JP4368582B2 - 牛ウイルス性下痢ウイルス(bvdv)感染およびc型肝炎ウイルス(hcv)感染を処置するのに有用な化合物、方法、および組成物 - Google Patents
牛ウイルス性下痢ウイルス(bvdv)感染およびc型肝炎ウイルス(hcv)感染を処置するのに有用な化合物、方法、および組成物 Download PDFInfo
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Description
本明細書は、米国仮出願 第 60/261,654 号(出願:2001年1月13日)に関する優先権を主張しており、その全体に言及することによって本明細書に組み込んでいる。
本発明は、the National Institutes of Health から、認証番号 K08 AI01728-01 および U0I-A133383 の下に、政府の援助を受けた。合衆国政府は、本発明にある種の権利を有しうる。
本発明は、牛ウイルス性下痢ウイルスおよびC型肝炎ウイルスの感染の処置に関する。
牛ウイルス性下痢ウイルス(BVDV)は、Pestivirus 属 および Flaviviridae 科の、エンベロープ型一本鎖ポジティブ・センス RNAウイルスである。感染しやすい細胞の単層が感染した場合、目に見える細胞変形の結果があるか無いかに基づいて、BVDVの2つの病理学的なバイオタイプ(細胞変形および非細胞変形と言われる)が識別される[Perdrizet JA in: B.P. Smith (ed), Large Animal Internal Medicine, First Edition (Mosby Press, St Louis, 731-737 (1990))]。区別はまた、ゲノムの5'の非翻訳領域における、特定のウイルスのRNA配列に基づいて、BVDVの生物型の間(生物型IとIIと呼ばれる)にもなされる [Pellerin C, et al., Virology 203, 260-268 (1994); J.F. Ridpath et al., Virology 205, 66-74 (1994)]。
前述の点において、本発明の1つの態様は、牛ウイルス性下痢ウイルス(BVDV)感染およびC型肝炎ウイルス(HCV)感染のような、フラビウイルス科のウイルスを処置するのに有用な新規の化合物に関する。本発明の化合物は、以下の式(I)−(VI):
X1とX3は、それぞれ独立に、O、S、およびNR9{式中、R9はHまたはアルキルである}からなる群から選択され;
X2とX4は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;
Aは、H、アルキル、アリール、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、アミジン、ハライド、アルキルハライド、ニトロ、およびアミノからなる群から選択され;
R6は、H、アルキル、またはアリールであり;そして
R7とR8は、それぞれ独立に、Hおよびアルキルからなる群から選択される]に記載の構造を有する。
本発明の前述の態様および別の態様は、以下に示した明細書中で詳細に説明している。
図1は、本発明の化合物の合成に有用な4個の化学スキームを表している。
本発明は、添付の明細書および図面に関して、以下に、より完全に記載されている。本発明の好ましい具体的態様を示す。しかし、本発明は、多くの異なる形態で具体化され得、そして本明細書中に示した具体的態様に制限されると解釈するべきではない。むしろ、これらの具体的態様は、この開示を詳細にそして完全にし、そして当業者に本発明の範囲を完全に伝えるために、提供されている。
本発明で用いる“ニトロ”は−NO2構造を有する。
本発明は、下記の実施例でより詳細に説明されている。これらの実施例は、本発明を例示することを意図しており、それを制限するものではない。
下記の実施例において、化合物番号(化合物2、5、5aなど)は、図1に示した構造を有する化合物を言う。
一般的な方法:化学合成と分析
融点を、MEL-TEMP(登録商標) 3.0 キャピラリー融点測定装置で決定し、補正していていない。1H−核磁気共鳴スペクトルを、Varian Unity +300 または Varian VRX 400 で記録し、ピークの帰属を、残余DMSO(2.49ppm) またはCHCl3(7.24ppm)と比較して行った。質量分析を、VG Instruments 70-SE spectrometer (the Georgia Institute of Technology, Atlanta, GA)で記録した。元素分析を、Atlantic Microlab, Norcross, GA で行った。全ての最終化合物は、元素分析の前に、真空下(オイルポンプ)、50−60℃で、少なくとも36時間乾燥した。別記しない限り、全ての試薬および溶媒(無水溶媒を含む)は、Aldrich Chemical Co., Fisher Scientific または Lancaster Synthesis から購入してそのまま用いた。アセトニトリル(CaH2)、トリエチルアミン(CaH2)、およびエタノール(Mg/I2)は、示した乾燥剤を用いて蒸留した。2,6−ジメチル−4−ニトロブロモベンゼン、およびS−(2−ナフチルメチル)チオアセトイミデートは、文献に従って製造した[B.M. Wepster, Rec. Trav. Chim. 73, 809-818 (1954); D.N. Kravtsov, J. Organometal. Chem. 36, 227-237 (1972); B.G. Shearer et al., Tetrahedron Lett. 38, 179-182 (1997) 参照]。
2,5−ビス(4−ニトロフェニル)フラン
下記に示した製法は、先の A. Kumar et al., Heterocyclic Comm. 5, 301-304 (1999) に記載された一般的な製法を変えた方法である。
無水1,4−ジオキサン(50ml)中の、2−ブロモ−5−ニトロトルエン(4.32g, 20mmol)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.40g)の溶液に、2,5−ビス(トリ−n−ブチルスタンニル)フラン(6.46g, 10mmol)を加え、混合物を、窒素雰囲気下、95−100℃で一晩加熱した。得られたオレンジ色の懸濁液をヘキサン(15ml)で希釈し、室温まで冷却し、ろ過し、ヘキサンですすぎ、オレンジ色の固体(3.10g)を得た。
mp 241−243℃;
生成物をDMF(100ml)から再結晶し、明橙色の綿状固体(2.87g, 85%)を得た。
mp 242−243℃;
1H−NMR (DMSO−d6): 2.69 (s, 6H), 7.31 (s, 2H), 8.12 (m, 4H), 8.23 (s, 2H);
元素分析:C18H14N2O5(338.31):C, H, N.
