JP4358931B2

JP4358931B2 - Method for producing 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine

Info

Publication number: JP4358931B2
Application number: JP16642999A
Authority: JP
Inventors: 武寿磯田; 一記山村
Original assignee: Wyeth GK
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1999-06-14
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2009-11-04
Anticipated expiration: 2019-06-14
Also published as: JP2000355592A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、各種医薬品の合成中間化合物として重要な、３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近、窒素原子含有の４員環構造を有するアゼチジン化合物が、注目をあびてきており、各種医薬品化合物の側鎖の修飾基として種々用いられてきている。例えば、本発明が提供する製造法により得られる３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンは、強力な抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物質の２位の側鎖置換基として利用されているものである（例えば、特許第２６６６１１８号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
したがってこれまでに、このカルバペネム系抗生物質の２位の側鎖として利用されている３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンについて、種々の製造方法が提案されているが、本発明は、従来方法に比較し、工業的に適用し得るより簡便な３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するために、本発明は、具体的態様として以下の製造法を提供する。
すなわち、次式（ＩＩ）：
【０００５】
【化３８】

【０００６】
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、塩基の存在下にスルホン酸ハライド誘導体と反応させて、次式（ＩＩＩ）：
【０００７】
【化３９】

【０００８】
（式中、Ｒ^aはスルホン酸残基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で表される化合物とした後、得られた式（ＩＩＩ）のベンジル基を除去して、次式（ＩＶ）：
【０００９】
【化４０】

【００１０】
（式中、Ｒ^aはスルホン酸残基を表す。）
で表される化合物とし、得られた式（ＩＶ）にチオ硫酸ナトリウムを反応させて、次式（Ｖ）：
【００１１】
【化４１】

【００１２】
で示される化合物とした後、得られた式（Ｖ）の化合物を、次式（ＶＩ）：
【００１３】
【化４２】

【００１４】
（式中、Ｒ^bは低級アルキル基を表す。）
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させ、次式（ＶＩＩ）：
【００１５】
【化４３】

【００１６】
で示される化合物へ誘導し、さらに得られた式（ＶＩＩ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合物と処理することからなる、次式（Ｉ）：
【００１７】
【化４４】

【００１８】
で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法を提供する。
【００１９】
また本発明は、前記式（ＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、四塩化炭素溶液中トリフェニルフォスフィンと処理して、次式（ＶＩＩＩ）：
【００２０】
【化４５】

【００２１】
（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンとし、選られた式（ＶＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式（ＩＸ）：
【００２２】
【化４６】

【００２３】
で示される３−クロロアゼチジンとした後、得られた式（ＩＸ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて、式（Ｖ）へ誘導し、更に得られた式（Ｖ）の化合物を、前記と同様に、式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ変換させる製造法をも提供する。
更に本発明は、上記した各方法による３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの塩の製造法をも提供する。
【００２４】
本発明においては、上記の製造法で中間に得られる式（Ｖ）で示される化合物ならびに式（ＶＩＩ）で示される化合物は、これまで知られていない新規化合物である。したがって本発明は、また別の態様として、かかる式（Ｖ）および（ＶＩＩ）で表わされるアゼチジン誘導体自体も提供するものである。
【００２５】
【発明の実施の形態】
本発明が提供する３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法は、本発明者らが提供した簡便な合成法により得られる式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを出発原料として、その反応条件には苛酷な高圧、あるいは高温度での加熱、さらには高価な試薬、溶媒等を使用することなく、極めて簡便な操作により、高収率で目的とする３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンが製造できるという工業的製造法として、特に優れたものである。
【００２６】
以下に本発明が提供する３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法について、さらに詳細に説明する。
【００２７】
本発明が新規に提供する３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法は、基本的には下記化学式で示される方法により実施される。
【００２８】
【化４７】
【００２９】

（上記化学反応式中、Ｒ^aはスルホン酸残基を表わし、Ｒ^bは低級アルキル基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を表す。また、括弧内の各数字は、工程ナンバーを示す。）
【００３０】
また本発明にあっては、上記化学反応式中に示した式（Ｖ）の化合物は、下記反応式に示す方法により製造することもでき、かくして製造された式（Ｖ）の化合物は、次いで上記した化学反応式にしたがって、式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘導することもできる。
【００３１】
【化４８】

