JP4348179B2 - 安定な粉末吸入投与組成物 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

発明の背景
本発明は、薬剤を投与するための担体ビヒクルとして使用できる粉末状医薬組成物に関する。本発明の粉末状医薬組成物は、吸入を体腔に投与するのに特に適している。具体的には、そのような組成物は、肺へ送達するための乾燥粉末吸入器で使用できる。肺へ送達するための薬剤の例としては、アルブテロールサルフェート、イプラトロピウムブロミド及びチオトロピウムブロミドがあげられる。しかしながら、他の薬剤も本発明の組成物に含ませることができる。
カプセルは、吸入器を介して患者に送達し得る有効成分薬剤を含有する、微細に粉砕した医薬粉末を貯蔵する手段としてしばしば使用される。例えば、環境を破壊する（大気圏においてオゾン層を消耗する）ような噴射剤ガス（クロロ−フルオロ−カーボン又はCFCs）があり、そのような噴射剤ガスを使用するのを避けるために、有効成分を含有する乾燥粉末がカプセルに充填されている。
カプセルは、乾燥粉末吸入器（DPI）に充填される。吸入器は、薬剤物質を投与するのに使用される。一般的に、そのような装置は、投与前に、乾燥粉末を含有するかを切断するか又は穴をあけ、次いで患者が粉末を吸入する。

カプセルは通常、カプセルの半分ずつが２つ合わさって組み立てられている（閉じられている）がロックされていない状態でカプセル製造業者から通常提供される。カプセル充填中、２つの半分は、切り離され、有効成分を含有する医薬粉末組成物を充填し、閉じ、DPIに挿入するためにロックされる。しばしば、カプセルは硬質ゼラチンである。医薬粉末を貯蔵するのに適している硬質セルロース及びプラスチックカプセルもまた使用される。そのようなカプセルは、Capsugel（ベルギー）、Su-Heung（韓国）、Elamco（米国）及び他の製造業者から入手できる。
粉末化医薬組成物中の有効成分が上気道に送達されるとき（すなわち鼻腔的に）、有効成分の粒径は約２０〜約１００μｍサイズでなければならない。有効成分を下気道に投与するとき（すなわち肺内に）、有効成分の粒径は約５μｍサイズより小さいのが好ましい。
そのような小さな粒径のものは取り扱いが困難であるため（即ち、製造中にカプセルに充填するのに困難である）、活性薬剤は通常、粗担体（coarse carrier）と混合されている。担体は典型的には、マンニトール、又はグルコース又はラクトース等の可溶性のヘキソースである。担体はまた、低投与量措置の活性薬剤用のバルク剤としても機能する。例えば、U.S. Pat. 5,254,335を参照のこと。従って、吸入治療に使用される多くの薬剤が、低投与量、すなわち、約250μg未満で与えられ、バルク剤が日常的に使用されている。
イプラトロピウムブロミドは、典型的には吸入により投与される活性薬剤である。イプラトロピウムブロミドは、投与できるイプラトロピウムブロミドの量が非常に低いため（＜50μg）、DPIで使用するには問題があった。従って、イプラトロピウムブロミドは、DPIで投与するには、ラクトースやグルコース等のバルクとブレンドしなければならない。
吸入可能な薬剤用の担体として使用される可溶性ヘキソースは非毒性であり、有効成分物質存在下で安定である傾向がある。しかしながら、可溶性ヘキソースは吸湿性の傾向があり、粉末化組成物が湿分と接触して、ケーキングを起こしたり塊を作って組成物を役に立たなくしてしまうのを避けるよう、特別な包装を必要とする。

