロピル)−N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンと対応する原料化合物を用いて、製造例117と同様に処理することにより、下記第68表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−1−{N−(3−アセトキシプロピル)−N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)}アミノカルボニル−4−エチルアミノカルボニルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン600mgをメタノール5mlに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え室温で16時間攪拌した。反応溶液に2M塩酸水溶液を加え中和し、クロロホルムで2回抽出した。併せた有機層を乾燥、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製することにより、下記第69表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)}アミノカルボニル−4−エチルアミノカルボニルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン550mgを得た。
対応原料化合物を用いて、上記製造例274と同様に処理することにより、下記第69表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)}アミノカルボニル−4−チオモルホリノカルボニルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンを用いて、製造例127と同様に処理することにより、下記第69表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)}アミノカルボニル−4−(1−オキソチオモルホリノ)カルボニルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンを得た。
(1)(2R,4S)−1−{N−アセトキシプロピル−N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンを用いて、製造例157(1)及び(2)と同様に処理することにより、(2R,4S)−1−{N−アセトキシプロピル−N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−アセチルチオピペリジンを得た。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−ヒドロキシプロピル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−iso−プロピルチオ)ピペリジンを用いて、製造例128と同様に処理することにより、下記第69表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−ヒドロキシプロピル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(iso−プロパン−2−スルホニル)ピペリジンを得た。
(2R,4S)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン148mgと対応する原料化合物を用いて、参考例6と同様に処理することにより、下記第70表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ジメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン36mgを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例282と同様に処理することにより、下記第70表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ジクロロベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジンを得た。
(2R、4S)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン塩酸塩676mgをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、0.28mlにトリエチルアミンを加えて30分攪拌した。反応溶液に1,1’−カルボニルジイミダゾール330mgを加え、65℃で2時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をクロロホルム5mlに溶解した。溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥した。溶液を減圧下、濃縮後、残渣をアセトニトリル5mlに溶解した。溶液にヨウ化メチル1mlを加えて60℃で2時間攪拌して溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、N−{1−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル}−N−メチルアミン600mgとトリエチルアミン0.5mlを加えて70℃で3時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加え分液した。有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することにより、下記第71表記載の化合物(a)(2R,4S)−4−(2−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン及び(b)(2R,4S)−4−(2−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンの混合物780mgを得た。
製造例284で得られた化合物122mgをメタノール2mlに溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え室温で16時間攪拌した。反応溶液を6M塩酸水溶液で中和し、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムと水を加え分液した。水層を再度クロロホルムで抽出し、併せた有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣を真空乾燥し下記79表記載の化合物(a)(2R,4S)−1−[N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン及び(b)(2R,4S)−1−[N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジンの混合物88mgを得た。
(1)(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン4.92gをジクロロメタン50mlに溶解し、溶液に室温で1,1’−カルボニルジイミダゾール2.43gを加え、1.5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで分液、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去することにより、(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(1−イミダゾリルカルボニルオキシ)ピペリジン5.99gを得た。
製造例286で得られた化合物1.08gをエタノール15mlに溶解し、室温で水酸化カリウムの1Mエタノール溶液4.8mlを加え、50℃まで昇温後、3時間攪拌した。反応溶液に2M塩酸水溶液を加え、エタノールを留去、水を加え、クロロホルムで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製することにより、下記第72表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−4−(4−カルボキシピペリジノカルボニルオキシ)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン1.05gを得た。
製造例287で得られた化合物64.8mgとエタノールアミン18.6mgをジクロロメタン1mlに溶解し、室温で1,1−カルボニルジイミダゾール48.6mgを加え、室温にて一終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ジクロロメタンで分液、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することにより、下記第72表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−{4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニル)ピペリジノカルボニルオキシ}ピペリジン17.8mgを得た。
