JP4354585B2 - Cyclohexenol derivatives and pharmaceuticals containing the same - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた神経細胞成長促進作用を有し、神経変性疾患の予防又は治療薬として有用な新規シクロヘキセノール誘導体及びこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
神経変性疾患は、中枢神経系においてニューロン細胞が徐々に失われていくものであり、アルツハイマー痴呆症、ピック(Pick)病等の大脳皮質を主座とするもの、パーキンソン病、ハンチントン病等の大脳基底核を主座とするもの、脊髄小脳変性症等の小脳を主座とするもの及び筋萎縮性側索硬化症等の脊髄を主座とするものがある。中でも筋萎縮性側索硬化症 (Amyotrophic Lateral Sclerosis : ＡＬＳ）は、皮質、脳幹、及び脊髄の運動ニューロンの選択的障害によって特徴づけられる致死的な神経性疾患で、進行性の筋萎縮と深部けん反射の亢進等を主症状とする。また最近、家族性ＡＬＳ（ＦＡＬＳ）や孤発性ＡＬＳ（ＳＡＬＳ）の一部について、その原因遺伝子として、フリーラジカルスカベンジャーであるＣｕ／Ｚｎスーパオキシドジスムターゼ(ＳＯＤ)遺伝子の点突然変異が相次いで報告され注目を集めている(Deng, H. et al. : Science, 261: 1047-1051, 1993; Rosen. DR et al. : Nature, 363: 59-62, 1993; Jones, CT. dt al.: Lancet, 342:1050-1061, 1993)。
【０００３】
一方、神経成長因子(Nerve Growth Factor；ＮＧＦ)と脳由来神経栄養因子(Brain Derived Neurotrophic Factor)は、中枢及び末梢神経系において神経の長期間生存と変異を調整する蛋白質を分泌し、また哺乳動物で記憶や学習等を司っているとされているが、近年、アルツハイマー痴呆症やパーキンソン病を始めとする神経変性疾患の予防又は治療に当該因子が有用であるとの報告がされている。
【０００４】
しかし、斯かる成長因子は高分子量の蛋白質であるため血液脳関門を通過できず、ヒトに対する治療法としては現実的ではない。また、ＡＬＳの治療には、神経保護剤（抗酸化剤及び抗興奮剤）や神経再生剤（Neuroregenerative）、神経栄養因子（neurotrophic factor）が試みられているが、いずれも非常に弱い効果しか認められておらず満足できるものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、血液脳関門を通過し得る低分子量の化合物であって、神経成長因子様作用を有し、各種神経変性疾患の予防又は治療に有用な薬剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、斯かる実状に鑑み鋭意研究した結果、特定のシクロヘキセノール誘導体が優れた神経突起伸展能を始めとする神経細胞成長促進作用を有し、神経変性疾患の予防又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は、下記の一般式（１）
【０００８】
【化２】

【０００９】
〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ はそれぞれメチル基又は水素原子を示し、Ｘは炭素数１０〜２８のアルキレン又はアルケニレン基を示す。〕
で表されるシクロヘキセノール誘導体を提供するものである。
【００１０】
また本発明は、該シクロヘキセノール誘導体を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１１】
また本発明は、該シクロヘキセノール誘導体を有効成分とする神経細胞成長促進剤を提供するものである。
【００１２】
更に本発明は、該シクロヘキセノール誘導体を有効成分とする神経変性疾患の予防又は治療薬を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
上記一般式（１）中、Ｘは炭素数１０〜２８のアルキレン又はアルケニレン基を示すが、ここでいうアルキレン又はアルケニレン基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよい。斯かるＸのうち、炭素数１０〜２８の直鎖状アルキレン基がより好ましく、特に炭素数１０〜１８の直鎖状アルキレン基が好ましい。
また、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ はそれぞれ水素原子又はメチル基を示すが、中でも少なくとも１個がメチル基である場合がより好ましい。
【００１４】
また、一般式（１）で示される化合物は、薬学的に許容される塩、又はその溶媒もしくは水和物の形態であってもよい。好ましい塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
また、化合物（１）には、各種の異性体が存在し得るが、これらの異性体も本発明に含まれる。
【００１５】
本発明シクロヘキセノール誘導体（１）は、例えば以下の工程−１によって製造することができる。
【００１６】
【化３】

【００１７】
〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ は水素原子又はメチル基を示し、Ｚ及びＺ' はそれぞれ水酸基保護基を示し、Ｘ¹ は炭素数５〜１０のアルキレン又はアルケニレン基を示し、Ｘ² は炭素数４〜１８のアルキレン又はアルケニレン基を示し、Ｘは前記と同じものを示す。〕
【００１８】
即ち、シクロヘキサジオン（化合物（Ａ））をブロム化して、ブロム体（化合物（Ｂ））とし、これをヒドリド還元してシクロヘキセノール体（化合物（Ｃ））とし、次いで水酸基を保護して化合物（Ｄ）とした後、塩化アルキル又はアルケニル化してハロゲン化物（化合物（Ｅ））とし、これに金属マグネシウムを反応させた後、水酸基を保護したハロゲノアルカノールを作用させてアルキル又はアルケニル化し、次いで保護基を脱離することにより本発明のシクロヘキセノール誘導体（１）を得ることができる。
【００１９】
化合物（Ａ）のブロム化におけるブロム化剤としては、（イ）四臭化炭素、（ロ）Ｎ−ブロムサクシイミド、Ｎ−ブロムグルタルイミド、Ｎ，Ｎ′，Ｎ″−トリブロムイソシアヌール酸等のＮ−ブロムイミド型ブロム化剤、（ハ）ジメチルアミノピリジニウム・ブロムパーブロマイド、ピリジニウム・ブロムパーブロマイド等の臭化ピリジウム過臭化物等が用いられる。これらの試薬は通常１〜１０当量用いられるが、好ましくは１〜２当量である。また、ブロム化の反応は、通常０〜５℃で１〜２時間行われる。反応溶媒としては、通常の不活性化溶媒を用いることが望ましく、例えばハロゲン炭化水素、炭化水素、エーテル、ジメチルホルムアミド等が使用できる。
【００２０】
化合物（Ｂ）から化合物（Ｃ）への還元は、通常カルボニル基の還元に用いられる還元剤、例えばテトラメチルアンモニウムボロヒドリド、テトラメチルアンモニウムボロヒドリドトリアセテート、水酸化ホウ素リチウム、水酸化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が用いられる。斯かる還元剤の使用量は、反応時間とも関連するが、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量の範囲である。また用いられる反応溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、エタノール、テトラヒドロフランが用いられ、反応は通常０〜５℃で１〜２時間行われる。
【００２１】
化合物（Ｃ）の水酸基保護に用いられる保護基としては、１−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等のアルコキシアルキル基が用いられる。斯かる水酸基保護基の導入は、シクロヘキセノール体（Ｃ）を弱酸性条件下、対応するビニルエーテル類と反応させることにより行われる。ビニルエーテル類としては、具体的には、エチルビニルエーテル、２，３−ジヒドロピラン、２，３−ジヒドロフラン等が使用される。
【００２２】
化合物（Ｄ）のハロゲン化アルキル又はアルケニル化は、ｔ−ブチルリチウム等の金属化合物の存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中、低温条件で行うのが好ましい。
【００２３】
化合物（Ｅ）と金属マグネシウムとの反応は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で行われ、ハロゲノアルカノールとの反応は、通常のグリニャール反応に用いられる条件下に行うことができる。
【００２４】
水酸基保護基の除去は、酸性条件下、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒中で行われる。酸としては、リン酸、塩酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸；酢酸等の有機カルボン酸等が用いられる。
【００２５】
