JP4336648B2 - Process for producing epoxytriazole derivative and its intermediate - Google Patents

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Abstract

An epoxytriazole derivative (V) useful as an intermediate for anti-fungal agents and an intermediate therefor having high quality can be produced economically and efficiently by the following industrial means. A compound of the following formula (I) is reacted with trimethyloxosulfonium salt and the like in the presence of a base to give compound (II), this compound is converted to compound (IV), and this compound is reacted with 1,2,4-triazole in the presence of a base. <CHEM> <CHEM> wherein Ar is a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atom(s) or trifluoromethyl group, R is a hydrogen atom or lower alkyl group, and X is a leaving group.

Description

本発明は、抗真菌剤として有用なトリアゾール化合物の中間体、特にエポキシトリアゾール誘導体の製造方法に関する。   The present invention relates to a method for producing an intermediate of a triazole compound useful as an antifungal agent, particularly an epoxy triazole derivative.

式（VI）   Formula (VI)

Figure 0004336648
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で表されるエポキシトリアゾール誘導体（以下、エポキシトリアゾール誘導体（VI）ともいう）は、抗真菌剤、例えば、特開平４−３５６４７１号公報または特開平５−２３００３８号公報等に記載されたトリアゾール化合物の有用な合成中間体である。 An epoxy triazole derivative represented by the formula (hereinafter also referred to as epoxy triazole derivative (VI)) is an antifungal agent, for example, a triazole compound described in JP-A-4-356471 or JP-A-5-230038. It is a useful synthetic intermediate.

これまでに、エポキシトリアゾール誘導体（VI）の製造方法は、例えば、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ）、Ｖｏｌ．６７、１４２７−１４３３（１９９４）、Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ、１９９４年５月、第６７巻、第５号、ｐ．１４２７−１４３３、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、Ｖｏｌ．４３（３）、４３２−４４０（１９９５）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ、１９９５年、第４３巻、第３号、ｐ．４３２−４４０等に報告されている。これらの方法では、下記反応スキームに示すように、テトラヒドロピラニル基等の保護基で水酸基を保護した式（VII）で表される化合物（以下、化合物（VII）ともいう）をハロゲン化トリメチルオキソスルホニウムを用いてエポキシ化反応を行っている。   So far, the production method of the epoxytriazole derivative (VI) is described in, for example, Bulletin of the Chemical Society of Japan (Bull. Chem. Soc. Japan), Vol. 67, 1427-1433 (1994), The Chemical Society of Japan, May 1994, Vol. 67, No. 5, p. 1427-1433, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 43 (3), 432-440 (1995), Pharmaceutical Society of Japan, 1995, Vol. 43, No. 3, p. 432-440 etc. In these methods, as shown in the following reaction scheme, a compound represented by formula (VII) in which a hydroxyl group is protected with a protecting group such as a tetrahydropyranyl group (hereinafter also referred to as compound (VII)) is converted to a trimethyloxo halide. Epoxidation reaction is performed using sulfonium.

Figure 0004336648
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従来法で出発原料として使用する化合物（VII）は式（VII）におけるテトラヒドロピラニル基がヒドロキシル基である化合物（化合物（VII）の脱保護体ともいう）のヒドロキシル基をテトラヒドロピラニル基で保護することにより製造できる。しかしながら、これでは、保護基導入のためにテトラヒドロピラニル誘導体が化合物（VII）の脱保護体に対して当モル量必要となる等の経済面だけでなく、保護基導入とそれに伴い脱保護工程が必要となり、工程数が増える等の効率面からも工業的に不利な方法であった。また、従来法では、抗真菌剤であるトリアゾール化合物の中間体として利用できないジアステレオメリックな関係にある立体異性体が２０％程度副生するという問題もあった。化合物（VII）の脱保護体であるα−ヒドロキシケトン誘導体は、化学的に不安定であり、水酸基の保護無しに上記エポキシ化反応を行うことは、困難であろうと考えられていた。   Compound (VII) used as a starting material in the conventional method is a compound in which the tetrahydropyranyl group in formula (VII) is a hydroxyl group (also referred to as a deprotected form of compound (VII)), and the hydroxyl group is protected with a tetrahydropyranyl group. Can be manufactured. However, this requires not only economic aspects such as the tetrahydropyranyl derivative being required in an equimolar amount to the deprotected form of compound (VII) for the introduction of the protecting group, but also the introduction of the protecting group and the accompanying deprotection step. This is an industrially disadvantageous method from the viewpoint of efficiency, such as an increase in the number of processes. In addition, the conventional method has a problem that about 20% of stereoisomers having a diastereomeric relationship that cannot be used as an intermediate of a triazole compound that is an antifungal agent are produced as a by-product. The α-hydroxyketone derivative that is a deprotected form of compound (VII) is chemically unstable, and it has been considered difficult to perform the epoxidation reaction without protecting the hydroxyl group.

本発明の目的は、エポキシトリアゾール誘導体（VI）等の後述のエポキシトリアゾール誘導体（V）またはその中間体を工業的手段で、安価に、高品質かつ効率よく製造する方法を提供することである。   An object of the present invention is to provide a method for producing an epoxy triazole derivative (V) described later such as an epoxy triazole derivative (VI) or an intermediate thereof at low cost, high quality and efficiency by industrial means.

本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意、研究を行った。その結果、これまで困難であろうと予測されていた化合物（VII）の脱保護体を保護することなく、上記エポキシ化反応が意外にも進行することを見出した。さらには、ジアステレオ選択性も飛躍的に改善されることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下のとおりである。
１. 式（I） The present inventors diligently studied to solve the above problems. As a result, it was found that the epoxidation reaction proceeds unexpectedly without protecting the deprotected form of compound (VII), which has been predicted to be difficult until now. Furthermore, the inventors have found that diastereoselectivity is also dramatically improved, and have completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
1. Formula (I)

Figure 0004336648
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（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（I）ともいう）を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させることを特徴とする、式（II） (In the formula, Ar represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a trifluoromethyl group, and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.) Compound (I)) is reacted with trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt in the presence of a base.

Figure 0004336648
Figure 0004336648

（式中、各記号は、前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（II）ともいう）の製造方法。
２. Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、前記１．の製造方法。
３. Ｒがメチル基である、前記２．の製造方法。
４. 化合物（I）を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、化合物（II）を製造する工程を含むことを特徴とする、式（III） (In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)
A method for producing a compound represented by formula (hereinafter also referred to as compound (II)).
2. Ar is a group selected from the group consisting of 2,4-difluorophenyl group and 2,5-difluorophenyl group. Manufacturing method.
3. R is methyl group. Manufacturing method.
4. Reacting compound (I) with trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt in the presence of a base to produce compound (II),

Figure 0004336648
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（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（III）ともいう）またはその塩の製造方法。
５. さらに、化合物（II）を塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させる工程を含む、前記４．の製造方法。
６. Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、前記４．または５．の製造方法。
７. Ｒがメチル基である、前記６．の製造方法。
８. 化合物（I）を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、化合物（II）を製造する工程を含むことを特徴とする、式（IV） (In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)
Or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (III)).
5. The method further comprises the step of reacting compound (II) with 1,2,4-triazole in the presence of a base. Manufacturing method.
6. Ar is a group selected from the group consisting of 2,4-difluorophenyl group and 2,5-difluorophenyl group. Or 5. Manufacturing method.
7. The above 6. wherein R is a methyl group. Manufacturing method.
8. reacting compound (I) with trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt in the presence of a base to produce compound (II), which comprises formula (IV)

Figure 0004336648
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（式中、Ｘは脱離基を示し、他の各記号は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（IV）ともいう）の製造方法。
９． さらに、化合物（II）を化合物（IV）に変換する工程を含む、前記８．の製造方法。
１０． Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、前記８．または９．の製造方法。
１１． Ｒがメチル基である、前記１０．の製造方法。
１２． 化合物（I）を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、化合物（II）を製造する工程を含むことを特徴とする、式（V） (In the formula, X represents a leaving group, and other symbols are as defined above.)
A method for producing a compound represented by formula (hereinafter also referred to as compound (IV)).
9. The method further comprises the step of converting compound (II) into compound (IV). Manufacturing method.
10. 8. Ar is a group selected from the group consisting of 2,4-difluorophenyl group and 2,5-difluorophenyl group. Or 9. Manufacturing method.
11. 10. R is a methyl group. Manufacturing method.
12 Comprising the step of reacting compound (I) with trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt in the presence of a base to produce compound (II),

Figure 0004336648
Figure 0004336648

（式中、各記号は前記と同義である。）
で表されるエポキシトリアゾール誘導体（以下、エポキシトリアゾール誘導体（V)ともいう）またはその塩の製造方法。
１３． さらに、化合物（II）を化合物（IV）に変換後、化合物（IV）を塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させる工程を含む、前記１２．の製造方法。
１４． Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、前記１２．または１３．の製造方法。
１５． Ｒがメチル基である、前記１４．の製造方法。
１６． 式（I）で表される化合物が、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンを脱保護することによって得られる（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンである、前記３．、７．、１１．または１５．のいずれかに記載の製造方法。
１７． （２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン。
１８． （２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン。
１９． （２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン。
２０． （２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール。
２１． （２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン。 (In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)
A method for producing an epoxy triazole derivative represented by the following (hereinafter also referred to as an epoxy triazole derivative (V)) or a salt thereof.
13. The method further comprises the step of reacting compound (IV) with 1,2,4-triazole in the presence of a base after converting compound (II) to compound (IV). Manufacturing method.
14 12. The above-mentioned 12. wherein Ar is a group selected from the group consisting of 2,4-difluorophenyl group and 2,5-difluorophenyl group. Or 13. Manufacturing method.
15. 14. R is a methyl group. Manufacturing method.
16. The compound represented by the formula (I) is obtained by deprotecting (2R) -2- (1-ethoxyethoxy) -1- (2,4-difluorophenyl) -1-propanone (2R)- 2. 3 ′, 4′-difluoro-2-hydroxypropiophenone 7. 11. Or 15. The manufacturing method in any one of.
17. (2R) -2- (1-Ethoxyethoxy) -1- (2,4-difluorophenyl) -1-propanone.
18. (2R) -2- (1-Ethoxyethoxy) -1- (2,5-difluorophenyl) -1-propanone.
19. (2R) -2 ′, 5′-difluoro-2-hydroxypropiophenone.
20. (2R, 3R) -3- (2 ′, 5′-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butanol.
21. (2R, 3R) -3- (2 ′, 5′-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-methanesulfonyloxybutane.

以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本明細書で使用している各記号の定義を行う。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
First, each symbol used in this specification is defined.

本発明におけるアルキルにおいて、語頭（例えば、イソ、ネオ、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−など）を付していない限り直鎖状であり、例えば単にプロピルとあれば、直鎖状のプロピルのことである。   In the alkyl in the present invention, it is linear unless prefix (for example, iso, neo, sec-, tert-, etc.) is attached. For example, if it is simply propyl, it means linear propyl.

「１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基」における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。   Examples of the “halogen atom” in the “phenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a trifluoromethyl group” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom. Is mentioned.

「１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基」としては、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基等が挙げられ、好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基が挙げられる。   Examples of the “phenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a trifluoromethyl group” include, for example, a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, 2- Chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 4-iodophenyl group, 2,3-difluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, 3 , 4-Difluorophenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 2,6-difluorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,5-dichlorophenyl group 2,6-dichlorophenyl group, 2,4-dibromophenyl group, 2,4,6-trifluorophenyl Nyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group and the like are preferable, and 2,4-difluorophenyl group or 2,5-difluorophenyl group is preferable. It is done.

「低級アルキル基」とは、炭素数が好ましくは１〜１２、より好ましくは１〜３の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられ、好ましくはメチルが挙げられる。   The “lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. , Sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, etc., preferably methyl.

「トリメチルオキソスルホニウム塩」としては、例えば、塩化トリメチルオキソスルホニウム、臭化トリメチルオキソスルホニウム、ヨウ化トリメチルオキソスルホニウム、メチル硫酸トリメチルオキソスルホニウム等が挙げられ、入手容易の点から、臭化トリメチルオキソスルホニウム、ヨウ化トリメチルオキソスルホニウムが好ましい。   Examples of the “trimethyloxosulfonium salt” include trimethyloxosulfonium chloride, trimethyloxosulfonium bromide, trimethyloxosulfonium iodide, trimethyloxosulfonium methylsulfate and the like. From the point of easy availability, trimethyloxosulfonium bromide, Trimethyloxosulfonium iodide is preferred.