製造例287で得られた化合物と対応原料化合物を用いて、製造例288と同様に処理することにより、下記第72−73表記載の化合物を得た。
(1)(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(1−イミダゾリルカルボニルオキシ)ピペリジン1.17gをトルエン12mlに溶解し、室温で4−アミノ−1−ベンジルピペリジン1.14gを加え、三日間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することにより、(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−4−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノカルボニルオキシ−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン0.89gを得た。
製造例296(2)で得られた化合物と対応原料化合物を製造例296(3)と同様に処理することにより、下記第74表記載の化合物を得た。
参考例11(2)で得られた化合物を製造例2と同様に処理して得られた(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−エチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジンを対応原料化合物を製造例117と同様に処理することにより、下記第75表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を製造例117と同様に処理することにより、下記第75表記載の化合物を得た。
製造例301で得られた化合物を製造例127と同様に処理することにより、下記第75表記載の化合物を得た。
製造例301で得られた化合物を製造例128と同様に処理することにより、下記第75表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を製造例160と同様に処理することにより、下記第76−77表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−4−アセチルチオ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン1.17gをメタノール50mlに溶解し、室温で2−ブロモエチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル1.17gを加えた後、1M水酸化ナトリウム水溶液25mlを滴下した。反応溶液を5分間攪拌後、溶媒を留去、ジクロロメタンで分液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより、下記第77表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン710mgを得た。
(1)製造例311で得られた化合物681mgに、氷温下で4M塩酸−酢酸エチル溶液2mlを加えた後、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出、乾燥、留去することにより、(2R,4S)−4−(2−アミノエチルチオ)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン・塩酸塩612mgを得た。
製造例311で得られた化合物と対応原料化合物を製造例66および参考例44と同様に処理することにより、下記第78表記載の化合物を得た。
製造例312(1)で得られた化合物55.2mgをN,N−ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、1,1−カルボニルジイミダゾール9.1mgを加え、室温で3時間攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をアセトニトリル1mlに溶解し、ヨウ化メタン0.025mlを加え、50℃で一終夜攪拌後、更にヨウ化メタン0.025mlを加え、同温で一終夜攪拌した。N,N−ジメチルホルムアミドおよびヨウ化メタンを留去後、トルエン1mlおよびモルホリン0.040mlを加え、室温で5日間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで分液、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することによりことにより、下記第78表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−モルホリノカルボニルアミノエチルチオ)ピペリジン38.0mgを得た。
製造例312(1)で得られた化合物と対応原料化合物を製造例317と同様に処理することにより、下記第78表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−{2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)カルボニルアミノエチルチオ}ピペリジンを得た。
対応原料化合物を製造例127と同様に処理することにより、下記第78表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−{4−(2−メチルスルフィニルエチルアミノカルボニル)ピペリジノカルボニルオキシ}ピペリジンを得た。
対応原料化合物を製造例128と同様に処理することにより、、下記第78表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−{4−(3−メチルスルホニルプロピルアミノカルボニル)ピペリジノカルボニルオキシ}ピペリジンを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例117と同様に処理することにより、下記第79表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−メチルチオエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン82.0mgをジクロロメタン1.5mlに溶解し、室温でm−クロロ過安息香酸99.5mgを加え、1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで分液、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することにより、下記第79表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−メチルスルホニルエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン48.6mgを得た。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(3−メチルチオプロピルアミノカルボニルオキシ)ピペリジンを製造例323と同様に処理することにより、下記第79表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(3−メチルスルホニルプロピルアミノカルボニルオキシ)ピペリジンを得た。
対応原料化合物を製造例94と同様に処理することにより、下記第80表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を製造例127と同様に処理することにより、下記第81表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を製造例128と同様に処理することにより、下記第81表記載の化合物を得た。
イミダゾール−1−カルボン酸 N−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−N−(2−メトキシエチル)アミド130mgをアセトニトリル2.8mlに溶解し、これにヨウ化メチル411μlを加え、50℃で3時間攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン2.7mlに懸濁し、これに(2R,4S)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン89mg、トリエチルアミン50μlを加え、室温で20時間攪拌した。反応溶液に5%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)にて精製することにより、下記第82表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−(2−メトキシエチル)}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン63mgを得る。