また、本発明の化合物（１）は、ＷＯ９９／０８９８７号公報に記載の方法に得られる化合物（Ｆ）を還元（工程−２）又は化合物（Ｇ）を酸化（工程−３）することによっても得ることができる。
【００２６】
【化４】

【００２７】
〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ 及びＸは前記と同じものを示す。〕
【００２８】
かくして得られた本発明シクロヘキセノール誘導体（１）は、優れた神経細胞増殖作用及び神経突起伸展作用等の神経細胞成長促進作用を示し、かつ低分子であることから血液脳関門を通過する。従って、神経細胞成長促進剤として、ひいては筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患の予防又は治療薬として有用である。
【００２９】
本発明の医薬は、経口投与又は注射剤（筋肉内、皮下若しくは静脈内）若しくは坐剤等の非経口投与のいずれでも投与できる。
【００３０】
経口用製剤の調製においては、賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキチル剤、油性又は水性の懸濁液剤等とすることができる。
【００３１】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が挙げられ、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シュラック、ヒドロキシプロピル、セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が挙げら、崩壊剤としては、例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が挙げられ、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
【００３２】
また、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが使用でき、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が使用できる。
尚、錠剤及び顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。
【００３３】
注射剤を調製する場合、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
注射剤は、溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって、固形製剤として、用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、また、多投与量を同一の容器に収納してもよい。
【００３４】
本発明シクロヘキセノール誘導体（１）の医薬としての投与量は、ヒトの場合、成人１日当たり通常０．０１〜１０００mg、好ましくは、０．１〜１００mgの範囲で、１日量を１日１回、あるいは２〜４回に分けて投与する。
【００３５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
【００３６】
参考例１
（１）３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノンの合成
アルゴン気流下で、四臭化炭素９．９４ｇをジメチルホルムアミド２０mlに溶解した溶液を、臭化銅（５４mg、０．４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（１４８mg、０．８mmol）、銅粉末（１．４２ｇ、２２．４mmol）、鉄粉（２．０９ｇ、３７．５mmol）及び５，５−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオン（２．１１ｇ、１５．０mmol）のジメチルホルムアミド４０mlによく撹拌した溶液を加える。温度は、氷／水浴で調整する。１時間半後、この溶液を１Ｎ塩酸で加水分解する。水層をエーテルで３回抽出し有機層を合一して飽和塩化アンモニウム溶液と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：9/1）で単離し、黄色オイルの３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノン２．８ｇを得た。（収率94％）
【００３７】
Mass:199(M⁺)
TLC:（ヘキサン／酢酸エチル：9/1)Rf=0.35
IR(KBr)cm^-1:2960; 1688; 1339; 1269; 1220
UV:λ_max=245nm(ε=5000)
¹H-NMR(200MHz,CDCl₃),δ(ppm):1.07(s,6H,-CH₃); 2.24(s,2H,H-6);
2.68(d,⁴J=1.8Hz,2H,H-4); 6.45-6.47(t,⁴J=1.8Hz,1H,H-2)
¹³C-NMR(50MHz,CDCl₃), δ(ppm):28.1(C-7,8); 3.48(C-5); 50.3(C-4*);
50.4(C-6*); 131.5(C-2); 148.3(C-3)
【００３８】
（２）３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノールの合成
３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノン０．５g(２．６mmol）をトルエン６０mlに溶解した液にアルゴン気流下、０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍトルエン液, ４ml, ４mmol）を加える。２時間後、この溶液にメタノール、精製水そして１Ｎ塩酸を加え加水分解する。水層をエーテルで３回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：7/3）で精製し、３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノール５０４mgを得た。（収率98％）
【００３９】
Mass:201(M⁺)
TLC:（hexane/AcOEt:7/3)Rf=0.36
¹H-NMR(200MHz,CDCl₃),δ(ppm):0.97(s,3H,-CH₃); 1.03(s,3H,-CH₃);
1.51-1.61(m,1H,H-6eq); 1.76-1.89(m,1H,H-6ax); 2.08-2.22(m,1H,H-4eq);
2.29-2.43(m,1H,H-4ax); 4.20-4.35(m,1H,H-1); 6.08-6.13(m,1H,H-2)
【００４０】
（３）１−ブロモ−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンの合成
３−ブロモ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセノール（０．９７ｇ、４．８mmol）を塩化メチレン２０mlに溶解した液に、ピリジン−ｐ−トルエンスルフォネート（２００mg、０．８mmol）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．９ml、１９mmol）を加える。１２時間後、飽和の炭酸水素ナトリウム液で中和し、水層をエーテルで３回抽出する。有機層は、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：10/0から90/10）で精製し、１−ブロモ−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセン１．３８ｇを得た。（収率：94％）
【００４１】
Mass:289(M⁺)
TLC:（ヘキサン／酢酸エチル：7/3)Rf=0.6
¹H-NMR(200MHz,CDCl₃),δ(ppm):0.96(s,3H,-CH₃); 1.01(s,3H,-CH₃);
1.29-1.48(m,1H,H-6eq); 1.49-1.62(m,4H,H-3',4');
1.69-1.78(m,4H,H-2',6ax); 2.07-2.20(m,1H,H-4eq);
2.30-2.43(m,1H,H-4ax); 3.45-3.58(m,1H,H-5'eq);
3.83-3.97(m,1H,H-5'ax); 4.18-4.33(m,1H,H-1); 4.70-4.78(m,1H,H-1');
6.08-6.21(m,1H,H-2)
¹³C-NMR(50MHz,CDCl₃), δ(ppm):19.6(C-3'); 25.5(C-4'); 26.2(C-7*);
26.5(C-8*); 30.6-31.1(C-4); 33.0(C-5); 40.5-41.9(C-2');
48.9(C-6); 62.5-62.7(C-5'); 71.9-72.3(C-3); 97.6(C-1');
124.1(C-1); 128.3-130.0(C-2)
【００４２】
（４）１−（６−クロルヘキシル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンの合成