「トリメチルスルホニウム塩」としては、例えば、塩化トリメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウム、メチル硫酸トリメチルスルホニウム等が挙げられ、入手容易の点から、臭化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウムが好ましい。   Examples of the “trimethylsulfonium salt” include trimethylsulfonium chloride, trimethylsulfonium bromide, trimethylsulfonium iodide, trimethylsulfonium methylsulfate and the like, and trimethylsulfonium bromide and trimethylsulfonium iodide are preferable from the viewpoint of easy availability. .

「脱離性置換基」と「脱離基」とは同一であり、例えば−ＯＳＯ２Ｒ１（Ｒ１は、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいフェニル基を示す。）等が挙げられ、好ましくは−ＯＳＯ２ＣＨ３が挙げられる。 The “leaving substituent” and the “leaving group” are the same, for example, —OSO 2 R 1 (R 1 represents an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group.) etc., and preferably include -OSO 2 CH 3.

上記Ｒ１の「置換されてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」は、前記の「低級アルキル基」と同義である。 The “lower alkyl group” in the “optionally substituted lower alkyl group” for R 1 has the same meaning as the aforementioned “lower alkyl group”.

上記Ｒ１の「置換されてもよい低級アルキル基」における置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。 Examples of the substituent in the “optionally substituted lower alkyl group” for R 1 include halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a fluorine atom is preferable.

上記Ｒ１における「置換されてもよい低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられ、なかでも、メチル、トリフルオロメチルが好ましい。 Examples of the “lower alkyl group which may be substituted” in R 1 include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl. , Nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, fluoromethyl, trifluoromethyl and the like. Among them, methyl and trifluoromethyl are preferable.

上記Ｒ１の「置換されてもよいフェニル基」における置換基としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン原子などが挙げられ、ここで挙げた「低級アルキル基」および「ハロゲン原子」は前記で定義された「低級アルキル基」および「ハロゲン原子」と同義であり、好ましくはメチルが挙げられる。 Examples of the substituent in the “optionally substituted phenyl group” for R 1 include a lower alkyl group and a halogen atom, and the “lower alkyl group” and the “halogen atom” mentioned here are as defined above. Further, it is synonymous with “lower alkyl group” and “halogen atom”, preferably methyl.

上記Ｒ１における「置換されてもよいフェニル基」としては、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基等が挙げられ、好ましくは４−メチルフェニル基が挙げられる。 Examples of the “optionally substituted phenyl group” in R 1 include a phenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 4-propylphenyl group, 4 -Isopropylphenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-bromophenyl group, etc. are mentioned, Preferably 4-methylphenyl group is mentioned.

本発明における化合物（I）〜化合物（IV）およびエポキシトリアゾール誘導体（V）において、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基であり、Ｒがメチル基であるのが特に好ましい。   In the compounds (I) to (IV) and the epoxy triazole derivative (V) in the present invention, it is particularly preferable that Ar is a 2,4-difluorophenyl group or a 2,5-difluorophenyl group, and R is a methyl group. preferable.

本発明における化合物（I）〜化合物（IV）およびエポキシトリアゾール誘導体（V）は一つ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、本発明における化合物（I）〜化合物（IV）およびエポキシトリアゾール誘導体（V）としては、考えられるすべての光学活性体およびその混合物（例えば、ラセミ体、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物など）を含む。それぞれの好ましい立体配置を有する化合物は、式（Ia)、（IIa）、（IIIa）、（IVa）および（Va）   The compounds (I) to (IV) and the epoxytriazole derivative (V) in the present invention may have one or more asymmetric carbon atoms, and the compounds (I) to (IV) and the epoxytriazole derivative in the present invention may be present. (V) includes all possible optically active forms and mixtures thereof (for example, racemates, enantiomeric mixtures, diastereomeric mixtures, etc.). Compounds having each preferred configuration are represented by formulas (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) and (Va)

Figure 0004336648
Figure 0004336648

（式中、各記号は、前記１．および８．と同義である。）
で表される化合物である。 (In the formula, each symbol has the same meaning as in the above 1. and 8. )
It is a compound represented by these.

化合物（III）およびエポキシトリアゾール誘導体（V）は、１，２，４―トリアゾール環を有しており、塩の形態であってもよい。化合物（III）およびエポキシトリアゾール誘導体（V）の塩としては、例えば、鉱酸類（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸等）等との塩が挙げられる。   Compound (III) and epoxytriazole derivative (V) have a 1,2,4-triazole ring and may be in the form of a salt. Examples of the salt of compound (III) and epoxytriazole derivative (V) include mineral acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.), organic acids (eg, acetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, 4- Salt with toluenesulfonic acid and the like.

本発明の製造方法についてまとめると、以下のスキームのようになる。   The production method of the present invention can be summarized as the following scheme.

Figure 0004336648
Figure 0004336648

（式中、各記号は、前記１．および８．と同義である。）
１．化合物（II）の製造方法（Ａ工程）
化合物（II）は、例えば、溶媒中、塩基の存在下、化合物（I）をトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させることによって得ることができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば溶媒中にトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩および塩基を仕込んだ後、化合物（I）を加えても；溶媒中にトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩を仕込んだ後、塩基を加えて反応させた溶液を、溶媒中に化合物（I）を仕込んだ溶液に加えてもよい。 (In the formula, each symbol has the same meaning as in the above 1. and 8. )
1. Method for producing compound (II) (step A)
Compound (II) can be obtained, for example, by reacting compound (I) with trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt in a solvent in the presence of a base. The order of addition of the reagent is not particularly limited. For example, trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt and a base are charged in a solvent and then compound (I) is added; trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt is added to the solvent. After the preparation, a solution prepared by adding a base and reacting may be added to a solution prepared by adding compound (I) in a solvent.

Ａ工程で用いる塩基としては、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応して硫黄イリドを生成するものであれば、特に限定はなく、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属類；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。   The base used in step A is not particularly limited as long as it reacts with trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt to produce sulfur ylide, and examples thereof include potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide and the like. Alkali metal hydroxides; alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and lithium hydride; alkyl alkali metals such as n-butyl lithium, methyl lithium and n-hexyl lithium; sodium amide, potassium amide, Alkali metal amides such as lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide; potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, Alkali metal alkoxides such as potassium ethoxide and the like, preferably sodium hydride. Sodium hydride may be added dropwise in mineral oil such as liquid paraffin.

Ａ工程における塩基の使用量は、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩１モルに対して、通常０．２５モル〜１．１モル、好ましくは０．５モル〜１．０モル、さらに好ましくは０．６モル〜０．９モルである。Ａ工程において塩基の使用量がトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩１モルに対して０．２５モル未満である場合、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩が必要以上に残ることになり経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、好ましくない。また、塩基の使用量がトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩１モルに対して１．１モルを超える場合、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応しない塩基が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、異性化を主体とした副反応を引き起こし、収率および品質が低下する虞がある。   The amount of the base used in step A is usually 0.25 mol to 1.1 mol, preferably 0.5 mol to 1.0 mol, more preferably 0, relative to 1 mol of the trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt. .6 mol to 0.9 mol. If the amount of base used in step A is less than 0.25 mol per 1 mol of trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt, the trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt will remain more than necessary, which is economically disadvantageous. It is not preferable because it causes a side reaction. In addition, when the amount of the base used exceeds 1.1 mol with respect to 1 mol of the trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt, an excess of the base that does not react with the trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt remains, which is economical. In addition to being disadvantageous, there is a risk of causing a side reaction mainly composed of isomerization, resulting in a decrease in yield and quality.

Ａ工程におけるトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩の使用量は、化合物（I）１モルに対して、通常０．８モル〜５．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モル、さらに好ましくは１．１モル〜２．５モルである。Ａ工程において、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩の使用量が、化合物（I）１モルに対して０．８モル未満である場合、化合物（I）が一部未反応で残り、収率が低下する虞がある。また、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩の使用量が化合物（I）１モルに対して５．０モルを越える場合、使用量に見合う効果が得られず、経済的に不利である。   The amount of trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt used in Step A is usually 0.8 mol to 5.0 mol, preferably 1.0 mol to 3.0 mol, relative to 1 mol of compound (I), Preferably it is 1.1 mol-2.5 mol. In step A, when the amount of trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt used is less than 0.8 mol relative to 1 mol of compound (I), compound (I) remains partially unreacted and the yield is May decrease. On the other hand, when the amount of trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt used exceeds 5.0 moles with respect to 1 mole of compound (I), an effect commensurate with the amount used cannot be obtained, which is economically disadvantageous.

Ａ工程で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等が挙げられ、または、これらの混合溶媒でもよい。混合溶媒とする場合には、従来公知の方法で、任意の割合で混合すればよい。   The solvent used in step A may be any solvent that does not inhibit the reaction. For example, tetrahydrofuran (THF), methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane, diethylene glycol dimethyl ether (diglyme), ethylene glycol dimethyl ether, 1, 3 -Ethers such as dioxolane and 2-methyltetrahydrofuran; N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAc), dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, N-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) Aprotic polar solvents such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), hexamethylphosphoric acid amide (HMPA), nitrobenzene, carbon disulfide, acetonitrile, propionitrile; 1,2-dichloroethane, monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 2-chlorotoluene, 3-chlorotoluene, 4-chlorotoluene, 2-chloro-m-xylene, 2-chloro-p-xylene, 4- Halogen solvents such as chloro-o-xylene, 2,3-dichlorotoluene, 2,4-dichlorotoluene, 2,5-dichlorotoluene, 2,6-dichlorotoluene, 3,4-dichlorotoluene, monofluorobenzene; Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof. What is necessary is just to mix in arbitrary ratios by a conventionally well-known method, when setting it as a mixed solvent.

当該溶媒の使用量は、化合物（I）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは４Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。   The usage-amount of the said solvent is 1L-50L normally with respect to 1 kg of compound (I), Preferably it is 4L-30L, More preferably, it is 5L-25L.

Ａ工程における反応は、用いる試薬などに依存するが、通常−４０℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜６０℃、さらに好ましくは−１０℃〜４０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜８時間行う。   The reaction in Step A depends on the reagents used, but is usually -40 ° C to 120 ° C, preferably -20 ° C to 60 ° C, more preferably -10 ° C to 40 ° C, usually 0.5 hours to 24 hours. Preferably, it is performed for 1 to 8 hours.

Ａ工程で得られる化合物（II）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水にあけ、分液後、有機層を洗浄および濾過に付し、得られた濾液を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（II）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（II）は、精製することなしに次反応に供することもできる。   Compound (II) obtained in Step A can be isolated and purified by a conventional method. For example, the compound (II) can be isolated by pouring the reaction solution into water, separating the solution, subjecting the organic layer to washing and filtration, washing, drying, and concentration under reduced pressure. After isolation, it can also be purified by, for example, silica gel column chromatography. Compound (II) can also be subjected to the next reaction without purification.

Ａ工程で得られる化合物（II）の１つである（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールは新規化合物であり、化合物（I）として（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンを用いることにより製造することができる。   (2R, 3R) -3- (2 ′, 5′-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butanol, which is one of the compounds (II) obtained in Step A, is a novel compound, It can be produced by using (2R) -2 ′, 5′-difluoro-2-hydroxypropiophenone as I).