収率:88%;
オレンジ色の綿状固体;
mp 269−270℃(再結晶せず);文献値 mp 270−272℃;
Ling, C. et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8784-8792.
収率:77%;
明橙色の粒状固体;
mp 308−310℃(DMF);
1H−NMR (DMSO−d6): 4.10 (s, 6H), 7.37 (s, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.22 (d, 2H);
元素分析:C18H14N2O7・0.1H2O(372.11):C, H, N.
収率:71%;
綿状のオレンジ色の固体;
mp 247−247.5℃(DMF/MeOH);
1H−NMR (DMSO−d6): 7.70 (s, 2H), 8.29 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 2H);
元素分析:C16H8C12N2O5(379.15):C, H, N.
収率:74%;
綿状黄色針状固体;
mp 158.5−159℃(EtOH);
1H−NMR (DMSO−d6): 7.38 (s, 2H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H);
元素分析:C18H8F6N2O5(446.26):C, H, N.
収率:65%;
黄色針状固体;
mp 156.5−157.5℃(DMF/EtOH/H2O);
1H−NMR (DMSO−d6): 2.34 (s, 12H), 6.85 (s, 2H), 8.04 (s, 4H)
元素分析:C20H18N2O5(366.36):C, H, N.
2,5−ビス(4−アミノフェニル)フランの製法
下記の製法を示す。
2,5−ビス(4−アミノ−2−メチルフェニル)フラン(化合物3b)
EtOAc(90ml)と乾燥EtOH(10ml)中の、化合物2bのビス−ニトロ誘導体(2.87g)の懸濁液に、Pd/C(10%)(0.40g)を加え、パール社製の装置で、〜50psiの初期圧力で、混合物を水素化した。水素吸収が停止した後(一般的に3−6時間)、得られた溶液をセライトでろ過し、薄黄色から無色のろ液を真空下でほとんど乾固するまで濃縮し、ヘキサンで希釈した後、純粋なジアミンを薄黄色/緑色の固体として得た(2.17g, 91%)。
mp 174−176℃(精製を要しなかった);
1H−NMR (DMSO−d6): 2.33 (s, 6H), 5.15 (br s, 4H), 6.42 (s, 2H), 6.46 (m, 4H), 7.35 (d, 2H);
MS (EI):m/z 278(M+).
収率:94%;
薄緑色/黄褐色の固体;
mp 218−221℃;
文献値46 mp 213−216℃;
MS(EI):m/z 250(M+).
元の油状物をベンゼンで再度濃縮し、エーテルでトリチュレートし、黄色/褐色の固体を得た。
収率:79%;
mp 201−202.5℃;
1H−NMR (DMSO−d6): 3.80 (s, 6H), 5.25 (br s, 4H), 6.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz 2H), 6.56 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
MS(EI):m/z 310(M+).
元の赤い油状物は、EtOAc/ヘキサンから結晶化され、第2晶までを赤色/橙色の固体として得た。
合併収率:81%;
mp (第1晶/主要部分) 89.5−91℃;
mp (第2晶) 91.5−92℃;
1H−NMR(DMSO−d6): 5.79 (br s, 4H), 6.52 (s, 2H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
MS(EI):m/z 386(M+).
収率:99%;
白色綿状固体;
mp 144.5−146 ℃;
1H−NMR (DMSO−d6): 2.01 (s, 6H), 5.06 (br s, 4H), 6.24 (s, 2H), 6.29 (s, 4H);
MS (EI):m/z 306(M+).
乾燥EtOH(100ml)とDMSO(20ml)中、対応するビス−ニトロ誘導体2d(1.22g, 3.2mmol)の懸濁液に、SnCl2・2H2O(5.80g, 25.7mmol)を加え、混合物を、窒素雰囲気下、80℃で加熱した。4−5時間後、TLCで出発物質が消費されたことが示された。それから、混合物を冷却し、NaOH(aq)で中和し、EtOAcで抽出した。抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた油状物をベンゼン/ヘキサン混合液から部分濃縮によって結晶化させ、明褐色の固体を得た(0.74g, 71%)。
mp 191.5−193℃;
接触還元法は検討しなかった;
1H−NMR(DMSO−d6):5.60 (br s, 4H), 6.61 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 2.2 Hz 2H), 6.82 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H);
MS(EI):m/z 318(M+).
2,5−ビス(4−N,N'−ジ−BOC−グアニジノフェニル)フラン誘導体の製法
下記に手順を示す。
無水DMF中の、2,5−ビス(4−アミノフェニル)フラン(0.626g, 2.5mmol)と、1,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオ シュード ウレア(1.56g, 5.3mmol)の室温の溶液に、トリエチルアミン(1.59g, 15.7mmol)を、次に塩化水銀(II)(1.57g, 5.8mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で22時間攪拌した。CH2Cl2と炭酸ナトリウム溶液で希釈した後、懸濁液をセライトでろ過し、ろ液を水でよく洗浄し(3回)、最後に塩水で洗浄した。乾燥後(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去し、残さをMeOHで希釈し、BOC保護ビス−グアニジンを、薄黄色の固体として得た。集めた生成物をCH2Cl2/MeOHから再沈殿させることによって精製し、綿状の黄色の固体を得た(1.25g, 68%)。
mp >400℃ 分解;
1H−NMR (CDCl3): 1.50 and 1.53 (2s, 36H), 6.65 (s, 2H), 7.66 (s, 8H), 10.38 (br s, 2H), 11.61 (br s, 2H).
黄色の固体;
mp >250℃ 分解;
収率:62%;
1H−NMR (CDCl3): 1.51 and 1.52 (2s, 36H), 2.53 (s, 6H), 6.60 (s, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 10.34 (s, 2H), 11.62 (br s, 2H).
