JP4346244B2 - 可逆流れ導管システム - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、一般に、可逆流れ導管システムに関し、さらに具体的には、バイオセンサの1個以上の感知面に隣接した第一および第二流体を可逆的に流す導管システムに関する。
【0002】
(発明の背景)
特に、バイオセンサを使用することにより、生体分子検出に向けたアッセイに関連して、分子間での相互作用を特徴付けるために、種々の分析技術が使用されている。例えば、抗体−抗原相互作用は、生物学、免疫学および薬理学を含めた多くの分野で、基本的に重要である。これに関連して、多くのバイオセンサに基づいた分析技術は、感知面(すなわち、センサチップ上で感作した表面)上の固体支持体に「リガンド」(例えば、抗体)を結合する工程、続いて、この表面結合リガンドを「分析物」(例えば、抗原)と接触させる工程を含む。この表面結合リガンドは、一般に、そこに隣接して、分析物溶液を直接「流す」ことにより、この分析物と接触されるが、この場所では、この分析物溶液は、このバイオセンサの流れチャネルまたは導管構造内を流れる。
【0003】
このことに関して、分析物および試薬の溶液を1個以上の感知面と接触するように設計された非常に多くの異なる種類のバイオセンサがある。1つの代表的な種類には、親和性に基づいたバイオセンサ(これは、Biacore AB(Uppsala,Sweden)(以下、「Biacore機器」と呼ぶ)により製造され販売されている)が挙げられる。Biacore機器は、表面プラズモン共鳴(SPR)技術を利用し、その最も簡単な形態では、光源(例えば、発光ダイオード)、金薄膜で被覆したセンサチップ、試料を流すフローセル導管システム、およびセンサチップ上の感知面に隣接した試薬溶液、および光検出器を含む。このダイオードからの入射光は、この金膜で反射されて、この光検出器で検出される。一定入射角(「SPR角」)で、この金層では、表面プラズモン波が設定され、これは、この反射光での強度損失または「ディップ」として検出される。光強度の変化は、「センソオーガム(sensorgam)」としてプロットされる。このような器具使用の背後にある理論的な基礎は、文献で詳細に記述されている(例えば、Jonsson,U.ら、Biotechniques 11:620〜627,1991)。この種のバイオセンサの重要な特徴の1つには、放射性標識または蛍光タグを必要とすることなく、生体分子相互作用をリアルタイムで検出できることにある。結果として、親和性に基づいたバイオセンサは、一般に、多くの生化学研究状況において、ますます普及している。
【0004】
SPR系Biacore機器は、光学系センサであり、これは、一般に、質量検出法として分類され得る。他の型の質量検出技術には、圧電法、熱光学法および表面音波(SAW)法が挙げられるが、これらに限定されない。質量検出法に加えて、バイオセンサ機器はまた、電気化学法(例えば、電位差測定法、伝導度測定法、電流測定法および静電容量法)を使用し得る。しかしながら、特定の機器で利用される検出法にもかかわらず、試料は、この感知面と接触されなければならず、この検出が完了した後、追加試料の分析を可能にしおよび/または感知面の洗浄または再生を可能にするために、感知面から除去しなければならない。
【0005】
試料をバイオセンサ面と接触する方法は、広く変わる。例えば、Biacore機器は、一体化した微小流体カートリッジによって、このセンサチップに試料を送達する。典型的な微小流体カートリッジは、硬いシリコン高分子プレートにある一連の精密鋳造チャネルからなり、これは、緩衝液および試料の送達用の1個以上の流路をなす。一組の空気起動ダイアフラム弁は、流体流れを、種々のチャネルを通って、このバイオセンサの感知面に向ける。このようにして、単一または複数のチャネル分析が可能となる。他の試料送達技術(例えば、「水力学的注入」および「定常流注入」)は、典型的には、適当なポンプを伴う配管または試料のセンサ面上への吸引を含む。
【0006】
使用する試料送達技術とは関係なく、低い分散の点での注入性能は、その死空間を最小にすることと相関している。市販のシステムでは、Biacore機器のように、その「死空間」は、その検出器と弁との間の距離(これは、容量と同等とみなす)により規定される;この弁が感知面から離れる程、その死空間は大きくなる(例えば、Ruzicka,JおよびHansen E.,Flow Injection Analysis,John Wiley & Sons,New York,1988)。
【0007】
バイオセンサの表面に試料を送達するだけでなく、この表面から試料を除去するために、多数の技術が使用されているものの、依然として、当この技術分野では、このような送達システムを改良する必要がある。例えば、改良した試料送達システムは、試料および/または試薬の溶液を最適に保存するために、試料および/または試薬の溶液をバイオセンサの1個以上の感知面と接触できなければならない。さらに、複数の溶液(例えば、緩衝液、試料および再生溶液)をバイオセンサの1個以上の感知面と接触することに関連した死空間または時間遅延を減らすことが望まれている。