Ａ工程における原料である化合物（I）は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ、Ｖｏｌ．６０、１０２７−１０３６（１９８７）等に記載された方法によって合成することができる。例えば、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基であり、かつＲがメチルである場合は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ、Ｖｏｌ．６７、１４２７−１４３３（１９９４）に開示された化合物（VII）のテトラヒドロピラニルオキシ基を、公知の方法を用いて、脱保護することにより得ることができる。また、化合物（I）が、光学活性体である場合は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、Ｖｏｌ．４１（６）、１０３５−１０４２（１９９３）に開示された光学活性な化合物（VII）を同様に脱保護する方法や、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３７、８１１７−８１２０（１９９６）記載の方法によって得ることができる。光学活性な化合物（I）を用いることによって、化合物（II）の光学活性体を得ることができる。   Compound (I), which is a raw material in Step A, is described in Bull. Chem. Soc. Jpn, Vol. 60, 1027-1036 (1987) and the like. For example, when Ar is a 2,4-difluorophenyl group and R is methyl, Bull. Chem. Soc. Jpn, Vol. 67, 1427-1433 (1994), and can be obtained by deprotecting the tetrahydropyranyloxy group of the compound (VII) using a known method. In the case where compound (I) is an optically active substance, Chem. Pharm. Bull. Vol. 41 (6), 1035-1042 (1993) can be obtained by the same method for deprotecting the optically active compound (VII) or the method described in Tetrahedron Letters, 37, 8117-8120 (1996). . By using optically active compound (I), an optically active form of compound (II) can be obtained.

化合物（I）の１つである（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンは、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンを脱保護することによって製造できる。（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンは新規化合物であり、後記の参考例１に記載の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。即ち、（Ｒ）−乳酸アルキルをジアルキルアミンと反応させることにより、（Ｒ）−乳酸ジアルキルアミドを得、これをエチルビニルエーテルと反応させることにより、ヒドロキシル基を１−エトキシエチル基で保護し、ついで２，４−ジフルオロフェニルマグネシウムハライドを反応させることにより製造することができる。   One of the compounds (I) (2R) -2 ′, 4′-difluoro-2-hydroxypropiophenone is (2R) -2- (1-ethoxyethoxy) -1- (2,4-difluoro It can be produced by deprotecting (phenyl) -1-propanone. (2R) -2- (1-Ethoxyethoxy) -1- (2,4-difluorophenyl) -1-propanone is a novel compound and is produced by the method described in Reference Example 1 below or a method analogous thereto. can do. That is, (R) -lactic acid alkyl is reacted with dialkylamine to obtain (R) -lactic acid dialkylamide, which is reacted with ethyl vinyl ether to protect the hydroxyl group with 1-ethoxyethyl group. It can be produced by reacting 2,4-difluorophenylmagnesium halide.

化合物（I）の他の１つである（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンは、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンを脱保護することによって製造できる。（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンおよび（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンは新規化合物であり、２，４−ジフルオロフェニルマグネシウムハライドの代わりに２，５−ジフルオロフェニルマグネシウムハライドを用いて、上記と同様に行うことにより製造することができる。   (2R) -2 ′, 5′-difluoro-2-hydroxypropiophenone, which is another compound (I), is (2R) -2- (1-ethoxyethoxy) -1- (2,5 It can be prepared by deprotecting -difluorophenyl) -1-propanone. (2R) -2 ′, 5′-difluoro-2-hydroxypropiophenone and (2R) -2- (1-ethoxyethoxy) -1- (2,5-difluorophenyl) -1-propanone are novel compounds. Yes, by using 2,5-difluorophenylmagnesium halide in place of 2,4-difluorophenylmagnesium halide, and carrying out in the same manner as described above.

２．化合物（III）の製造方法（Ｂ工程）
化合物（III）は、例えば、溶媒中、塩基の存在下、化合物（II）を１，２，４−トリアゾールと反応させることによって得ることができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば溶媒中に１，２，４−トリアゾールおよび塩基を仕込んだ後、化合物（II）を加えても；溶媒中に１，２，４−トリアゾールを仕込んだ後、塩基を加えて反応させた溶液を、溶媒中に化合物（II）を仕込んだ溶液に加えてもよい。 2. Method for producing compound (III) (step B)
Compound (III) can be obtained, for example, by reacting compound (II) with 1,2,4-triazole in a solvent in the presence of a base. The order of addition of reagents is not particularly limited. For example, 1,2,4-triazole and a base are charged in a solvent and then compound (II) is added; 1,2,4-triazole is charged in a solvent. Thereafter, a solution reacted by adding a base may be added to a solution prepared by adding compound (II) in a solvent.

Ｂ工程で用いる塩基としては、１，２，４−トリアゾールと安定した塩を形成するものであれば、特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属類；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の３級アミン類等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられる。水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。   The base used in Step B is not particularly limited as long as it forms a stable salt with 1,2,4-triazole. For example, alkali hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc. Metals: Alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate and cesium carbonate; Alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and lithium hydride; n-butyllithium, methyllithium, n- Alkyl alkali metals such as hexyl lithium; alkali metal amides such as sodium amide, potassium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide; potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, potassium methoxide, Naturiu Alkali metal alkoxides such as methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide; 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, Examples include tertiary amines such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, N, N-diisopropylethylamine, and triethylamine, preferably hydrogen. Sodium chloride and potassium carbonate. Sodium hydride may be added dropwise in mineral oil such as liquid paraffin.

Ｂ工程における塩基の使用量は、１，２，４−トリアゾール１モルに対して、通常０．３モル〜１．３モル、好ましくは０．５モル〜１．１モル、さらに好ましくは０．８モル〜１．０モルである。Ｂ工程において塩基の使用量が１，２，４−トリアゾール１モルに対して０．３モル未満である場合、１，２，４−トリアゾールが必要以上に残存し、経済的に不利であるばかりでなく、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならず、好ましくない。また、塩基の使用量が１，２，４−トリアゾール１モルに対して１．３モルを越える場合、１，２，４−トリアゾールと反応しない塩基が、過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、収率および品質が低下する虞がある。   The usage-amount of the base in B process is 0.3 mol-1.3 mol normally with respect to 1 mol of 1,2,4-triazole, Preferably it is 0.5 mol-1.1 mol, More preferably, it is 0.8. It is 8 mol-1.0 mol. When the amount of base used in Step B is less than 0.3 mol per mol of 1,2,4-triazole, 1,2,4-triazole remains unnecessarily, which is economically disadvantageous. However, the 1,2,4-triazole remaining after completion of the reaction must be separated, which is not preferable. Moreover, when the usage-amount of a base exceeds 1.3 mol with respect to 1 mol of 1,2,4-triazole, the base which does not react with 1,2,4-triazole will remain in excess, economically. Not only is it disadvantageous, but it can cause side reactions and reduce yield and quality.

Ｂ工程における１，２，４−トリアゾールの使用量は、化合物（II）１モルに対して、通常０．８モル〜５．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モル、さらに好ましくは１．１モル〜２．０モルである。Ｂ工程において、１，２，４−トリアゾールの使用量が化合物（II）１モルに対して０．８モル未満である場合、化合物（II）が一部未反応で残り、収率が低下する虞がある。また、１，２，４−トリアゾールの使用量が化合物（II）１モルに対して５．０モルを越える場合、反応に関与しない１，２，４−トリアゾールが、過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならず、好ましくない。   The amount of 1,2,4-triazole used in Step B is usually 0.8 mol to 5.0 mol, preferably 1.0 mol to 3.0 mol, more preferably 1 mol per 1 mol of compound (II). Is 1.1 mol to 2.0 mol. In Step B, when the amount of 1,2,4-triazole used is less than 0.8 mol relative to 1 mol of compound (II), compound (II) remains partially unreacted and the yield decreases. There is a fear. When the amount of 1,2,4-triazole used exceeds 5.0 mol with respect to 1 mol of compound (II), 1,2,4-triazole not involved in the reaction will remain in excess, Not only is it economically disadvantageous, but the 1,2,4-triazole remaining after the completion of the reaction must be separated, which is not preferable.

なお、Ｂ工程において、反応を促進するために、例えば、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム塩、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等のトリアルキルベンジルアンモニウム塩等のいわゆる相間移動触媒を添加してもよい。   In Step B, in order to promote the reaction, for example, tetradecyl ammonium salt such as octadecyltrimethylammonium bromide, tetrabutylammonium sulfate, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium chloride, odor So-called phase transfer catalysts such as trialkylbenzylammonium salts such as benzyltrimethylammonium chloride, benzyltrimethylammonium chloride, and benzyltriethylammonium chloride may be added.

Ｂ工程で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＨＭＰＡ、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、シクロヘキサノン、３−ペンタノン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等が挙げられ、または、これらの混合溶媒でもよい。混合溶媒とする場合には、従来公知の方法により、任意の割合で混合すればよい。   The solvent used in Step B may be any solvent that does not inhibit the reaction. For example, THF, methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane, diethylene glycol dimethyl ether (diglyme), ethylene glycol dimethyl ether, 1,3-dioxolane, Ethers such as 2-methyltetrahydrofuran; DMF, DMAc, DMSO, sulfolane, NMP, DMI, HMPA, methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone, acetone, cyclohexanone, 3-pentanone, nitrobenzene, carbon disulfide, acetonitrile, propionitrile, etc. Aprotic polar solvent; methylene chloride, 1,2-dichloroethane, monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 2-chlorotoluene, 3-chlorotoluene, 4-chloro Ruene, 2-chloro-m-xylene, 2-chloro-p-xylene, 4-chloro-o-xylene, 2,3-dichlorotoluene, 2,4-dichlorotoluene, 2,5-dichlorotoluene, 2,6 -Halogen-based solvents such as dichlorotoluene, 3,4-dichlorotoluene, monofluorobenzene; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof may be used. What is necessary is just to mix in arbitrary ratios by a conventionally well-known method, when setting it as a mixed solvent.

当該溶媒の使用量は、化合物（II）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。   The usage-amount of the said solvent is 1L-50L normally with respect to 1 kg of compound (II), Preferably it is 3L-30L, More preferably, it is 5L-25L.

Ｂ工程における反応は、用いる試薬などに依存するが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃、さらに好ましくは２０℃〜９０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間行う。   The reaction in Step B depends on the reagents used, but is usually -20 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C, more preferably 20 ° C to 90 ° C, usually 0.5 hours to 24 hours, preferably Is performed for 1 to 10 hours.

Ｂ工程で得られる化合物（III）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水にあけ、分液後、有機層を洗浄および濾過に付し、得られた濾液を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（III）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（III）は、精製することなしに次反応に供することもできる。   Compound (III) obtained in Step B can be isolated and purified by a conventional method. For example, the compound (III) can be isolated by pouring the reaction solution into water, separating the solution, subjecting the organic layer to washing and filtration, washing, drying, and concentration under reduced pressure. After isolation, it can also be purified by, for example, silica gel column chromatography. Compound (III) can also be subjected to the next reaction without purification.

化合物（III）は、公知の方法、例えば、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，Ｖｏｌ．６７，１４２７−１４３３（１９９４）に記載された方法によって、エポキシトリアゾール誘導体（V）に誘導することができる。
３．化合物（IV）の製造方法（Ｃ工程） Compound (III) can be prepared by a known method such as Bull. Chem. Soc. Jpn, Vol. 67, 1427-1433 (1994) can be derived into the epoxytriazole derivative (V).
3. Method for producing compound (IV) (Step C)

化合物（IV）は、例えば、化合物（II）の水酸基をスルホン酸エステル（−ＯＳＯ２Ｒ１）に誘導することによって製造することができる。 Compound (IV) can be produced, for example, by inducing the hydroxyl group of compound (II) to sulfonic acid ester (—OSO 2 R 1 ).

Ｃ工程において、化合物（II）の水酸基を、スルホン酸エステルに誘導する方法としては、例えば、溶媒中、化合物（II）を塩基の存在下、式、ＹＳＯ２Ｒ１（XI）（式中、Ｙは、塩素原子または臭素原子を示し、Ｒ１は、前記と同義である。）で表されるスルホン酸ハライド（以下、スルホン酸ハライド（XI）ともいう）または式、Ｏ（ＳＯ２Ｒ１）２（XII）（式中、Ｒ１は、前記と同義である。）で表されるスルホン酸無水物（以下、スルホン酸無水物（XII）ともいう）と反応させる方法が挙げられる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に化合物（II）および塩基を仕込んだ後、スルホン酸ハライド（XI）またはスルホン酸無水物（XII）（以下、これらを特に区別しない場合、スルホン酸ハライド等ともいう）を加えても；溶媒中に化合物（II）とスルホン酸ハライド等を仕込んだ後、塩基を加えてもよい。 In step C, the method of inducing the hydroxyl group of compound (II) to a sulfonate ester includes, for example, compound (II) in a solvent in the presence of a base, YSO 2 R 1 (XI) (wherein Y represents a chlorine atom or a bromine atom, and R 1 has the same meaning as described above.) A sulfonic acid halide (hereinafter also referred to as sulfonic acid halide (XI)) or a formula represented by O (SO 2 R 1 ) 2 (XII) (wherein R 1 has the same meaning as described above), and a method of reacting with the sulfonic acid anhydride (hereinafter, also referred to as sulfonic acid anhydride (XII)). The order of addition of the reagent is not particularly limited. For example, after compound (II) and a base are charged in a solvent, sulfonic acid halide (XI) or sulfonic acid anhydride (XII) (hereinafter, unless these are particularly distinguished, A sulfonic acid halide or the like) may be added; after adding the compound (II) and the sulfonic acid halide or the like in a solvent, a base may be added.