黄色の固体;
mp >300℃ 分解;
収率:79%;
1H−NMR (CDCl3): 1.50 and 1.53 (2s, 36H), 3.95 (s, 6H), 6.95 (s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.86 (d, 2H), 10.36 (s, 2H), 11.55 (br s, 2H).
薄黄色/褐色の固体;
mp >400℃ 分解;
収率:63%;
1H−NMR (CDCl3): 1.52 (s, 36H), 7.17 (s, 2H), 7.63 (dd, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 10.43 (s, 2H), 11.59 (br s, 2H).
明橙色の固体;
収率:88%;
1H−NMR (CDCl3): 1.51 and 1.53 (2s, 36H), 6.77 (s, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.94 (s, 2H), 8.00 (d, 2H), 10.52 (s, 2H), 11.59 (br s, 2H).
薄黄色/灰白色の固体;
mp >300℃ 分解;
収率:89%;
1H−NMR (CDCl3): 1.51 and 1.53 (2s, 36H), 2.23 (s, 12H), 6.31 (s, 2H), 7.33 (s, 4H), 10.27 (s, 2H), 11.63 (br s, 2H).
N,N'−ジ−BOC−グアニジンの脱保護
下記に手順を表し、さらに図1に示す。
2,5−ビス(4−グアニジノフェニル)フラン 二塩酸塩(化合物5a)
CH2Cl2(15ml)中の、対応するN,N'−ジ−BOC−グアニジン(1.19g, 1.62mmol)の溶液を、乾燥EtOH(10ml)で希釈し、氷−水浴温度で、無水HClで飽和にした。溶液を室温で2−3日間攪拌すると(乾燥チューブ)、生成物がゆっくりと沈殿した(一般的に、より短い反応時間では、脱保護が不完全になる)。得られた懸濁液をほとんど乾固するまで濃縮し、固体を熱EtOHにとった。澄明化するためにろ過した後、溶液をほとんど乾固するまで濃縮し、懸濁液を得た。それをエーテルで希釈し、真空下、50−60℃で、2日間乾燥した後、ビス−グアニジノ二塩酸塩を、灰白色/褐色の固体として得た(0.66g, 定量的)。
mp >300℃ 分解;
1H−NMR (DMSO−d6): 7.12 (s, 2H), 7.31 (d, 4H), 7.58 (br s, 8H), 7.86 (d, 4H), 10.09 (br s, 2H);
MS(FAB, thioglycerol):m/z 335.3(MH+, 100);
元素分析 C18H18N6O・2HCl・0.25EtOH(407.30):C, H, N.
褐色の固体;
mp 265−271℃ 分解;
1H−NMR (DMSO−d6): 2.53 (s, 6H), 6.93 (s, 2H), 7.17 (m, 4H), 7.56 (br s, 8H), 7.82 (d, 2H), 10.06 (br s, 2H);
MS(FAB, thioglycerol):m/z 363.3(MH+, 100);
元素分析 C20H22N6O・2HCl・1.5H2O・0.66EtOH(496.93):C, H, N.
明褐色の固体;
1H−NMR (DMSO−d6): 3.95 (s, 6H), 6.92 (dd, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.58 (br s, 8H), 7.95 (d, 2H), 10.08 (br s, 2H);
MS(EI):m/z 352(M+−NH2CN, 38.0), 310(100), 267(38.9), 251(8.8), 155(18.7);
元素分析 C20H22N6O3・2HCl・1.0H2O・0.33EtOH(500.57):C, H, N.
褐色の固体;
mp 300−304℃ 分解;
1H−NMR (DMSO−d6): 7.31 (s, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.72 (br s, 8H), 8.04 (d, 2H);
MS(DCI, アンモニア):m/z 365, 363, 361(MH+−NH2CN, 8, 52, 78), 323, 321, 319(11, 66, 100);
元素分析 C18H16Cl2N6O・2HCl・0.5H2O(485.21):C, H, N, Cl.
橙色/赤色の固体;
1H−NMR (DMSO−d6): 6.99 (s, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.79 (br s, 8H), 7.91 (d, 2H), 10.37 (br s, 2H);
MS(CI, イソブタン):m/z 471(MH+, 14), 429(100), 387(19);
元素分析 C20H16F6N6O・2HCl・0.67H2O・0.67EtOH(586.24):C, H, N.
灰白色の固体;
1H−NMR (DMSO−d6):2.20 (s, 12H), 6.56 (s, 2H), 7.01 (s, 4H), 7.57 (br s, 8H), 10.09 (br s, 2H);
MS(FAB, thioglycerol):m/z 391.2(MH+, 100);
元素分析 C22H26N6O・2HCl・0.5H2O(472.41):C, H, N.
2−[5(6)−アミジノ−2−ベンゾイミダゾリル]−5−(4−ニトロフェニル)フランの製法
40mlのエタノール中(窒素雰囲気下)の、5−(4−ニトロフェニル)フルフラール(0.651g, 0.003mol)と、4−アミジノ−1,2−フェニレンジアミン(0.614g, 0.003mol)と、1,4−ベンゾキノン(0.324g, 0.003mol)の混合物を、8時間還流した。反応混合物の容積を減圧下で20mlまで減らし、冷却し、得られた固体をろ過によって集めた。固体を冷エタノールとエーテルで洗浄した。生成物を乾燥し、一塩酸塩0.8gを得た(70%)。一塩酸塩(0.65g)を、120mlのエタノールに溶解し、HCl飽和エタノールで酸性にし、冷蔵庫で一晩放置した後、得られた固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下、70℃のオーブンで、24時間乾燥し、0.6g得た(85%)。
mp 300℃;
1H−NMR (DMSO−d6): 9.3 (br s, 2H), 9.09 (br s, 2H), 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz 2H), 8.19 (s,1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.6 Hz 1H);
13C−NMR (DMSO−d6): 165.9, 152.6, 146.4, 145.4, 145.3, 141.6, 138.7, 134.7, 124.6, 124.0, 122.1, 121.5, 116.0, 114.6, 114.0, 111.9;
FABMS:m/e 348(M++1);
元素分析 計算値(C18H13N5O3・2HCl):C, 51.44;H, 3.59;N, 16.66;
実測値:C, 51.24;H, 4.03;N, 16.92 .