2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン94mgをジクロロメタン2.7mlに溶解し、これにヨウ化3−[(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−メチル−カルバモイル]−1−メチル−3H−イミダゾール−1−イウム163mg、トリエチルアミン50μlを加え、室温で18時間攪拌する。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)にて精製することにより、下記第82表記載の1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン84mgを得た。
イミダゾール−1−カルボン酸 N−[(S)−1−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル]−N−メチルアミド201mgをアセトニトリル5.2mlに溶解し、これにヨウ化メチル137μlを加え、50℃で3時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン4.5mlに溶解し、これに4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイルオキシ)−2−フェニルピペリジン132mg、トリエチルアミン84μlを加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液に5%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=4:1)にて精製することにより、下記第82表記載の(2R,4R)−1−[N−{(S)−1−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル]アミノカルボニル−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)−2−フェニルピペリジン75mgを得た。
(1)イミダゾール−1−カルボン酸 1−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチルエステル127mgをアセトニトリル3mlに溶解し、これにヨウ化メチル448μlを加え、50℃で3時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン2.7mlに懸濁し、これに酢酸2−[(2R,4S)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−イルオキシカルボニルアミノ]エチルエステル102mg、トリエチルアミン50μlを加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製することにより、(2R,4S)−4−(2−アセトキシエチルアミノカルボニルオキシ)−1−{(S)−1−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}オキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン43mgを得た。
MS(m/z):623[M++1]。
(2R,4S)−2−(4−フルオロ−2−メチル)フェニル−4−ヒドロキシピペリジン50mgをN,N−ジメチルホルムアミド2.4mlに溶解し、窒素気流下、室温下でトリエチルアミン0.044mlとN−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル−アミノカルボニルクロライド99.3mgを加えた。反応溶液を室温にて21時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:2)で精製することにより、下記第83表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン128mgを得た。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン560mgをジクロロメタン2.0mlに溶解し、窒素気流下、氷冷下でピリジン0.22mlとクロロギ酸フェニル0.314mlのジクロロメタン1.5ml溶液を加えた。反応溶液を0℃〜5℃にて3.5時間攪拌し、さらに室温で16時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、ジクロロメタンを加え2回抽出した。有機層を合わせて、1M塩酸水溶液で2回洗浄、さらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド11mlに溶解し、窒素気流下、室温下でエタノールアミン0.274mlを加え、60℃にて26時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルを加え2回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=39:1)で精製することにより、下記第83表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン493mgを得た。
(2R)−4−アミノ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン1.0gをジクロロメタン8mlに溶解し、トリエチルアミン0.31mlとジ−tert−ブチルオキシカーボネート466mgを加え16時間室温で攪拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出する。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製することにより、下記第83表記載の(a)(2R,4R)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン481mgおよび(b)(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン516mgを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例66と同様に処理することにより、下記第84表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を用いて、製造例117と同様に処理することにより、下記第84表記載の化合物を得た。
対応原料化合物を用いて、製造例153(2)と同様に処理することにより、下記第85−87表記載の化合物を得た。
(2R,4S)−4−アミノ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン塩酸塩52.8mgのジクロロメタン溶液1mlに、室温でトリエチルアミン0.017ml、カルボジイミダゾール24.3mgを加え、30分間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで分液、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣のアセトニトリル溶液1mlにヨウ化メチル0.025mlを加え60℃で一終夜攪拌後、減圧下、溶媒と過剰の試薬を留去した。残渣のトルエン−アセトニトリル(7:3)溶液1mlにアミノエタノール24.4mgを加え、30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで分液、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製することにより、下記第88表記載の(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルアミノ)ピペリジン53.1mgを得た。
対応原料化合物を用いて、製造例362と同様に処理することにより、下記第88−89表記載の化合物を得た。
エチレングリコール12.4mgのジクロロメタン溶液1mlに、室温で1,1’−カルボニルジイミダゾール32.4mgを加え、室温にて7.5時間攪拌後、(2R,4S)−4−アミノ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン52.8mgおよびトリエチルアミン0.021mlを加え、4終夜攪拌した。反応液を減圧下、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製することにより、下記第90表記載の(2R,4R)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ)ピペリジン16.4mgを得た。