【００３２】
すなわち本発明は、式（ＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンに、スルホン酸ハライド誘導体を反応させて、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物へ誘導する第１工程と、当該第１工程で得られた式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して式（ＩＶ）で表される化合物へ誘導する第２工程と、第２工程で得られた式（ＩＶ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて式（Ｖ）で表される化合物に導く第３工程と、第３工程で得られた式（Ｖ）の化合物に式（ＶＩ）で表される化合物を反応させて式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る第４工程と、次いで第４工程で得られた式（ＶＩＩ）化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合物と処理することにより、目的とする式（Ｉ）の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘導する第５工程からなるものである。
以下に各工程を詳細に説明することにより、本発明を明らかにする。
【００３３】
本発明の製造法である、式（ＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンに、スルホン酸ハライド誘導体を反応させて、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物へ誘導する第１の製造工程は、具体的には以下のようにして実施される。すなわち、式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、適当な有機溶媒に溶解させ、塩基の存在下にスルホン酸ハライド誘導体を添加することにより実施される。
【００３４】
反応に使用する有機溶媒としては、反応に対して不活性なものであれば特に限定はされず、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系の溶媒が好ましく使用される。また、反応溶液中に存在させる塩基は、式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンとスルホン酸ハライド誘導体との反応で副成する酸を捕捉するものであればよい。具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基があげられ、かかる塩基の使用量は、反応させる式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンに対して、やや過剰当量を用いるのがよい。なかでも、溶媒としてトルエンを使用し、トリエチルアミンを塩基として用いると、好結果を与えた。
【００３５】
式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンに反応させるスルホン酸ハライド誘導体としては、低級アルキルスルホニルハライドあるいはアリールスルホン酸ハライド等があげられる。この場合、低級アルキルスルホニルハライドとしては、メタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド等を例示することができ、また、アリールスルホン酸ハライドとしては、トルエンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン酸クロライド等を例示することができる。なかでも、メタンスルホニルクロライドを用いるのがよく、その使用量は式（ＩＩ）の化合物に対してやや過剰当量を反応させるのがよい。
【００３６】
反応は、冷却下、具体的には１５℃以下の温度、好ましくは５℃程度の温度条件下で、式（ＩＩ）の化合物と塩基を存在させた反応溶媒中に、攪拌下、スルホン酸ハライド誘導体を滴下等の手段により添加し、この添加終了後、反応が完結するまでさらに攪拌を行うことにより実施される。
【００３７】
この第１工程により製造される式（ＩＩＩ）で表わされる化合物は、反応終了後、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、例えば、遊離塩基として、あるいは塩酸塩として単離することができる。なお、スルホン酸ハライド誘導体としてメタンスルホニルクロライドを使用した場合には、式（ＩＩＩ）の化合物を塩酸塩として結晶で単離することができる。また、生成した式（ＩＩＩ）の化合物を反応系から単離することなく、適当な処理を施した反応溶媒を用い、そのまま次の第２工程に付すこともできる。
【００３８】
以上のようにして製造された式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して式（ＩＶ）で示される化合物へ誘導する第２工程は、通常の有機化学上用いられている脱ベンジル化反応により実施される。具体的には、ラネーニッケル、酸化パラジウム、パラジウム-炭素等の触媒を用いる、水素添加反応等により、好ましく実施することができる。
【００３９】
次いで上記工程により脱ベンジル化された式（ＩＶ）の化合物に、チオ硫酸ナトリウムを反応させて式（Ｖ）で示される化合物へ変換する第３工程は、具体的には、式（ＩＶ）の化合物を、適当な溶媒に溶解させ、そこに当モル量のチオ硫酸ナトリウムを添加し、反応が完結するまで適宜攪拌等の手段を行うことにより実施される。
【００４０】
反応に使用する溶媒としては、式（ＩＶ）の化合物ならびにチオ硫酸ナトリウムを溶解する溶媒であればどのようなものでもよく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒とともに水を共存させた混合溶媒が好ましく使用し得る。また反応は、室温ないし加熱下に実施することができ、例えば室温下にチオ硫酸ナトリウムを添加し攪拌した後、５０℃程度の加熱条件下で攪拌を行う等、適宜反応条件を選択することができる。反応終了後、目的とする式（Ｖ）の化合物は結晶として反応溶液中から単離することができる。
【００４１】
一方、式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンから式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンへの変換した後、式（ＶＩＩＩ）のベンジル基を除去して式（ＩＸ）の化合物へ誘導し、さらにチオ硫酸ナトリウムと反応させることによっても製造することができる。
【００４２】
この場合の式（ＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンから式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンへの変換は、例えば、四塩化炭素溶媒中で、トリフェニルホスフィンと処理することにより実施することができる。かかる反応は、好ましくは加熱条件下に行われ、反応終了後、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、目的とする式（ＶＩＩＩ）で示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンを塩酸塩の結晶として単離することができる。
【００４３】
かくして得られた式（ＶＩＩＩ）のＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンよりベンジル基を除去し、式（ＩＸ）で示される３−クロロアゼチジンへ誘導するのであるが、かかるベンジル基の除去は、式（ＩＩ）の化合物におけるベンジル基の除去と同様の処理、具体的には、ラネーニッケル、酸化パラジウム、パラジウム-炭素等の触媒を用いる、水素添加反応等により、好ましく実施することができる。
【００４４】
次いで以上のようにして得られた式（ＩＸ）の３−クロロアゼチジンから式（Ｖ）への化合物の変換は、式（ＩＶ）の化合物から式（Ｖ）への化合物への変換と同様に、式（ＩＸ）の化合物を、適当な溶媒に溶解させ、そこに当モル量のチオ硫酸ナトリウムを添加し、反応が完結するまで適宜攪拌等の手段を行うことにより実施される。
【００４５】
以上に記載した製造法により得られた式（Ｖ）の化合物に、式（ＶＩ）で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体を反応させ、アゼチジン環の窒素原子上に１，３−チアゾリル基を導入した式（ＶＩＩ）で示される化合物へ誘導する第４工程は、以下のようにして実施される。すなわち、適当な溶媒中で式（Ｖ）の化合物にほぼ当モル量の式（ＶＩ）の２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体を加え、例えば、反応溶液を加熱還流することにより行うことができる。
【００４６】
反応に使用する溶媒としては、反応に対して不活性なものであれば特に限定はされず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒に、水を共存させた混合溶媒が好ましく使用される。反応温度もまた限定されるものではなく、用いる溶媒の沸点近くで加熱還流することが好ましい。反応は、加熱還流条件下にほぼ２０時間程度実施することで完結し、式（ＶＩＩ）で表わされる化合物は、反応終了後、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、結晶として単離することができる。
【００４７】
なお、この第４工程において式（Ｖ）で示される化合物と反応させる式（ＶＩ）で示される２−低級アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体としては、例えば、２−メチルチオ−１，３−チアゾリン；２−エチルチオ−１，３−チアゾリン；２−プロピオチオ−１，３−チアゾリン等を例示することができ、なかでも２−メチルチオ−１，３−チアゾリンが好ましく使用される。
【００４８】
かくして製造された式（ＶＩＩ）で示される化合物は、次いで第５工程に付され、本発明が目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘導される。かかる第５工程は、具体的には以下のようにして実施される。
【００４９】
すなわち、第４工程で得られた式（ＶＩＩ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合物と反応させることにより実施される。
この場合の式（ＶＩＩ）の化合物に対する酸処理は、具体的には、水もしくはアルコール系の溶媒中、塩酸、硫酸などの鉱酸；あるいはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸による酸処理を行うことにより実施される。
【００５０】
なお、式（ＶＩＩ）の化合物に対する酸処理にあっては、反応副生成物として次式（Ｘ）：
【００５１】
【化４９】

【００５２】
で示されるジスルフィド化合物が生成する場合がある。したがって、酸処理反応が終了した段階で、トリフェニルフォスフィンによる還元反応を行い、副生成物であるジスルフィド化合物（Ｘ）を還元することにより、目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘導するのがよい。
【００５３】
一方、式（ＶＩＩ）の化合物とチオール化合物との処理は、具体的には、適当な溶媒中、塩基性条件下で、式（ＶＩＩ）の化合物とチオール化合物を反応させることにより行われる。その溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましく、また塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが好ましい。
【００５４】
反応させるチオール化合物としては、メチルチオール、エチルチオール、プロピルチオール、ブチルチオール等の各種の低級アルキルチオール、チオフェノール等のアリールチオール、さらにはベンジルチオール等のアラアルキルチオール等を挙げることができる。
【００５５】
上記の各反応は、０℃ないし１００℃、好ましくは室温下に行われ、反応終了後、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、本発明の目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを塩酸塩の結晶として単離することができる。
【００５６】
なお、式（ＶＩＩ）の化合物は、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム等のアルカリ水酸化物；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドより、式（Ｘ）で示されるジスルフィド化合物を形成させた後、当該ジスルフィド化合物をトリフェニルホスフィン等により還元し、目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン製造することができ、このジスルフィド化合物（Ｘ）から式（Ｉ）への化合物の変換は、本出願人によりすでに特許出願済みである。
【００５７】
以上のようにして製造された本発明の式（Ｉ）の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンは、例えばカルバペネム系抗生物質の一つである（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−2−イル）アゼチジン−3−イル］チオ−6−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸の２位の側鎖として使用される。
【００５８】
【実施例】
以下に本発明を、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲の記載に包含される限り、種々の変更例が可能であり、かかる変更例も本発明の権利範囲に含まれるものである。
【００５９】
実施例１
【００６０】
【化５０】