Ｃ工程で用いる塩基としては、例えば、脂肪族第３級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、２,６−ルチジン、コリジン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等）またはアルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、塩基性イオン交換樹脂（例、アンバーライトＩＲＡ−６７、アンバーライトＩＲＡ−９００等）等が挙げられ、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムが好ましく、特に、トリエチルアミンが好ましい。   Examples of the base used in Step C include aliphatic tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, etc.), aromatic amines (eg, pyridine, picoline, 2, 6-lutidine, collidine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, etc.) or alkali metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), base Ion exchange resins (e.g., Amberlite IRA-67, Amberlite IRA-900, etc.) and the like are exemplified, and triethylamine or sodium carbonate is preferable, and triethylamine is particularly preferable.

Ｃ工程における塩基の使用量は、スルホン酸ハライド等１モルに対して、通常０．８モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜２．０モル、さらに好ましくは１．０モル〜１．５モルである。Ｃ工程において塩基の使用量がスルホン酸ハライド等１モルに対して０．８モル未満である場合、発生する酸をトラップしきれず副反応を伴う上、反応速度が遅くなる傾向があり好ましくない。また、塩基の使用量がスルホン酸ハライド等１モルに対して３．０モルを越える場合、使用量に見合う効果が得られず、経済的に不利である。   The usage-amount of the base in C process is 0.8 mol-3.0 mol normally with respect to 1 mol of sulfonic acid halides, etc., Preferably it is 1.0 mol-2.0 mol, More preferably, it is 1.0 mol- 1.5 moles. In step C, when the amount of base used is less than 0.8 mol relative to 1 mol of sulfonic acid halide or the like, the generated acid cannot be trapped, and side reactions occur and the reaction rate tends to be slow. Moreover, when the usage-amount of a base exceeds 3.0 mol with respect to 1 mol, such as a sulfonic acid halide, the effect corresponding to a usage-amount is not acquired but it is economically disadvantageous.

Ｃ工程におけるスルホン酸ハライド等の使用量は、化合物（II）１モルに対して、通常０．８モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜２．０モル、さらに好ましくは１．０モル〜１．５モルである。Ｃ工程において、スルホン酸ハライド等の使用量が、化合物（II）１モルに対して０．８モル未満である場合、化合物（II）が一部未反応で残り収率が低下する虞がある。また、スルホン酸ハライド等の使用量が化合物（II）１モルに対して３．０モルを越える場合、反応に関与しないスルホン酸ハライド等が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、好ましくない。   The amount of sulfonic acid halide and the like used in Step C is usually 0.8 to 3.0 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, more preferably 1. mol per 1 mol of compound (II). It is 0 mol-1.5 mol. In step C, when the amount of sulfonic acid halide used is less than 0.8 mol relative to 1 mol of compound (II), compound (II) may be partially unreacted and the remaining yield may be reduced. . Moreover, when the usage-amount of a sulfonic acid halide etc. exceeds 3.0 mol with respect to 1 mol of compounds (II), the sulfonic acid halide etc. which do not participate in reaction will remain in excess, and it is economically disadvantageous. It is not preferable because it causes a side reaction.

Ｃ工程で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン等が挙げられ、トルエンが好ましい。また、これらの混合溶媒でもよく、混合溶媒とする場合には、従来公知の方法により、任意の割合で混合すればよい。   The solvent used in Step C may be any solvent that does not inhibit the reaction. For example, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 2-chlorotoluene, 3-chlorotoluene, 4-chlorotoluene, 2-chloro-m-xylene, 2-chloro-p-xylene, 4-chloro-o-xylene, 2,3-dichlorotoluene, 2,4-dichlorotoluene, 2,5-dichlorotoluene, 2,6-dichlorotoluene, 3,4-dichlorotoluene, monofluorobenzene, nitrobenzene, carbon disulfide, toluene, acetonitrile, propionitrile, methyl tert-butyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetra Hide Furan, 1,3-dioxolane, 1,4-dioxane and the like, preferably toluene. Further, these mixed solvents may be used. When the mixed solvent is used, it may be mixed at an arbitrary ratio by a conventionally known method.

当該溶媒の使用量は、化合物（II）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは４Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。   The usage-amount of the said solvent is 1L-50L normally with respect to 1 kg of compound (II), Preferably it is 4L-30L, More preferably, it is 5L-25L.

Ｃ工程における反応は、用いる試薬などに依存するが、通常−３０℃〜８０℃、好ましくは−１０℃〜６０℃、さらに好ましくは−５℃〜３０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間行う。   The reaction in Step C depends on the reagent used and the like, but is usually -30 ° C to 80 ° C, preferably -10 ° C to 60 ° C, more preferably -5 ° C to 30 ° C, usually 0.5 hours to 24 hours. Preferably, it is performed for 1 hour to 10 hours.

Ｃ工程で得られる化合物（IV）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水にあけ、分液後、有機層を洗浄および濾過に付し、得られた濾液を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（IV）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（IV）は、精製することなしに次反応に供することもできる。   Compound (IV) obtained in Step C can be isolated and purified by a conventional method. For example, the compound (IV) can be isolated by pouring the reaction solution into water, separating the solution, subjecting the organic layer to washing and filtration, washing, drying, and concentration under reduced pressure. After isolation, it can also be purified by, for example, silica gel column chromatography. Compound (IV) can also be subjected to the next reaction without purification.

Ｃ工程で得られる化合物（IV）の１つである（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタンは新規化合物であり、化合物（II）として（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを用いることにより製造することができる。   (2R, 3R) -3- (2 ′, 5′-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-methanesulfonyloxybutane, which is one of the compounds (IV) obtained in Step C, is a novel compound. The compound (II) can be produced by using (2R, 3R) -3- (2 ′, 5′-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butanol.

Ｂ工程またはＣ工程における原料である化合物（II）は、例えば、上記Ａ工程で得られたものを用いることができる。また、上記Ａ工程の原料として、光学活性な化合物（I）を用いることによって、化合物（II）の光学活性体を得ることができる。Ｂ工程またはＣ工程において、化合物（II）の光学活性体を用いることにより、それぞれ、化合物（III）または化合物（IV）の光学活性体を得ることができる。   As the compound (II) which is a raw material in the B process or the C process, for example, those obtained in the A process can be used. Moreover, the optically active substance of compound (II) can be obtained by using optically active compound (I) as a raw material of said A process. By using the optically active form of Compound (II) in Step B or Step C, the optically active form of Compound (III) or Compound (IV) can be obtained, respectively.

４．エポキシトリアゾール誘導体（V）の製造方法（Ｄ工程）
エポキシトリアゾール誘導体（V）は、例えば、溶媒中、塩基の存在下、化合物（IV）を１，２，４−トリアゾールと反応させることによって得ることができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば溶媒中に１，２，４−トリアゾールおよび塩基を仕込んだ後、化合物（IV）を加えても；溶媒中に１，２，４−トリアゾールを仕込んだ後、塩基を加えて反応させた溶液を、溶媒中に化合物（IV）を仕込んだ溶液に加えてもよい。 4). Production method of epoxytriazole derivative (V) (step D)
Epoxytriazole derivative (V) can be obtained, for example, by reacting compound (IV) with 1,2,4-triazole in a solvent in the presence of a base. The order of addition of the reagent is not particularly limited. For example, 1,2,4-triazole and a base are charged in a solvent, and then compound (IV) is added; 1,2,4-triazole is charged in a solvent. Thereafter, a solution reacted by adding a base may be added to a solution prepared by adding compound (IV) in a solvent.

Ｄ工程で用いる塩基としては、１，２，４−トリアゾールと安定した塩を形成するものであれば、特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属類；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドが挙げられる。水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。   The base used in Step D is not particularly limited as long as it forms a stable salt with 1,2,4-triazole. For example, alkali hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc. Metals: Alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate and cesium carbonate; Alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and lithium hydride; n-butyllithium, methyllithium, n- Alkyl alkali metals such as hexyl lithium; alkali metal amides such as sodium amide, potassium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide; potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, potassium methoxide, Naturiu Methoxide, sodium ethoxide, alkali metal alkoxides such as potassium ethoxide and the like, preferably sodium hydride, potassium carbonate, sodium methoxide. Sodium hydride may be added dropwise in mineral oil such as liquid paraffin.

Ｄ工程における塩基の使用量は、１，２，４−トリアゾール１モルに対して、通常０．３モル〜１．３モル、好ましくは０．５モル〜１．１モル、さらに好ましくは０．８モル〜１．０モルである。Ｄ工程において塩基の使用量が１，２，４−トリアゾール１モルに対して０．３モル未満である場合、１，２，４−トリアゾールが必要以上に残存し、経済的に不利であるばかりか、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならず、好ましくない。また、塩基の使用量が１，２，４−トリアゾール１モルに対して１．３モルを越える場合、１，２，４−トリアゾールと反応しない塩基が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、収率および品質が低下する虞がある。   The usage-amount of the base in D process is 0.3 mol-1.3 mol normally with respect to 1 mol of 1,2,4- triazole, Preferably it is 0.5 mol-1.1 mol, More preferably, it is 0.8. It is 8 mol-1.0 mol. When the amount of base used in step D is less than 0.3 mol per mol of 1,2,4-triazole, 1,2,4-triazole remains more than necessary, which is economically disadvantageous. Alternatively, the 1,2,4-triazole remaining after the reaction must be separated, which is not preferable. Further, when the amount of the base used exceeds 1.3 moles per mole of 1,2,4-triazole, an excess of the base that does not react with 1,2,4-triazole remains, which is economically disadvantageous. In addition to this, there is a risk of causing a side reaction and reducing the yield and quality.

Ｄ工程における１，２，４−トリアゾールの使用量は、化合物（IV）１モルに対して、通常０．８モル〜５．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モル、さらに好ましくは１．１モル〜２．０モルである。Ｄ工程において、１，２，４−トリアゾールの使用量が、化合物（IV）１モルに対して、０．８モル未満である場合、化合物（IV）が一部未反応で残り、収率が低下する虞がある。また、１，２，４−トリアゾールの使用量が化合物（IV）１モルに対して５．０モルを越える場合、反応に関与しない１，２，４−トリアゾールが過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならず、好ましくない。   The amount of 1,2,4-triazole used in Step D is usually 0.8 mol to 5.0 mol, preferably 1.0 mol to 3.0 mol, more preferably 1 mol per 1 mol of compound (IV). Is 1.1 mol to 2.0 mol. In step D, when the amount of 1,2,4-triazole used is less than 0.8 mol relative to 1 mol of compound (IV), compound (IV) remains partially unreacted and the yield is May decrease. Further, when the amount of 1,2,4-triazole used exceeds 5.0 mol with respect to 1 mol of compound (IV), an excess of 1,2,4-triazole not involved in the reaction remains, which is economical. Not only is it disadvantageous, but also the 1,2,4-triazole remaining after the reaction must be separated, which is not preferable.

なお、Ｄ工程において、反応を促進するために、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム塩、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等のトリアルキルベンジルアンモニウム塩等のいわゆる相間移動触媒を添加してもよい。   In addition, in order to accelerate the reaction in Step D, tetradecyl ammonium salts such as octadecyl trimethyl ammonium bromide, tetrabutyl ammonium sulfate, tetrabutyl ammonium bromide, tetrabutyl ammonium iodide, tetrabutyl ammonium chloride, benzyl bromide So-called phase transfer catalysts such as trialkylbenzylammonium salts such as trimethylammonium chloride, benzyltrimethylammonium chloride, and benzyltriethylammonium chloride may be added.