(1)トリホスゲン58mgをジクロロメタン3mlに溶解し、これに[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチルテトラゾール−1−イル)ベンジル]メチルアミン138mgおよびトリエチルアミン201μlをジクロロメタン2mlに溶解したものを、−60℃で滴下し、0℃に昇温した。反応液を濃縮した後、残渣をジクロロメタン2mlに溶解し、これに(2R,4S)−4−(2−アセチルオキシエチルアミノカルボニルオキシ)−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピペリジン135mgおよびトリエチルアミン84μlをジクロロメタン2mlに溶解したものを滴下し、室温で1日攪拌する。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=10:1)にて精製することにより、(2R,4S)−4−(2−アセチルオキシエチルアミノカルボニルオキシ)−1−[N−{2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチルテトラゾール−1−イル)ベンジル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピペリジン44mgを得た。
MS(m/z):652[M++1]。
(2)(2R,4S)−4−(2−アセチルオキシエチルアミノカルボニルオキシ)−1−[N−{2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチルテトラゾール−1−イル)ベンジル}−N−メチル]アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)ピペリジン44mgをテトラヒドロフラン0.8mlとメタノール0.1mlの混液に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液101μlを加え、室温で6時間攪拌した。反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)にて精製することにより、下記第90表記載の(2R,4S)−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−1−[N−{2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチルテトラゾール−1−イル)ベンジル}−N−メチル]アミノカルボニル−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン36mgを得る。MS(m/z):610[M+H]+。
マグネシウム14.2g、2−ブロモ−5−フルオロトルエン93.1g、テトラヒドロフラン500mlから調整したグリニヤール溶液に−20℃、窒素気流下で4−メトキシピリジン50mlを滴下した。滴下終了後、同温にて20分攪拌した。さらに、反応液を−50℃に冷却し、−40℃以下を保ちながらベンジルクロロカーボネート85mlを滴下した。滴下終了後、反応液をゆっくりと昇温し、−15℃で氷200gを加え30分攪拌した。さらに、5Mクエン酸水溶液200mlを加え室温で1時間攪拌した。反応液から、テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル200mlを加え2回抽出した。有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロピルエーテルで濾取洗浄し、下記第91表記載の1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン146.5gを得た。
1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン190gを酢酸4600mlに溶解し、亜鉛末91gを加え、室温にて24時間攪拌した。反応液から不溶物を濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル400mlを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)にて精製し、下記第91表記載の1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジン166gを得た。
1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジン132gに、メタノール650ml、トリメトキシメタン84mlおよび強酸性樹脂IR−120(オルガノ株式会社製)2gを加え、室温にて3日間攪拌した。反応液から不溶物を濾別し、溶媒を減圧留去し、下記第91表記載の1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4,4−ジメトキシ−ピペリジン146gを得た。
1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4,4−ジメトキシ−ピペリジン30gおよび10%パラジウム−炭素3.0gをエタノール300mlに加え、水素雰囲気下室温にて3時間攪拌した。反応液から不溶物を濾別後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル300mlを加えた。氷冷下、4M塩酸−酢酸エチル溶液20mlをゆっくりと滴下した。結晶を濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。乾燥後、ジクロロメタン−炭酸ナトリウム水に加え、攪拌した。有機層を分離後、水層をジクロロメタンにて再抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、下記第91表記載の2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4,4−ジメトキシピペリジン16.7gを得た。
2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4,4−ジメトキシピペリジン10.1gとL−N−アセチルバリン3.18gの酢酸エチル130ml懸濁液にメタノール35mlを加え、過熱溶解させた後、室温で放冷した。3.5時間後に析出結晶を濾取、酢酸エチル20mlにて洗浄、得られた結晶を減圧下に乾燥した。次にクロロホルム50mlを加え、2M水酸化ナトリウム水溶液30ml、飽和食塩水溶液30mlで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣にエーテルを加え、析出した結晶を更に減圧下に濃縮することにより、下記第91表記載の(2R)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4,4−ジメトキシピペリジン2.94g(光学純度:97.0%ee)を得た。
N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチルアミン5.0gのテトラヒドロフラン溶液36mlに1,1’−カルボニルジイミダゾール3.47gを加え、65℃にて20分間攪拌した。溶媒を留去した後、ジクロロメタンを加え、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をアセトニトリル26mlに溶解し、ヨウ化メチル4.84mlを加えて60℃にて2時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン80mlに溶解し、氷冷下、2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4,4−ジメトキシピペリジン5.17g、トリエチルアミン3mlを加えて室温下で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、分液、水層をジクロロメタンにて抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:3)で精製することにより、下記第92表記載の1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4,4−ジメトキシピペリジン9.7gを得た。