【００６１】
化合物（１）６４３．７ｇ（３．２２ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム５４２ｇをアセトニトリル６．４Ｌ中に加え、加熱還流下に７時間攪拌した。１日放冷後、析出した塩を吸引濾別し、濾液を約０．６ｋｇまでに減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル８００ｍｌを加えて１時間攪拌した。さらにヘプタン３．２Ｌを添加して１時間攪拌後、析出した結晶を吸引濾取した。得られた結晶を、酢酸エチル５０ｍｌおよびヘプタン４５０ｍｌの混合溶液にて洗浄し、２０時間真空乾燥し、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン［化合物（２）］を無色結晶として５１９．８ｇ（純度：９３．９％；収率：９２．９％）得た。
【００６２】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．２３−７．３８（５Ｈ，ｍ），４．３９−４．４５（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（４Ｈ，ｍ），２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ）．
【００６３】
実施例２
【００６４】
【化５１】

【００６５】
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン［化合物（２）］１６３．２ｇ（１ｍｏｌ）のトルエン１．６Ｌ溶液に、５℃に冷却下、トリエチルアミン１０６ｇ（１．０５当量）を添加した後、メタンスルホニルクロライド１２０．２ｇ（１．０５当量）のトルエン４００ｍｌ溶液を８０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度にてそのままさらに３０分間攪拌し、析出した塩を濾別した。得られた濾液を０℃に冷却して、ここに４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキサン混合溶液を２５０ｍｌ添加し、１時間攪拌をした。析出した結晶を濾取し、トルエンにて洗浄後、真空乾燥を行い、目的とするＮ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩［化合物（３）］３０６．５ｇ（収率：定量的）を得た。
【００６６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．４８（ｍ，５Ｈ），５．３６−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．６５（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）．
【００６７】
実施例３
【００６８】
【化５２】

【００６９】
上記実施例２で得たＮ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩［化合物（３）］５５．５６ｇ（２００ｍｍｏｌ）のメタノール３２０ｍｌおよび水８０ｍｌ混合液に、１０％パラジウム−炭素（５０％含水）１１．１１ｇを加え、室温下水素ガス４００Ｋｐａ加圧にて２０時間攪拌し、水素添加を行った。反応終了後、触媒を濾別し、濾液を４０℃以下にて減圧留去し、得られた残留物にメタノール１５ｍｌおよびテトラヒドロフラン４５ｍｌを加え、室温にて３０分間攪拌後、懸濁溶液を濾過した。得られた結晶を真空乾燥し、目的とする３−メタンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩［化合物（４）］を、無色結晶として３５．７９ｇ（収率：９５．４％）得た。
【００７０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：５．４１−５．４７（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３２（２Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ）．
【００７１】
実施例４
【００７２】
【化５３】

【００７３】
実施例３で得た３−メタンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩［化合物（４）］７．５０ｇ（４０ｍｍｏｌ）をメタノール６４ｍｌおよび水１６ｍｌの混合溶液中溶解させ、チオ硫酸ナトリウム・５Ｈ₂Ｏ１０．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温下で１時間攪拌し、次いで５０℃にて２０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を１０〜１５℃まで冷却し、生成した結晶を濾取した。得られた結晶を真空乾燥し、化合物（５）を無色結晶として３．９０ｇ（収率：５２．４％）得た。
【００７４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ₂Ｏ）δ：４．４４−４．５４（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．２７（２Ｈ，ｍ）．
【００７５】
実施例５
【００７６】
【化５４】

【００７７】
上記実施例４で得た化合物（５）１．６９２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメタノール１６ｍｌおよび水４ｍｌの混合溶液に、室温下にて２−メチルチオ−１，３−チアゾリン［化合物（６）］１．５９８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を１０〜１５℃まで冷却し、生成した結晶を濾取した。得られた結晶を真空乾燥し、化合物（７）を１．７１ｇ（収率：６７．２％）得た。
【００７８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ₂Ｏ）δ：４．４１−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３８（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ）．
【００７９】
実施例６
【００８０】
【化５５】

【００８１】
水０．１４ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）および９．８ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液２．８ｍｌ（２７．５ｍｍｏｌ）の混合溶液に、上記実施例５で得た化合物（７）６３５．８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、同温にて２５時間攪拌した。反応終了後反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にイソプロピルアルコール２．５ｍｌを加え、続いて２．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム−メタノール溶液１．３ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、４．０ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキサン溶液０．６５ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）を加え、２０分攪拌した。析出した塩を濾別後、濾液を濃縮し、残渣にアセトニトリル５ｍｌおよびトリフェニルホスフィン１．２５ｍｍｏｌを添加し、３０分攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン４０ｍｌを５０分かけて滴下し、滴下終了後３０分攪拌した。析出した結晶を吸引濾取し、テトラヒドロフラン５ｍｌで洗浄後、真空乾燥し、無色結晶として目的物である３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの塩酸塩［化合物（８）］を３８８ｍｇ（純度：９０％；収率：６６．４％）得た。
本品の機器分析データは、標品のデータと完全に一致した。
【００８２】
実施例７
【００８３】
【化５６】

【００８４】
メタノール３．５ｍｌに、２８％ナトリウムメトキサイド１．５３ｇ（８ｍｍｏｌ）およびベンジルチオール０．９４ｍｌ（８ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、次いで実施例５で得た化合物（７）６３５．８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を１０分間隔で５分割添加した。添加終了後、室温にて１時間攪拌後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸−水溶液６．５ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）にてクエンチし、沈降した油状成分を除去した。続いてメタノールを減圧留去し、クロロホルム２ｍｌを加えて分液洗浄を２回行った。水層を減圧濃縮後、残渣にメタノール５ｍｌを加え、不溶の塩を濾去し、濾液を濃縮した。得られた結晶にアセトニトリル０．５ｍｌを加えて攪拌し、さらにテトラヒドロフラン３．５ｍｌを加え攪拌した。生成した結晶を吸引濾取し、真空乾燥し、無色結晶として目的物である３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの塩酸塩［化合物（８）］を４６４ｍｇ（純度：９０％；収率：７９．７％）得た。
本品の機器分析データは、標品のデータと完全に一致した。
【００８５】
実施例８：
【００８６】
【化５７】