Ｄ工程で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＨＭＰＡ、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、シクロヘキサノン、３−ペンタノン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等が挙げられ、または、これらの混合溶媒でもよい。混合溶媒とする場合には、従来公知の方法により、通常の任意の割合で混合すればよい。   The solvent used in Step D may be any solvent that does not inhibit the reaction. THF, methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane, diethylene glycol dimethyl ether (diglyme), ethylene glycol dimethyl ether, 1,3-dioxolane, 2- Ethers such as methyltetrahydrofuran; aprotons such as DMF, DMAc, DMSO, sulfolane, NMP, DMI, HMPA, methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone, acetone, cyclohexanone, 3-pentanone, nitrobenzene, carbon disulfide, acetonitrile, propionitrile Polar solvents: methylene chloride, 1,2-dichloroethane, monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 2-chlorotoluene, 3-chlorotoluene, 4-chlorotoluene 2-chloro-m-xylene, 2-chloro-p-xylene, 4-chloro-o-xylene, 2,3-dichlorotoluene, 2,4-dichlorotoluene, 2,5-dichlorotoluene, 2,6-dichloro Halogen-based solvents such as toluene, 3,4-dichlorotoluene, monofluorobenzene; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof may be used. What is necessary is just to mix in a normal arbitrary ratio by a conventionally well-known method, when setting it as a mixed solvent.

当該溶媒の使用量は、化合物（IV）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。   The amount of the solvent to be used is generally 1 L-50 L, preferably 3 L-30 L, more preferably 5 L-25 L, per 1 kg of compound (IV).

Ｄ工程における反応は、用いる試薬などに依存するが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃、さらに好ましくは２０℃〜９０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間行う。   The reaction in Step D depends on the reagent used, but is usually -20 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C, more preferably 20 ° C to 90 ° C, and usually 0.5 hours to 24 hours, preferably Is performed for 1 to 10 hours.

Ｄ工程で得られるエポキシトリアゾール誘導体（V）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水にあけ、分液後、有機層を洗浄および濾過に付し、得られた濾液を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、エポキシトリアゾール誘導体（V）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶に付して精製することもできる。また、エポキシトリアゾール誘導体（V）は、精製することなしに、目的とする医薬品化合物へと誘導する反応に供することもできる。   The epoxytriazole derivative (V) obtained in step D can be isolated and purified by a conventional method. For example, the epoxy triazole derivative (V) can be isolated by pouring the reaction solution into water, separating the solution, subjecting the organic layer to washing and filtration, washing, drying, and concentration under reduced pressure. it can. After isolation, it can be purified by, for example, silica gel column chromatography or recrystallization. In addition, the epoxytriazole derivative (V) can be subjected to a reaction that leads to a target pharmaceutical compound without purification.

Ｄ工程における原料である化合物（IV）は、例えば、上記Ｃ工程で得られたものを用いることができる。また、上記Ｃ工程の原料として、光学活性な化合物（II）を用いることによって、化合物（IV）の光学活性体を得ることができる。Ｄ工程において、化合物（IV）の光学活性体を用いることにより、エポキシトリアゾール誘導体（V）の光学活性体を得ることができる。   As the compound (IV) which is a raw material in the step D, for example, those obtained in the step C can be used. Moreover, the optically active compound (IV) can be obtained by using the optically active compound (II) as a raw material for the above step C. In step D, the optically active form of the epoxy triazole derivative (V) can be obtained by using the optically active form of the compound (IV).

エポキシトリアゾール誘導体（V）は、例えば、特開平４−３５６４７１号公報、特開平５−２３００３８号公報等に記載の方法に従って、抗真菌剤として有用なトリアゾール化合物に誘導することができる。   The epoxy triazole derivative (V) can be derived into a triazole compound useful as an antifungal agent, for example, according to the methods described in JP-A-4-356471, JP-A-5-230038, and the like.

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated concretely, this invention is not limited to these Examples.

参考例１：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
（ａ）：（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）乳酸アミド
（Ｄ）−乳酸メチル（４６９ｇ，４．５ｍｏｌ）のメタノール（２３４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミン（４０５．７ｇ，９．０ｍｏｌ）を０〜１５℃で吹き込んだ後に、６０〜６５℃で密閉容器中２４時間攪拌し、減圧濃縮することにより（Ｄ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル乳酸アミドを５２５ｇ得た。こうして得られた（Ｄ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル乳酸アミドの一部（１０９ｇ，０．９３ｍｏｌ）のＴＨＦ（９７ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（０．９ｇ，９．４ｍｍｏｌ）とエチルビニルエーテル（７４ｇ，１．０３ｍｏｌ）を順次１５〜２０℃で滴下して、５時間攪拌し、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）乳酸アミドのＴＨＦ溶液を得た。 Reference Example 1: (2R) -2 ′, 4′-difluoro-2-hydroxypropiophenone (a): (2R) -N, N-dimethyl-2-O- (1-ethoxyethyl) lactic acid amide (D ) -Methyl lactate (469 g, 4.5 mol) in methanol (234 mL) was blown with N, N-dimethylamine (405.7 g, 9.0 mol) at 0-15 ° C., and then sealed at 60-65 ° C. The mixture was stirred for 24 hours and concentrated under reduced pressure to obtain 525 g of (D) -N, N-dimethyllactic acid amide. To a THF (97 mL) solution of a part (109 g, 0.93 mol) of (D) -N, N-dimethyllactic acid amide thus obtained, methanesulfonic acid (0.9 g, 9.4 mmol) and ethyl vinyl ether (74 g) were added. , 1.03 mol) was successively added dropwise at 15 to 20 ° C. and stirred for 5 hours to obtain a THF solution of (2R) -N, N-dimethyl-2-O- (1-ethoxyethyl) lactic acid amide.

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ） １．１５−１．４１（９Ｈ，ｍ），２．９５（ｓ）， ２．９６（ｓ）， ３．１０（ｓ）， ３．１３（ｓ）（ｔｏｔａｌ ６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）， ３．４７−３．７０（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２Ｃ）， ４．５０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ４．６２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ １Ｈ，Ｈ−２）， ４．６８（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ４．７８（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ＯＣＨＣ）． 1 H-NMR (CDCl 3 , δ ppm) 1.15-1.41 (9H, m), 2.95 (s), 2.96 (s), 3.10 (s), 3.13 (s) (Total 6H, N (CH 3 ) 2 ), 3.47-3.70 (2H, m, OCH 2 C), 4.50 (q, J = 7 Hz), 4.62 (q, J = 7 Hz) (Total 1H, H-2), 4.68 (q, J = 5 Hz), 4.78 (q, J = 5 Hz) (total 1H, OCHC).

（ｂ）：（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン
参考例１（ａ）に引き続き、このアミド溶液に室温下で、常法で２，４−ジフルオロブロモベンゼン（１８０ｇ，０．９３ｍｏｌ）とマグネシウム（２３ｇ，０．９５ｍｏｌ）から合成された２，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ（４８５ｍＬ）溶液を滴下し、終夜攪拌した。反応溶液は冷却した塩化アンモニウム水溶液に流入、クエン酸水溶液で中和後、トルエンで３回抽出した。有機層を混合後、塩化アンモニウム水溶液と水で順次洗浄して、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンのトルエン溶液を得た。 (B): (2R) -2- (1-ethoxyethoxy) -1- (2,4-difluorophenyl) -1-propanone Subsequent to Reference Example 1 (a), this amide solution was added to the amide solution at room temperature. The solution of 2,4-difluorophenylmagnesium bromide synthesized from 2,4-difluorobromobenzene (180 g, 0.93 mol) and magnesium (23 g, 0.95 mol) in THF (485 mL) was added dropwise and stirred overnight. The reaction solution was poured into a cooled aqueous ammonium chloride solution, neutralized with an aqueous citric acid solution, and extracted three times with toluene. The organic layers were mixed and then washed sequentially with an aqueous ammonium chloride solution and water to obtain a toluene solution of (2R) -2- (1-ethoxyethoxy) -1- (2,4-difluorophenyl) -1-propanone. .

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ＯＣＣＨ３）， １．３０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， １．３７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ＯＣＣＨ３）， １．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）， １．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，Ｈ−３）， ３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２Ｃ）， ４．７４−４．８５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣ），４．８９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ５．０５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ １Ｈ，Ｈ−２）， ６．８５−６．９１（１Ｈ，ｍ）， ６．９５−７．００（１Ｈ，ｍ）， ７．８９−７．９８（１Ｈ，ｍ）． 1 H-NMR (CDCl 3 , δ ppm) 1.09 (t, J = 7 Hz), 1.16 (t, J = 7 Hz) (total 3H, OCCH 3 ), 1.30 (d, J = 5 Hz), 1.37 (d, J = 5 Hz) (total 3H, OCCH 3 ), 1.41 (d, J = 7 Hz), 1.44 (d, J = 7 Hz) (total 3H, H-3), 45-3.60 (2H, m, OCH 2 C), 4.74-4.85 (1H, m, OCHC), 4.89 (q, J = 7Hz), 5.05 (q, J = 7Hz ) (Total 1H, H-2), 6.85-6.91 (1H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.89-7.98 (1H, m).

（ｃ）：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
参考例１（ｂ）に引き続き、トルエン溶液にメタノール（９７ｍＬ）とメタンスルホン酸（０．９ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を添加後、４０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を５％食塩水（１回）と水（２回）で順次洗浄後、有機層を減圧蒸留することにより、表題化合物を薄黄色オイルとして１２０ｇ（収率６９％）得た。 (C): (2R) -2 ′, 4′-difluoro-2-hydroxypropiophenone Following Reference Example 1 (b), methanol (97 mL) and methanesulfonic acid (0.9 g, 9.4 mmol) were added to a toluene solution. ) Was added and stirred at 40 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was washed successively with 5% brine (1 time) and water (2 times), and the organic layer was distilled under reduced pressure to give 120 g (yield 69%) of the title compound as a pale yellow oil.

参考例２：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
エタノール（９９．５％，５０ｍＬ）に（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン（９．６２ｇ，３５．６ｍｍｏｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、Ｖｏｌ．４１（６）、１０３５−１０４２（１９９３）の記載にしたがって合成）を溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．８９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加して、５０〜６０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液を約１０ｍＬまで減圧濃縮し、水（２０ｍＬ）を流入し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮した。得られた濃縮物（約９．５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３０ｇ）に付し、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（１０：１→５：１）にて溶出した。目的とする分画を濃縮し、表題化合物を薄黄色油状物として６．００ｇ（収率：９１％）得た。 Reference Example 2: (2R) -2 ′, 4′-difluoro-2-hydroxypropiophenone (2R) -2 ′, 4′-difluoro-2- (3,4) in ethanol (99.5%, 50 mL) , 5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propiophenone (9.62 g, 35.6 mmol, Chem. Pharm. Bull., Vol. 41 (6), 1035-1042 (1993). Therefore, synthesis) was dissolved, pyridinium p-toluenesulfonate (0.89 g, 3.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 to 60 ° C. for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about 10 mL, poured in water (20 mL), and extracted twice with ethyl acetate (50 mL). The extracted ethyl acetate layers were mixed, washed with saturated brine (20 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate ethyl acetate solution was concentrated. The obtained concentrate (about 9.5 g) was subjected to silica gel column chromatography (SiO 2 , 30 g) and eluted with n-heptane-ethyl acetate (10: 1 → 5: 1). The desired fraction was concentrated to obtain 6.00 g (yield: 91%) of the title compound as a pale yellow oil.