１−ブロモ−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセン（０．５４ｇ、１．９mmol）の５mlテトラヒドロフラン溶液にアルゴン気流下、−７８℃でtert−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン、３ml、５．１mmol）を滴下する。３０分後、１−ブロモ−６−クロロシクロヘキサン（０．４ml、２．７mmol）を加える。１時間反応後、０℃精製水で加水分解し、水層をエーテルで３回抽出する。有機層は、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：95/5）で精製し、１−（６−クロルヘキシル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセン３４５mgを得た。（収率：60％）
【００４３】
Mass:329(M⁺)
TLC:（ヘキサン／酢酸エチル：95/5)Rf=0.35
IR(KBr)cm^-1: 3027; 2949; 1360; 1022
UV:λ_max=204nm(ε=1000)
¹H-NMR(200MHz,CDCl₃),δ(ppm): 0.88(s, 3H, -CH₃); 0.98(s, 3H, -CH₃);
1.21-1.37(m, 4H, H-3', 4'); 1.38-1.50(m, 4H, H-3", 4") ;
1.52-1.69(m, 6H, H-4, 2', 2"); 1.71-1.85(m, 2H, H-5');
1.90-2.05(m, 4H, H-1',6); 3.48-3.57(m, 3H, H-5', 6');
3.88-4.03(m, 1H, H-5'); 4.18-4.32(m, 1H, H-3);
4.73-4.79(m, 1H, H-1"); 5.42-5.47(m, 1H, H-2）
¹³C-NMR (50MHz, CDCl₃),δ(ppm) : 19.9(C-3"); 25.6(C-4"); 26.3(C-6');
26.8(C-7*); 27.2(C-8*); 28.3(C-2'); 31.1(C-3', 4'); 32.6(C-2");
37.4(C-5); 41.5(C-4); 42.5(C-1'); 43.2(C-5'); 45.1(C-6);
62.7(C-5"); 71.3-72.0(C-3); 97.0-97.9(C-1"); 120.5-122.0(C-2);
139.9(C-1)
【００４４】
（５）１−（５−クロルペンチル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンの合成
（４）と同様にして１−（５−クロルペンチル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンを得た。
Mass：317(M⁺）
【００４５】
実施例１
（１）５，５−ジメチル−３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物１）の合成
マグネシウム（８０mg、３．３mmol）とヨウ素（４０mg、０．１６mmol）の２mlテトラヒドロフラン溶液に純粋な１−（６−クロルヘキシル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセンを２滴加える。反応開始後、１−（６−クロロヘキシル）−５，５−ジメチル−３−テトラヒドロピラニルオキシ−シクロヘキセン（０．９８ｇ、３mmol）の５mlテトラヒドロフラン溶液を還流条件下で滴下する。２時間後、反応液に１−ブロモ−８−テトラヒドロピラニルオキシオクタン（８７２mg、３mmol）の四塩化二リチウム銅（０．１Ｍテトラヒドロフラン液、０．３ml、０．０３mmol）液を０℃で加える。３時間後、０℃で飽和の塩化アンモニウム液を加える。水層は、３回エーテルで抽出する。有機層は、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。そしてフラッシュクロマトグラフィで精製する。次いで、室温２時間、触媒量のパラトルエンスルホン酸(300mg）のメタノール５mlでテトラヒドロピラニル基を脱離する。飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、水層はエーテルで３回抽出する。有機層は飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。そしてフラッシュクロマトグラフで精製し、５，５−ジメチル−３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−２−シクロヘキセン−１−オールを得た。
【００４６】
TLC：（ジクロロメタン/酢酸エチル: 6/4) Rf=0.37
¹H-NMR(200MHz, CDCl₃),δ(ppm) : 0.88(s, 3H, -CH₃); 0.99(s, 3H, -CH₃);
1.25(s, 20H, H-11 to H-20); 1.32-1.63(m, 4H, H-8, 21) ;
1.64-1.85(m, 2H, H-4); 1.86-2.00(m, 4H, H-6, 7);
3.60-3.67(m, 2H, H-22); 3.75-3.90(m, 1H, H-1); 5.42-5.50(m, 1H, H-2)
MS (EI) : 337 (M-H,5); 140 (25); 139 (C₉H₁₅O, 100); 109(C₇H₉O, 5);
55(8)
【００４７】
（１）と同様にして以下の化合物２〜９を合成した。
尚、以下の化合物２〜１２についての、ＴＬＣ及びＩＲスペクトルの値は化合物１と同じであり、ＮＭＲのケミカルシフトは化合物１とほぼ同じであり区別ができなかった。従って、質量分析によりそれぞれの構造を確認した。
（２）５，５−ジメチル−３−（１８−ヒドロキシオクタデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物２）
Mass：394(M⁺）
【００４８】
（３）５，５−ジメチル−３−（１７−ヒドロキシヘプタデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物３）
Mass：380(M⁺）
【００４９】
（４）５，５−ジメチル−３−（１６−ヒドロキシヘキサデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物４）
Mass：366(M⁺）
【００５０】
（５）５，５−ジメチル−３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物５）
Mass：352(M⁺）
【００５１】
（６）５，５−ジメチル−３−（１３−ヒドロキシトリデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物６）
Mass：324(M⁺）
【００５２】
（７）５，５−ジメチル−３−（１２−ヒドロキシドデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物７）
Mass：310(M⁺）
【００５３】
（８）５，５−ジメチル−３−（１１−ヒドロキシウンデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物８）
Mass：296(M⁺）
【００５４】
（９）５，５−ジメチル−３−（１０−ヒドロキシデシル）−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物９）
Mass：282(M⁺）
【００５５】
実施例２
３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物１０）の合成
ＷＯ９９／０８９８７号公報に記載の方法により得られた３−（１４−ヒドロキシテトラデシル）−４−メチル−２−シクロヘキサン−１−オン（１mmol）を０．４Ｍの三塩化セリウム７水和物を含むテトラヒドロフラン／メタノール（２：１）溶液２．５ｍｌに溶解させる。次いで水酸化ホウ素ナトリウム（1 mmol）を攪拌しながらこの溶液に加え、室温で５分間攪拌後、５％塩酸１ｍｌを溶液に加えることにより反応を停止させ、３−（１４−ヒドロキシペンタデシル）−４−メチル−２−シクロヘキセン−１−オールを得た。
Mass：324（M⁺）
【００５６】
実施例３
３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール（化合物１１）の合成
（１）ＷＯ９９／０８９８７号公報に記載の方法により２−アセトキシペンタデシル−３，３−ジメチル−１−メチルシクロヘキセンを得、ジオキサン溶媒中、還流条件下で酸化セレンにより又は水浴中で７０％過酸化−ｔ−ブタールと酸化セレンで酸化し、３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オールを得た。
Mass：366（M⁺）
【００５７】
（２） ＷＯ９９／０８９８７号公報に記載の方法により３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−４−メチル−２−シクロヘキサン−１−オン（１ mmol）を０．４Ｍの三塩化セリウム７水和物を含むテトラヒドロフラン／メタノール（２：１）溶液２．５ｍｌに溶解させる。次いで、水酸化ホウ素ナトリウム（1 mmol）を攪拌しながらこの溶液に加え、室温で５分間攪拌後、５％塩酸１ｍｌを溶液に加えることにより反応を停止させ、３−（１５−ヒドロキシペンタデシル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オールを得た。