【００８７】
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジン［化合物（２）］６．２４ｇ（３８．２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素９６ｍｌに溶解し、トリフェニルフォスフィン１１．０ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）を加え、７時間還流攪拌をした。不溶物を濾別し、濾液を濃縮後、石油エーテルを加えて析出した不溶物を再濾別し、得られた濾液を水洗した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を１５０ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）にて精製し、Ｎ−ベンジル−３−クロロアゼチジン［化合物（９）］を遊離塩基として４．０８ｇ（収率：５９％）得た。
【００８８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．４−７．６（５Ｈ，ｍ），４．７−４．８（３Ｈ，ｍ），４．４（２Ｈ，ｓ），３．８（２Ｈ，ｍ）．
【００８９】
なお、得られた遊離塩基はテトラヒドロフランに溶解させ、４．０ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキンサン混液と処理を行うことにより、化合物（９）の塩酸塩へ誘導された。
【００９０】
実施例９：
【００９１】
【化５８】

【００９２】
上記実施例８で得られたＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジン［化合物（９）］の塩酸塩１５．４５ｇ（２５ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌに溶解させ、水２５ｍｌおよび１０％パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）５ｇを加え、水素圧４００Ｋｐａにて振盪した。１日振盪した後触媒を濾別し、濾液を濃縮して黄色結晶として３−クロロアゼチジンの塩酸塩［化合物（１０）］を３．１ｇ（収率：９７％）得た。
【００９３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：５．０−５．１（１Ｈ，ｍ），５．０（２Ｈ，ｓ），４．８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．９Ｈｚ），４．９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．９Ｈｚ）．
【００９４】
実施例１０：
【００９５】
【化５９】

【００９６】
実施例９で得た３−クロロアゼチジンの塩酸塩［化合物（１０）］２５６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のメタノール−水（４：１）混液４ｍｌ溶液に、室温下で４６９．４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のチオ硫酸ナトリウム・５Ｈ₂Ｏを加え、同温にて１時間攪拌後、さらに５０〜６０℃にて２１時間攪拌を行った。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、濾過を行い、濾液より得られた結晶を室温にて真空乾燥し、化合物（５）を無色結晶として得た（収率：６６．９％）。
本品の機器分析データは、実施例４で得たもののデータと完全に一致した。
【００９７】
【発明の効果】
以上に記載のように、本発明が提供する製造法によれば、本発明者らが先に提供している、極めて安価な化合物（ＩＩ）から、特別高価な試薬あるいは溶媒を使用することなく、高収率で目的とする式（Ｉ）の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを製造することができる。
そのうえ、各ステップにおける目的物の単離は、反応溶液中から結晶として単離することができるものであり、その操作も簡便なものであることより、工業的製造方法として特に優れたものである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel process for producing 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine, which is important as a synthetic intermediate compound for various pharmaceuticals.
[0002]
[Prior art]
Recently, azetidine compounds having a nitrogen atom-containing four-membered ring structure have attracted attention and have been used in various ways as side chain modifying groups of various pharmaceutical compounds. For example, 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine obtained by the production method provided by the present invention is a side chain substituent at the 2-position of a carbapenem antibiotic having potent antibacterial activity. (For example, Japanese Patent No. 2666118).
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, various production methods for 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine, which has been used as the side chain of the 2-position of this carbapenem antibiotic, have been proposed so far. However, an object of the present invention is to provide a simpler method for producing 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine that can be industrially applied as compared with the conventional method. .
[0004]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve this problem, the present invention provides the following production method as a specific embodiment.
That is, the following formula (II):
[0005]
Embedded image

[0006]
(In the formula, Bzl represents a benzyl group.)
N-benzyl-3-hydroxyazetidine represented by formula (III) is reacted with a sulfonic acid halide derivative in the presence of a base to give the following formula (III):
[0007]
Embedded image

[0008]
(Wherein R ^a Represents a sulfonic acid residue, and Bzl represents a benzyl group. )
Then, the resulting benzyl group of formula (III) is removed, and the following formula (IV):
[0009]
Embedded image

[0010]
(Wherein R ^a Represents a sulfonic acid residue. )
And the resulting formula (IV) is reacted with sodium thiosulfate to give the following formula (V):
[0011]
Embedded image

[0012]
Then, the resulting compound of formula (V) is converted to the following formula (VI):
[0013]
Embedded image

[0014]
(Wherein R ^b Represents a lower alkyl group. )
Is reacted with a 2-alkylthio-1,3-thiazoline derivative represented by the following formula (VII):
[0015]
Embedded image

[0016]
The compound represented by formula (VII) is further treated with an acid treatment or a thiol compound, and the resulting compound of formula (VII) is treated with the following formula (I):
[0017]
Embedded image

[0018]
A method for producing 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine represented by the formula:
[0019]
In the present invention, N-benzyl-3-hydroxyazetidine represented by the above formula (II) is treated with triphenylphosphine in a carbon tetrachloride solution to obtain the following formula (VIII):
[0020]
Embedded image

[0021]
(In the formula, Bzl represents a benzyl group.)
N-benzyl-3-chloroazetidine represented by formula (IX) is used to remove the benzyl group of the selected compound of formula (VIII), and the following formula (IX):
[0022]
Embedded image

[0023]
The compound of formula (IX) thus obtained is reacted with sodium thiosulfate to give the compound of formula (V), and the compound of formula (V) thus obtained is converted to 3-chloroazetidine represented by formula (IX). In the same manner as described above, there is also provided a production method for converting to 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine represented by the formula (I).
The present invention also provides a method for producing a salt of 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine by the above-described methods.
[0024]
In the present invention, the compound represented by the formula (V) and the compound represented by the formula (VII) obtained intermediately by the above production method are novel compounds that have not been known so far. Therefore, the present invention also provides the azetidine derivative itself represented by the formulas (V) and (VII) as another embodiment.
[0025]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The production method of 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine provided by the present invention is the N-benzyl of formula (II) obtained by a simple synthesis method provided by the present inventors. Starting from -3-hydroxyazetidine as a starting material, the reaction conditions are severe high pressure or high temperature heating, and without using expensive reagents, solvents, etc. This is particularly excellent as an industrial production method in which the desired 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine can be produced.
[0026]
The production method of 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine provided by the present invention will be described in more detail below.
[0027]
The production method of 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine newly provided by the present invention is basically carried out by the method represented by the following chemical formula.
[0028]
Embedded image
[0029]