1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4,4−ジメトキシピペリジン9.7gをテトラヒドロフラン180mに溶解し、氷冷下、1M硫酸水溶液70mlを加え、室温下1時間攪拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液にてpHを8〜9に調整後、テトラヒドロフランを留去し、残渣に水と酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルにて抽出し、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて白色結晶を濾取することにより、下記第92表記載の1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジン7.86gを得た。
N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチルアミン3.91gのテトラヒドロフラン溶液60mlに1,1’−カルボニルジイミダゾール2.34gを加え、40℃にて終夜攪拌した。反応液から溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去して得られる白色結晶をジイソプロピルエーテルにて濾取した。得られた白色結晶をアセトニトリル60mlに溶解し、ヨウ化メチル3.4mlを加えて60℃にて2時間反応した後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン40mlに溶解し、氷冷下、2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4,4−ジメトキシピペリジン3.47g、トリエチルアミン3.82mlを加えて室温下終夜攪拌した。反応液を水にあけ、分液し、水層をジクロロメタンにて抽出した。全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をテトラヒドロフラン90mlに溶解し、氷冷下、1M硫酸水溶液30mlを加え、室温下5時間攪拌した。1M水酸化ナトリウム水溶液にてpHを8〜9に調整後、テトラヒドロフランを留去、残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルにて抽出した。全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより、下記第92表記載の(2R)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジン2.12gを得た。
対応の原料化合物を用いて、参考例8と同様に処理することにより、下記第92−93表記載の化合物を得た。
1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジン16.7gをエタノール140mlに溶解し、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド3.74g、酢酸ナトリウム4.41gを加えて室温下で2時間攪拌した。エタノールを留去し、残渣に水、酢酸エチルを加え分液、水層を酢酸エチルにて抽出、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をメタノール500mlに溶解し、塩化ニッケル六水和物23.2gを加え攪拌後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム3.7gをゆっくり加え、氷冷下で4時間攪拌した。メタノールを留去し、残渣にアンモニア水、ジクロロメタンを加え、室温下で一時間攪拌した。反応液を分液、水層をジクロロメタンにて抽出、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をジクロロメタン480mlに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン8.2ml、プロピオニルクロライド5.1mlを加えて氷冷下で1時間攪拌した。反応液を飽和食塩水にあけ分液、水層をジクロロメタンにて抽出、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製することにより、下記第93表記載の(a)トランス−1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−プロパノイルアミノピペリジン6.43gおよび(b)シス−1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−プロパノイルアミノピペリジン5.65gを得た。
1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジン及びイソブチロイルクロリドを用いて、参考例12と同様に処理することにより、下記第94表記載の(a)トランス−1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−イソブタノイルアミノピペリジンおよび(b)シス−1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−イソブタノイルアミノピペリジンを得た。
トランス−1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−プロパノイルアミノピペリジン1.73gをエタノール17mlに溶解し、水素気流下で、パラジウム−炭素(50.9%水分)280mgを加えて室温下で3時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、エタノールを留去した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:ヘキサン:酢酸エチル=5:5:2)で精製することにより、下記第95表記載のトランス−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−プロパノイルアミノピペリジン772mgを得た。
対応原料化合物を用いて、参考例14と同様に処理することにより、下記第95−96表記載の化合物を得た。
1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジン110gをエタノール900mlに溶解し、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド24.8g、酢酸ナトリウム29.3g、を加えて室温下で5時間攪拌した。エタノールを留去し、残渣に水、酢酸エチルを加え分液、水層を酢酸エチルにて抽出、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をメタノール2.4lに溶解し、塩化ニッケル六水和物92.5gを加え攪拌後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム18.4gをゆっくり加え、氷冷下で4時間攪拌した。メタノールを留去し、残渣にアンモニア水、ジクロロメタン、を加え、室温下で一時間攪拌した。反応液を分液、水層をジクロロメタンにて抽出、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した。残渣をジクロロメタン1.2lに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン45.2ml、ジ−tert−ブチルジカルボネート74.5mlを加えて室温下で一時間攪拌した。反応液を飽和食塩水にあけ分液、水層をジクロロメタンにて抽出、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製することにより、下記第97表記載の(a)トランス−1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン36.7gおよび(b)シス−1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン37.9gを得た。
シス−1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン37.0gをエタノール350mlに溶解し、水素気流下で、パラジウム−炭素(50.9% 水分)5.5gを加えて室温下で2時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、エタノールを留去することにより、下記第98表記載のシス−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン25.8gを得た。
3−ヒドロキシル−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピオン酸1.34gとアセトンジメチルアセタール13mlに、室温でp−トルエンスルホン酸一水和物95mgを加え、6時間攪拌する。更にp−トルエンスルホン酸一水和物95mgを加え、一終夜攪拌する。溶液を濃縮した後、水に注ぎ、抽出した。水層をクロロホルムにて抽出した後、全有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19:1)で精製することにより、下記第98表記載の2,2,5−トリメチル−[1,3]ジオキソラン−5−カルボン酸333mgを得た。