2−[5(6)−アミジノ−2−ベンゾイミダゾリル]−5−(4−アミノフェニル)フランの製法
130mlのメタノール中の、上記のニトロ アナログ(0.5g, 0.0013mol)と、0.3gの10% Pd/Cを、50psiで4時間水素化した。触媒をろ過助剤を用いるろ過によって除き、溶媒を減圧下で除去した。固体をメタノール性のHClに取り、水浴上で0.5時間温め、溶媒を減圧下で除いた。残さをエーテルで処理し、固体をろ過によって集め、真空下、75℃で12時間乾燥し、0.44g得た(73%)。
mp >360℃;
1H−NMR (DMSO−d6/D2O): 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 1.6 and 8.4 Hz 2H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H),6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
13C−NMR (DMSO−d6/D2O): 166.2, 156.7, 145.8, 142.0, 141.0, 138.1, 126.2, 123.2, 122.3, 119.2, 116.6, 116.0, 115.1, 107.5;
FABMS:m/e 318(M++1);
元素分析 計算値(C18H15N5O・3HCl・2H2O):C, 43.59;H, 6.09;N, 16.92;
実測値:C, 43.71;H, 6.01;N, 16.81 .
[2−[5(6)−{2−イミダゾリニル}−2−ベンゾイミダゾリル]−5−(4−ニトロフェニル)フランの製法
40mlのエタノール(窒素雰囲気下)中の、5−(4−ニトロフェニル)フルフラール(0.434g, 0.002mol)と、4−(2−イミダゾリニル)−1,2−フェニレンジアミン塩酸塩水和物(0.461g, 0.002mol)と、1,4−ベンゾキノン(0.216g, 0.002mol)の混合物を、8時間還流した。反応混合物の容積を減圧下で20mlまで減らし、冷却し、得られた固体をろ過によって集めた。固体を冷エタノールとエーテルで洗浄した。生成物を乾燥し、0.52g得た(63%)。本化合物を200mlのエタノールに溶解し、HCl飽和エタノールで酸性にし、室温で3時間攪拌した。混合物を氷上で冷却し、固体を集め、真空下、75℃のオーブンで乾燥し、0.51g得た(90%)。
mp >300℃;
1H−NMR (DMSO−d6/D2O): 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.03 (s,4H);
13C−NMR (DMSO−d6 /D2O): 165.6, 153.1, 146.8, 145.7, 145.2, 134.7, 124.9, 124.2, 122.8, 116.9, 115.8, 115.1, 115.0, 112.1, 105.6, 104.7, 44.2;
FABMS:m/e 374(M++1);
元素分析 計算値(C20H15N5O3・2HCl):C, 53.82;H, 3.88;N, 15.69;
実測値:C, 53.94;H, 3.93;N, 15.84 .
2−[5(6)−{2−イミダゾリニル}−2−ベンゾイミダゾリル]−5−(4−アミノフェニル)フランの製法
130mlのメタノール中の、上記のニトロ アナログの一塩酸塩(0.5g, 0.0013mol)と、0.2gの10%Pd/Cの混合物を、50psiで4時間水素化した。触媒をろ過助剤でろ過することによって除き、温メタノールで洗浄した。減圧下で溶媒の体積を約半分になるまで減らした。溶液を含んだフラスコを氷浴上に置き、HClガスで飽和させた。混合物を室温で4時間攪拌し、乾燥エーテルで処理し、固体をろ過によって集めた。固体を真空下、75℃で24時間乾燥し、0.55g得た(86%)。
mp >300℃;
1H−NMR (DMSO−d6/D2O): 8.24 (d, J = 1.2 Hz 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.51(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.10 (dd, J = 1.2,3.6Hz, 1H), 4.0 (s,4H);
13C−NMR (DMSO−d6 /D2O): 165.8, 156.4, 145.8, 142.0, 140.9, 137.9, 126.2, 123.7, 121.0, 117.0, 116.8, 115.3, 108.5, 44.6;
FABMS:m/e 344(M++1);
元素分析 計算値(C20H17N5O・3HCl・2.1H2O):C, 48.96;H, 4.97;N, 14.27;
実測値:C, 48.58;H, 4.32;N, 14.27 .
2−[5(6)−{N−イソプロピルアミジノ}−2−ベンゾイミダゾリル]−5−(4−ニトロフェニル)フランの製法
40mlのエタノール(窒素雰囲気下)中の、5−(4−ニトロフェニル)フルフラール(0.434g, 0.002mol)と、4−N−イソプロピルアミジノ−1,2−フェニレンジアミン塩酸塩水和物(0.493g, 0.002mol)と、1,4−ベンゾキノン(0.216g, 0.002mol)の混合物を、6時間還流した。反応混合物の容積を、減圧下、約15mlまで減らし、混合物を冷却し、得られた固体をろ過によって集め、一塩酸塩0.66gを得た(80%)。一塩酸塩を100mlのエタノールに溶解し、HCl飽和エタノールで酸性にし、氷浴上で冷却した後、固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下、75℃のオーブンで、24時間乾燥し、0.7g得た(91%)。
mp >300℃;
1H−NMR (DMSO−d6/D2O): 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz 2H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J =1.2, 8.8 Hz, 1H),7.50(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz 1H),4.04 (septet, J = 6.8 Hz,1H), 1.3(d, J = 6.8 Hz,6H);
13C−NMR (DMSO−d6): 162.7, 153.8, 147.2, 145.2, 144.8, 140.7, 138.2, 135.2, 125.4, 124.7, 124.0, 123.5, 116.3, 115.9, 115.3, 112.6, 45.6, 21.4;
FABMS:m/e 376(M++1);
元素分析 計算値(C21H19N5O3・2HCl・2.0H2O):C, 49.71;H, 5.16;N, 13.80;
実測値:C, 49.65;H, 5.11;N, 13.50 .