発明の簡単な説明
本件出願人は、非毒性で医薬的に許容できるある粉末化材料が、湿分への感度が低く、これらの非毒性で医薬的に許容できる粉末化材料を、吸入組成物用のビヒクルとして使用することができるのに必要な生態適合性も有することを見出した。
本発明は、医薬を体腔に投与するための吸入（insufflation）を提供する。投与形態は、吸入として投与したときに活性である有効量の医薬、及びミオイノシトール、マンニトール及びセロビオースからなる群から選ばれる微細に粉砕された粉末である担体粉末を含有する。本発明はまた、医薬を吸入として投与するための方法であって、ミオイノシトール、マンニトール、セロビオース及びこれらの混合物からなる群から選ばれる微細に粉砕された粉末中に分散させた有効量の医薬を体腔に投与することを含む前記方法を提供する。
従って、本発明の主たる目的は、吸入として投与できる、新規医薬粉末組成物を提供することである。
本発明の目的はまた、安定な、自由に流動する医薬組成物であって、湿分及び高湿度の影響に耐え、吸入として投薬できる組成物を提供することである。
本発明の目的はまた、吸入として医薬を投与することができる、医薬を粉末組成物の状態で投与する方法を提供することである。
本発明のこれらの他の目的は、以下の明細書から明らかになるであろう。

発明の詳細な説明
粉末状吸入カプセルの性能は、多くの因子の影響を受ける。そのような因子のうち、高湿度（＞６０％ＲＨ）にさらすことは、呼吸できる量を減らすことが知られている。セロビオースは、高湿度における焼結割合（sintering rate）が低いため、吸入用医薬粉末組成物におけるラクトースの代替物である。セロビオースは、ラクトースの構造に非常に似ている構造を有する二糖である。
以下の作業において、セロビオースを含有する組成物を、ラクトースを含有する組成物と、粒径及びカプセル保持率（capsule retention）測定を使用して比較した。セロビオース、ラクトース、ラクトース／イプラトロピウムブロミドブレンド及びセロビオース／イプラトロピウムブロミドブレンドの粒径分布を、Aerosizer（Amherst Processing Instruments）を使用して測定した。セロビオース又はラクトースとイプラトロピウムブロミドとのブレンドの粒径分布は、吸入された粒子の粒径分布を測定するのに使用される装置である、Amherst Processing Instruments製、Aerobreather productを使用して測定した。セロビオース又はラクトースとイプラトロピウムブロミドとのブレンドのカプセル保持率は、粉末を放った後カプセルに保持されている粉末を測定することにより決定した。これらの実験は、通常の、低湿度（＜６０％ＲＨ）条件における２つの組成物の性能特性の幾つかを比較することを意図するものである。

セロビオースロット62H0042（シグマケミカル社）のサンプルを、乳鉢及び乳棒で粉砕し、ATMによるSonic Sifter UP（シリアル番号A3075）を使用して200メッシュスクリーンでふるいにかけた。該スクリーンを通過したセロビオースを実験用に集めた。190mgのセロビオースと10mgのイプラトロピウムブロミドとのブレンドを調製した。190mgのラクトース（Pharmatose 200M）と10mgのイプラトロピウムブロミドとのブレンドもまた調製した。イプラトロピウムブロミドは、コネチカット州、リッジフィールドのベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズ社から提供されたものである。Pharmatose 200Mは、ラクトース一水和物を含有する同じ大きさの製品の商品名である。
粉砕したセロビオース、Pharmatose 200M及びセロビオース／イプラトロピウムブロミドブレンドの粒径分布は、Aerosizer（シリアル番号50961117）を使用して測定した。粉末分散には、パルスジェット分散装置（Amherst Processing Instruments）を使用した。各サンプルについて３回測定し、平均を求めた。ラクトース（Pharmatose 200M）／イプラトロピウムブロミドブレンドの粒径分布測定は、セロビオース／イプラトロピウムブロミドブレンドと比較するのに使用した。