2−クロロイソニコチン酸31.5gをテトラヒドロフラン400mlに溶解し1,1’−カルボニルジイミダゾ−ル32.5gを加え、氷冷下、1時間攪拌した。この溶液にエタノ−ル50mlを加え、室温で2時間攪拌した。溶液を濃縮した後、酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、した後、残渣を真空乾燥することにより、下記第98表記載の2−クロロイソニコチン酸エチルエステル35.6gを得た。
2−クロロイソニコチン酸エチルエステル20gと2−メチル−4−フルオロフェニルボロン酸20gをトルエン250mlとエタノ−ル50mlの混合溶媒に溶解し、パラジウムテトラキストリフェニルフォスフィン5.8gと2M炭酸ナトリウム水溶液250mlを加え、50−70℃で2時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を再度水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で精製することにより、下記第98表記載の4−エトキシカルボニル−2(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン24.8gを得た。
4−エトキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン5.2gと酸化白金1.5gをエタノ−ル200mlに溶解した。この溶液に濃塩酸15mlを加え、水素雰囲気下室温で5時間攪拌した。水200mlを加えて30分攪拌した後、不溶物をセライトろ過で除去した。不溶物をエタノ−ルで洗浄した後、ろ液と洗液を併せて濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層が十分にアルカリ性であることを確認した後、抽出した。水層を酢酸エチルで3度抽出し、全有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮することにより、下記第98表記載の2,4−シス−4−エトキシカルボニル−2(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン3.6gを得た。
(1)2,4−シス−4−エトキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン7.4gとN−p−トルエンスルホニル−D−フェニルアラニン4.0gを酢酸エチル50mlとジエチルエーテル50mlに加熱溶解した。溶媒を加熱濃縮し、ジイソプロピルエーテル30mlを加え攪拌した。析出した結晶を除去し母液を濃アンモニア水溶液で洗浄後、乾燥、減圧濃縮した。残渣にN−p−トルエンスルホニル−L−フェニルアラニン4.0gを加え酢酸エチル50mlとジイソプロピルエーテル30mlを加え加熱溶解した後、16時間室温で攪拌した。析出した結晶をろ取しジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥し(2R,4S)−4−エトキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−ピペリジンのN−p−トルエンスルホニル−L−フェニルアラニン塩4.0gを得た。
(1)3−アミノプロパノール7.5gをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、tert−ブチルジメチルシリルクロリド16gとイミダゾール6.8gを加えて室温で16時間攪拌した。反応溶液にクエン酸11gを加え、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に2M水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルを加えて分液した。有機層を乾燥、減圧濃縮した。残渣と3,5−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド12.1gをジクロロメタン300mlに溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム21.2gと酢酸2.9mlを加えて室温で3時間攪拌した。反応溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液を加えて30分攪拌し、クロロホルムで2回抽出した。併せた有機層を乾燥、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製しN−3−tert−ブチルジメチルシロキシプロピル−N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)アミン20gを得た。
(1)参考例5で得られた化合物4.8gをジクロロメタン40mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート4.4gを加え室温で16時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をアセトン100mlに溶解して、強酸性樹脂IR−120(オルガノ株式会社製)を200mg加えて、室温で3日間攪拌した。反応溶液から樹脂を除去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、(R)−1−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジン3.9gを得た。
3,5−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド4.8gをアセトニトリル250mlに溶解し、ヨウ化トリメチルスルフォニ−ム6.6gとすりつぶした水酸化カリウム3.2gと水0.5mlを加え、アルミナボール存在下、65℃−70℃で16時間攪拌した。反応終了後、不溶物を除去し、ろ液に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮した。残渣に40%メチルアミンのメタノール溶液50mlを加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製することにより、下記第99表記載の1−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミン1.23gを得た。
(1)3,5−ビス−トリフルオロメチルベンズアルデヒド2.45g、2−メトキシエチルアミン835mg、酢酸687μlをジクロロメタン43mlに溶解し、これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.12gを加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応溶液を0.5M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→9:1)にて精製することにより、3,5−ビストリフルオロメチルベンジル−2−メトキシエチルアミン2.76gを得た。
MS(m/z):302[M++1]+。
(2)3,5−ビストリフルオロメチルベンジル−2−メトキシエチルアミン2.76gをトルエン37mlと塩化メチレン4mlの混液に溶解し、これに1,1’−カルボニルジイミダゾール1.78gを加え、60℃で3時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=9:1→2:1)にて精製することにより、下記第99表記載のイミダゾール−1−カルボン酸 3,5−ビストリフルオロメチルベンジル−2−メトキシエチルアミド3.45gを得た。
(1)2−ブロモ−5−フルオロフェノール3.94g、ヨウ化メチル1.62mlをN,N−ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷下、炭酸カリウム5.08gを少しずつ加え、室温で3時間攪拌した。不溶物をろ去後、ろ液に蒸留水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→9:1)にて精製することにより、1−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンゼン4.10gを得た。
MS(m/z):204/206(M++1)。
MS(m/z):356[M++1]。
MS(m/z):360[M++1]。
MS(m/z):447[M++1]。