【0008】
従って、当この技術分野では、改良したバイオセンサ流れ導管システムだけでなく、それに関連した方法および装置が必要とされている。本発明は、これらの要求を満たし、さらに関連した利点を与える。
【0009】
(発明の要旨)
要約すれば、本発明は、バイオセンサの感知面に液体を送達する可逆流れ導管システムに関し、さらに特定すると、バイオセンサの1個以上の別個の感知面に隣接した第一流体および第二流体を可逆的に流す流れ導管システムに関する。1実施形態では、第一流体は、このバイオセンサで検出する流体試料であるのに対して、第二流体は、このバイオセンサ面を再生する溶液である。
【0010】
本発明の可逆流れ導管システムは、フローセル導管、単一流体導管、2流体導管および少なくとも1個の切換弁を含む。
【0011】
このフローセル導管は、このフローセル導管の各個の第一および第二末端部において、第一および第二入口/出口ポートを含み、ここで、この第一入口/出口ポートは、この第一流体を受容するかまたはこの第二流体を放出するように適合されており、そしてこの第二入口/出口ポートは、作動中に、無弁接合点に連結されている。このフローセル導管は、第一または第二流れ方向のいずれかで、この第一および第二流体がこのバイオセンサのこの1個以上の別個の感知面と別々に接触できるような様式で、この第一および第二流体を流すように適合されている。この第一流れ方向は、この第一入口/出口ポートからこの第二入口/出口ポートへの流れにより規定される第一流路と一致しているのに対して、第二流れ方向は、この第二入口/出口ポートからこの第一入口/出口ポートへの流れにより規定される第二流路と一致している。
【0012】
この単一流体導管は、その中で、この第二流れ方向で、この第二流体を流すように適合されており、ここで、この単一流体導管は、第一および第二単一流体導管末端部を有し、ここで、この第一単一流体導管末端部は、作動中に、この無弁接合点に連結されており、それにより、この第二流体がそこを通ってこのフローセル導管のこの第二入口/出口ポートおよび/または第二2流体導管末端部に入るように通過できるようになる。
【0013】
この2流体導管は、その中で、この第一流れ方向で、この第一および第二流体を同時に流すように適合されており、ここで、この2流体導管は、第一および第二2流体導管末端部を有し、ここで、この第一2流体導管末端部は、作動中に、この無弁接合点に連結されており、それにより、この第一および第二流体がそこを通ってこの第二2流体導管末端部に入るように通過できるようになる。
【0014】
この切換弁は、このフローセル導管のこの第一および第二流体の流れ方向を制御可能に逆にするように適合された第一および第二位置を有し、ここで、この切換弁は、この2流体導管末端部間で差し挟まれており、ここで、この第一流体は、この切換弁がこの第一位置にあるとき、この第一流れ方向でこのフローセル導管を連続的に流れることができ、ここで、この第二流体は、この切換弁がこの第二位置にあるとき、この第二流れ方向でこのフローセル導管を連続的に流れることができる。
【0015】
別の実施形態では、本発明の可逆流れ導管システムを含む装置が開示されている。この装置は、この可逆流れ導管システムに加えて、光源および検出器を有するバイオセンサを含む。さらに他の実施形態では、可逆流れ導管システムに関連した切換弁を起動することにより、バイオセンサのフローセルにある流体の流れ方向を逆にする方法が開示されている。
【0016】
本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の詳細な説明および関連した図面を参照すると、明らかとなる。
【0017】
(発明の詳細な説明)
前述のように、本発明は、バイオセンサに関連した可逆または分流流れ導管システムに関し、さらに特定すると、バイオセンサの1個以上の別個の感知面に隣接した第一および第二流体を可逆的に流す可逆流れ導管システムに関する。本発明はまた、このような可逆流れ導管システムに関連した操作方法に関する。本発明の特定の実施形態の多くの具体的な詳細は、以下の詳細な説明および添付の図面で述べられているものの、当業者は、本発明がさらなる実施形態を有し得ること、または本発明が本明細書中で記述された詳細の一部なしで実施され得ることを認識する。
【0018】
