JP4332694B2 - 水溶性乾燥組成物 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡（起泡）を有意に抑制し得る発泡抑制剤、及び該発泡抑制剤を含有することによって溶解時の発泡（起泡）が有意に抑制された水溶性乾燥組成物に関する。
背景技術
従来から、蛋白性薬理活性物質を有効成分として含有する乾燥組成物において、有効成分の安定化剤として、ショ糖等の糖類が広く使用されている（特開昭５８−９２６１９号公報、特開昭６０−４８９３３号公報、特開平２−１３８２２２号公報等）。
しかしながら、これらの糖類を含有する蛋白性薬理活性物質の乾燥組成物は、用時溶解して使用する際に糖類の配合量に応じて顕著な泡立ちが認められる。かかる泡立ちによって不溶性異物混入の判定に誤りが生じたり、また溶解液を注射用シリンジに吸入する時に気泡が混入しやすく注射剤の調製に手間取るという問題がある。
また、一般に医薬組成溶液に糖類を配合して凍結乾燥すると凍結乾燥ケーキが収縮してしまう傾向にあり、医薬品の外観を悪くする。さらに、処方中にある量以上の糖類を配合すると凍結乾燥に比較的長時間要するという問題がある。
発明の開示
本発明の目的は、糖類を含有する乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡を有意に抑制し得る発泡抑制剤を提供することである。また本発明の目的は、従来再溶解する際に生じていた発泡が、有意に抑制されてなる乾燥組成物を提供することである。
本発明者は、かかる目的を達成すべき鋭意研究を重ねてきた。その結果、特定のアミノ酸に、糖類を含有する乾燥組成物、特に糖類及び蛋白性薬理活性物質を含有する乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡を有意に抑制する特性があることを見出し、更に発泡抑制剤としてかかるアミノ酸を使用することによって前述する問題が解消された所望の乾燥組成物が得られることを確認した。
本発明は斯かる知見に基づき完成されたものである。
すなわち、本発明は、糖類を含有する乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡を抑制するのに適した、疎水性アミノ酸を必須成分とする発泡抑制剤である。なお、かかる本発明の発泡抑制剤には下記の態様のものが包含される。
１．疎水性アミノ酸が２以上、２．８以上、３．８以上、または３．８〜４．５のいずれかのヒドロパシーインデックスを有するものである発泡抑制剤。
２．疎水性アミノ酸が、バリン、ロイシン、イソロイシン及びフェニルアラニンからなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である発泡抑制剤。
３．乾燥組成物中の糖類１００重量％に対して、疎水性アミノ酸が１〜１００重量％の割合となるように配合される発泡抑制剤。
４．糖類が、ショ糖、麦芽糖、乳糖、トレハロース、マンニット、キシリット、デキストラン、及びコンドロイチン硫酸よりなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である発泡抑制剤。
５．対象とする乾燥組成物が凍結乾燥組成物である発泡抑制剤。
また本発明は、蛋白性薬理活性物質、糖類、及びヒドロパシーインデックスが約２以上の疎水性アミノ酸を含有し、該疎水性アミノ酸の配合割合が乾燥組成物全量に対して０．０５重量％以上４０重量％未満である水溶性乾燥組成物である。なお、かかる本発明の水溶性乾燥組成物には下記の態様のものが包含される。
ａ．疎水性アミノ酸が、２．８以上、３．８以上若しくは３．８〜４．５のいずれかのヒドロパシーインデックスを有するものである水溶性乾燥組成物。
ｂ．糖類が、ショ糖、麦芽糖、乳糖、トレハロース、マンニット、キシリット、デキストラン、及びコンドロイチン硫酸よりなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である水溶性乾燥組成物。
ｃ．蛋白性薬理活性物質が、抗ウイルス性ポリペプチド類、免疫調節性ポリペプチド類及び造血性ポリペプチド類からなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である水溶性乾燥組成物。