2−[5(6)−N−イソプロピルアミジノ−2−ベンゾイミダゾリル]−5−(4−アミノフェニル)フラン
120mlのメタノール中の、上記のニトロ アナログの一塩酸塩(0.411g, 0.001mol)と、0.3gの10% Pd/Cを、50psiで4時間水素化した。触媒をろ過助剤でろ過することによって除き、温メタノールで洗浄した。溶媒の体積を減圧下で約半分に減らした。溶液を含むフラスコを氷浴上に置き、HClガスで飽和にした。混合物を室温で4時間攪拌し、乾燥エーテルで処理し、固体をろ過によって集めた。固体を真空下、80℃で24時間乾燥し、0.41g得た(87%)。
mp >300℃;
1H−NMR (DMSO−d6/D2O): 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.64 (dd, J = 1.6,8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J =4.0 Hz, 1H),7.24(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz 1H),4.05 (septet, J = 6.4 Hz,1H), 1.3(d, J = 6.4 Hz,6H);
13C−NMR (DMSO−d6): 162.4, 156.8, 144.4, 140.9, 138.8, 137.6, 135.0, 126.3, 125.4, 124.6, 124.1, 121.1, 118.0, 115.6, 114.9, 108.6, 45.6, 21.3;
FABMS:m/e 360(M++1);
元素分析 計算値(C21H21N5O3・3HCl):C, 53.80;H, 5.15;N, 14.93;
実測値:C, 54.22;H, 4.75;N, 15.05 .
2,5−ビス(2−ベンゾイミダゾリル−4−シアノフェニル)フラン
50mlの乾燥エタノール中の、5−[4−シアノフェニル]−2−フランカルボキシアルデヒド(1.97g, 0.01mol)と、1,2−フェニレンジアミン(1.06g, 0.01mol)と、1,4−ベンゾキノン(1.08g, 0.01mol)を、8時間還流した(窒素雰囲気下)。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、ろ過した。固体を集め、EtOHとエーテルの1:3混合物と共に、20分間攪拌し、黄褐色の固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下、70℃で12時間乾燥し、1.96g得た(69%)。
mp 227−8℃ 分解;
1H−NMR(DMSO−d6): 8.06 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.91(d, 2H,J= 8.8Hz), 7.60 (dd, 2H, J = 3.2Hz, J= 6.4Hz), 7.38 (d, 1H, J= 3.6Hz), 7.32(d, 1H, J= 3.6Hz), 7.23 (dd, 2H, J= 3.2Hz, J= 6.4Hz);
13C−NMR (DMSO−d6): 152.1, 146.0, 142.7, 138.7, 133.2, 132.6, 124.1, 122.3, 118.4, 114.9, 112.5, 111.1, 109.8;
MS:m/e 285(M+);
元素分析 計算値(C18H11N3O):C, 75.79;H, 3.86;N, 14.73;
計算値:C, 75.88;H, 3.77;N, 14.55 .
60mlのエタノール中の、上記のシアノ化合物(2.85g, 0.01mol)を、0−5℃で、乾燥HClガスで飽和にした。反応混合物を室温で12日間攪拌した(IRとTLCでモニターした)。混合物をエーテルで希釈し、黄色のイミデート エステル塩酸塩をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で6時間乾燥し、3.73g得た(92%)。その固体をさらに精製することなく次の段階に用いた。35mlのエタノール中の、イミデート エステル塩酸塩(0.808g, 0.002mol)の懸濁液を、0−5℃で、アンモニア ガスで飽和にし、室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下で1/3まで減らし、エーテルで希釈し、ろ過した。黄色の固体を10mlのエタノールに再度懸濁し、4mlの飽和エタノール性HClで処理し、35℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残さをエーテルでトリチュレートし、ろ過し、エーテルで洗浄し、真空下、45℃で24時間乾燥し、0.61gの黄色の固体を得た(81%)。
mp >280℃ 分解;
1H−NMR(DMSO−d6/D2O): 8.15(d, 2H, J = 8.7Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.7Hz), 7.78 (d, 1H, J = 3.6Hz), 7.75 (dd, 2H, J = 3Hz, J = 6.3Hz), 7.50 (d, 1H, J = 3.6Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 3Hz, J = 6.3Hz);
13C−NMR(DMSO−d6): 165.0, 155.9, 139.8, 139.7, 133.4, 132.4, 129.3, 127.8, 126.3, 125.2, 119.5, 114.3, 112.0;
FABMS:m/e 303(M++1);
元素分析 計算値(C18H14N4O・2HCl):C, 57.61;H, 4.29;N, 14.93;
実測値;C, 57.45;H, 4.46;N, 14.64 .
20mlの乾燥エタノール中の、上記のイミデート エステル塩酸塩(0.808g, 0.002mol)と、エチレンジアミン(0.12g, 0.002mol)を、12時間還流した。溶媒の体積を減圧下で8mlまで減らし、エーテルで希釈した。得られた固体をろ過し 乾燥した。この固体を35mlの熱エタノールに溶解し、室温でHClガスで飽和にした。混合物を50℃で2時間攪拌し、減圧下で濃縮し、30mlの乾燥エーテルを加えた。沈殿した黄色の塩をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下、70℃で24時間乾燥し、0.69gの黄色の固体を得た(84%)。
mp >300℃ 分解;
1H−NMR(DMSO−d6/D2O): 8.06(d, 2H, J=8.7Hz), 7.91 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.71 (dd, 2H, J=3Hz, J=6Hz), 7.64 (d, 1H, J=3.9Hz), 7.47(dd, 1H, J=3Hz, J=6.3Hz), 7.44 (d, 1H, J=3.9Hz), 3.94 (s, 4H);
13C−NMR(DMSO−d6): 164.6, 155.7, 140.3, 140.1, 133.9, 132.9, 129.7, 126.7, 125.4, 122.1, 119.2, 114.6, 112.5, 44.8;
FABMS:m/e 303(M++1);
元素分析 計算値(C20H16N4O・2HCl・0.5H2O):C, 58.54;H,4.67;N, 13.65;
実測値;C, 58.54;H, 4.67;N, 13.66 .