以下で述べるいくつかの実施形態では、本発明の可逆または分流流れ注入システムは、「バイオセンサ」と共に使用するように適合されている。当業者が理解しているように、バイオセンサは、対象分析物を有する試料溶液の微量を分析する分析装置であり、ここで、この分析物は、種々の検出方法を使用し得る検出装置により、分析される。典型的には、このような方法には、質量検出法(圧電法、熱光学法および表面音波(SAW)装置法)および電気化学法(例えば、電位差測定法、伝導度測定法、電流測定法および静電容量法)が挙げられるが、これらに限定されない。光学検出法に関して、代表的な方法には、質量表面濃度を検出する方法(例えば、反射光学法)(これには、内部反射法および外部反射法の両方が含まれる)、角度、波長または位相分解法(例えば、偏向解析法およびエバネセント波分光法(EWS))(後者は、表面プラズモン共鳴(SPR)分光法を含む)、ブルースター角屈折計法、臨界角屈折計法、漏れ全反射(FTR)、エバネセント波偏向解析法、散乱全反射(STIR)、光学波ガイドセンサ、エバネセント波ベースの画像化(例えば、臨界角分解画像化、ブルースター角分解画像化、SPR角分解画像化)などが挙げられる。さらに、例えば、エバネセント蛍光(TIRF)および燐光をベースにした測光法もまた、導波管干渉計と同様に、使用され得る。1つの代表的なバイオセンサは、米国特許第5,313,264号(これは、Biacore AB,Uppsala,Swedenに譲渡された)で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0019】
本発明の1実施形態では、図1で最もよく見えるように、可逆流れ導管システム108は、バイオセンサ(図示せず)のフローセル112と一体化したフローセル導管110を含み、ここで、フローセル112は、別個の感知面114を有する。フローセル導管110は、無弁接合点128を経由して、2流体導管122および単一流体導管130の両方に連結されている。無弁接合点128により、フローセル導管110は、2流体導管122および単一流体導管130の両方と連絡できるようになる;無弁接合点128により、また、2流体導管122は、単一流体導管130と連絡できるようになる。言い換えれば、フローセル導管110、2流体導管122および単一流体導管130は、全て、無弁接合点128を経由して、互いに連絡する。
【0020】
可逆流れ導管システム108はまた、切換弁136を含み、これは、2流体導管122の末端間に差し挟まれている。切換弁136は、開放位置または閉鎖位置のいずれかにあり得る。切換弁136が開放位置にあるとき、フローセル導管110からの第一流体(矢印117で描写している)および単一流体導管130からの第二流体(矢印119で描写している)は、矢印118および121で描写しているように、2流体導管122内を流れ得る。切換弁136が閉鎖位置にあるとき、2流体導管122内には流体は流れ得ない;しかしながら、単一流体導管130からの第二流体(矢印119で描写している)は、矢印116で描写しているように、フローセル導管110内を流れ得る。開放位置と閉鎖位置との間で交互にすることにより、フローセル導管110内での流体の流れ方向は、制御可能に逆にされ得る。
【0021】
本発明の別の実施形態では、図2Aで最もよく見えるように、可逆流れ導管システム208は、バイオセンサ(図示せず)のフローセル212と一体化したフローセル導管210を含み、ここで、フローセル212は、それぞれ、1個以上の別個の感知面214および216を有する。フローセル導管210は、対象分析物を有する試料溶液(例えば、第一流体)および緩衝液または再生溶液(例えば、第二流体)を、フローセル導管210に沿ったいずれかの方向で流すように適合されている;すなわち、第一および第二流体は、第一または第二方向のいずれかで、フローセル導管210内を流れ得る。それに加えて、フローセル導管210はまた、第一および第二流体を、それらが1個以上の別個の感知面(それぞれ、214および216)と別々に接触する(すなわち、これらの2種の流体が、実質的に混合されない)ような様式で、流れるように適合される。フローセル導管210はまた、その各個の第一および第二末端で、それぞれ、第一および第二入口/出口ポート218および220を有する;第一入口/出口ポート218は、液体試料を受容するかまたは液体廃棄物を放出するように適合されている。第一入口/出口ポート218はまた、ピペット先端または注射器針を係合可能に受容するように、適合されている。
【0022】
図2Aでも見えるように、可逆流れ導管システム208はまた、2流体導管222を含み、これは、第一および第二流体を第一流れ方向で同時に流すように適合されている。2流体導管222は、それぞれ、第一および第二2流体導管末端部224および226を有し、ここで、第一2流体導管末端部224は、作動中に、無弁接合点228において、フローセル導管210の第二入口/出口ポート220に連結されており、それにより、第一および第二流体の通過が可能となる。言い換えれば、無弁接合点228により、フローセル導管210は、2流体導管222と連絡できるようになる。描写しているように、フローセル導管210は、それらの各個の縦軸に沿って、2流体導管222と連絡する。
【0023】