ｄ．蛋白性薬理活性物質が、抗ウイルス性ポリペプチド類、免疫調節性ポリペプチド類及び造血性ポリペプチド類からなる群から選択されるいずれか少なくとも一種であり、糖類が２糖類、糖アルコール及び多糖類からなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である水溶性乾燥組成物。
ｅ．糖類１００重量％あたり疎水性アミノ酸を１〜１００重量％の割合で含有する水溶性乾燥組成物。
ｆ．疎水性アミノ酸の配合割合が乾燥組成物全量に対して、０．１〜３０重量％である水溶性組成物。
ｇ．糖類１００重量％あたり疎水性アミノ酸を２〜５０重量％の割合で含有する水溶性乾燥組成物。
ｈ．疎水性アミノ酸の配合割合が乾燥組成物全量に対して、０．５〜３０重量％である水溶性乾燥組成物。
ｉ．蛋白性薬理活性物質が、抗ウイルス性ポリペプチド類、免疫調節性ポリペプチド類及び造血性ポリペプチド類からなる群から選択されるいずれか少なくとも一種であり、糖類が２糖類、糖アルコール及び多糖類からなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である水溶性乾燥組成物。
ｊ．蛋白性薬理活性物質が、インターロイキン及び／又はインターフェロンであり、糖類が２糖類である水溶性乾燥組成物。
ｋ．乾燥組成物が凍結乾燥組成物である水溶性乾燥組成物。
ｌ．ヒト血清アルブミンを実質含まず、ヒドロパシーインデックスが０以下の極性アミノ酸及び界面活性剤を含有する水溶性乾燥組成物。
本発明によれば、糖類を含有する乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡を有意に抑制することができ、透明度に優れた溶解物を調製することができる。また、乾燥手段として凍結乾燥を採用した場合でも、得られる凍結乾燥ケーキの収縮を有意に防止することができ、その結果外観に優れた乾燥品を得ることができる。
更に、本発明の乾燥組成物、特に凍結乾燥品は、ヒドロパシーインデックスが約２以上の疎水性アミノ酸を含有しない凍結乾燥品よりも、短い乾燥時間で水分量の減少が認められる。このため、本発明によれば、乾燥組成物の調製に際して総して乾燥時間を短縮することができ、このことは工業的生産において有利である。
以下、本発明について詳細に説明する。
（１）発泡抑制剤
本発明は、疎水性アミノ酸を必須成分とする発泡抑制剤である。かかる発泡抑制剤は、特に糖類を含有する乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡を有意に抑制できるという特性を有するものである。
本発明で用いられる疎水性アミノ酸は、ヒドロパシーインデックス（Hydropathy Index）（”A Simple Method for Displaying the Hydropathic Character of a Protein”, Jack Kyte and Russel F.Doolittel, J.Mol.Biol.,（1982）157,105-132）が少なくとも約２以上の疎水性のアミノ酸である。かかる物性を有するアミノ酸であれば、タンパク質構成アミノ酸であるか否かの別を問わず、あらゆるアミノ酸を使用することができる。好ましくはヒドロパシーインデックスが約２．８以上の疎水性アミノ酸、例えばバリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンであり；より好ましくはヒドロパシーインデックスが約３．８以上の疎水性アミノ酸、例えばバリン、ロイシン、イソロイシンであり；さらに好ましくはヒドロパシーインデックスが約３．８〜約４．５の範囲にある疎水性アミノ酸、例えばロイシンである。
また疎水性アミノ酸は、ジペプチド、トリペプチド、塩またはアミドの形態で用いることもできる。疎水性アミノ酸のジペプチドとしては、ロイシル−バリン、イソロイシル−バリン、イソロイシル−ロイシン、ロイシル−グリシン等を例示することができる。また疎水性アミノ酸のトリペプチドとしては、イソロイシル−ロイシル−バリン、ロイシル−グリシル−グリシン等を例示できる。さらにアミノ酸の塩としては、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属やカルシウムなどのアルカリ土類金属との塩；燐酸、塩酸等の無機酸やスルホン酸等の有機酸との付加塩等を挙げることができる。具体的には例えばＬ−ロイシンアミド塩酸塩、Ｌ−イソロイシル−β−ナフチルアミド臭化水素酸塩、Ｌ−バリン−β−ナフチルアミド等を挙げることができる。