本発明の化合物の抗BVDV性
実施例13
抗BVDV活性のための抗ウイルス性化合物のスクリーニング
24ウェル プレート中の、2.0cm2のウェルを、12mlのMEM−eq(10%(v/v)のウマの血清, 炭酸水素ナトリウム(0.75mg/ml), L−グルタミン(0.29mg/ml), ペニシリン G(100U/ml), ストレプトマイシン(100μg/ml), およびアンホテリシン B(0.25μg/ml))を加えた、Earle's塩を加えた最少必須培地(MEM)) からの50μlの培地に植え付けた。それは、コンフルエントな単層の Madin Darby Bovine Kidney (MDBK)細胞を、25cm2のフラスコ中でトリプシン処理することによって得られた。細胞を、38.5℃で、5% CO2で、24時間インキュベートした。ウェル当たりの細胞の平均数を決定し、以後適切なBVDVウイルスの感染数(multiplicities of infection)(MOI)を計算するのに用いた。
2個のウェルはBVDVなし、かつ抗ウイルス化合物なし;
1個のウェルはMOI 0.05のBVDV, かつ抗ウイルス化合物なし;
1個のウェルはMOI 1.0のBVDV, かつ抗ウイルス化合物なし;
10個のウェルはMOI 0.05のBVDV, かつ12.5μMの抗ウイルス化合物を含み;
10個のウェルはMOI 1.0のBVDV, かつ12.5μMの抗ウイルス化合物を含む。
BVDVの免疫ペルオキシダーゼ単層アッセイ
A. Afshar et al., Can J Vet Res ;55:91-93 (1991)に記載のように、免疫ペルオキシダーゼ単層アッセイを用いて、全ての試料をBVDVについてアッセイした。試料は、96ウェル培養プレート中、約2.5×103個のMDBK細胞を含む50μLのMEM−eqを、50μLの新しいMEM−eqを加えた50μLのそれぞれの試料に加え、3回アッセイした。免疫ペルオキシダーゼ標識法を行う前に、プレートを、38.5℃で、5% CO2の加湿雰囲気中、72時間インキュベートした。
固定後、感染の可能性がある細胞を、BVDVの主なエンベロープ糖タンパク質であるE2/gp53(Xue W et al., Vet Microbiol 57,105-118 (1997))に特異的なモノクローナル抗体 D89(M. L. Vickers et al., J Vet Diagn Invest 2, 300-302 (1990); Xue W et al., J Clin Microbiol 28,1688-1693 (1990))、および保存された非構造タンパク質であるNS3−p80(W. V. Corapi et al., Am J Vet Res 51, 1388-1394 (1990))に特異的な20.10.6と共にインキュベートした。PBSと Tween 20 で洗浄し、非結合抗体を除去した後、ペルオキシダーゼ結合ウサギ抗マウスIgG(Jackson Immuno Research Lab, West Grove, PA)を加えた。短いインキュベート時間後、非結合ペルオキシダーゼ結合抗体をPBSと Tween 20 で洗浄することによって除去した。最後に、西洋ワサビ ペルオキシダーゼによって酸化した際に赤褐色が生じる、酵素の基質であるアミノエチルカルバゾール(Zymed Laboratories, Inc., South San Francisco, CA)を加えた。色の変化を光学顕微鏡で視認し、それぞれのプレート上で、既知のポジティブ・コントロールおよびネガティブ・コントロールと比較した。
組織培養継代
ウイルス保存アリコート以外の全ての試料は、BVDVの単離を最適化する組織培養液中で継代した。始めの解凍で、200μLのそれぞれの試料は、24時間前にMDBK細胞をシードした2cm2 ウェルに植え付けられた。継代は、5% CO2の加湿空気の雰囲気中で、38.5℃で5日間(d)培養した。継代は、保存するために−80℃で凍結した。組織培養継代試料を解凍し、もとの試料からのBVDVの単離が成功していなければ、ウイルス単離によってアッセイした。それぞれの2つの連続した継代の後、ウイルスが検出されなかった場合のみ、試料はウイルスの単離によってBVDVを含まないと報告した。
逆転写ネステッドポリメラーゼ連鎖反応アッセイ(RT−nPCR)
BVDVを検出するための逆転写ネステッドポリメラーゼ連鎖反応アッセイは、ウイルス保存アリコート以外の全ての試料で行った。始めに解凍し、QIAamp(登録商標) viral RNA mini kit (Qiagen, Valencia, CA)を用いて、製造者の指示に従って、RNAを試料から単離した。RNA試料は、RT−nPCRを行うまで−80℃で保存した。
卵母細胞の収集と成熟
ウシの卵巣をネブラスカ州オマハの屠殺場で集め、近くの研究室に移すためにPBS中に置いた。1−10mmの卵胞の内容物を真空速度 21.5ml/分で吸引し、70μmのフィルター上に注いだ。プールされた卵胞吸引物の細胞の成分は、TL−HEPESですすぎ、密集した卵丘細胞の多層によって とり囲まれた卵母細胞を探した。用い得る卵丘細胞−卵母細胞コンプレックス(COC)を、さらに2回TL−HEPES中で洗浄し、前もって38.5℃で、5% CO2の加湿雰囲気中で平衡化された 7.5mlの成熟培地中に置いた。次に、成熟培地を封じ、実験室に移して、38.5℃で、20から22時間維持した。
in vitro 受精/胎児 アッセイ
卵母細胞を10%(v/v) 熱不活性化ウシ胎児血清(FBS;HyClone Lab., Inc., Logan, UT, USA)、ピルビン酸ナトリウム(11μg/ml)、ウシのFSH(0.01U/ml)、ウシのLH(0.01U/ml)、ペニシリン(100U/ml)、およびストレプトマイシン(100μg/ml)を加えたEarle's塩(GIBCO-BRL, Grand Island, NY, USA)を有する細胞培地 199(CCM 199)中で成熟させた。
牛ウイルス性下痢ウイルス(BVDV)の曝露
in vitro 成熟(IVM)、COCを3mlのMEM−eqで5回洗浄した。洗浄後、COCは、3mlのMEM−eqで非細胞変形株のBVDVに曝露するか、またはネガティブ・コントロールとして、BVDVを含まないMEM−eq中に維持した。曝露した および曝露していないCOCを、5%CO2の加湿雰囲気中、38.5℃で1時間インキュベートし、次に3mlのTL−HEPESで3回洗浄した後、IVFを滴下した。