(In the above chemical reaction formula, R ^a Represents a sulfonic acid residue, R ^b Represents a lower alkyl group, and Bzl represents a benzyl group. Each number in parentheses indicates a process number. )
[0030]
In the present invention, the compound of the formula (V) shown in the chemical reaction formula can also be produced by the method shown in the following reaction formula, and the compound of the formula (V) thus produced is According to the above chemical reaction formula, it can also be derived into 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine represented by the formula (I).
[0031]
Embedded image

[0032]
That is, the present invention includes a first step of reacting N-benzyl-3-hydroxyazetidine represented by the formula (II) with a sulfonic acid halide derivative to derive a compound represented by the formula (III), In the second step of removing the benzyl group of the compound of formula (III) obtained in one step and deriving to the compound represented by formula (IV), the compound of formula (IV) obtained in the second step A third step in which sodium thiosulfate is reacted to lead to a compound represented by formula (V), and a compound represented by formula (VI) is reacted with the compound of formula (V) obtained in the third step. The fourth step of obtaining a compound represented by the formula (VII), and then treating the compound of the formula (VII) obtained in the fourth step with an acid treatment or with a thiol compound gives a target formula (I ) 3-mercapto-1- (1,3-thio It is made of a fifth step of inducing the ethylbenzthiazoline-2-yl) azetidine.
The present invention will be clarified by describing each step in detail below.
[0033]
A first production method of the present invention, in which N-benzyl-3-hydroxyazetidine represented by the formula (II) is reacted with a sulfonic acid halide derivative to obtain a compound represented by the formula (III). Specifically, the process is performed as follows. That is, it is carried out by dissolving N-benzyl-3-hydroxyazetidine of the formula (II) in a suitable organic solvent and adding a sulfonic acid halide derivative in the presence of a base.
[0034]
The organic solvent used for the reaction is not particularly limited as long as it is inactive to the reaction, and for example, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene are preferably used. Further, the base to be present in the reaction solution may be any base that captures an acid generated as a by-product in the reaction of N-benzyl-3-hydroxyazetidine of the formula (II) with a sulfonic acid halide derivative. Specific examples include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate, and organic bases such as trimethylamine, triethylamine, and pyridine. The amount of such base used is represented by the formula (II) to be reacted. It is preferable to use a slight excess equivalent to N-benzyl-3-hydroxyazetidine. Of these, good results were obtained when toluene was used as a solvent and triethylamine was used as a base.
[0035]
Examples of the sulfonic acid halide derivative to be reacted with N-benzyl-3-hydroxyazetidine of the formula (II) include lower alkylsulfonyl halides and arylsulfonic acid halides. In this case, examples of the lower alkylsulfonyl halide include methanesulfonyl chloride and ethanesulfonyl chloride, and examples of the arylsulfonic acid halide include toluenesulfonic acid chloride and p-toluenesulfonic acid chloride. Can do. Of these, methanesulfonyl chloride is preferably used, and the amount used is preferably a slight excess equivalent of the compound of formula (II).
[0036]
The reaction is carried out under cooling, specifically under a temperature of 15 ° C. or less, preferably about 5 ° C., in a reaction solvent in which a compound of formula (II) and a base are present, and with stirring, a sulfonic acid halide. The derivative is added by means such as dropwise addition, and after the addition is completed, stirring is further performed until the reaction is completed.
[0037]
After completion of the reaction, the compound represented by the formula (III) produced by the first step is subjected to usual treatment means commonly used in organic chemistry such as filtration, liquid conversion, concentration, extraction, phase transfer, salt formation, and the like. By adopting it, for example, it can be isolated as a free base or as a hydrochloride. In addition, when methanesulfonyl chloride is used as the sulfonic acid halide derivative, the compound of the formula (III) can be isolated in the form of hydrochloride as crystals. Moreover, the produced | generated compound of Formula (III) can also be attached to the following 2nd process as it is, using the reaction solvent which performed the appropriate process, without isolating from a reaction system.
[0038]
The second step of removing the benzyl group of the compound of the formula (III) produced as described above to derive the compound of the formula (IV) is a debenzylation reaction used in ordinary organic chemistry. Implemented by Specifically, it can be preferably carried out by a hydrogenation reaction using a catalyst such as Raney nickel, palladium oxide, palladium-carbon or the like.
[0039]
Next, the third step of converting the compound of formula (IV) debenzylated by the above step to the compound of formula (V) by reacting with sodium thiosulfate is specifically the formula (IV) It is carried out by dissolving the compound in a suitable solvent, adding an equimolar amount of sodium thiosulfate thereto, and appropriately performing a means such as stirring until the reaction is completed.
[0040]
The solvent used in the reaction may be any solvent that dissolves the compound of formula (IV) and sodium thiosulfate, for example, a mixed solvent in which water coexists with an alcohol solvent such as methanol or ethanol. Can be preferably used. The reaction can be carried out at room temperature or under heating. For example, after adding sodium thiosulfate and stirring at room temperature, the reaction conditions can be appropriately selected such as stirring under a heating condition of about 50 ° C. it can. After completion of the reaction, the desired compound of formula (V) can be isolated as crystals from the reaction solution.
[0041]
On the other hand, the compound of the formula (V) is converted from N-benzyl-3-hydroxyazetidine represented by the formula (II) to N-benzyl-3-chloroazetidine represented by the formula (VIII). It can also be produced by removing the benzyl group of (VIII) to derive the compound of formula (IX) and further reacting with sodium thiosulfate.
[0042]
In this case, the conversion from N-benzyl-3-hydroxyazetidine represented by the formula (II) to N-benzyl-3-chloroazetidine represented by the formula (VIII) is performed in, for example, a carbon tetrachloride solvent. It can be carried out by treatment with triphenylphosphine. Such reaction is preferably performed under heating conditions, and after completion of the reaction, filtration, liquid conversion, concentration, extraction, transfer dissolution, salt formation, etc., by adopting usual processing means commonly used in organic chemistry, The target N-benzyl-3-chloroazetidine represented by the formula (VIII) can be isolated as hydrochloride crystals.
[0043]
The benzyl group is removed from the thus obtained N-benzyl-3-chloroazetidine of the formula (VIII) to induce 3-chloroazetidine represented by the formula (IX). The same treatment as the removal of the benzyl group in the compound of formula (II), specifically, hydrogenation reaction using a catalyst such as Raney nickel, palladium oxide, palladium-carbon, etc. can be preferably performed.
[0044]
The conversion of the compound of formula (IX) thus obtained to 3-chloroazetidine to formula (V) is then similar to the conversion of the compound of formula (IV) to the compound of formula (V). In addition, the compound of the formula (IX) is dissolved in a suitable solvent, an equimolar amount of sodium thiosulfate is added thereto, and the mixture is appropriately stirred until the reaction is completed.
[0045]
The compound of the formula (V) obtained by the production method described above is reacted with a 2-alkylthio-1,3-thiazoline derivative represented by the formula (VI), and 1,3- on the nitrogen atom of the azetidine ring. The fourth step for deriving the compound represented by formula (VII) having a thiazolyl group introduced is carried out as follows. That is, it can be carried out by adding an approximately equimolar amount of the 2-alkylthio-1,3-thiazoline derivative of the formula (VI) to the compound of the formula (V) in an appropriate solvent and heating the reaction solution to reflux, for example. it can.
[0046]
The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, a mixed solvent in which water is coexisted in an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol or the like is preferably used. The The reaction temperature is also not limited, and it is preferably heated to reflux near the boiling point of the solvent used. The reaction is completed by carrying out the reaction under heating and refluxing conditions for about 20 hours, and the compound represented by the formula (VII) is filtered, converted to liquid, concentrated, extracted, transferred, dissolved, formed a salt, etc. It can be isolated as a crystal by employing a general processing means widely used in organic chemistry.
[0047]
As the 2-lower alkylthio-1,3-thiazoline derivative represented by the formula (VI) to be reacted with the compound represented by the formula (V) in the fourth step, for example, 2-methylthio-1,3-thiazoline 2-ethylthio-1,3-thiazoline; 2-propiothio-1,3-thiazoline and the like can be exemplified, among which 2-methylthio-1,3-thiazoline is preferably used.
[0048]
The thus-prepared compound represented by the formula (VII) is then subjected to a fifth step, and the 3-mercapto-1- (1,3-thiazoline-2- Y) Induced to azetidine. Specifically, the fifth step is performed as follows.
[0049]
That is, it is carried out by acid-treating the compound of formula (VII) obtained in the fourth step or reacting with a thiol compound.
The acid treatment for the compound of formula (VII) in this case is specifically an acid treatment with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid in water or an alcohol solvent; or an organic acid such as methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid. It is implemented by doing.
[0050]
In addition, in the acid treatment for the compound of the formula (VII), the following formula (X):
[0051]
Embedded image