可逆流れ導管システム208はまた、単一流体導管230を含み、これは、第二流体を第二方向で流すように適合されている。単一流体導管230は、それぞれ、第一および第二単一導管末端部232および234を有し、ここで、第一単一導管末端部232は、作動中に、第二入口/出口ポート220および第一2流体導管222に付随した無弁接合点228に連結されて、それにより、第二流体の通過が可能となる。言い換えれば、無弁接合点228により、フローセル導管210が2流体導管22と連絡できるようになるだけでなく、フローセル導管210が単一流体導管230と連絡できるようになる。それゆえ、フローセル導管210、2流体導管222および単一流体導管230は、全て、無弁接合点228を経由して、互いに連絡する。描写しているように、フローセル導管210は、それらの各個の縦軸に沿って、2流体導管222と連絡しているのに対して、単一流体導管230は、それに対して、横に連絡している。
【0024】
最後に、図2Aおよび2Bでも見えるように、可逆流れ導管システム208はまた、切換弁236を含み、これは、(どちらの流体が存在しているかに依存して)、フローセル導管210内での第一および第二流体の流れ方向を制御可能に逆にするように適合されている。切換弁236は、2流体導管222の末端部224、226間に差し挟まれる。図示しているように、切換弁236は、第一および第二部分を有する:第一流体は、切換弁を第一位置(これは、図2BのAおよびBの点間の連結線により示される)にしたとき、第一流れ方向(これは、「Flow A」として示される)で、フローセル導管210内を連続的に流れることができ、そして第二流体は、切換弁を第二位置(これは、図2AのBおよびCの点間の連結線により示される)にしたとき、第二流れ方向(これは、「Flow B」として示される)で、フローセル導管210内を連続的に流れることができる。
【0025】
作動中、図2Aで示すように、緩衝溶液(例えば、第二流体)は、切換弁236が第二位置にある(この緩衝溶液が廃棄物として第一入口/出口ポート218から排出または放出されている)ので、第二流れ方向(すなわち、Flow B)で、フローセル導管210内を連続的に流れている。比較すると、図2Bで示すように、試料溶液は、切換弁236が第一位置にある(この試料溶液が第一入口/出口ポート218に注入されている)ので、第一流れ方向(すなわち、Flow A)で、フローセル導管210内を連続的に流れている。切換弁236を選択的に使用することにより、分析目的に使用される試料溶液および/または試薬溶液の量は、保持され得、第一および第二流体(例えば、緩衝液、試料および再生溶液)がバイオセンサの1個以上の感知面と接触することに関連した時間遅延が短くなり得る。
【0026】
別の実施形態では、図2Aで最もよく見えるように、本発明の可逆流れ導管システム208はまた、ポンプ238を含み、これは、作動中に、2流体導管222の第二末端部226および単一流体導管230の第二末端部234に連結される。ポンプ238は、蠕動ポンプであり得、これは、第一および第二ポンピングチャネル(図示せず)を有し、これらは、作動中に、2流体導管および単一流体導管222、230の各個の第二末端部226、234に連結される。これらの第一および第二ポンピングチャネルは、この蠕動ポンプに取り付けられた2本のチューブであり得、ここで、これらの2本のチューブは、異なる流速を達成するために、異なる内径を有する。ポンプ238は、代替的には、第一および第二シリンジポンプであり得、これらは、同様に、各個の2流体導管および単一流体導管222、230の各個の第二末端部226、234に連結されている。当業者が理解しているように、蠕動ポンプおよびシリンジポンプは、種々の企業から広く入手できる。
【0027】
一般に、2流体導管222の容積流量は、フローセル導管210および単一流体導管230の容積流量の合計に等しい。それゆえ、切換弁236が第一位置にあるとき、25μl/分の典型的な流速で流れている緩衝溶液は、無弁接合点228にて、25μl/分の典型的な流速で同様に流れている試料溶液と混ざり合い得、それにより、50μl/分の合体流速で2流体導管222内で流れている試料/緩衝溶液を生じる。(この合体試料/緩衝溶液は、第一流れ方向でのみ流れることに注目せよ)。上記の数的な流量は、代表的であるものの、このような流量は、このバイオセンサに関連した操作可能容積流量の範囲内のいずれかに入り得ることが理解できるはずである。
【0028】
別の実施形態では、図2Aで最もよく見えるように、本発明の可逆流れ導管システムは、廃棄流体導管240を含み、これは、可逆流れ導管システム208内で、循環様式で、廃棄流体を流すように適合されている。廃棄流体導管240は、それぞれ、第一および第二導管末端部242および244を有し、ここで、第一廃棄流体導管末端部242は、作動中に、この切換弁が図示しているように第二位置にあるとき、この廃棄流体が可逆流れ導管システム208内で循環して流れるように、切換弁236に連結されている。