(1)4−メトキシピリジン5.46gをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、これに、窒素雰囲気下、−60℃以下で1Mフェニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液55mlを滴下し、次いでクロロギ酸ベンジル10.24gをテトラヒドロフラン50mlに加えた溶液を滴下して、3時間攪拌した。室温に昇温して5%クエン酸水溶液120mlを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出物をろ取することにより、1−ベンジルオキシカルボニル−4−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン8.51gを得た。
MS(m/z):308[M++1]。
MS(m/z):310[M++1]。
MS(m/z):312[M++1]。
MS(m/z):399[M++1]。
(1)3,5−ビス−トリフルオロメチル−アセトフェノン2.61gをエタノール47mlに溶解し、これに水素化ホウ素ナトリウム478mgを加え、室温で30分間攪拌する。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→4:1)にて精製することにより、1−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)−エタノール2.51gを得た。
MS(m/z):258[M++1]。
(2)上記(1)で得られた化合物2.49gをトルエン40mlとアセトニトリル4mlの混液に溶解し、これに1,1’−カルボニルジイミダゾール1.72gを加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮することにより、下記第100表記載のイミダゾール−1−カルボン酸 1−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチルエステル3.40gを得た。
マグネシウム1.74g、テトラハイドロフラン40mlにヨウ素を少量加え、窒素気流下、室温下で2−ブロモ−5−フロロトルエン10.4gを40分間かけて滴下した。反応溶液を1時間加熱還流し、グリニヤール試薬溶液を調製した。調整したグリニヤール試薬溶液に−40℃、窒素気流下で4−メトキシピリジン5.46gを20分間で滴下した。滴下終了後、−40℃〜−30℃にて30分攪拌した。次いで、反応溶液を−40℃に冷却し、−40℃以下を保ちながらジ−tert−ブチルジカルボネート12gをテトラハイドロフラン20mlに溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、反応液をゆっくりと昇温し、−15℃で氷を加え20分攪拌し、さらに、クエン酸水溶液を加え室温で40分間攪拌した。テトラヒドロフランを留去した残渣に、酢酸エチルを加え2回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、得られる結晶をジイソプロピルエーテルにてろ取することにより、下記第100表記載の1−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン11.9gを得た。
1−tert−ブトキシカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン916mgおよび10%パラジウム−炭素(水分 50.5%)110mgをエタノール6.0mlに加え、水素雰囲気下、室温にて12時間攪拌した。不溶物をろ別後、溶媒を留去した。残渣をトルエン15mlに溶解し−78℃に冷却する。この溶液に窒素気流下で水素化アルミニウムブチルリチウム(65重量%トルエン溶液)1.8mlをゆっくり滴下し、滴下終了後、−78℃〜−60℃にて1時間攪拌した。反応液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、10分間攪拌した。生じた沈殿をセライトを用いてろ別し、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化アンモニア水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥後、濃縮した。残渣に酢酸エチル7.5mlを加え、氷冷下で4M塩酸−酢酸エチル溶液7.5mlをゆっくりと滴下した。結晶をろ取し、酢酸エチルにて洗浄した。乾燥後、酢酸エチル−1M水酸化ナトリウム水溶液に加え、攪拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、下記第100表記載の2−(4−フルオロ−2−メチル)フェニル−4−ヒドロキシピペリジンを471mgを得た。
トリホスゲン831mlをジクロロメタン3.0mlに溶解し、窒素気流下、氷冷下でN−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチルアミン1.08gとトリエチルアミン1.76mlのジクロロメタン5.0ml溶液を10分間で滴下した。反応溶液を0℃〜5℃にて30分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を乾燥した。残渣に、水、ジクロロメタンを加え2回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製することにより、下記第100表記載のN−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル−アミノカルボニルクロライド760mgを得た。
3,5−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド24.5gをメタノール20mlに溶解し、氷冷下、これにエチルアミン(2Mテトラヒドロフラン溶液)60mlを加えた。次いで、水素化ホウ素ナトリウム4.38gを少しずつ加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出し、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製することにより、下記第101表記載のN−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−エチルアミン6.35gを得た。
(1)テトラヒドロフラン20mlにマグネシウム1.34g、ヨウ素少量を加え、これに2−ブロモトルエン9.50gをテトラヒドロフラン45mlに加えた溶液を滴下して、グリニアル試薬を調整した。このグリニアル試薬に、窒素雰囲気下、−60℃以下で4−メトキシピリジン5.46gをテトラヒドロフラン20mlに加えた溶液を滴下し、次いでクロロギ酸ベンジル10.24gをテトラヒドロフラン50mlに加えた溶液を−40℃にて滴下して、3時間攪拌した。室温に昇温して、5%クエン酸水溶液120mlを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化し、ろ取することにより、1−ベンジルオキシカルボニル−2−(2−メチルフェニル)−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン11.15gを得た。
MS(m/z):322[M++1]。
MS(m/z):326[M++1]。
MS(m/z):413[M++1]。
(1)4−フルオロ−1−ブロモベンゼン25gを用いて参考例1と同様に処理することにより、1−ベンジルオキシカルボニル−2−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリジン22.3gを得た。
N−トシル−D−フェニルアラニン0.639gをメタノール5mlに溶解して、59℃に加熱後、2−(4−フルオロ−2−メチル)フェニル−4−ヒドロキシピペリジン0.418gをメタノール1.3mlに溶解して滴下した。結晶が析出し始めた時点で20分間結晶を育晶後、残りの2−(4−フルオロ−2−メチル)フェニル−4−ヒドロキシピペリジンのメタノール溶液を5分間かけて滴下した。その後、温度を59℃から30℃まで1時間かけて冷却後、さらに1時間攪拌条件下で育晶した。得られた結晶をろ取し、氷冷メタノールで洗浄し、60℃で一晩送風乾燥することにより、(2R,4S)−2−(4−フルオロ−2−メチル)フェニル−4−ヒドロキシピペリジンのジアステレオマー塩0.325gを取得した。得られた結晶に2M塩酸0.62mlを添加して、酢酸エチルを加え分液した。水層に5Mの水酸化ナトリウム水溶液0.3mlを加えて、酢酸エチル(1ml)で4回抽出した。有機層を乾燥後、減圧濃縮することにより、下記第102表記載の(2R,4S)−2−(4−フルオロ−2−メチル)フェニル−4−ヒドロキシピペリジン0.129gを得た。