実施例１：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール
臭化トリメチルスルホキソニウム（２．６６ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油分散品，０．２７ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）を室温にて、少量ずつ添加した。水素の発生が止まった後、（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（１．１０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）をゆっくりと滴下して、約３０分間攪拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）に滴下して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０ｇ）に付し、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（１０：１→２：１）にて溶出した。目的とする分画を濃縮し、無色油状物（１．０６ｇ）を得た。得られた無色油状物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で面積百分率を分析したところ、主に表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の１２：１の混合物であった。 Example 1: (2R, 3R) -3- (2 ', 4'-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butanol Trimethylsulfoxonium bromide (2.66 g, 15.4 mmol) was converted to dimethyl sulfoxide. (13 mL) and sodium hydride (60% oil dispersion, 0.27 g, 6.79 mmol) was added in portions at room temperature. After hydrogen evolution ceased, a solution of (2R) -2 ′, 4′-difluoro-2-hydroxypropiophenone (1.10 g, 5.91 mmol) in dimethyl sulfoxide (5 mL) was slowly added dropwise. Stir for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was added dropwise to water (50 mL) and extracted twice with ethyl acetate (50 mL). The extracted ethyl acetate layers were mixed, washed twice with water (20 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated with an ethyl acetate solution, and the resulting concentrate was subjected to silica gel column chromatography (SiO 2 , 10 g) and eluted with n-heptane-ethyl acetate (10: 1 → 2: 1). did. The objective fraction was concentrated to give a colorless oil (1.06 g). The obtained colorless oil was analyzed for area percentage by high performance liquid chromatography (HPLC), and as a result, it was a 12: 1 mixture of the title compound and its diastereomer (2R, 3S).

ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（ウォーターズ製，５μｍ，３．９ｍｍ×１５０ｍｍ）， カラム温度：３５℃，移動相：２０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）， 検出波長：２５４ｎｍ，保持時間：（２Ｒ，３Ｓ）体；１３．９分， （２Ｒ，３Ｒ）体；１４．３分 HPLC analysis conditions Column: Symmetry C18 (Waters, 5 μm, 3.9 mm × 150 mm), column temperature: 35 ° C., mobile phase: 20% CH 3 CN—H 2 O (v / v), detection wavelength: 254 nm, retention Time: (2R, 3S) isomer; 13.9 minutes, (2R, 3R) isomer; 14.3 minutes

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
（２Ｒ，３Ｒ）体：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）， １．７９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ４．０７−４．１１（１Ｈ，ｍ）， ６．７８−７．９１（２Ｈ，ｍ）， ７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ）
（２Ｒ，３Ｓ）体：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ２．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ４．０７−４．１１（１Ｈ，ｍ）， ６．７８−７．９１（２Ｈ，ｍ）， ７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ ppm)
(2R, 3R) bodies: 1.16 (3H, d, J = 7 Hz), 1.79 (1H, d, J = 8 Hz), 2.80 (1H, d, J = 5 Hz), 3.30 ( 1H, d, J = 5 Hz), 4.07-4.11 (1H, m), 6.78-7.91 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m)
(2R, 3S): 1.19 (3H, d, J = 6 Hz), 2.22 (1H, br.s), 2.91 (1H, d, J = 5 Hz), 3.28 (1H, d, J = 5 Hz), 4.07-4.11 (1H, m), 6.78-7.91 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m)

実施例２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３．５６ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、０〜５℃に冷却後、水素化ナトリウム（６０％油分散品，０．５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で、少量ずつ添加した。水素の発生が止まった後、さらに４時間熟成し、０〜５℃で、（２Ｓ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（２．０ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（６ｍＬ）を５時間かけて滴下した。ＨＰＬＣ分析にて反応終了を確認後、反応液を水（５２ｍＬ）に滴下し、酢酸エチル（２６ｍＬ）で２回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、薄黄色油状物（２．０３ｇ）を得た。得られた薄黄色油状物を上記のＨＰＬＣ条件で面積百分率を分析したところ、主に表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｒ）体の２５：１の混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１で得られたものと同一であった。 Example 2: (2S, 3S) -3- (2 ', 4'-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butanol Trimethylsulfoxonium iodide (3.56 g, 16.2 mmol) was converted to dimethyl sulfoxide. (16 mL) and tetrahydrofuran (10 mL) dissolved in a mixed solvent, cooled to 0 to 5 ° C., and then sodium hydride (60% oil dispersion, 0.5 g, 12.4 mmol) was added little by little at 0 to 5 ° C. Added. After hydrogen evolution ceased, the mixture was aged for another 4 hours, and dimethyl sulfoxide of (2S) -2 ′, 4′-difluoro-2-hydroxypropiophenone (2.0 g, 10.08 mmol) at 0-5 ° C. The solution (6 mL) was added dropwise over 5 hours. After confirming the completion of the reaction by HPLC analysis, the reaction solution was added dropwise to water (52 mL) and extracted twice with ethyl acetate (26 mL). The extracted ethyl acetate layers were mixed, washed twice with brine (10 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the ethyl acetate solution in the filtrate was concentrated to obtain a pale yellow oil (2.03 g). When the area percentage of the obtained pale yellow oil was analyzed under the above-mentioned HPLC conditions, it was a 25: 1 mixture of the (2S, 3R) form which is mainly the title compound and its diastereomer.
1 H-NMR data was identical to that obtained in Example 1.

実施例３：（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオール
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１７．７ｇ，８０．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、０〜５℃に冷却後、水素化ナトリウム（６０％油分散品、２．４７ｇ，６１．９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で少量ずつ添加した。水素の発生が止まった後、さらに１．５時間熟成し、−５〜５℃で、（２Ｓ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（１０．０ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２０ｍＬ）を３．５時間かけて滴下した。ＨＰＬＣ分析により反応終了を確認後、１，２，４−トリアゾール（１２．８ｇ，１８５．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１４．８ｇ，１０７．６ｍｍｏｌ）を添加し、内温９０〜９３℃で２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により付加反応の終了を確認後、水（２００ｍＬ）を流入し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた油状物（１３．５ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）とｎ−ヘプタン（３０ｍＬ）の混合溶媒、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ）とｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）の混合溶媒で順次洗浄後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で分散晶析させ、濾過乾燥後、表題化合物を白色結晶（２．２５ｇ）として得た。濾液を濃縮し、得られた濃縮物（８．０３ｇ）をＨＰＬＣ定量分析したところ、表題化合物が４．７６ｇ含まれていた。総収率は４８．５％であった。ＨＰＬＣ分析条件は、実施例１と同じ条件で行った（保持時間：７．５分）。 Example 3: (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2,3-butanediol Trimethylsulfoxoiodide Ni (17.7 g, 80.6 mmol) was dissolved in a mixed solvent of dimethyl sulfoxide (80 mL) and tetrahydrofuran (30 mL), cooled to 0-5 ° C., and then sodium hydride (60% oil dispersion, 2.47 g, 61.9 mmol) was added in small portions at 0-5 ° C. After the generation of hydrogen ceased, aging was further performed for 1.5 hours, and at −5 to 5 ° C., (2S) -2 ′, 4′-difluoro-2-hydroxypropiophenone (10.0 g, 53.8 mmol) Of dimethyl sulfoxide (20 mL) was added dropwise over 3.5 hours. After confirming the completion of the reaction by HPLC analysis, 1,2,4-triazole (12.8 g, 185.7 mmol) and potassium carbonate (14.8 g, 107.6 mmol) were added, and the internal temperature was 90 to 93 ° C. for 2 hours. Heated. After confirming the completion of the addition reaction by HPLC analysis, water (200 mL) was introduced and extracted three times with ethyl acetate (100 mL). The extracted ethyl acetate layers were mixed, washed twice with water (100 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the ethyl acetate solution of the filtrate was concentrated, and the obtained oil (13.5 g) was mixed with ethyl acetate (10 mL) and n-heptane (30 mL), then ethyl acetate (5 mL) and n-heptane. After sequentially washing with a mixed solvent of (10 mL), dispersion crystallization was performed with methyl tert-butyl ether (20 mL), and after filtration and drying, the title compound was obtained as white crystals (2.25 g). The filtrate was concentrated, and the obtained concentrate (8.03 g) was quantitatively analyzed by HPLC. As a result, 4.76 g of the title compound was contained. The total yield was 48.5%. The HPLC analysis conditions were the same as in Example 1 (retention time: 7.5 minutes).

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）， ４．３１−４．３４（１Ｈ，ｍ）， ４．７９，４．８０（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｓ）， ６．７２−６．７９（２Ｈ，ｍ）， ７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ）， ７．８３，７．８５（ｅａｃｈ １Ｈ，ｓ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ ppm) 0.98 (3H, d, J = 6 Hz), 2.62 (1H, d, J = 9 Hz), 4.31-4.34 (1H, m), 4 79, 4.80 (each 1H, d, J = 14 Hz), 4.82 (1H, s), 6.72-6.79 (2H, m), 7.38-7.45 (1H, m ), 7.83, 7.85 (each 1H, s)

実施例４：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
（ａ）：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン
トルエン（５ｍＬ）に実施例１で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールとそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物（１２：１，０．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３１２ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、０〜１０℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下して、１時間攪拌した。逆相ＨＰＬＣで反応終了を確認後、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、分液した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタンを油状物（約０．４２ｇ）として得た。 Example 4: (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane (a): (2R, 3R) -3- (2 ′, 4′-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-methanesulfonyloxybutane (2R, 3R) -3 obtained in Example 1 on toluene (5 mL) -(2 ', 4'-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butanol and its diastereomeric (2R, 3S) mixture (12: 1, 0.3 g, 1.5 mmol) Triethylamine (0.312 mL, 2.25 mmol) was added, and after cooling to 0 to 10 ° C., methanesulfonyl chloride (0.14 mL, 1.8 mmol) was added dropwise and stirred for 1 hour. After confirming the completion of the reaction by reverse phase HPLC, water (20 mL) and ethyl acetate (50 mL) were added and the layers were separated. The obtained ethyl acetate layer was washed with saturated brine (20 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the ethyl acetate solution of the filtrate was concentrated, and (2R, 3R) -3- (2 ′, 4′-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-methanesulfonyloxybutane was obtained as an oily substance (about 0. 0. 42 g).

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．１１（３Ｈ，ｓ）， ３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ６．８２−６．８７（１Ｈ，ｍ）， ６．９０−６．９５（１Ｈ，ｍ）， ７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ ppm) 1.43 (3H, d, J = 7 Hz), 2.97 (1H, d, J = 5 Hz), 3.11 (3H, s), 3.22 (1H , D, J = 5 Hz), 4.75 (1H, q, J = 7 Hz), 6.82-6.87 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.41. -7.47 (1H, m)

（ｂ）：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
１，２，４−トリアゾール（０．２５９ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）に、約２０℃で水素化ナトリウム（６０％油分散品，０．１２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、水素が発生しなくなるまで約３時間攪拌した。このようにして得られた１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩溶液に、実施例４（ａ）で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタンの全量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．５ｍＬ）を、室温にて滴下し、７５〜８０℃で１．５時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に滴下し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５ｇ）に付し、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（１０：１）→酢酸エチルにて溶出した。目的とする分画を濃縮し、薄黄色油状物（０．２９７ｇ）を得た。得られた薄黄色油状物を、酢酸エチル（１ｍＬ）−ｎ−ヘプタン（４ｍＬ）の混合溶媒から結晶化させ、表題化合物（０．１８５ｇ，（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンからの収率：４４％）を得た。ＨＰＬＣで分析したところ、光学純度１００％ｅ．ｅ．であった。 (B): (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane 1,2, To a solution of 4-triazole (0.259 g, 3.75 mmol) in N, N-dimethylformamide (3 mL) was added sodium hydride (60% oil dispersion, 0.12 g, 3.0 mmol) in small portions at about 20 ° C. In addition, the mixture was stirred for about 3 hours until no more hydrogen was generated. To the sodium salt solution of 1,2,4-triazole thus obtained, (2R, 3R) -3- (2 ′, 4′-difluorophenyl) -3 obtained in Example 4 (a) was added. , 4-Epoxy-2-methanesulfonyloxybutane in a total amount of N, N-dimethylformamide solution (5.5 mL) was added dropwise at room temperature and stirred at 75-80 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was added dropwise to water (20 mL) and extracted three times with ethyl acetate (20 mL). The extracted ethyl acetate layers were mixed, washed twice with saturated brine (10 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the ethyl acetate solution of the filtrate was concentrated, and the resulting concentrate was subjected to silica gel column chromatography (SiO 2 , 5 g) and eluted with n-heptane-ethyl acetate (10: 1) → ethyl acetate. . The objective fraction was concentrated to give a pale yellow oil (0.297 g). The obtained pale yellow oil was crystallized from a mixed solvent of ethyl acetate (1 mL) -n-heptane (4 mL) to give the title compound (0.185 g, (2R) -2 ′, 4′-difluoro-2- Yield from hydroxypropiophenone: 44%). Analysis by HPLC revealed an optical purity of 100% e.e. e. Met.

ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（ダイセル化学製，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ），カラム温度：３０℃，移動相：１０％イソプロパノール−ｎ−ヘキサン（ｖ／ｖ），検出波長：２５４ｎｍ，保持時間：（２Ｒ，３Ｓ）体；１４．７分，（２Ｓ，３Ｒ）体；１９．１分 HPLC analysis conditions Column: Chiralcel OD-H (Daicel Chemical, 4.6 mm × 250 mm), column temperature: 30 ° C., mobile phase: 10% isopropanol-n-hexane (v / v), detection wavelength: 254 nm, retention time : (2R, 3S) form; 14.7 minutes, (2S, 3R) form; 19.1 minutes

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４３，４．８８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．８１，７．９６（ｅａｃｈ １Ｈ，ｓ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ ppm) 1.64 (3H, d, J = 6 Hz), 3.19 (1H, q, J = 6 Hz), 4.43, 4.88 (each 1H, d, J = 15Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.90-7.04 (1H, m), 7.81, 7.96 (each 1H, s)

実施例５：（２Ｒ)−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
（ａ）：（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン
２，４−ジフルオロブロモベンゼンの代わりに２，５−ジフルオロブロモベンゼン（６５ｇ，０．３４ｍｏｌ）を用いた以外は、参考例１（ｂ）と同様に行い、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン（６１ｇ，収率７０％）を得た。 Example 5: (2R) -2 ′, 5′-difluoro-2-hydroxypropiophenone (a): (2R) -2- (1-ethoxyethoxy) -1- (2,5-difluorophenyl)- 1-propanone The same procedure as in Reference Example 1 (b) except that 2,5-difluorobromobenzene (65 g, 0.34 mol) was used instead of 2,4-difluorobromobenzene, and (2R) -2- (1-Ethoxyethoxy) -1- (2,5-difluorophenyl) -1-propanone (61 g, yield 70%) was obtained.

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， δｐｐｍ）１．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）， １．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ ３Ｈ）， １．３０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， １．３７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ ３Ｈ）， １．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）， １．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ ３Ｈ）， ３．４５−３．６５（２Ｈ，ｍ）， ４．７６−４．８５（１Ｈ，ｍ）， ４．９１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ５．０７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ １Ｈ）， ７．０８−７．１７（１Ｈ，ｍ）， ７．１９−７．２６（１Ｈ，ｍ）， ７．５０−７．５９（１Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ ppm) 1.09 (t, J = 7 Hz), 1.16 (t, J = 7 Hz) (total 3H), 1.30 (d, J = 5 Hz), 1.37 (D, J = 5 Hz) (total 3H), 1.42 (d, J = 7 Hz), 1.44 (d, J = 7 Hz) (total 3H), 3.45-3.65 (2H, m) , 4.76-4.85 (1H, m), 4.91 (q, J = 7 Hz), 5.07 (q, J = 7 Hz) (total 1H), 7.08-7.17 (1H, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.50-7.59 (1H, m)

（ｂ）：（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
実施例５（ａ）で得られた（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンをトルエン（１４０ｍＬ）／ＴＨＦ（２０３ｍＬ）の混合溶液中に溶解させ、エチレングリコール（３５ｍＬ）とメタンスルホン酸（０．０７ｇ）を添加後、４０〜５０℃で６．５時間攪拌した。反応マスを５％食塩水（２回）と純水（３回）で順次に洗浄後、有機層を濃縮し、残さを減圧蒸留することにより、表題化合物（３０．３ｇ，収率６９％）を薄黄色オイルとして得た。 (B): (2R) -2 ′, 5′-difluoro-2-hydroxypropiophenone (2R) -2- (1-ethoxyethoxy) -1- (2, obtained in Example 5 (a) 5-Difluorophenyl) -1-propanone is dissolved in a mixed solution of toluene (140 mL) / THF (203 mL), ethylene glycol (35 mL) and methanesulfonic acid (0.07 g) are added, and then at 40 to 50 ° C. Stir for 6.5 hours. The reaction mass was washed successively with 5% brine (2 times) and pure water (3 times), the organic layer was concentrated, and the residue was distilled under reduced pressure to give the title compound (30.3 g, yield 69%). Was obtained as a pale yellow oil.

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， δｐｐｍ）１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ４．９９−５．０７（１Ｈ，ｍ）， ７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ）， ７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ）， ７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ ppm) 1.40 (3H, d, J = 7 Hz), 3.67 (1H, d, J = 6 Hz), 4.99-5.07 (1H, m), 7 .14-7.19 (1H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m)

実施例６：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール
よう化トリメチルスルホキソニウム（４４．６ｇ，２０３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１７４ｍＬ）／ＴＨＦ（７３ｍＬ）混合溶媒に溶解し、８〜１２℃に冷却後、水素化ナトリウム（６０％油分散品，６．４ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を流動パラフイン（６．４ｇ）に分散させたスラリーを８〜１５℃で滴下した。水素発生が止まった後、さらに１時間熟成し、同温度で（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（２９．０ｇ，１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７３ｍＬ）溶液を５時間かけて滴下した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認後、反応液を水（２４７ｍＬ）、トルエン（１１６ｍＬ）の混合溶液に滴下し、塩酸で中和後、トルエンで抽出した。抽出液は水で２回洗浄後、溶媒を留去し、流動パラフィンを分液することにより薄黄色油状物（２２．９ｇ，ジアステレオマー混合物）を得た。なお、表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体との比率は２０：１（ＨＰＬＣ面百比）であった。ＨＰＬＣ分析は、実施例１と同じ条件で行った（保持時間：（２Ｒ，３Ｓ）体；１２．６分，（２Ｒ，３Ｒ）体；１３．４分）。 Example 6: (2R, 3R) -3- (2 ′, 5′-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butanol Trimethylsulfoxonium iodide (44.6 g, 203 mmol) was added to DMSO (174 mL). / THF (73 mL) dissolved in a mixed solvent, cooled to 8-12 ° C., and then a slurry of sodium hydride (60% oil dispersion, 6.4 g, 160 mmol) dispersed in fluid paraffin (6.4 g) Added dropwise at ~ 15 ° C. After hydrogen evolution ceased, the mixture was further aged for 1 hour, and at the same temperature, a solution of (2R) -2 ′, 5′-difluoro-2-hydroxypropiophenone (29.0 g, 156 mmol) in DMSO (73 mL) was added for 5 hours. It was dripped over. After confirming the completion of the reaction by HPLC analysis, the reaction solution was dropped into a mixed solution of water (247 mL) and toluene (116 mL), neutralized with hydrochloric acid, and extracted with toluene. The extract was washed twice with water, the solvent was distilled off, and liquid paraffin was separated to obtain a pale yellow oil (22.9 g, diastereomer mixture). The ratio of the title compound to its diastereomer (2R, 3S) was 20: 1 (HPLC area percentage). HPLC analysis was performed under the same conditions as in Example 1 (retention time: (2R, 3S) isomer; 12.6 minutes, (2R, 3R) isomer; 13.4 minutes).

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， δｐｐｍ）１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）， １．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ４．１４−４．２０（１Ｈ，ｍ）， ６．９６−７．０４（２Ｈ，ｍ）， ７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ ppm) 1.17 (3H, d, J = 7 Hz), 1.79 (1H, d, J = 8 Hz), 2.80 (1H, d, J = 5 Hz), 3 .30 (1H, d, J = 5 Hz), 4.14-4.20 (1H, m), 6.96-7.04 (2H, m), 7.12-7.16 (1H, m)

実施例７：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン
実施例６で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノ−ルとそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物（２０：１，２２．９ｇ，１２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１２９ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１３．４ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）を加え、冷却（０〜１５℃）後、メタンスルホニルクロリド（１４．３ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を滴下して、２時間攪拌した。反応液に、水（８７ｍＬ）を加え、分液した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、表題化合物（２９．３ｇ，収率９２％）を油状物として得た。 Example 7: (2R, 3R) -3- (2 ′, 5′-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-methanesulfonyloxybutane (2R, 3R) -3- obtained in Example 6 (2 ′, 5′-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butanol and its diastereomer (2R, 3S) mixture (20: 1, 22.9 g, 124 mmol) in toluene Triethylamine (13.4 mL, 133 mmol) was added to the (129 mL) solution, and after cooling (0 to 15 ° C.), methanesulfonyl chloride (14.3 g, 125 mmol) was added dropwise and stirred for 2 hours. Water (87 mL) was added to the reaction solution, and the solution was separated. The obtained organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (29.3 g, yield 92%) as an oil.

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０４−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ ppm) 1.44 (3H, d, J = 7 Hz), 2.98 (1H, d, J = 5 Hz), 3.12 (1H, s), 3.26 (1H , D, J = 5 Hz), 4.83 (1H, q, J = 7 Hz), 7.04-7.08 (2H, m), 7.12-7.18 (1H, m)

実施例８：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１、２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
実施例７で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン（２９．３ｇ，１１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４３ｍＬ）に溶解した溶液中に、事前に１，２，４−トリアゾール（１１．８ｇ，１７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油分散品，６．７ｇ，１６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して調整した１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩溶液を、約６０℃で滴下し、同温で２時間攪拌した。反応液は塩酸で中和後、７％食塩水に注ぎ、トルエンで３回抽出した。トルエン層は希塩酸及び１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、溶媒を留去し、トルエン（４３ｍＬ）／ヘプタン（６９ｍＬ）混合溶媒から再結晶することにより、純粋な（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（１１．３ｇ，収率４３％，光学純度：１００％ｅ．ｅ．，融点６９℃）を得た。ＨＰＬＣ分析は、実施例４と同じ条件で行った（保持時間：（２Ｒ，３Ｓ）体；１７．５分，（２Ｓ，３Ｒ）体；２３．５分） Example 8: (2R, 3S) -2- (2 ′, 5′-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane (2R, 3R) -3- (2 ′, 5′-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-methanesulfonyloxybutane (29.3 g, 114 mmol) obtained in 7 was dissolved in DMF (43 mL) In advance, sodium hydride (60% oil dispersion, 6.7 g, 167 mmol) was added in small portions to a solution of 1,2,4-triazole (11.8 g, 172 mmol) in DMF (43 mL) in advance. The sodium salt solution of 1,2,4-triazole prepared above was added dropwise at about 60 ° C. and stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction solution was neutralized with hydrochloric acid, poured into 7% brine, and extracted three times with toluene. The toluene layer was washed with dilute hydrochloric acid, 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, the solvent was distilled off, and recrystallization from a mixed solvent of toluene (43 mL) / heptane (69 mL) gave pure (2R, 3S) -2. -(2 ', 5'-difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane (11.3 g, 43% yield, optical purity: 100% ee, melting point 69 ° C.). HPLC analysis was performed under the same conditions as in Example 4 (retention time: (2R, 3S) isomer; 17.5 minutes, (2S, 3R) isomer; 23.5 minutes)

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）， ４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）， ６．７６−６．８０（１Ｈ，ｍ）， ６．８９−７．０３（２Ｈ，ｍ）， ７．８２（１Ｈ，ｓ）， ７．９８（１Ｈ，ｓ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ ppm) 1.64 (3H, d, J = 5 Hz), 3.19 (1H, q, J = 6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 15 Hz), 4 .96 (1H, d, J = 15 Hz), 6.76-6.80 (1H, m), 6.89-7.03 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.98 (1H, s)

比較例１：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチル−［３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エーテル
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％油分散品，０．６８ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を加え、１５〜２０℃にて、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３．９１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。水素発生が止まった後、（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン（４．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（８ｍＬ）を滴下して、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を水（１２０ｍＬ）に滴下し、酢酸エチルで３回（１２０ｍＬ，８０ｍＬ×２）抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０ｇ）に付し、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（１０：１）にて溶出した。目的とする分画を濃縮し、主に表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物を淡黄色油状物（３．８４ｇ）として得た。
得られた淡黄色油状物を参考例１と同様な方法で、保護基を脱保護した後、実施例１と同様のＨＰＬＣ条件で分析したところ、表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の比率は、４：１であった。 Comparative Example 1: (2R, 3R) -3- (2 ′, 4′-difluorophenyl) -3,4-epoxy-2-butyl- [3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2- Yl] ether Sodium hydride (60% oil dispersion, 0.68 g, 17.0 mmol) was added to dimethyl sulfoxide (40 mL), and trimethylsulfoxonium iodide (3.91 g, 17. 8 mmol) was added in small portions. After hydrogen evolution ceased, (2R) -2 ′, 4′-difluoro-2- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) propiophenone (4.0 g, 14. 8 mmol) of dimethyl sulfoxide solution (8 mL) was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was added dropwise to water (120 mL), and extracted three times with ethyl acetate (120 mL, 80 mL × 2). The extracted ethyl acetate layers were mixed, washed twice with saturated brine (40 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the ethyl acetate solution of the filtrate was concentrated, and the resulting concentrate was subjected to silica gel column chromatography (SiO 2 , 50 g) and eluted with n-heptane-ethyl acetate (10: 1). The desired fraction was concentrated to give a mixture of the title compound and its diastereomer (2R, 3S) as a pale yellow oil (3.84 g).
The obtained pale yellow oily substance was deprotected in the same manner as in Reference Example 1 and then analyzed under the same HPLC conditions as in Example 1. As a result, the title compound and its diastereomer (2R, The ratio of 3S) bodies was 4: 1.