【0029】
本発明のさらに別の実施形態では、図3で最もよく見えるように、可逆流れ導管システム308は、第一切換弁310および第二切換弁312を含む。第一および第二切換弁310、312は、組み合わせて、第一フローセル流れチャネル314および第二フローセル流れチャネル316内の液体流れの流れ方向を互いから独立して制御可能に逆にすることを可能にする。この実施形態によれば、個々のフローセル(それゆえ、感知面)は、リガンド固定化、分析物検出および/または表面再生の目的のために、別々に対処できる。第一および第二フローセル流れチャネル314、316に付随した代表的な流れパターン(これらは、第一および第二切換弁310、312の流れ位置の異なる組合せにより、達成される)は、図3A〜Eで描写されている。(これらの種々の流れパターンにより、個々のフローセルは、複数の異なる溶液を使って別々に対処できるようになることに注目せよ)。
【0030】
さらに具体的には、図3Aは、第二流体(例えば、流動緩衝液)が第一および第二フローセル流れチャネル314、316を通って(それゆえ、それらの各個の感知面に隣接して)直列で連続的に流れている第一流れパターンを描写している。描写しているように、第一および第二流体用の2個の入口/出口ポート351、353、出口/ストップポート355、および入口/ストップポート357がある。この第一流れパターンは、第一入口/出口ポート351が開いており第二入口/出口ポート353および出口/ストップポート355が共に閉じている間、第二流体を開放入口/出口ポート357に導入する(ポンプ上げする)ことに対応している。この構成では、図示しているように、第二流体は、第一入口/出口ポート351から放出される前に、可逆流れ導管システム308の第一および第二無弁接合点359、361を通って、連続的に流れ得る。
【0031】
図3Bは、第一流体(例えば、試料溶液)が第一および第二フローセル流れチャネル314、316を通って(それゆえ、それらの各個の感知面に隣接して)直列で連続的に流れている第二流れパターンを描写している。この第二流れパターンは、出口/ストップポート355が閉じており第二入口/出口ポート353が開いている間、第二流体を開放入口/ストップポート357に導入することに対応していると同時に、ピペット先端363を経由して第一流体を開放第一入口/出口ポート351に導入(例えば、注入)することに対応している。この構成では、図示しているように、第一流体は、第二入口/出口ポート353から(第二流体と共に)放出される前に、第一フローセル流れチャネル314、第二無弁接合点361、第二フローセル流れチャネル316および第一無弁接合点359を通って、連続的に流れ得る。
【0032】
図3Cは、第一流体が第一フローセル流れチャネル314を通って連続的に流れかつ第二流体が第二フローセル流れチャネル316を通って連続的に流れている第二流れパターンを描写している。この第三流れパターンは、出口/ストップポート355が開いており第二入口/出口ポート353が閉じている間、第二流体を開放入口/ストップポート357に導入することに対応していると同時に、ピペット先端363を経由して第一流体を開放第一入口/出口ポート351に導入(例えば、注入)することに対応している。この構成では、図示しているように、第一流体は、第二流体が第二フローセル流れチャネル316を通って連続的に流れ得る間、第一フローセル流れチャネル314を通って連続的に流れ得る。第一および第二流体は、次いで、第二入口/出口ポート353から放出される前に、第二無弁接合点359で合流する。
【0033】
図3Dは、第一流体(例えば、再生流体または洗浄流体)が第一および第二フローセル流れチャネル314、316を通って(それゆえ、それらの各個の感知面に隣接して)直列で連続的に流れている第四流れパターンを描写している。この第四流れパターンは、第二入口/出口ポート353が開いており出口/出ストップポート355および入口/ストップポート357の両方が閉じている間、第一流体を開放第一入口/出口ポート351に導入することに対応している。この構成では、図示しているように、第一流体は、第二入口/出口ポート353から放出される前に、第一フローセル流れチャネル314、第二無弁接合点361、第二フローセル流れチャネル316および第一無弁接合点359を通って、連続的に流れ得る。
【0034】
図3Eは、第一流体が第一フローセル流れチャネル314を通って連続的に流れかつ第二流体が第二フローセル流れチャネル316を通って連続的に流れている第五流れパターンを描写している。この第五流れパターンは、出口/ストップポート355が開いており入口/ストップポート357が閉じている間、第一流体を開放入口/出口ポート351に導入することに対応していると同時に、ピペット先端363を経由して第二流体を開放第二入口/出口ポート353に導入することに対応している。この構成では、図示しているように、第一流体は、第二流体が第二フローセル流れチャネル316を通って連続的に流れ得る間、第一フローセル流れチャネル314を通って連続的に流れ得る。第一および第二流体は、第二入口/出口ポート353から放出される前に、第二無弁接合点359で合流する。