本発明において、これらの疎水性アミノ酸（塩やアミドの形態を含む）は１種単独でも用いることができるが、２種以上を任意に組み合わせて用いることもできる。
本発明の発泡抑制剤は、糖類を含有する乾燥組成物を対象とするものである。
ここで糖類としては、特に制限されず、一般に乾燥医薬組成物、特に蛋白性薬理活性物質を含有する医薬組成物の安定化剤等として用いられるものを広く挙げることができる。より具体的には、ショ糖、麦芽糖、乳糖、トレハロース等の二糖類；マンニット、キシリット等の糖アルコール；デキストラン４０、デキストラン７０；コンドロイチン硫酸等の多糖類等を挙げることができる。なおこれらの糖類は乾燥組成物中に１種単独で含まれていても、また２種以上を任意に組み合わせて配合されていてもよい。好ましくはショ糖、麦芽糖、乳糖、トレハロース等の二糖類であり、より好ましくはショ糖である。
乾燥組成物中の糖類の含有割合は、乾燥組成物を溶解する際に発泡を生じる量であれば特に制限されない。具体的には、含有される糖類の種類によって種々異なり一概に規定はできないが、例えばショ糖などの二糖類を例に挙げると、乾燥組成物１００重量％あたり、通常１０〜９０重量％、場合によっては２０〜８０重量％、場合によっては４０〜８０重量％を挙げることができる。
また本発明の発泡抑制剤が対象とする乾燥組成物としては、蛋白性薬理活性物質を有効成分として含有する組成物を好適に挙げることができる。
ここで蛋白性薬理活性物質としては、薬理活性を有するタンパク質またはペプチド類（ポリペプチドを含む）であればよく、例えば酵素、ヘモグロビン、免疫グロブリン、ホルモン、血液凝固因子等の蛋白質；又は抗ウイルス性ポリペプチド類（例えばインターフェロン−α、β、γ等）、免疫調節性ポリペプチド類（例えばインターロイキン−１、２、３、４、５、６、７、８等）、造血性ポリペプチド類（例えばエリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージ・コロニー刺激因子、顆粒球・マクロファージ・コロニー刺激因子）等のポリペプチド類等が挙げられる。なおこれらは乾燥組成物中に１種単独で含まれていても、また２種以上を任意に組み合わせて配合されていてもよい。
上記各種タンパク質又はペプチド類には、天然型、遺伝子組換え型及び化学合成により調製されるタンパク質及びペプチド等がいずれも包含される。
乾燥組成物中の蛋白性薬理活性物質の含有割合は特に制限されない。具体的には、蛋白性薬理活性物質の種類によって異なり一概には規定することはできないが、乾燥組成物１００重量％あたり、通常２０重量％以下、場合によっては０．００００１〜１０重量％、場合によっては０．０００１〜１０重量％、場合によっては０．００１〜１０重量％、場合によっては０．００１〜５重量％を挙げることができる。
なお、本発明の発泡抑制剤が対象とする乾燥組成物には、上記成分に加えて更に、ヒト血清アルブミン、極性アミノ酸又はその塩（例えば、ヒドロパシーインデックス０以下のアミノ酸又はその塩）、無機塩、ゼラチン、界面活性剤、緩衝剤などが含まれていてもよい。
本発明の発泡抑制剤の使用方法は、特に制限されず、発泡抑制剤が上記乾燥組成物を溶解（再溶解）する際に該組成物中に含まれるように用いればよい。通常、本発明の発泡抑制剤は、上記乾燥組成物（乾燥品）を調製する以前の、糖類又はさらに蛋白性薬理活性物質を含有する溶液中に添加配合するか、若しくは糖類や蛋白性薬理活性物質とともに溶液に配合添加して用いられる。
発泡抑制剤の乾燥組成物に対する配合割合は、特に制限されないが、乾燥組成物１００重量％あたりの疎水性アミノ酸の量に換算して、通常０．０５重量％以上４０重量％未満、好ましくは０．１〜３０重量％程度、より好ましくは０．５〜３０重量％程度、更に好ましくは１〜２５重量％程度、より更に好ましくは２〜２０重量％を挙げることができる。