【００５８】
試験例１ 神経細胞増殖作用
胎児ラット大脳半球由来ニューロン（１５日齢）を使用し、培養はBorgらの方法(Borg J., et al. Dev. Brain Res. 1995, 18, 37)に準じて行った。解離した細胞は、ポリリジンでコートした３５mmのディッシュに細胞数１．５×１０⁵ の濃度になるようにまき、ＤＭＥＭ培養液（インシュリン、トランスフェリン、プロゲステロン、セレン酸ナトリウム、プテスシンを添加）を３ml、化合物１をエタノールで１０^-5〜１０^-9Ｍに溶解して加えた。細胞は２日培養液を代えないで培養した。培養後、細胞数を顕微鏡にて観察した。尚、コントロールには０．１％エタノールを用いた。結果を図１に示す（３回の平均値）。
本発明化合物は、１０^-6Ｍで有意に神経細胞増殖作用を示した。
【００５９】
試験例２ 神経突起伸展作用
試験例１と同様に細胞を培養した。培養細胞は、４％パラホルムアルデヒドで固定し、抗体を使用した免疫染色によってニューロンを顕微鏡にて観察し、神経伸長をイメージ分析で測定した。結果を図２に示す。
本発明化合物は、低用量で優れた神経突起伸展作用を示した。
【００６０】
【発明の効果】
本発明シクロヘキセノール誘導体（１）は、神経細胞増殖作用及び神経突起伸展作用等の神経細胞成長促進作用を示すことから、アルツハイマー痴呆症、ピック病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患の予防又は治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】化合物１（１０^-5〜１０^-9Ｍ）の神経細胞増殖作用を示したものであり、対応のある一元配置の分散分析（paired one-way ANOVA）を行い、その後ニューマン・コイルス（Newman-Keuls) の多重比較検定を行ったものである。
【図２】化合物１（１０^-5〜１０^-9Ｍ）の神経突起伸展作用を示したものであり、一元配置の分散分析（one-way ANOVA）を行い、その後ニューマン・コイルス（Newman-Keuls) の多重比較検定を行ったものである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel cyclohexenol derivative having an excellent nerve cell growth promoting action and useful as a preventive or therapeutic agent for neurodegenerative diseases, and a pharmaceutical containing the same.
[0002]
[Prior art]
Neurodegenerative diseases are those in which neuronal cells are gradually lost in the central nervous system, and are mainly composed of cerebral cortex such as Alzheimer's dementia, Pick's disease, cerebral such as Parkinson's disease, Huntington's disease, etc. Some are based on the basal ganglia, others are cerebellum such as spinocerebellar degeneration, and others are spinal cord such as amyotrophic lateral sclerosis. Among them, Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a fatal neurological disease characterized by selective impairment of motor neurons in the cortex, brainstem, and spinal cord. Progressive muscular atrophy and deep tendon. The main symptom is increased reflex. Recently, a series of point mutations in the Cu / Zn superoxide dismutase (SOD) gene, a free radical scavenger, has been reported as a causative gene for a part of familial ALS (FALS) and sporadic ALS (SALS). (Deng, H. et al .: Science, 261: 1047-1051, 1993; Rosen. DR et al .: Nature, 363: 59-62, 1993; Jones, CT. Dt al .: Lancet, 342: 1050-1061, 1993).
[0003]
On the other hand, Nerve Growth Factor (NGF) and Brain Derived Neurotrophic Factor secrete proteins that regulate the long-term survival and mutation of nerves in the central and peripheral nervous system, and also in mammals In recent years, it has been reported that the factor is useful for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's dementia and Parkinson's disease.
[0004]
However, since such a growth factor is a high molecular weight protein, it cannot pass through the blood-brain barrier and is not practical as a therapeutic method for humans. In addition, neuroprotective agents (antioxidants and antistimulants), neuroregenerative agents, and neurotrophic factors have been tried for the treatment of ALS, but all have only very weak effects. We are not satisfied with it.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a low molecular weight compound capable of crossing the blood-brain barrier, having a nerve growth factor-like action, and useful for preventing or treating various neurodegenerative diseases. .
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent research in view of such a situation, the present inventors have found that a specific cyclohexenol derivative has a nerve cell growth promoting action including excellent neurite outgrowth ability, and is used for prevention or treatment of neurodegenerative diseases. It was found useful and the present invention was completed.
[0007]
That is, the present invention provides the following general formula (1)
[0008]
[Chemical formula 2]

[0009]
[Wherein, R ^{1 to} R ⁵ each represents a methyl group or a hydrogen atom, and X represents an alkylene or alkenylene group having 10 to 28 carbon atoms. ]
The cyclohexenol derivative represented by these is provided.