In vitro 受精
成熟したCOCをミネラルオイルの下で42μLの受精培地中に置いた。1回で集めた冷却保存したウシの***を受精に用いた。この***は、ウイルス単離とRT−nPCRによって、BVDVを含まないことが確認された。PERCOLL(登録商標)濃度勾配(45から90%)分離し、1.5×105個の***をそれぞれの受***滴に加え、5% CO2の加湿雰囲気中、38.5℃で18時間インキュベートした。
In vitro 培養
IVF終了後、接合子と仮定されるものを除去し、TL−Hepesで4回洗浄し、BSAを加えたIVC培地で平衡化し、ミネラルオイルの下でBSAを加えたIVC培地の、30μlの液滴中の接合された卵母細胞(1滴当たり10から12個)と共に置いた。IVCプレートを38.5℃で、5% CO2の加湿雰囲気下、3日間インキュベートした。IVC中、始めの3日後、胎児をTL−Hepesで3回洗浄し、卵丘細胞の大部分を、滅菌したピペット中に穏やかに吸引することによって除去した。ほぼ裸の胎児を卵割について調べ、5細胞段階またはそれ以上の段階の胎児を、IVC培地中で1回以上洗浄した。ミネラルオイルの下で、10%(v/v) FBSを有するIVC培地の60μlの液滴(1滴当たり20から25個)中の外した卵丘細胞の幾つかを置いた。
これらの成長した胎児をさらに4日間インキュベートした。IVCの最後の4日の後、胎児を3mlのMEM−eqに移し、卵丘細胞から分離し、そして桑実期または胚盤期を記録した。
胎児の洗浄およびトリプシン処理
7日目の胎児の洗浄およびトリプシン処理は、in vivo 由来 ウシの胎児の処理のための the International Embryo Transfer Society によって推奨される手順に従う (Stringfellow DA, et al., Manual of the International Embryo Transfer Society Third Edition., Savoy IL: International Embryo Transfer Society, 1998;79-84)。変性し展開した7日目の胎児は、2cm2のウェル中、1mlのMEM−eqで12回洗浄した。
BVDVについてアッセイされた試料
12個の試験用複製(4個の異なるBVDV株の3個の複製)のそれぞれの間で、140から180個のCOCをウイルスに曝露し、50から80個のCOCをネガティブ・コントロールとして維持した。それぞれの複製において、試料は曝露された および曝露されていない培地から得られ、BVDVについてアッセイされた。ウイルスのストックのアリコートを除く全ての試料を、(a)ウイルス検出のための免疫ペルオキシダーゼ・アッセイ;(b)ウイルスを単離しウイルス検出を最適化する前の組織培養経路;および(c)RT−nPCR;でのウイルスの単離を用いて、BVDVについてアッセイした。
ウイルスのストックのアリコート
COCを曝露するウイルスのアリコートは、順に希釈し、そして免疫ペルオキシダーゼ・アッセイを用いてウイルスの単離によってアッセイした。
3日目のIVCについての幾つかの分離された卵丘細胞を、TL−Hepesで3回洗浄して除去し、3mlのMEM−eqに移し、そして冷却バイアル中の50μLのMEM−eqに置いた。細胞を−80℃で凍結し解凍することによって溶解し、何れかの細胞内のウイルスを放出させた後、BVDVについてアッセイした。
7日目のIVCについての、曝露された および曝露されていない培地からの卵丘細胞を、3mlのMEM−eqから、冷却バイアル中の500μLのMEM−eqに移した。細胞を−80℃で凍結し解凍することによって溶解し、何れかの細胞内のウイルスを放出させた後、BVDVについてアッセイした。
十分な数のBVDV曝露 M/Bを、7日目の各々の試験複製によって展開し、10個のM/Bのグループを以前に記載したように洗浄し、10個のM/Bのグループを以前に記載したように、トリプシン処理した。ウイルスに曝露し洗浄したM/Bを、それぞれ500μLのMEM−eq(複製1つ当たり4から5個)中に置くか、または冷却保存し、MEM−eq(複製1つ当たり4から5個)に入れる前に解凍した。ウイルスに曝露しトリプシン処理したM/Bを、それぞれ500μLのMEM−eq(複製1つ当たり3から5個)、またはそれぞれ冷却保存し、MEM−eq(複製1つ当たり4から5個)に入れる前に解凍した。全ての試料をバイアルアッセイする前に超音波破砕した。
統計的分析および結果
曝露アリコートの組織培養物感染用量 50%(TCID50)/mlを、Reed and Muench (L. J. Reed and H. Muench, Am J Hygiene 27, 493-497 (1938))の方法によって決定した。ウイルス検出アッセイの結果を、Pearson Chi-square test statistic (J. Sall and A. Lehman, JMP Start Statistics (Duxbury Press, Belmont, California (1996),195-211)を用いて比較した。
Claims (98)
- 式中、X1はOであり;
X2はCHであり:
X3はNHであり;
X4はNであり;そして
R2、R3、およびR4は、それぞれHである、請求項1に記載の化合物。 - 式中、R1はアミノである、請求項1に記載の化合物。
- 式中、R1はニトロである、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体中に、請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 該組成物が静脈内投与のために製剤されている、請求項11に記載の医薬組成物。
- 該組成物が経口投与のために製剤されている、請求項11に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体中に、請求項14に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 該組成物が静脈内投与のために製剤されている、請求項15に記載の医薬組成物。
- 該組成物が経口投与のために製剤されている、請求項15に記載の医薬組成物。
- 式中、X1はOであり;
X2はCHであり;そして