[0052]
The disulfide compound shown by may be produced | generated. Therefore, at the stage where the acid treatment reaction is completed, a reduction reaction with triphenylphosphine is performed to reduce the by-product disulfide compound (X), whereby the desired 3-mercapto represented by the formula (I) is obtained. It may be induced to -1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine.
[0053]
On the other hand, the treatment of the compound of formula (VII) and the thiol compound is specifically performed by reacting the compound of formula (VII) with the thiol compound in a suitable solvent under basic conditions. As the solvent, alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol are preferable, and as the base, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide and potassium ethoxide are preferable.
[0054]
Examples of the thiol compound to be reacted include various lower alkyl thiols such as methyl thiol, ethyl thiol, propyl thiol, and butyl thiol, aryl thiols such as thiophenol, and araalkyl thiols such as benzyl thiol.
[0055]
Each of the above reactions is carried out at 0 ° C. to 100 ° C., preferably at room temperature. After the reaction is completed, conventional treatments commonly used in organic chemistry such as filtration, liquid conversion, concentration, extraction, phase transfer, salt formation, etc. By adopting the means, 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine represented by the formula (I) which is the object of the present invention can be isolated as hydrochloride crystals. .
[0056]
The compound of the formula (VII) is represented by the formula (X) from an alkali hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide; an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide, potassium methoxide, potassium t-butoxide and the like. After the disulfide compound is formed, the disulfide compound is reduced with triphenylphosphine or the like to produce the desired 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine represented by the formula (I). This conversion of the compound from disulfide compound (X) to formula (I) has already been patented by the applicant.
[0057]
The 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine of the formula (I) of the present invention produced as described above is, for example, one of carbapenem antibiotics (1R, 5S , 6S) -2- [1- (1,3-thiazoline-2-yl) azetidin-3-yl] thio-6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-carbapen-2-em Used as the side chain of the 2-position of -3-carboxylic acid.
[0058]
【Example】
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the present invention is not limited to the examples, and various modifications are possible as long as they are included in the description of the scope of claims. Such modified examples are also included in the scope of rights of the present invention.
[0059]
Example 1
[0060]
Embedded image

[0061]
643.7 g (3.22 mol) of compound (1) and 542 g of sodium hydrogen carbonate were added to 6.4 L of acetonitrile, and the mixture was stirred for 7 hours while heating under reflux. After allowing to cool for 1 day, the precipitated salt was filtered off with suction, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to about 0.6 kg. To the obtained residue, 800 ml of ethyl acetate was added and stirred for 1 hour. Further, 3.2 L of heptane was added and stirred for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by suction filtration. The obtained crystals were washed with a mixed solution of 50 ml of ethyl acetate and 450 ml of heptane and dried under vacuum for 20 hours to give 519.8 g (purity) of N-benzyl-3-hydroxyazetidine [compound (2)] as colorless crystals. : 93.9%; yield: 92.9%).
[0062]
¹ H-NMR (400 MHz; CDCl _Three ): 7.23-7.38 (5H, m), 4.39-4.45 (1H, m), 3.59-3.68 (4H, m), 2.93-2.97 ( 2H, m).
[0063]
Example 2
[0064]
Embedded image

[0065]
After adding 106 g (1.05 equivalents) of triethylamine to a 1.6 L toluene solution of 163.2 g (1 mol) of N-benzyl-3-hydroxyazetidine [compound (2)] while cooling to 5 ° C., methanesulfonyl A solution of 120.2 g (1.05 equivalents) of chloride in 400 ml of toluene was added dropwise over 80 minutes. After completion of the dropping, the mixture was further stirred for 30 minutes at the same temperature, and the deposited salt was separated by filtration. The obtained filtrate was cooled to 0 ° C., and 250 ml of a 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane mixed solution was added thereto, followed by stirring for 1 hour. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with toluene, and then vacuum-dried. 306.5 g of the desired N-benzyl-3-methanesulfonyloxyazetidine hydrochloride [compound (3)] (yield: quantitative) Obtained).
[0066]
¹ H-NMR (400 MHz; CD _Three OD) δ: 7.48 (m, 5H), 5.36-5.39 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.33-4.65 (m, 4H), 3. 21 (s, 3H).
[0067]
Example 3
[0068]
Embedded image