[0010]
The present invention also provides a pharmaceutical comprising the cyclohexenol derivative as an active ingredient.
[0011]
The present invention also provides a nerve cell growth promoter comprising the cyclohexenol derivative as an active ingredient.
[0012]
Furthermore, the present invention provides a preventive or therapeutic agent for neurodegenerative diseases comprising the cyclohexenol derivative as an active ingredient.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the general formula (1), X represents an alkylene or alkenylene group having 10 to 28 carbon atoms, and the alkylene or alkenylene group herein may be either a straight chain or a branched chain. Among such X, a linear alkylene group having 10 to 28 carbon atoms is more preferable, and a linear alkylene group having 10 to 18 carbon atoms is particularly preferable.
R ^{1 to} R ⁵ each represent a hydrogen atom or a methyl group, and among them, at least one is more preferably a methyl group.
[0014]
In addition, the compound represented by the general formula (1) may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, or a solvent or hydrate thereof. Preferable salts include alkali metal salts such as sodium, potassium and lithium, and alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium.
Compound (1) may have various isomers, and these isomers are also included in the present invention.
[0015]
The cyclohexenol derivative (1) of the present invention can be produced, for example, by the following step-1.
[0016]
[Chemical 3]

[0017]
[Wherein R ^{1 to} R ⁵ represent a hydrogen atom or a methyl group, Z and Z ′ each represent a hydroxyl protecting group, X ¹ represents an alkylene or alkenylene group having 5 to 10 carbon atoms, and X ² represents carbon An alkylene or alkenylene group of 4 to 18 is shown, and X is the same as described above. ]
[0018]
Specifically, cyclohexadione (compound (A)) is brominated to form a bromide (compound (B)), which is hydride-reduced to form a cyclohexenol (compound (C)), and then the hydroxyl group is protected. After compound (D), alkyl chloride or alkenyl is converted to a halide (compound (E)), metal magnesium is reacted with this, and then a halogenoalkanol having a hydroxyl group protected is reacted to alkyl or alkenyl, By removing the protecting group, the cyclohexenol derivative (1) of the present invention can be obtained.
[0019]
The bromination agent in the bromination of the compound (A) includes (i) carbon tetrabromide, (b) N-bromosuccinimide, N-bromoglutarimide, N, N ′, N ″ -tribromoisocyanuric acid. N-bromimide bromating agents such as (c) dimethylaminopyridinium / bromoperbromide, pyrididium bromide perbromide such as pyridinium / bromoperbromide, etc. These reagents are usually used in an amount of 1 to 10 equivalents. In addition, the bromination reaction is usually carried out for 1 to 2 hours at 0 to 5 ° C. As the reaction solvent, it is desirable to use a usual inert solvent, for example, halogen Hydrocarbon, hydrocarbon, ether, dimethylformamide and the like can be used.
[0020]
The reduction from compound (B) to compound (C) is usually performed by using a reducing agent usually used for reduction of a carbonyl group, such as tetramethylammonium borohydride, tetramethylammonium borohydride triacetate, lithium borohydride, sodium borohydride, trimethoxy. Sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, diisobutylaluminum hydride and the like are used. The amount of the reducing agent used is related to the reaction time, but is usually in the range of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents. Moreover, as a reaction solvent used, toluene, acetonitrile, ethanol, and tetrahydrofuran are used, and the reaction is usually performed at 0 to 5 ° C. for 1 to 2 hours.
[0021]
As the protecting group used for protecting the hydroxyl group of the compound (C), alkoxyalkyl groups such as 1-ethoxyethyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrofuranyl group and the like are used. Such a hydroxyl protecting group is introduced by reacting the cyclohexenol (C) with a corresponding vinyl ether under weakly acidic conditions. Specific examples of vinyl ethers include ethyl vinyl ether, 2,3-dihydropyran, 2,3-dihydrofuran, and the like.
[0022]
Alkyl halide or alkenylation of the compound (D) is preferably carried out under a low temperature condition in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a metal compound such as t-butyllithium.
[0023]
The reaction between compound (E) and magnesium metal is carried out in a solvent such as ether, tetrahydrofuran or dioxane, and the reaction with halogenoalkanol can be carried out under the conditions used for ordinary Grignard reactions.
[0024]
Removal of the hydroxyl protecting group is carried out under acidic conditions in an alcohol solvent such as methanol, ethanol, butanol or the like; a ketone solvent such as acetone or methyl ethyl ketone. Examples of the acid include inorganic acids such as phosphoric acid and hydrochloric acid; organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid; and organic carboxylic acids such as acetic acid.
[0025]
The compound (1) of the present invention can also be obtained by reducing the compound (F) obtained by the method described in WO99 / 08987 (step-2) or oxidizing the compound (G) (step-3). Obtainable.
[0026]
[Formula 4]

[0027]
[Wherein, R ^{1 to} R ⁵ and X are the same as described above. ]
[0028]
The thus-obtained cyclohexenol derivative (1) of the present invention exhibits excellent nerve cell proliferation action and neurite extension action such as neurite extension action, and passes through the blood-brain barrier because it is a low molecule. Therefore, it is useful as a nerve cell growth promoter and as a preventive or therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis.
[0029]
The medicament of the present invention can be administered either by oral administration or parenteral administration such as injection (intramuscular, subcutaneous or intravenous) or suppository.
[0030]
In the preparation of oral preparations, after adding excipients, and if necessary, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, etc., tablets, coated tablets, granules by conventional methods , Capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like.
[0031]
Examples of the excipient include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystalline cellulose and the like, and examples of the binder include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shrack, Examples of the disintegrant include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextran, pectin and the like. Examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, and the like.
[0032]
As the coloring agent, those permitted to be added to pharmaceuticals can be used, and as the flavoring agent, cocoa powder, mint brain, aromatic acid, mint oil, dragon brain, cinnamon powder and the like can be used.
Note that tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.
[0033]
When preparing an injection, a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a preservative, etc. are added as necessary, and a subcutaneous, intramuscular or intravenous injection is prepared by a conventional method.
The injection may be prepared as a solid preparation by lyophilization after storing the solution in a container. One dose may be stored in a container, and multiple doses may be stored in the same container.