また乾燥組成物中に含まれる糖類に対する割合に換算すると、糖類１００重量％あたりの疎水性アミノ酸の配合量は、通常１〜１００重量％程度、好ましくは２〜５０重量％程度、より好ましくは３〜２５重量％程度を挙げることができる。
（２）水溶性乾燥組成物
本発明は更に、上記発泡抑制剤を含有する水溶性乾燥組成物を提供する。具体的には、本発明の水溶性乾燥組成物は、少なくとも蛋白性薬理活性物質、糖類、及び疎水性アミノ酸を含有するものである。
ここで蛋白性薬理活性物質としては、前述する種々のタンパク質やペプチド類（ポリペプチドを含む）を挙げることができる。好ましくは免疫調節性ポリペプチドであるインターロイキン１，２，３，４，５，６，７若しくは８、抗ウイルス性ポリペプチドであるインターフェロンα，β若しくはγ、及び造血性ポリペプチドであるエリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージ・コロニー刺激因子、顆粒球・マクロファージ・コロニー刺激因子である。これらの蛋白性薬理活性物質は乾燥組成物中に１種単独で含まれていても、また２種以上組み合わせて配合されていてもよい。
水溶性乾燥組成物中に含有される蛋白性薬理活性物質の量についても、例えば前述に掲げた量を例示することができるが、有効成分が同じでも適応する疾患や投与形態等により変動するため、それに応じた臨床適用量を該乾燥組成物中に適宜含有させることができる。例えばインターフェロンやインターロイキンの場合、その含有量は乾燥組成物全量中に１〜１０×１０9ＩＵ／ｍｇ、好ましくは１〜１０×１０8ＩＵ／ｍｇ、より好ましくは１〜１０×１０7ＩＵ／ｍｇであるのがよく、場合によっては１０〜８×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜６×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜４×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜３×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜２×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜１×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては、１００〜２×１０8ＩＵ／ｍｇである。
糖類としては、前述するように、一般に蛋白性薬理活性物質を含有する医薬組成物の安定化剤等として用いられるものであれば特に制限されず、前記の種々の糖類を挙げることができる。好ましくはショ糖、麦芽糖、乳糖、トレハロース等の二糖類であり、より好ましくはショ糖である。これらの糖類は乾燥組成物中に１種単独で含まれていても、また２種以上を任意に組み合わせて配合されていてもよい。また、これらの乾燥組成物への配合割合も制限されず、例えば前述に掲げた範囲を例示することができる。
疎水性アミノ酸としては、前述するようにヒドロパシーインデックスが約２以上、好ましくは約２．８以上の例えばバリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン；ヒドロパシーインデックスが約３．８以上の例えばバリン、ロイシン、イソロイシン；ヒドロパシーインデックスが約３．８〜約４．５の範囲にある例えばロイシンを挙げることができる。かかる特定の疎水性アミノ酸は糖類含有乾燥組成物に対する発泡抑制剤として機能する。これらの疎水性アミノ酸は乾燥組成物中に１種単独で含まれていても、また２種以上を任意に組み合わせて配合されていてもよい。また、これらの乾燥組成物への配合割合も制限されず、例えば前述する０．０５重量％以上４０重量％未満、好ましくは０．１〜３０重量％程度、場合によっては０．５〜３０重量％程度、場合によっては１〜２５重量％程度、また場合によっては２〜２０重量％程度を挙げることができる。
また乾燥組成物中に含まれる糖類に対する割合に換算すると、糖類１００重量％あたりの疎水性アミノ酸の配合量は、通常１〜１００重量％程度、好ましくは２〜５０重量％程度、より好ましくは３〜２５重量％程度を挙げることができる。