【0035】
さらに別の実施形態では、図4で最もよく見えるように、可逆流れ導管システム408は、第一および第二切換弁410、412を含み、これらは、作動中に、各個の第一および第二シリンジポンプ414、416に連結される。この構成は、このフローセルとスプリット(例えば、流れ連結点または無弁接合点)との間の死空間が少なくなり得る点で、2個のチャネル蠕動ポンプにわたって、種々の溶液をポンプ上げすることに関連した局面を改良し得る。
【0036】
前述の詳細な説明および添付の図面に基づいて、本発明は、従来技術よりも一定の利点(以下のような利点)を与えることを認識すべきである:(1)このフローセルに近接して一体化した弁なしで、1個以上の感知面への少ない分散液の注入を許容する;(2)ベースライン緩衝液および洗浄溶液を同じにさせる(すなわち、別個の洗浄手順が不要になる);(3)ピペット先端を使い捨てループ(または、もし注入ポートが針であるなら、試料バイアルそれ自体)として操作させる;および(4)僅かな部品を有するがそれにもかかわらず制御および自動化が容易である頑丈な送達システムを提供する。
【0037】
限定ではなく例示の目的のために、以下の実施例は、本発明の種々の局面をさらに具体的に開示する。
【0038】
(実施例)
本実施例は、いかにして、本発明の代表的な実施形態が、バイオセンサのフローセル内で流れている緩衝液、試薬および試料溶液を可逆的に流すのに使用され得るかを説明する。
【0039】
(材料および方法)
BIACORE(登録商標)X機器(Biacore AB,Uppsala,Sweden)を、再設計したフローシステムを使って改良したが、その概略図は、図3で示している。3個のチューブ入口/出口329、331、333および1個の組合せ注入器および廃棄ポート318を有する連結ブロック(図示せず)と共に、2個のフローセル314、316、4個のフローチャネル317、319、321、323、および2個の連結点(スプリット)325、327を含む一体化流体カートリッジを使用した。それゆえ、BIACORE(登録商標)Xの初期シリンジポンプモジュールを、2チャネル蠕動ポンプ338および2個の切換弁310、312と交換した。
【0040】
センサチップCM5(研究等級)、ウサギ抗マウスIgG1(RAMg1)、Hepes緩衝生理食塩水(HBS−EP)およびアミンカップリングキットは、Biacore AB(Uppsala Sweden)から得た。モノクローナル抗−p24抗体(Mabs)は、Pharmacia Diagnostics AB(Uppsala Sweden)から得、そしてHIV−1コアタンパク質p24は、Pharmacia Genetic Engineering(San Diego,U.S.A.)から得た。
【0041】
(注入手順の説明)
センサ面の調製および分析には、全て、この試料および試薬溶液送達システムへの液体注入順序が関与していた。この注入は、(図3でFlow Bで示す)流れている緩衝液でベースラインを確立することにより開始し、このことは、切換弁312が位置B−Cにあることを意味している(切換弁310は、いずれの位置にもできた)。流れている緩衝液は、まず最初に、フローセル316に入り、フローセル314に進んで、次いで、組合せ廃棄および注入ポート318を経由して、放出した。この試料/試薬を含有するピペット先端を注入ポート318に設置することにより、そして切換弁310および312をA−B位置に起動することにより、試料および試薬の注入を実行した。Flow Aは、Flow Bよりも速い流速を有するが、このピペット先端からの試料およびFlow Bとして流れている緩衝液の両方を引き出した。ベースライン緩衝液(Flow B)が2個のフローセル314、316および4個のフローチャネル317、319、321、323をリンスして、それにより、新たなベースラインを確立するように、後方切換弁312を位置B−Cに切り換えることにより、試料の注入を停止した。この試料を両方のフローセル314、316またはフローセル3214だけのいずれかに向けるように、切換弁310を使用した。
【0042】
(センサチップの調製)
リガンドPAMg1の固定化中にて、切換弁310を位置B−Cに起動しかつ切換弁312を位置A−Bに起動することにより、合体した廃棄注入ポート318からの流れをフローセル314に向けた。ベースラインおよび洗浄中にて、切換弁310および312を、それぞれ、位置B−CおよびB−Cにした。
【0043】