[0034]
The dosage of the cyclohexenol derivative (1) of the present invention as a pharmaceutical is usually 0.01 to 1000 mg per day for an adult, preferably 0.1 to 100 mg, and the daily dose is 1 to 1 per day for humans. Dosage once or divided into 2 to 4 times.
[0035]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples.
[0036]
Reference example 1
(1) Synthesis of 3-bromo-5,5-dimethyl-2-cyclohexenone Under a stream of argon, a solution of 9.94 g of carbon tetrabromide dissolved in 20 ml of dimethylformamide was mixed with copper bromide (54 mg, 0.4 mmol). ), 1,10-phenanthroline monohydrate (148 mg, 0.8 mmol), copper powder (1.42 g, 22.4 mmol), iron powder (2.09 g, 37.5 mmol) and 5,5-dimethyl-cyclohexane A well stirred solution of -1,3-dione (2.11 g, 15.0 mmol) in 40 ml dimethylformamide is added. The temperature is adjusted with an ice / water bath. After 1.5 hours, the solution is hydrolyzed with 1N hydrochloric acid. The aqueous layer is extracted three times with ether, and the organic layers are combined, washed with saturated ammonium chloride solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. Isolation by flash chromatography (hexane / ethyl acetate: 9/1) gave 2.8 g of 3-bromo-5,5-dimethyl-2-cyclohexenone as a yellow oil. (Yield 94%)
[0037]
Mass: 199 (M ⁺ )
TLC: (hexane / ethyl acetate: 9/1) Rf = 0.35
IR (KBr) cm ^-1 : 2960; 1688; 1339; 1269; 1220
UV: λ _max = 245nm (ε = 5000)
¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ), δ (ppm): 1.07 (s, 6H, -CH ₃ ); 2.24 (s, 2H, H-6);
2.68 (d, ⁴ J = 1.8Hz, 2H, H-4); 6.45-6.47 (t, ⁴ J = 1.8Hz, 1H, H-2)
¹³ C-NMR (50 MHz, CDCl ₃ ), δ (ppm): 28.1 (C-7,8); 3.48 (C-5); 50.3 (C-4 *);
50.4 (C-6 *); 131.5 (C-2); 148.3 (C-3)
[0038]
(2) Synthesis of 3-bromo-5,5-dimethyl-2-cyclohexenol In a solution of 0.5 g (2.6 mmol) of 3-bromo-5,5-dimethyl-2-cyclohexenone dissolved in 60 ml of toluene. Add diisobutylaluminum hydride (1M in toluene, 4 ml, 4 mmol) at 0 ° C. under a stream of argon. After 2 hours, the solution is hydrolyzed with methanol, purified water and 1N hydrochloric acid. The aqueous layer is extracted three times with ether, and the organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. Purification by flash chromatography (hexane / ethyl acetate: 7/3) afforded 504 mg of 3-bromo-5,5-dimethyl-2-cyclohexenol. (Yield 98%)
[0039]
Mass: 201 (M ⁺ )
TLC: (hexane / AcOEt: 7/3) Rf = 0.36
¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ), δ (ppm): 0.97 (s, 3H, —CH ₃ ); 1.03 (s, 3H, —CH ₃ );
1.51-1.61 (m, 1H, H-6eq); 1.76-1.89 (m, 1H, H-6ax); 2.08-2.22 (m, 1H, H-4eq);
2.29-2.43 (m, 1H, H-4ax); 4.20-4.35 (m, 1H, H-1); 6.08-6.13 (m, 1H, H-2)
[0040]
(3) Synthesis of 1-bromo-5,5-dimethyl-3-tetrahydropyranyloxy-cyclohexene 3-Bromo-5,5-dimethyl-2-cyclohexenol (0.97 g, 4.8 mmol) was dissolved in methylene chloride. To the solution dissolved in 20 ml, pyridine-p-toluenesulfonate (200 mg, 0.8 mmol), 3,4-dihydro-2H-pyran (1.9 ml, 19 mmol) are added. After 12 hours, neutralize with saturated sodium bicarbonate solution and extract the aqueous layer three times with ether. The organic layer is washed with saturated saline and then dried over magnesium sulfate. Purification by column chromatography (hexane / ethyl acetate: 10/0 to 90/10) gave 1.38 g of 1-bromo-5,5-dimethyl-3-tetrahydropyranyloxy-cyclohexene. (Yield: 94%)
[0041]
Mass: 289 (M ⁺ )
TLC: (Hexane / Ethyl acetate: 7/3) Rf = 0.6
¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ), δ (ppm): 0.96 (s, 3H, —CH ₃ ); 1.01 (s, 3H, —CH ₃ );
1.29-1.48 (m, 1H, H-6eq); 1.49-1.62 (m, 4H, H-3 ', 4');
1.69-1.78 (m, 4H, H-2 ', 6ax); 2.07-2.20 (m, 1H, H-4eq);
2.30-2.43 (m, 1H, H-4ax); 3.45-3.58 (m, 1H, H-5'eq);
3.83-3.97 (m, 1H, H-5'ax); 4.18-4.33 (m, 1H, H-1); 4.70-4.78 (m, 1H, H-1 ');
6.08-6.21 (m, 1H, H-2)
¹³ C-NMR (50 MHz, CDCl ₃ ), δ (ppm): 19.6 (C-3 ′); 25.5 (C-4 ′); 26.2 (C-7 *);
26.5 (C-8 *); 30.6-31.1 (C-4); 33.0 (C-5); 40.5-41.9 (C-2 ');
48.9 (C-6); 62.5-62.7 (C-5 '); 71.9-72.3 (C-3); 97.6 (C-1');
124.1 (C-1); 128.3-130.0 (C-2)
[0042]
(4) Synthesis of 1- (6-chlorohexyl) -5,5-dimethyl-3-tetrahydropyranyloxy-cyclohexene 1-bromo-5,5-dimethyl-3-tetrahydropyranyloxy-cyclohexene (0.54 g Tert-butyllithium (1.7 M pentane, 3 ml, 5.1 mmol) is added dropwise to a 5 ml tetrahydrofuran solution of 1.9 mmol) at −78 ° C. under an argon stream. After 30 minutes, 1-bromo-6-chlorocyclohexane (0.4 ml, 2.7 mmol) is added. After reacting for 1 hour, it is hydrolyzed with 0 ° C. purified water, and the aqueous layer is extracted three times with ether. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated. Purification by flash chromatography (hexane / ethyl acetate: 95/5) gave 345 mg of 1- (6-chlorohexyl) -5,5-dimethyl-3-tetrahydropyranyloxy-cyclohexene. (Yield: 60%)