Su Heungカプセルは、5.5mgのセロビオース及びPharmatose 200Mブレンドで充填し、ロックした。各ブレンドから吸入された粒子の粒径分布を、Aerosizerに連結させてあり、種々の流量で吸入をシミュレートする装置である、Aerobreather（シリアル番号0269904A）を使用して測定した。吸入された粒子の粒径分布を測定するために、カプセルを、乾燥した粉末吸入器に置き、該吸入器をAerobreatherの吸い口に入れた。各サンプルをAerobreatherで吸入する前に穴を開けた。吸入された粒子の粒径分布を、３つの異なる吸入割合：20、40、60L／分で測定した。各流量において、吸入した粒子の粒径分布を３回測定し、平均を求めた。
セロビオース／イプラトロピウムブロミドブレンド及びラクトース／イプラトロピウムブロミドブレンドのカプセル保持率を、カプセルロット72602（Su Heung）、27985（Capsugel）、超臨界流体抽出した29625（Capsugel）（米国特許第6,228,394号明細書、2001年５月８日発行を参照のこと）及び31810P（Capsugel）を使用して測定した。約5.5mg±0.5mgの粉末ブレンドを各カプセル中に置いた。該カプセルを閉じ、振って、粉末をカプセルにいきわたるように分散させた。該カプセルを開けて、ブレンドをカプセルから放出させた。カプセル中に残っている粉末の重量を測定した。この工程を各カプセルについて10回繰り返した。10回の測定の結果の平均を求めた。
以下の表3:1は、Aerosizer及びパルスジェット分散装置を使用して測定した、粉砕したセロビオース、ラクトース、セロビオース／イプラトロピウムブロミドブレンド及びラクトース／イプラトロピウムブロミドブレンドの粒径分布及び平均粒径を示す。

セロビオース及びラクトースサンプルの平均粒径はほとんど同じであったが、各ブレンドの平均粒径は、ブレンドしていない糖の粒径より大きかった。セロビオースサンプルは、ラクトースサンプルより、2gm未満の粒径及び10gm超の粒子の割合が多い。セロビオース／イプラトロピウムブロミドブレンドは、10gm未満及び10gm超の粒子の割合がセロビオースサンプルより少なかった。各ブレンドについて粒径が大きかったのは、糖粒子がイプラトロピウムブロミドにくっついてより大きな複合粒子を形成していることを示す。セロビオース／イプラトロピウムブロミドブレンドは、ラクトース／イプラトロピウムブロミドブレンドよりも平均粒径が大きい。この結果は、セロビオースが、ラクトースよりも幾分イプラトロピウムブロミドに強くくっつくことを示しているか、又は成分の各粒径分布が異なることを反映することを示していると思われる。
以下の表3:2に、Aerobreatherに、20、40及び601/minで吸入されるイプラトロピウムブロミドとラクトース又はセロビオースとのブレンドの粒径分布及び平均粒径を示す。

セロビオースブレンドは、３つの吸入割合の全てにおいて、ラクトースブレンドよりも平均粒径が小さい。これは、Aerosizerから得られる粒径測定の結果とは反対である。セロビオースブレンドの分布のピークは、全ての吸入割合においてラクトースブレンドよりも粒径が小さい方にシフトしている。この差異は、保持された粒子の粘着の強さ、粒径分布又は粒径選別における差異を反映していると思われる。
以下の表3:3に、マニュアル保持試験後のイプラトロピウムブロミド及びセロビオース又はラクトースブレンドの保持率を示す。

保持率の試験は、ラクトースが、セロビオースよりもわずかに低い保持率を有することを示している。これは、使用するカプセルのタイプとは別に起こる。これは、セロビオースが、ラクトースよりも、幾分カプセル表面に強くくっつくためであろう。
最後に、セロビオース／イプラトロピウムブロミド及びラクトース／イプラトロピウムブロミドブレンドを準備し、サイズをそろえた。セロビオースブレンドは、ラクトースブレンドよりも平均粒径が大きかった。２つの試験したブレンド間で平均粒径が異なったことは、セロビオースとイプラトロピウムブロミドとの間で、ラクトースとイプラトロピウムブロミドとの間よりも、わずかに強くくっつくか、又は単に２つの物質の粒径分布が異なることの帰結であることを示唆しているであろう。AerobreatherによりAerosizerに吸入されたブレンドの粒径分布はまた、２つのブレンドの似たような性能を示唆している。吸入された粒子の平均粒径が少し異なることは、保持された粉末の粘着の強さ、粒径分布又は粒径選別における差異を反映していると思われるが、性能が著しく異なることを示唆するものではない。セロビオースブレンドは、ラクトースブレンドよりも保持される程度が高いことが分かった。この結果は、セロビオースとイプラトロピウムブロミドとの間で、ラクトースとイプラトロピウムブロミドとの間よりも、わずかに強くくっつくか、又は単に２つの物質の粒径分布が異なることの帰結であることを示唆しているであろう。