Biacore ABにより推奨されるPAMg1の固定化用の標準プロトコルを使用して、図5のセンサグラム(sensogram)で示すように、フローセル314において、固定化量の15609共鳴ユニット(RU)が得られた。その流速は、約15μl/分(Flow A 約30μl/分およびFlow B 約15μl/分)、そして50μg/mlの濃度で約120μl RAMg1溶液を消費した(すなわち、全体で6μgのRAMgl)。(そのRAMg1面は、サブクラスG1の全モノクローナル抗体を捕捉できることに注目せよ)。
【0044】
(Mabのセンサチップへの捕捉)
これらのMabを、HBS−EP中で、約10μg/mlの最終濃度まで希釈した。各Mabを、フローセル314において、約1200RUのレベルまで捕捉した。その注入は、約60μl/分の流速で、両方のフローセルにわたって実行した。フローセル316での応答を314での応答から差し引くことにより、バルク効果なしで、参照応答を作成した(これは、解釈が容易な結果を提供する)。
【0045】
(p24−Mabとp24との間の相互作用の研究)
生体分子相互作用を分析するために、5μg/mlでHBS−EPに溶解したp24を、会合工程において、両方のフローセル314、316に3分間注入した;この解離工程は、同様に、3分間研究した。全体で6個の異なるMabsを研究し、この場合、その再現性を検査するために、1個を繰り返して実験した。
【0046】
(再生)
Mabの各注入間において、10mMグリシン(pH 1.8)(すなわち、全ての捕捉したp24−Mabおよびp24−タンパク質を洗い流した)を使って、2分間にわたって、その捕捉面を再生した。
【0047】
(結果)
この実験の結果は、図5および6で示す。さらに具体的には、図5は、試験した全ての7個のMabsについて、捕捉しているp24の相互作用および再生を示すのに対して、図6は、Mab−p24相互作用のオーバーレイ相互作用を示し、これは、(特に、その解離速度において)大きな変化を示している。図6から、低い解離速度の3個のMabsが容易に確認される。
【0048】
本発明の製品および方法は、本明細書中で説明し記述した実施形態に関連して記述しているものの、本発明は、その精神および本質的な特徴から逸脱することなく、その特定の様式または他の特定の様式で具体化され得る。従って、記述した実施形態は、全ての点で、限定ではなく例示として考慮すべきである。従って、本発明の範囲は、前述の記述ではなく、添付の請求の範囲により指示され、これらの請求の範囲の等価物の意味および範囲内に入る全ての変更は、それらの範囲内に包含される。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1は、本発明の可逆流れ導管システムの概略図である。
【図2A】 図2Aは、第二位置(「ベースラインおよび洗い流し」)で切換弁を有する可逆流れ導管システムの概略図であり、それにより、第二流体は、本発明の実施形態に従って、フローセル導管内で、第二方向で連続的に流れることができる。
【図2B】 図2Bは、第一位置(「注入」)で切換弁を有する可逆流れ導管システムの概略図であり、それにより、第一流体は、本発明の実施形態に従って、フローセル導管内で、第一方向で連続的に流れることができる。
【図3】 図3は、第一および第二フローセル流れチャネル内を流れる液体の流れ方向を制御可能に逆にする第一および第二切換弁を有する可逆流れ導管システムの概略図である。
【図3A】 図3Aは、第一および第二フローセル流れチャネルを通る第一流れパターンを描写している図3の部分図である。
【図3B】 図3Bは、第一および第二フローセル流れチャネルを通る第二流れパターンを描写している図3の部分図である。
【図3C】 図3Cは、第一および第二フローセル流れチャネルを通る第三流れパターンを描写している図3の部分図である。
【図3D】 図3Dは、第一および第二フローセル流れチャネルを通る第四流れパターンを描写している図3の部分図である。
【図3E】 図3Eは、第一および第二フローセル流れチャネルを通る第五流れパターンを描写している図3の部分図である。
【図4】 図4は、各個の第一および第二シリンジポンプに作動中に連結された第一および第二フローセル流れチャネル内を流れる液体の流れ方向を制御可能に逆にする第一および第二切換弁を有する可逆流れ導管システムの概略図である。
【図5】 図5は、表面結合レセプタを使った7個のMabsの生体分子相互作用および再生を図示しているセンソグラムである。
【図6】 図6は、図4の関連データのいくつかを示すオーバーレイプロットである。
Claims (10)
- 第一及び第二流体をバイオセンサの1個以上の別個の感知面と接触させる可逆流れ導管システムであって、当該可逆流れ導管システムが、
上記バイオセンサのフローセル(212)と一体化した第一導管(210)であって、上記フローセル(212)が1以上の感知面(214,216)を有しており、第一導管(210)がその第一及び第二末端部にそれぞれ第一及び第二ポート(218,220)を有しており、第一ポート(218)が入口又は出口として作用できるものであり、第二ポート(220)が無弁接合点(228)に作動可能に連結しており、第一導管を流れる流体がバイオセンサの1個以上の別個の感知面(214,216)と別々に接触することができる第一導管(210)と、