[0043]
Mass: 329 (M ⁺ )
TLC: (hexane / ethyl acetate: 95/5) Rf = 0.35
IR (KBr) cm ^-1 : 3027; 2949; 1360; 1022
UV: λ _max = 204nm (ε = 1000)
¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ), δ (ppm): 0.88 (s, 3H, -CH ₃ ); 0.98 (s, 3H, -CH ₃ );
1.21-1.37 (m, 4H, H-3 ', 4'); 1.38-1.50 (m, 4H, H-3 ", 4");
1.52-1.69 (m, 6H, H-4, 2 ', 2 "); 1.71-1.85 (m, 2H, H-5');
1.90-2.05 (m, 4H, H-1 ', 6); 3.48-3.57 (m, 3H, H-5', 6 ');
3.88-4.03 (m, 1H, H-5 '); 4.18-4.32 (m, 1H, H-3);
4.73-4.79 (m, 1H, H-1 "); 5.42-5.47 (m, 1H, H-2)
¹³ C-NMR (50 MHz, CDCl ₃ ), δ (ppm): 19.9 (C-3 "); 25.6 (C-4"); 26.3 (C-6 ');
26.8 (C-7 *); 27.2 (C-8 *); 28.3 (C-2 '); 31.1 (C-3', 4 '); 32.6 (C-2 ");
37.4 (C-5); 41.5 (C-4); 42.5 (C-1 '); 43.2 (C-5'); 45.1 (C-6);
62.7 (C-5 "); 71.3-72.0 (C-3); 97.0-97.9 (C-1"); 120.5-122.0 (C-2);
139.9 (C-1)
[0044]
(5) Synthesis of 1- (5-chloropentyl) -5,5-dimethyl-3-tetrahydropyranyloxy-cyclohexene 1- (5-chloropentyl) -5,5-dimethyl- 3-tetrahydropyranyloxy-cyclohexene was obtained.
Mass: 317 (M ⁺ )
[0045]
Example 1
(1) Synthesis of 5,5-dimethyl-3- (14-hydroxytetradecyl) -2-cyclohexen-1-ol (Compound 1) of magnesium (80 mg, 3.3 mmol) and iodine (40 mg, 0.16 mmol) Two drops of pure 1- (6-chlorohexyl) -5,5-dimethyl-3-tetrahydropyranyloxy-cyclohexene are added to a 2 ml tetrahydrofuran solution. After the start of the reaction, a 5 ml tetrahydrofuran solution of 1- (6-chlorohexyl) -5,5-dimethyl-3-tetrahydropyranyloxy-cyclohexene (0.98 g, 3 mmol) is added dropwise under reflux conditions. After 2 hours, 1-bromo-8-tetrahydropyranyloxyoctane (872 mg, 3 mmol) in dilithium copper tetrachloride (0.1 M tetrahydrofuran solution, 0.3 ml, 0.03 mmol) was added to the reaction solution at 0 ° C. . After 3 hours, a saturated ammonium chloride solution is added at 0 ° C. The aqueous layer is extracted 3 times with ether. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. Then purify by flash chromatography. The tetrahydropyranyl group is then eliminated with 5 ml of a catalytic amount of paratoluenesulfonic acid (300 mg) at room temperature for 2 hours. Saturated sodium carbonate solution is added and the aqueous layer is extracted three times with ether. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. And it refine | purified with the flash chromatograph, and 5, 5- dimethyl- 3- (14-hydroxytetradecyl) -2-cyclohexen-1-ol was obtained.
[0046]
TLC: (dichloromethane / ethyl acetate: 6/4) Rf = 0.37
¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ), δ (ppm): 0.88 (s, 3H, -CH ₃ ); 0.99 (s, 3H, -CH ₃ );
1.25 (s, 20H, H-11 to H-20); 1.32-1.63 (m, 4H, H-8, 21);
1.64-1.85 (m, 2H, H-4); 1.86-2.00 (m, 4H, H-6, 7);
3.60-3.67 (m, 2H, H-22); 3.75-3.90 (m, 1H, H-1); 5.42-5.50 (m, 1H, H-2)
MS (EI): 337 (MH, 5); 140 (25); 139 (C ₉ H ₁₅ O, 100); 109 (C ₇ H ₉ O, 5);
55 (8)
[0047]
The following compounds 2 to 9 were synthesized in the same manner as (1).
Incidentally, TLC and IR spectrum values of the following compounds 2 to 12 were the same as those of the compound 1, and the chemical shift of NMR was almost the same as that of the compound 1 and could not be distinguished. Therefore, each structure was confirmed by mass spectrometry.
(2) 5,5-Dimethyl-3- (18-hydroxyoctadecyl) -2-cyclohexen-1-ol (Compound 2)
Mass: 394 (M ⁺ )
[0048]
(3) 5,5-Dimethyl-3- (17-hydroxyheptadecyl) -2-cyclohexen-1-ol (Compound 3)
Mass: 380 (M ⁺ )
[0049]
(4) 5,5-Dimethyl-3- (16-hydroxyhexadecyl) -2-cyclohexen-1-ol (Compound 4)
Mass: 366 (M ⁺ )
[0050]
(5) 5,5-Dimethyl-3- (15-hydroxypentadecyl) -2-cyclohexen-1-ol (Compound 5)
Mass: 352 (M ⁺ )
[0051]
(6) 5,5-Dimethyl-3- (13-hydroxytridecyl) -2-cyclohexen-1-ol (Compound 6)
Mass: 324 (M ⁺ )
[0052]
(7) 5,5-Dimethyl-3- (12-hydroxydodecyl) -2-cyclohexen-1-ol (Compound 7)
Mass: 310 (M ⁺ )
[0053]
(8) 5,5-Dimethyl-3- (11-hydroxyundecyl) -2-cyclohexen-1-ol (Compound 8)
Mass: 296 (M ⁺ )
[0054]
(9) 5,5-Dimethyl-3- (10-hydroxydecyl) -2-cyclohexen-1-ol (Compound 9)
Mass: 282 (M ⁺ )
[0055]
Example 2
Synthesis of 3- (14-hydroxytetradecyl) -4-methyl-2-cyclohexen-1-ol (Compound 10) 3- (14-hydroxytetradecyl)-obtained by the method described in WO99 / 08987 4-Methyl-2-cyclohexane-1-one (1 mmol) is dissolved in 2.5 ml of a tetrahydrofuran / methanol (2: 1) solution containing 0.4 M cerium trichloride heptahydrate. Sodium borohydride (1 mmol) was then added to this solution with stirring, and after 5 minutes of stirring at room temperature, the reaction was stopped by adding 1 ml of 5% hydrochloric acid to the solution to give 3- (14-hydroxypentadecyl)- 4-Methyl-2-cyclohexen-1-ol was obtained.