本発明の乾燥組成物には、乾燥前の溶液の安定化、乾燥後の組成物の安定化、及び／又は容器への吸着防止等を目的として、ヒト血清アルブミン、ヒドロパシーインデックスが０以下の極性アミノ酸（塩又はアミドの形態を含む）；無機塩、ゼラチン、界面活性剤、緩衝剤等の公知の安定化剤等を１種若しくは２種以上組み合わせて配合することもできる。
本発明の乾燥組成物にはヒト血清アルブミンは必ずしも必要ではないが、所望により配合する場合、その配合量は一般的に乾燥組成物１００重量％あたり、０より多い量であって３０重量％以下、場合によっては２０重量％以下、場合によっては１０重量％以下の範囲を例示することができる。
本発明の乾燥組成物にヒト血清アルブミンを配合しない場合には、ヒドロパシーインデックスが０以下の極性アミノ酸（塩又はアミドの形態を含む）、ゼラチン及び界面活性剤等より選ばれる少なくとも１種を配合することが好ましい。
ヒドロパシーインデックスが０以下の極性アミノ酸としては、例えばグリシン、プロリン、アラニン、アルギニン、グルタミン酸を挙げることができる。これらは１種若しくは２種以上を任意に組み合わせて用いることができる。上記極性アミノ酸には塩又はアミドの形態のものを含めることができ、例えば塩としては、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属やカルシウムなどのアルカリ土類金属との塩；燐酸、塩酸等の無機酸やスルホン酸等の有機酸との付加塩等を挙げることができる。
好ましい極性アミノ酸としては、グリシン、プロリン、アルギニン、グルタミン酸及びこれらの塩が例示され、より具体的にはグリシン、塩酸アルギニン、グルタミン酸ナトリウムを挙げることができる。
これらの極性アミノ酸の配合量は、特に制限されないが、一般的に乾燥組成物１００重量％あたり、０．１〜５０重量％、場合によっては０．５〜３０重量％、場合によっては１〜２０重量％を例示することができる。
界面活性剤には、通常医薬品に適用される界面活性剤であれば、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤の別を問わず、広く用いることができる。好適には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ型界面活性剤）、ソルビタントリオレート等の非イオン性界面活性剤を例示できる。かかる界面活性剤は、乾燥組成物に含まれる蛋白性薬理活性物質の種類に応じて適宜配合される成分であり、その種類によっては必ずしも必要とされないが、所望により配合する場合は、一般的に乾燥組成物１００重量％あたり、０．０００１〜２０重量％、場合によっては０．００１〜１０重量％、場合によっては０．００１〜５重量％を例示することができる。
緩衝剤としては、乾燥組成物を溶解した溶液のｐＨが注射剤に適したｐＨ、例えばｐＨ６〜８、好ましくは６．５〜８に保たれるようにその範囲で緩衝能を有するものであればよく、有機酸系緩衝剤及び無機酸系緩衝剤の別を問うことなく、一般に注射剤に適用される緩衝剤が広く採用される。好ましくは有機酸系の緩衝剤であり、例えばクエン酸緩衝剤を挙げることができる。
本発明の乾燥組成物は、特に限定されることなく任意の乾燥方法（例えば、噴霧乾燥法、凍結乾燥法など）によって調製することができる。
具体的には一例として凍結乾燥法を挙げると、本発明の乾燥組成物は、少なくとも蛋白性薬理活性物質、糖類及び疎水性アミノ酸を前述の割合で含む組成物を、例えば医薬製剤用の溶液に溶解した後、該溶液を常法に従って凍結乾燥することによって調製することができる。
本発明の水溶性乾燥組成物は、通常、用時に注射用水（蒸留水、滅菌水）が添加され、溶解されて使用されるが、その際疎水性アミノ酸を含有していない乾燥組成物の場合に生じる発泡が有意に抑制されて、透明度の高い注射用の溶液を調製することができる。このため、不溶性異物との混同がなく、真の異物の混入を正確に認知することができる。また、発泡が殆どないため、容器から溶液を注射用シリンジ等で吸入する際に注射剤中に気泡が混入することを防止することもできる。