従って、集めたデータは、セロビオース／イプラトロピウムブロミド及びPharmatose 200M／イプラトロピウムブロミドブレンドの性能が、低湿度（＜６０％RH）条件で似ていることを示唆している。セロビオースの粉末担体としての有用性を、粉砕したセロビオース、ふるいにかけたセロビオース（200M 米国標準メッシュシーブを通過したが、450Mシーブに捕捉されたもの）及び200Mラクトース（Pharmatose 200M）の焼結割合を比較することにより評価した。
２つの実験を行った。１つは、約85％の相対湿度において、もう一つは約95％の相対湿度において行った。実験は、数日間かけて行ったが、最も大きな増大は、かなり早くに起こった。両実験は、室温（約23℃）において行った。結果をFIG. 1及びFIG. 2に示す。
FIG. 1は、相対湿度およそ８５％の条件下でのふるいにかけたセロビオース、粉砕したセロビオース及びラクトースの相対的な焼結割合を示すグラフである。差異は、画分数（number fraction）であり、所定の粒径の粒子のΔｆを粒径に対してプロットした。Δｆは、暴露前から暴露約１日後の画分数における差異を反映している。セロビオースの焼結はゆっくりである。
FIG. 2は、相対湿度およそ９３％の条件下でのふるいにかけたセロビオース、粉砕したセロビオース及びラクトースの相対的な焼結割合を示すグラフである。差異は、画分数（number fraction）であり、所定の粒径の粒子のΔｆを粒径に対してプロットした。Δｆは、暴露前から暴露約１日後の画分数における差異を反映している。セロビオースの焼結はゆっくりである。
セロビオースは焼結に対して耐性があるので、カプセル中で使用し、及び担体としてのセロビオースを配合した吸入として乾燥粉末医薬組成物が、湿気のある条件下で優れた安定性を提供することが明らかである。
本発明について好ましい一態様及び別の態様を、本発明を開示する目的で記載してきたが、当業者であれば、開示した態様の変更を行うことができるであろう。従って、添付の請求の範囲は、本発明の全ての態様及び本発明の趣旨及び範囲から離れない本発明の変更をカバーするものである。

FIG. 1は、相対湿度８５％の条件下でのふるいにかけたセロビオース、粉砕したセロビオース及びラクトースの相対的な焼結割合を示すグラフである。 FIG. 2は、相対湿度９３％の条件下でのふるいにかけたセロビオース、粉砕したセロビオース及びラクトースの相対的な焼結割合を示すグラフである。

Claims (6)

1. 0.1重量％〜３重量％のイプラトロピウムブロミド粉末、アルブテロールサルフェート粉末又はチオトロピウムブロミド粉末を、担体と共に含有し、該担体が微細に粉砕されたセロビオース粉末である、薬剤を体腔に投与するための吸入用医薬組成物。
2. セロビオース直径が、１μｍより大きく、５μｍ未満である請求項１記載の吸入用医薬組成物。
3. 0.1重量％〜３重量％のイプラトロピウムブロミドを担体と共に含有し、該担体が微細に粉砕されたセロビオース粉末である、薬剤を体腔に投与するための吸入用医薬組成物。
4. セロビオース直径が、１μｍより大きく、５μｍ未満である請求項３記載の吸入用医薬組成物。
5. 0.1重量％〜３重量％のチオトロピウムブロミドを担体と共に含有し、該担体が微細に粉砕されたセロビオース粉末である、薬剤を体腔に投与するための吸入用医薬組成物。
6. セロビオース直径が、１μｍより大きく、５μｍ未満である請求項５記載の吸入用医薬組成物。

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