2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチルテトラゾール−1−イル)ベンズアルデヒド2.72gをジクロロメタン40mlに溶解し、これに8Mメチルアミン−エタノール溶液2.5ml、酢酸572μlおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.12gを加え、室温で6時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=49:1→4:1)にて精製することにより、下記第102表記載のN−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチルテトラゾール−1−イル)ベンジル]−N−メチルアミン2.2gを得た。
1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジン2.45gを酢酸20mlに溶解し、酢酸アンモニウム3.85g、硫酸ナトリウム5gを加え、室温下1時間攪拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.18gを加え室温で24時間攪拌した。反応後、2M炭酸ナトリウム水溶液、クロロホルム及び水を加え0.5時間攪拌した後、分液した。水層を再度クロロホルムで抽出し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製した。得られた油状物を4M塩酸の酢酸エチル溶液で処理し、減圧濃縮後イソプロピルエーテルで粉末結晶化することにより、下記第103表記載の4−アミノ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン塩酸塩1.16gを得た。
(2R)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジンを用いて、参考例40と同様に処理することにより、下記第103表記載の(2R)−4−アミノ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン塩酸塩を得た。
トランス−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン100mgを4M塩酸の酢酸エチル溶液で処理した。エーテルとヘキサンを加えて生成した沈殿物をろ取しヘキサンで洗浄した後、真空乾燥し、下記第103表記載のトランス−4−アミノ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン塩酸塩56mgを得た。
シス−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンを用いて参考例42と同様に処理することにより、下記第104表記載のシス−4−アミノ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン塩酸塩を得た。
(2R,4S)−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン212mgの酢酸エチル溶液1mlに、氷冷下で4M塩酸−酢酸エチル溶液2mlを加え、氷冷下で30分間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣にクロロホルム、2M水酸化ナトリウム水溶液を加え分液、水層をクロロホルムにて抽出、全有機層を乾燥、留去することにより、下記第104表記載の(2R,4S)−4−アミノ−1−〔N−{1−(R)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン177mgを得た。
(2R,4S)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジンを用いて、参考例44と同様に処理することにより、下記第104表記載の(2R,4S)−4−アミノ−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンを得た。
(1)(2R)−1−〔N−{1−(S)−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)エチル}−N−メチル〕アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジン1.49gをエタノール10mlに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン226mg、酢酸ナトリウム267mgを加えて終夜攪拌する。エタノールを留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒を留去して、樹脂状の化合物を得る。
(2R)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)メチル−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−オキソピペリジンを用いて、参考例46(1)および(2)と同様に処理することにより、下記第105表記載の(2R)−4−アミノ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルフェニル)メチル−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジンを得た。
(2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−tert−ブトキシカルボニルアミノピペリジン700mgを酢酸エチル3.5mlに溶解し、氷冷下で4M塩酸−酢酸エチル溶液3.5mlを加え、氷冷下で30分間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、ろ取する。ろ取した物にクロロホルム、2M水酸化ナトリウム水溶液を加え分液、水層をクロロホルムにて抽出した。全有機層を乾燥、濃縮することにより、下記第105表記載の(2R,4S)−4−アミノ−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピペリジン489mgを得た。
Claims (4)
- 一般式〔I〕
R1は、水酸基;アルキルスルホニルオキシ基;テトラヒドロピラニルオキシ基;トリアゾリル基;アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基;またはアルコキシ基
で置換されていてもよいアルコキシ基、
モルホリノ基;イミダゾリル基;水酸基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルカノイルオキシ基もしくはカルボキシル基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノ基;水酸基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アルコキシアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルフィニルアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されているピペリジノ基;ヒドロキシアルカノイル基もしくはアルコキシアルカノイル基で置換されているピペリジニルアミノ基;硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノ基;オキソピロリジニル基;オキソテトラヒドロチアゾリニル基;またはジアルキルアミノスルホニルアミノ基
で置換されているカルボニルオキシ基、
を表し、
R2は、水素原子を表し、
Zは、−N(R3)−で示される基を表し、
R3は、水素原子、または水酸基、アルカノイル基、ハロゲン原子、アルコキシ基もしくはアルキルアミノ基で置換されていてもよいアルキル基を表し、
R4は、水素原子、または水酸基、アルカノイル基、ハロゲン原子、アルコキシ基もしくはアルキルアミノ基で置換されていてもよいアルキル基を表す。)
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。 - 以下の(a)及び(b)から選ばれる化合物またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
(a) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ)ピペリジン、及び
(b) (2R,4S)−1−{N−(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−N−メチル}アミノカルボニル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(1−オキソチオモルホリノカルボニルオキシ)ピペリジン。 - タキキニン受容体拮抗剤である請求項1及び2のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 排尿異常疾患の予防・治療剤である請求項1及び2のいずれか1項記載の医薬組成物。
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