以上の結果に見るように、脱保護体である化合物（I）においても、意外なことに、トリメチルスルホキソニウム塩等との反応が、容易に進行し、化合物（II）が得られることが分かった。化合物（I）が光学活性体の場合は、該反応において、ラセミ化することが懸念されたが、ほとんど観察されなかった。また、比較例１と実施例１、２および６に見るように、脱保護体である化合物（I）を用いることによって、テトラヒドロピラニル基で保護した場合より、ジアステレオ選択性が飛躍的に改善されることが分かった。さらに、実施例４および８に見るように、化合物（II）の水酸基を脱離基とした化合物（IV）とすることにより、エポキシトリアゾール誘導体（V）を効率的に合成できることも分かった。   As can be seen from the above results, even in the deprotected compound (I), surprisingly, the reaction with the trimethylsulfoxonium salt or the like can easily proceed to obtain the compound (II). I understood. When Compound (I) was an optically active form, there was concern about racemization in the reaction, but it was hardly observed. In addition, as seen in Comparative Example 1 and Examples 1, 2 and 6, by using compound (I) which is a deprotected form, the diastereoselectivity is dramatically higher than when protected with a tetrahydropyranyl group. It turns out that it improves. Furthermore, as seen in Examples 4 and 8, it was also found that the epoxy triazole derivative (V) can be efficiently synthesized by using the compound (IV) having the hydroxyl group of the compound (II) as a leaving group.

本発明の製造方法により、保護、脱保護の工程が削減されるばかりでなく、ジアステレオ選択性も飛躍的に向上し、さらには、化合物（II）の水酸基を脱離基とすることにより、エポキシトリアゾール誘導体（V）およびその中間体を工業的手段で、安価に、高品質かつ効率よく製造することができる。   By the production method of the present invention, not only the steps of protection and deprotection are reduced, but also the diastereoselectivity is dramatically improved. Furthermore, by using the hydroxyl group of compound (II) as a leaving group, The epoxy triazole derivative (V) and its intermediate can be produced at low cost, high quality and efficiency by industrial means.

本出願は日本で出願された、特願２００２−１８０６１０、特願２００２−３１３３１７および特願２００２−３１８８３３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものである。   This application is based on patent applications 2002-180610, 2002-313317 and 2002-318833 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims (17)

式（Ｉ）
Figure 0004336648
（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）
Figure 0004336648
（式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物の製造方法。Formula (I)
Figure 0004336648
 In the formula, Ar represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a trifluoromethyl group, and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Reaction with trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt in the presence of
Figure 0004336648
 (Wherein each symbol has the same meaning as described above). 式（Ｉ）Formula (I)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物が式（Ｉａ）Wherein Ar represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a trifluoromethyl group, and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. (Ia)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物であり、式（ＩＩ）Wherein each symbol has the same meaning as described above, and is represented by the formula (II)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物が式（ＩＩａ）(Wherein each symbol has the same meaning as above), the compound represented by formula (IIa)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物である、請求項１記載の製造方法。(Wherein each symbol has the same meaning as defined above), the production method according to claim 1. Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、請求項１または２記載の製造方法。The production method according to claim 1 or 2 , wherein Ar is a group selected from the group consisting of a 2,4-difluorophenyl group and a 2,5-difluorophenyl group. Ｒがメチル基である、請求項３記載の製造方法。The manufacturing method of Claim 3 whose R is a methyl group. 式（Ｉ）
Figure 0004336648
（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、式（ＩＩ）
Figure 0004336648
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物を製造する工程と、式（ＩＩ）
Figure 0004336648
 （式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物を塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させる工程とを含むことを特徴とする、式（ＩＩＩ）
Figure 0004336648
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物またはその塩の製造方法。Formula (I)
Figure 0004336648
 In the formula, Ar represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a trifluoromethyl group, and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Reaction with trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt in the presence of
Figure 0004336648
 (Wherein each symbol has the same meaning as described above), a step of producing a compound represented by formula (II)
Figure 0004336648
 (Wherein each symbol has the same meaning as described above), and a step of reacting the compound represented by formula (III) with 1,2,4-triazole in the presence of a base.
Figure 0004336648
 (Wherein each symbol is as defined above), or a method for producing a salt thereof. 式（Ｉ）Formula (I)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物が式（Ｉａ）Wherein Ar represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a trifluoromethyl group, and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. (Ia)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物であり、式（ＩＩ）Wherein each symbol has the same meaning as described above, and is represented by the formula (II)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物が式（ＩＩａ）(Wherein each symbol has the same meaning as above), the compound represented by formula (IIa)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物であり、式（ＩＩＩ）Wherein each symbol has the same meaning as described above, and is represented by the formula (III)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物が式（ＩＩＩａ）(Wherein each symbol has the same meaning as described above), the compound represented by formula (IIIa)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物である、請求項５記載の製造方法。(Wherein each symbol has the same meaning as above), the production method according to claim 5. Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、請求項５または６記載の製造方法。The production method according to claim 5 or 6 , wherein Ar is a group selected from the group consisting of a 2,4-difluorophenyl group and a 2,5-difluorophenyl group. Ｒがメチル基である、請求項７記載の製造方法。The manufacturing method of Claim 7 whose R is a methyl group. 式（Ｉ）
Figure 0004336648
（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、式（ＩＩ）
Figure 0004336648
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物を製造する工程と、式（ＩＩ）
Figure 0004336648
 （式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物を式（ＩＶ）
Figure 0004336648
 （式中、Ｘは脱離基を示し、他の各記号は前記と同義である。）で表される化合物に変換する工程とを含むことを特徴とする、式（ＩＶ）
Figure 0004336648
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物の製造方法。Formula (I)
Figure 0004336648
 In the formula, Ar represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a trifluoromethyl group, and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Reaction with trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt in the presence of
Figure 0004336648
 (Wherein each symbol has the same meaning as described above), a step of producing a compound represented by formula (II)
Figure 0004336648
 (Wherein each symbol has the same meaning as above), the compound represented by formula (IV)
Figure 0004336648
 (Wherein X represents a leaving group, and the other symbols have the same meanings as defined above), and a step of converting to a compound represented by formula (IV)
Figure 0004336648
 (In the formula , each symbol has the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the compound represented by these. 式（Ｉ）Formula (I)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物が式（Ｉａ）Wherein Ar represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a trifluoromethyl group, and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. (Ia)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物であり、式（ＩＩ）Wherein each symbol has the same meaning as described above, and is represented by the formula (II)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物が式（ＩＩａ）(Wherein each symbol has the same meaning as above), the compound represented by formula (IIa)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物であり、式（ＩＶ）Wherein each symbol has the same meaning as described above, and is represented by formula (IV)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、Ｘは脱離基を示し、他の各記号は前記と同義である。）で表される化合物が式（ＩＶａ）(Wherein X represents a leaving group, and other symbols are as defined above.), A compound represented by formula (IVa)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物である、請求項９記載の製造方法。The manufacturing method of Claim 9 which is a compound represented by (In formula, each symbol is synonymous with the above.). Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、請求項９または１０記載の製造方法。The production method according to claim 9 or 10 , wherein Ar is a group selected from the group consisting of a 2,4-difluorophenyl group and a 2,5-difluorophenyl group. Ｒがメチル基である、請求項１１記載の製造方法。The manufacturing method of Claim 11 whose R is a methyl group. 式（Ｉ）
Figure 0004336648
（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、式（ＩＩ）
Figure 0004336648
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物を製造する工程と、式（ＩＩ）
Figure 0004336648
 （式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物を式（ＩＶ）
Figure 0004336648
 （式中、Ｘは脱離基を示し、他の各記号は前記と同義である。）で表される化合物に変換後、式（ＩＶ）
Figure 0004336648
 （式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物を塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させる工程とを含むことを特徴とする、式（Ｖ）
Figure 0004336648
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表されるエポキシトリアゾール誘導体またはその塩の製造方法。Formula (I)
Figure 0004336648
 In the formula, Ar represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a trifluoromethyl group, and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Reaction with trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt in the presence of
Figure 0004336648
 (Wherein each symbol has the same meaning as described above), a step of producing a compound represented by formula (II)
Figure 0004336648
 (Wherein each symbol has the same meaning as above), the compound represented by formula (IV)
Figure 0004336648
 (In the formula, X represents a leaving group, and other symbols are as defined above.) After conversion to the compound represented by formula (IV)
Figure 0004336648
 (Wherein each symbol has the same meaning as described above), and a step of reacting the compound represented by formula (V) with 1,2,4-triazole in the presence of a base.
Figure 0004336648
 (In the formula, each symbol has the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the epoxy triazole derivative represented by these, or its salt. 式（Ｉ）Formula (I)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物が式（Ｉａ）Wherein Ar represents a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a trifluoromethyl group, and R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. (Ia)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物であり、式（ＩＩ）Wherein each symbol has the same meaning as described above, and is represented by the formula (II)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物が式（ＩＩａ）(Wherein each symbol has the same meaning as above), the compound represented by formula (IIa)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物であり、式（ＩＶ）Wherein each symbol has the same meaning as described above, and is represented by formula (IV)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、Ｘは脱離基を示し、他の各記号は前記と同義である。）で表される化合物が式（ＩＶａ）(Wherein X represents a leaving group, and other symbols are as defined above.), A compound represented by formula (IVa)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物であり、式（Ｖ）(Wherein each symbol has the same meaning as described above), the compound represented by formula (V)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物が式（Ｖａ）(Wherein each symbol has the same meaning as described above), the compound represented by the formula (Va)
Figure 0004336648
Figure 0004336648
 （式中、各記号は、前記と同義である。）で表される化合物である、請求項１３記載の製造方法。The manufacturing method of Claim 13 which is a compound represented by (In formula, each symbol is synonymous with the above.). Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、請求項１３または１４記載の製造方法。The production method according to claim 13 or 14 , wherein Ar is a group selected from the group consisting of a 2,4-difluorophenyl group and a 2,5-difluorophenyl group. Ｒがメチル基である、請求項１５記載の製造方法。The production method according to claim 15 , wherein R is a methyl group. 式（Ｉ）で表される化合物が、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンを脱保護することによって得られる（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンである、請求項４、８、１２または１６に記載の製造方法。The compound represented by the formula (I) is obtained by deprotecting (2R) -2- (1-ethoxyethoxy) -1- (2,4-difluorophenyl) -1-propanone (2R)- The production method according to claim 4, 8, 12 or 16 , which is 2 ', 4'-difluoro-2-hydroxypropiophenone.
JP2004515483A 2002-06-20 2003-06-10 Process for producing epoxytriazole derivative and its intermediate Expired - Lifetime JP4336648B2 (en)

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