[0069]
To a mixed solution of 55.56 g (200 mmol) of N-benzyl-3-methanesulfonyloxyazetidine hydrochloride [Compound (3)] obtained in Example 2 above in 320 ml of methanol and 80 ml of water, 10% palladium-carbon (50 % Water content) 11.11 g was added, and hydrogenation was performed by stirring at room temperature with 400 Kpa of hydrogen gas for 20 hours. After completion of the reaction, the catalyst was filtered off, the filtrate was distilled off under reduced pressure at 40 ° C. or lower, 15 ml of methanol and 45 ml of tetrahydrofuran were added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then the suspension solution was filtered. . The obtained crystals were vacuum-dried to obtain 35.79 g (yield: 95.4%) of the desired 3-methanesulfonyloxyazetidine hydrochloride [compound (4)] as colorless crystals.
[0070]
¹ H-NMR (400 MHz; CD _Three OD) δ: 5.41-5.47 (1H, m), 4.49-4.54 (2H, m), 4.28-4.32 (2H, m), 3.11 (3H, s) ).
[0071]
Example 4
[0072]
Embedded image

[0073]
7.50 g (40 mmol) of 3-methanesulfonyloxyazetidine hydrochloride obtained in Example 3 [compound (4)] was dissolved in a mixed solution of 64 ml of methanol and 16 ml of water, and sodium thiosulfate.5H ₂ After adding 10.0 g (40 mmol) of O, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then stirred at 50 ° C. for 20 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to 10 to 15 ° C., and the generated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were vacuum-dried to obtain 3.90 g (yield: 52.4%) of compound (5) as colorless crystals.
[0074]
¹ H-NMR (400 MHz; D ₂ O) δ: 4.44-4.54 (3H, m), 4.19-4.27 (2H, m).
[0075]
Example 5
[0076]
Embedded image

[0077]
To a mixed solution of 1.692 g (10 mmol) of the compound (5) obtained in Example 4 above in 16 ml of methanol and 4 ml of water, 1.598 g of 2-methylthio-1,3-thiazoline [compound (6)] at room temperature. (10 mmol) was added and heated to reflux for 17 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to 10 to 15 ° C., and the generated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were vacuum-dried to obtain 1.71 g (yield: 67.2%) of compound (7).
[0078]
¹ H-NMR (400 MHz; D ₂ O) δ: 4.41-4.47 (1H, m), 4.34-4.38 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 7.54 Hz), 3.56 (2H , T, J = 7.54 Hz).
[0079]
Example 6
[0080]
Embedded image

[0081]
In a mixed solution of water 0.14 ml (7.5 mmol) and 9.8 mol / L hydrogen chloride-methanol solution 2.8 ml (27.5 mmol), 635.8 mg (2. 5 mmol) was added at room temperature and stirred at the same temperature for 25 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 2.5 ml of isopropyl alcohol was added to the resulting residue. Subsequently, 1.3 ml (2.6 mmol) of 2.0 mol / L sodium hydroxide-methanol solution was added and stirred for 10 minutes. After that, 0.65 ml (2.6 mmol) of 4.0 mol / L hydrogen chloride-dioxane solution was added and stirred for 20 minutes. The precipitated salt was filtered off, the filtrate was concentrated, 5 ml of acetonitrile and 1.25 mmol of triphenylphosphine were added to the residue, and the mixture was stirred for 30 minutes. To the reaction solution, 40 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 50 minutes, and the mixture was stirred for 30 minutes after completion of the addition. The precipitated crystals were collected by suction filtration, washed with 5 ml of tetrahydrofuran, and then vacuum-dried to give 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine hydrochloride [compound ( 8)] was obtained (purity: 90%; yield: 66.4%).
The instrument analysis data of this product was completely consistent with the data of the standard.
[0082]
Example 7
[0083]
Embedded image

[0084]
To 3.5 ml of methanol, 1.53 g (8 mmol) of 28% sodium methoxide and 0.94 ml (8 mmol) of benzylthiol were added at room temperature, and then 635.8 mg (2. 5 mmol) was added in 5 portions at 10 minute intervals. After completion of the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then quenched with 6.5 ml (13 mmol) of a 2 mol / L hydrochloric acid-water solution to remove the precipitated oily component. Subsequently, methanol was distilled off under reduced pressure, and 2 ml of chloroform was added, followed by liquid separation washing twice. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, 5 ml of methanol was added to the residue, insoluble salts were removed by filtration, and the filtrate was concentrated. To the obtained crystals, 0.5 ml of acetonitrile was added and stirred, and further 3.5 ml of tetrahydrofuran was added and stirred. The produced crystals were collected by suction filtration, dried in vacuo, and 464 mg of the desired 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine hydrochloride [compound (8)] as colorless crystals. (Purity: 90%; yield: 79.7%).
The instrument analysis data of this product was completely consistent with the data of the standard.
[0085]
Example 8:
[0086]
Embedded image

[0087]
6.24 g (38.2 mmol) of N-benzyl-3-hydroxyazetidine [compound (2)] was dissolved in 96 ml of carbon tetrachloride, 11.0 g (42.0 mmol) of triphenylphosphine was added, and the mixture was refluxed for 7 hours. Stir. Insoluble matters were filtered off, the filtrate was concentrated, petroleum ether was added, and the precipitated insoluble matters were again filtered, and the resulting filtrate was washed with water. After drying over magnesium sulfate and concentrating under reduced pressure, the resulting residue was purified by 150 g of silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/4), and N-benzyl-3-chloroazetidine [ Compound (9)] was obtained as a free base in 4.08 g (yield: 59%).
[0088]
¹ H-NMR (270 MHz; CDCl _Three ) Δ: 7.4-7.6 (5H, m), 4.7-4.8 (3H, m), 4.4 (2H, s), 3.8 (2H, m).
[0089]
The obtained free base was dissolved in tetrahydrofuran and treated with a 4.0 mol / L hydrogen chloride-diokinsan mixed solution to induce the hydrochloride of compound (9).
[0090]
Example 9:
[0091]
Embedded image

[0092]
15.45 g (25 mmol) of the hydrochloride of N-benzyl-3-chloroazetidine [Compound (9)] obtained in Example 8 above was dissolved in 25 ml of ethanol, 25 ml of water and 10% palladium carbon (50% wet). ) 5 g was added and shaken at a hydrogen pressure of 400 Kpa. After shaking for 1 day, the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated to obtain 3.1 g (yield: 97%) of 3-chloroazetidine hydrochloride [compound (10)] as yellow crystals.
[0093]
¹ H-NMR (270 MHz; CDCl _Three ) Δ: 5.0-5.1 (1H, m), 5.0 (2H, s), 4.8 (2H, dd, J = 7.6, 12.9 Hz), 4.9 (2H, dd, J = 5.3, 12.9 Hz).
[0094]
Example 10:
[0095]
Embedded image