R2とR3はそれぞれHである、請求項18に記載の化合物。 - 薬学的に許容される担体中に、請求項18または21に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 該組成物が静脈内投与のために製剤されている、請求項22に記載の医薬組成物。
- 該組成物が経口投与のために製剤されている、請求項22に記載の医薬組成物。
- 式中、X1はSであり;そして
X2はNである、請求項25に記載の化合物。 - 薬学的に許容される担体中に、請求項25〜31の何れか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 該組成物が静脈内投与のために製剤されている、請求項32に記載の医薬組成物。
- 該組成物が経口投与のために製剤されている、請求項32に記載の医薬組成物。
- 式Iおよび式II:
X1とX3は、それぞれ独立に、O、S、およびNR9{式中、R9はHまたはアルキルである}からなる群から選択され;
X2とX4は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;
Aは、
R1、R2、R3、およびR 4 は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、ハライド、アルキルハライド、ニトロ、およびアミノからなる群から選択され;
R6は、Hまたはアルキルであり;そして
R7とR8は、それぞれHである]の化合物 またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物の、牛ウイルス性下痢ウイルス(BVDV)感染の処置が必要な対象の牛ウイルス性下痢ウイルス(BVDV)感染を処置する医薬の製造における使用。 - 該化合物が、式Iの化合物である、請求項35に記載の使用。
- 該対象がウシである、請求項35に記載の使用。
- 該対象が胎児(embryo)である、請求項35に記載の使用。
- 該医薬が静脈内投与用である、請求項35に記載の使用。
- 該医薬が経口投与用である、請求項35に記載の使用。
- 式Vおよび式VI:
X 1 は、O、S、およびNR9{式中、R9は、Hまたはアルキルである}からなる群から選択され;
X 2 は、CHまたはNであり;
Aは、
R1、R2、R3、およびR 4 は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、ハライド、アルキルハライド、ニトロ、およびアミノからなる群から選択され;
R6は、Hまたはアルキルであり;そして
R7とR8は、それぞれHである]の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物の、牛ウイルス性下痢ウイルス(BVDV)感染の処置が必要な対象の牛ウイルス性下痢ウイルス(BVDV)感染を処置する医薬の製造における使用。 - 該対象がウシである、請求項42に記載の使用。
- 該対象が胎児である、請求項42に記載の使用。
- 該医薬が静脈内投与用である、請求項42に記載の使用。
- 該医薬が経口投与用である、請求項42に記載の使用。
- 式Iおよび式II:
X1とX3は、それぞれ独立に、O、S、およびNR9{式中、R9は、Hまたはアルキルである}から選択され;
X2とX4は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;
Aは、
R1、R2、R3、およびR 4 は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、ハライド、アルキルハライド、ニトロ、およびアミノからなる群から選択され;
R6は、Hまたはアルキルであり;そして
R7とR8は、それぞれHである]の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物の、C型肝炎感染の処置が必要な対象のC型肝炎感染を処置する医薬の製造における使用。 - 該化合物が 式Iの化合物である、請求項59に記載の使用。
- 該対象がヒトである、請求項59に記載の使用。
- 該医薬が静脈内投与用である、請求項59に記載の使用。
- 該医薬が経口投与用である、請求項59に記載の使用。
- 該対象がヒトである、請求項65に記載の使用。
- 該医薬が静脈内投与用である、請求項65に記載の使用。
- 該医薬が経口投与用である、請求項65に記載の使用。
- 式Iおよび式II:
X1とX3は、それぞれ独立に、O、S、およびNR9{式中、R9はHまたはアルキルである}からなる群から選択され;
X2とX4は、それぞれ独立に、CHまたはNであり;
Aは、
R1、R2、R3、およびR 4 は、それぞれ独立に、H、アルキル、アルコキシ、ハライド、アルキルハライド、ニトロ、およびアミノからなる群から選択され;
R6は、Hまたはアルキルであり;そして
R7とR8は、それぞれHである]の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物の、Flaviviridae 科のウイルス感染を処置する必要がある対象のFlaviviridae 科のウイルス感染を処置する医薬の製造における使用。 - 該化合物が式IIの化合物である、請求項81に記載の使用。
- 該医薬が静脈内投与用である、請求項81に記載の使用。
- 該医薬が経口投与用である、請求項81に記載の使用。
- 該胎児が子宮内またはin vitroである、請求項39に記載の使用。
- 該胎児が子宮内またはin vitroである、請求項44に記載の使用。
- 該医薬がin vitro受精方法の際に使用するためのものである、請求項35に記載の使用。
- 該医薬がin vitroで胎児を得るための培養液に投与される、請求項91に記載の使用。
- 該培養液が細胞培養液である、請求項92に記載の使用。
- 該医薬がin vitro受精方法の際に使用するためのものである、請求項42に記載の使用。
- 該医薬がin vitroで胎児を得るための培養液に投与される、請求項94に記載の使用。
- 該培養液が細胞培養液である、請求項95に記載の使用。
- 該医薬が局所投与用である、請求項35に記載の使用。
- 該医薬が局所投与用である、請求項42に記載の使用。
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