第一及び第二末端部(232,234)を有する第二導管(230)であって、第一末端部(232)が無弁接合点(228)に作動可能に連結していて、第二末端部(234)が第二流体を導入するための入口ポートに連結している第二導管(230)と、
第一及び第二末端部(224,226)を有する第三導管(222)であって、第一導管(210)と第二導管(230)と第三導管(222)が互いに連通するように第三導管(222)の第一末端部(224)が無弁接合点(228)に作動可能に連結している第三導管(222)と、
第三導管(222)の第一末端部(224)と第二末端部(226)の間に挿入され、第一及び第二位置を有する切換弁(236)であって、第三導管(222)の第一末端部(224)から第二末端部(226)へと流体を流すことができる第一位置と、第三導管(222)の第一末端部(224)から第二末端部(226)へと流体を流すことができない第二位置とを切換弁(236)の起動によって選択できる切換弁(236)と、
切換弁(236)が第一又は第二位置にあるときに第二導管(230)中の第二流体の連続流をその第二末端部(234)からその第一末端部(232)へと供給することができるように第二導管(230)の第二末端部(234)に作動可能に連結しているとともに、切換弁(236)が第一位置にあるときに第三導管(222)の第一末端部(224)からその第二末端部(226)へと流体を引き出すことができるように第三導管(222)の第二末端部(224)に作動可能に連結しているポンプ(238)であって、第三導管(222)中での流速が第二導管(230)中の流速よりも大きいポンプ(238)と
を備えており、
切換弁(236)が第一位置にあるときは、第一導管(210)の第一ポート(218)から第一流体を吸入して第一導管(210)の第一ポート(218)から第二ポート(220)へと向かう第一流れ方向に第一流体を流し、無弁接合点(228)で第二流体の連続流と合流させて第三導管(222)を第二流体と共に流すことができ、切換弁(236)が第二位置にあるときは、第二導管(230)中の第二流体の連続流を無弁接合点(228)を介して第一導管(210)の第二ポート(220)から第一ポート(218)へと向かう第二流れ方向に流して第一ポート(218)から排出することができる、
可逆流れ導管システム。 - 前記ポンプ(238)が、第一及び第二ポンピングチャネルを有する蠕動ポンプであって、第一ポンピングチャネルが、第三導管(222)の第二末端部(226)に作動可能に連結しており、第二ポンピングチャネルが第二導管(230)の第二末端部(234)に作動可能に連結している、請求項1に記載の可逆流れ導管システム。
- 前記ポンプが複数のシリンジポンプを含んでいて、複数のポンプの第一のものが第三導管(222)の第二末端部(226)に作動可能に連結しており、複数のポンプの第二のものが第二導管(230)の第二末端部(234)に作動可能に連結している、請求項1に記載の可逆流れ導管システム。
- 第三導管(222)の容積流量が、第一導管(210)及び第二導管(230)の容積流量能力の合計に等しい、請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の可逆流れ導管システム。
- 第一導管(210)の容積流量能力が第二導管(230)の容積流量能力に等しい、請求項4に記載の可逆流れ導管システム。
- 第三導管(222)が約50μl/分の容積流量能力を有し、第二導管(230)が約25μl/分の容積流量能力を有する、請求項5に記載の可逆流れ導管システム。
- 第一導管(210)の第一ポートが、ピペット先端を係合可能に受容するように適合している、請求項1乃至請求項6のいずれか1項に記載の可逆流れ導管システム。
- 第一流体が目的の分析物を有する試料溶液であり、第二流体が緩衝溶液である、請求項1乃至請求項7のいずれか1項に記載の可逆流れ導管システム。
- 当該可逆流れ導管システム内で廃棄流体を連続的に流すのに適した第一及び第二末端部(242,244)を有する第四導管(240)であって、切換弁(236)が第二位置にあるときに廃棄流体が可逆流れ導管システム内を循環して流れるように、第一末端部(242)が切換弁(236)に作動可能に連結している、請求項1乃至請求項8のいずれか1項に記載の可逆流れ導管システム。
- 第一導管(210)の第一フローセルチャネル部(314)及び第二フローセルチャネル部(316)内を流れる流体の流れ方向を互いに独立に制御可能に逆転することができる第一及び第二切換弁(310,312)を含む、請求項1乃至請求項9のいずれか1項に記載の可逆流れ導管システム。
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