Mass: 324 (M ⁺ )
[0056]
Example 3
Synthesis of 3- (15-hydroxypentadecyl) -2,4,4-trimethyl-2-cyclohexen-1-ol (Compound 11) (1) 2-acetoxypentadecyl--by the method described in WO99 / 08987 3,3-Dimethyl-1-methylcyclohexene is obtained and oxidized with selenium oxide under reflux conditions in a dioxane solvent or with 70% peroxide-t-butal and selenium oxide in a water bath to give 3- (15-hydroxypenta Decyl) -2,4,4-trimethyl-2-cyclohexen-1-ol was obtained.
Mass: 366 (M ⁺ )
[0057]
(2) 3- (15-hydroxypentadecyl) -4-methyl-2-cyclohexane-1-one (1 mmol) was converted to 0.4 M cerium trichloride heptahydrate by the method described in WO99 / 08987. Dissolve in 2.5 ml of a tetrahydrofuran / methanol (2: 1) solution. Next, sodium borohydride (1 mmol) was added to this solution with stirring, and after stirring for 5 minutes at room temperature, the reaction was stopped by adding 1 ml of 5% hydrochloric acid to the solution to give 3- (15-hydroxypentadecyl). -2,4,4-Trimethyl-2-cyclohexen-1-ol was obtained.
[0058]
Test Example 1 Neuronal proliferative action Fetal rat cerebral hemisphere-derived neurons (15-day-old) were used and cultured according to the method of Borg et al. (Borg J., et al. Dev. Brain Res. 1995, 18, 37). went. Dissociated cells were sowed in a 35 mm dish coated with polylysine to a concentration of 1.5 × 10 ⁵ cells, and 3 ml of DMEM culture solution (added with insulin, transferrin, progesterone, sodium selenate and ptescin), Compound 1 was dissolved in 10 ⁻⁵ to 10 ⁻⁹ M with ethanol and added. The cells were cultured for 2 days without changing the culture medium. After culture, the number of cells was observed with a microscope. For control, 0.1% ethanol was used. The results are shown in FIG. 1 (average of 3 times).
The compound of the present invention showed a significant nerve cell proliferating action at 10 ⁻⁶ M.
[0059]
Test Example 2 Cells were cultured in the same manner as in Test Example 1 for neurite extension action. The cultured cells were fixed with 4% paraformaldehyde, neurons were observed with a microscope by immunostaining using an antibody, and nerve elongation was measured by image analysis. The results are shown in FIG.
The compound of the present invention showed an excellent neurite extension action at a low dose.
[0060]
【The invention's effect】
Since the cyclohexenol derivative (1) of the present invention exhibits nerve cell growth promoting action such as nerve cell proliferation action and neurite extension action, Alzheimer's dementia, Pick disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, spinocerebellar degeneration and It is useful as a preventive or therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the neuronal proliferation effect of Compound 1 (10 ⁻⁵ to 10 ⁻⁹ M), a paired one-way ANOVA is performed, and then Newman Coils (Newman-Keuls) multiple comparison test.
FIG. 2 shows the neurite outgrowth effect of Compound 1 (10 ⁻⁵ to 10 ⁻⁹ M), and a one-way analysis of variance (one-way ANOVA) was performed, followed by Newman-Keuls ) Multiple comparison test.

Claims (6)

下記の一般式（１）

〔式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ はそれぞれメチル基又は水素原子を示し、Ｘは炭素数１０〜２８のアルキレン基を示す。〕で表されるシクロヘキセノール誘導体。The following general formula (1)

[Wherein, R ^{1 to} R ⁵ each represent a methyl group or a hydrogen atom, and X represents an alkylene group having 10 to 28 carbon atoms . ] The cyclohexenol derivative represented by this. Ｒ¹ 〜Ｒ⁵ の少なくとも１つがメチル基である請求項１記載のシクロヘキセノール誘導体。The cyclohexenol derivative according to claim 1, wherein at least one of R ^{1 to} R ⁵ is a methyl group. 請求項１又は２記載のシクロヘキセノール誘導体を有効成分とする医薬。 A pharmaceutical comprising the cyclohexenol derivative according to claim 1 or 2 as an active ingredient. 下記の一般式（１）The following general formula (1)

〔式中、Ｒ[In the formula, R ^{1 1} 〜Ｒ~ R ^{5 Five} はそれぞれメチル基又は水素原子を示し、Ｘは炭素数１０〜２８のアルキレン又はアルケニレン基を示す。〕Each represents a methyl group or a hydrogen atom, and X represents an alkylene or alkenylene group having 10 to 28 carbon atoms. ]
で表されるシクロヘキセノール誘導体を有効成分とする神経細胞成長促進剤。The nerve cell growth promoter which uses the cyclohexenol derivative represented by these as an active ingredient. 下記の一般式（１）The following general formula (1)

〔式中、Ｒ[In the formula, R ^{1 1} 〜Ｒ~ R ^{5 Five} はそれぞれメチル基又は水素原子を示し、Ｘは炭素数１０〜２８のアルキレン又はアルケニレン基を示す。〕Each represents a methyl group or a hydrogen atom, and X represents an alkylene or alkenylene group having 10 to 28 carbon atoms. ]
で表されるシクロヘキセノール誘導体を有効成分とする神経変性疾患の予防又は治療薬。A prophylactic or therapeutic agent for neurodegenerative diseases comprising a cyclohexenol derivative represented by the formula: 神経変性疾患が、アルツハイマー痴呆症、ピック病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症及び筋萎縮性側索硬化症よりなる群から選ばれるものである請求項５記載の神経変性疾患の予防又は治療薬。 The neurodegenerative disease according to claim 5, wherein the neurodegenerative disease is selected from the group consisting of Alzheimer's dementia, Pick disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, spinocerebellar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Remedy.

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