[0096]
To a 4 ml solution of 256 mg (2 mmol) of 3-chloroazetidine hydrochloride [compound (10)] obtained in Example 9 in a methanol-water (4: 1) mixture, 469.4 mg (2 mmol) of thiosulfate at room temperature. Sodium ・ 5H ₂ O was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and further stirred at 50 to 60 ° C. for 21 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature and filtered, and the crystals obtained from the filtrate were vacuum-dried at room temperature to obtain compound (5) as colorless crystals (yield: 66.9%).
The instrumental analysis data of this product was completely consistent with the data obtained in Example 4.
[0097]
【The invention's effect】
As described above, according to the production method provided by the present invention, from the extremely inexpensive compound (II) previously provided by the present inventors, it is possible to use without using a particularly expensive reagent or solvent. The desired 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine of the formula (I) can be produced in a high yield.
Moreover, the isolation of the target product in each step can be isolated as crystals from the reaction solution, and its operation is also simple, so that it is particularly excellent as an industrial production method. .

Claims

次式（ＩＩ）：

（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、塩基の存在下にスルホン酸ハライド誘導体と反応させて、次式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^aはスルホン酸残基を表わし、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で表される化合物とした後、得られた式（ＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^aはスルホン酸残基を表す。）
で表される化合物とし、得られた式（ＩＶ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて、次式（Ｖ）：

で表される化合物とした後、得られた式（Ｖ）の化合物を、次式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^bは低級アルキル基を表す。）
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させて、次式（ＶＩＩ）：

で示される化合物へ誘導し、さらに得られた式（ＶＩＩ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合物と処理することからなる、次式（Ｉ）：

で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法。Formula (II):

(In the formula, Bzl represents a benzyl group.)
N-benzyl-3-hydroxyazetidine represented by formula (III) is reacted with a sulfonic acid halide derivative in the presence of a base to give the following formula (III):

(In the formula, Ra represents ^a sulfonic acid residue, and Bzl represents a benzyl group.)
Then, the benzyl group of the obtained compound of formula (III) is removed, and the following formula (IV):

(In the formula, R ^a represents ^a sulfonic acid residue.)
And the resulting compound of formula (IV) is reacted with sodium thiosulfate to give the following formula (V):

Then, the obtained compound of the formula (V) is converted into the following formula (VI):

(In the formula, R ^b represents a lower alkyl group.)
Is reacted with a 2-alkylthio-1,3-thiazoline derivative represented by the following formula (VII):

The compound represented by formula (VII) is further treated with an acid treatment or a thiol compound, and the resulting compound of formula (VII) is treated with the following formula (I):

The manufacturing method of 3-mercapto-1- (1,3-thiazolin-2-yl) azetidine shown by these.

次式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^aはスルホン酸残基を表す。）
で表される化合物とし、次いで得られた式（ＩＶ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させることからなる、次式（Ｖ）：

で示される化合物の製造法。Formula (II):

(In the formula, R ^a represents ^a sulfonic acid residue.)
And then reacting the resulting compound of formula (IV) with sodium thiosulfate, the following formula (V):

The manufacturing method of the compound shown by these.

次式（ＩＩ）：

で示される化合物とし、更に得られた式（Ｖ）の化合物を、次式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^bは低級アルキル基を表す。）
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させることからなる、次式（ＶＩＩ）：

で示される化合物の製造法。Formula (II):

The compound of the formula (V) obtained as a compound represented by the following formula (VI):

(In the formula, R ^b represents a lower alkyl group.)
Which is reacted with a 2-alkylthio-1,3-thiazoline derivative represented by the following formula (VII):

The manufacturing method of the compound shown by these.

次式（Ｖ）：

で示される化合物に、次式（ＶＩ）：
【化１９】
（式中、Ｒ^bは低級アルキル基を表す。）

で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体を反応させることからなる、次式（ＶＩＩ）：

で示される化合物の製造法。Formula (V):

In the compound represented by formula (VI):
Embedded image
(In the formula, R ^b represents a lower alkyl group.)

Wherein the 2-alkylthio-1,3-thiazoline derivative represented by formula (VII) is reacted:

The manufacturing method of the compound shown by these.

次式（Ｖ）：

で示される化合物に、次式（ＶＩ）：

で示される化合物へ誘導した後、さらに得られた式（ＶＩＩ）の化合物を酸処理するか、あるいはチオール化合物と処理することからなる、次式（Ｉ）：

で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法。Formula (V):

In the compound represented by formula (VI):

The compound represented by formula (VII) is further treated with an acid treatment or a thiol compound, and the following formula (I):

次式（ＩＩ）：

（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、四塩化炭素溶液中トリフェニルフォスフィンと処理して、次式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンとした後、選られた式（ＶＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式（ＩＸ）：

で示される３−クロロアゼチジンとし、得られた式（ＩＸ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて、次式（Ｖ）：

で示される化合物とした後、得られた式（Ｖ）の化合物を、次式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^bは低級アルキル基を表す。）
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させ、次式（ＶＩＩ）：

(In the formula, Bzl represents a benzyl group.)
Is treated with triphenylphosphine in a carbon tetrachloride solution to give the following formula (VIII):

(In the formula, Bzl represents a benzyl group.)
And then removing the benzyl group of the selected compound of formula (VIII) to give the following formula (IX):

3-chloroazetidine represented by formula (IX) is reacted with sodium thiosulfate to give the following formula (V):

Then, the resulting compound of formula (V) is converted to the following formula (VI):

次式（ＩＩ）：

（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンを、四塩化炭素溶液中トリフェニルフォスフィンと処理し、次式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｂｚｌはベンジル基を表す。）
で示されるＮ−ベンジル−３−クロロアゼチジンとした後、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物のベンジル基を除去して、次式（ＩＸ）：

で示される３−クロロアゼチジンとし、次いで得られた式（ＩＸ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させることからなる、次式（Ｖ）：

で示される化合物の製造法。Formula (II):

(In the formula, Bzl represents a benzyl group.)
N-benzyl-3-chloroazetidine represented by formula (VIII), and then the benzyl group of the obtained compound of formula (VIII) is removed to obtain the following formula (IX):

And then reacting the resulting compound of formula (IX) with sodium thiosulfate, the following formula (V):

The manufacturing method of the compound shown by these.

次式（Ｖ）：

で示される化合物。Formula (V):

A compound represented by

次式（ＶＩＩ）：

で示される化合物。Formula (VII):

A compound represented by