また、本発明の水溶性乾燥組成物を凍結乾燥法を用いて調製する場合、疎水性アミノ酸を配合しない場合に生じる凍結乾燥ケーキの収縮が有意に抑制でき、医薬品の外観向上を達成することが可能である。更に、疎水性アミノ酸を糖類を含有する蛋白性薬理活性物質に配合すると、それを配合しない場合と比較して、有意に凍結乾燥に要する時間が短縮されるという効果を奏する。特にこの効果は、処方にショ糖などの二糖類やクエン酸緩衝液などの緩衝剤が含まれる場合に顕著である。
従って、かかる効果の側面からは、本発明の水溶性乾燥組成物は、凍結乾燥法によって調製される凍結乾燥組成物であることが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。ただし、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。なお、以下の実施例に記載する略号はそれぞれ下記のものを意味する。
ＩＦＮ ：インターフェロン
ＩＬ ：インターロイキン
Ｇ-ＣＳＦ ：顆粒球コロニー刺激因子
実施例１〜４
１バイアル（１ｍｌ容量）当たりの各配合割合がＩＦＮ−α原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌ、ショ糖４０ｍｇ及びアミノ酸（表１参照）５ｍｇとなるように、注射用蒸留水を適当量いれて溶解調製した。次いでこれを棚状凍結乾燥機（ＬＹＯＶＡＣ ＧＴ−４：ＬＥＹＢＯＬＤ社製）を用いて、下記の方法に従って凍結乾燥を行った。
＜凍結乾燥方法＞
１．棚を−４０℃に急速冷却する。
２．バイアルを棚収納室に入れ、バイアル内容物を凍結する。
３．棚温が−４０℃に到達してから３時間保持し、その後減圧を開始する。
４．圧力が０．１mbarに到達した時点で、約２時間かけて棚温を２０℃まで上昇させ、その状態で８時間保持する。
５．３０分かけて棚温を４０℃に昇温し、減圧して、２時間保持する。
６．３０分かけて棚温を２５℃に下げ、１時間保持して凍結乾燥を完了する。
凍結乾燥後のサンプルについて、その外観を観察するとともに、注射用蒸留水１ｍｌを添加して溶解したときの溶液の発泡性を観察した。結果を表１に示す。
尚、収縮性及び発泡性は下記の評価基準に従って評価した。
表１から明らかなように、ヒドロパシーインデックスが２以上の疎水性アミノ酸を使用することにより、ショ糖を含む凍結乾燥ケーキの再溶解時における発泡性を有意に抑制することができ、また収縮を抑制して外観を格段に向上させることが可能になった。
実施例５〜８
ＩＦＮ−α原液の代わりにＩＬ−α原液（力価：１．２×１０8ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は実施例１〜４と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例９〜１２
更に非イオン性界面活性剤（Tween80）を１ｍｇ配合する以外は、実施例１〜４と同様にして各凍結乾燥組成物を得る。
実施例１３〜１６
更に極性アミノ酸であるグリシンを３ｍｇ配合する以外は、実施例１〜４と同様にして各凍結乾燥組成物を得る。
実施例１７〜２０
ＩＦＮ−α原液の代わりにＩＦＮ−γ原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用い、更に緩衝剤として３０ｍＭクエン酸緩衝液を配合する以外は実施例１〜４と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例２１〜２４
ショ糖４０ｍｇの代わりにトレハロースを４０ｍｇ用いる以外は実施例１〜４と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例２５〜２８
実施例１〜４に、それぞれTween80 １ｍｇ及びグリシン３ｍｇを配合し、更に緩衝剤として３０ｍＭクエン酸緩衝液を配合する以外は、実施例１〜４と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例２９〜３２
緩衝剤として３０ｍＭクエン酸緩衝液の代わりに、６０ｍＭリン酸緩衝液を配合する以外は実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例３３〜３６
Tween80 １ｍｇの代わりに、Pluronic F-68（別名：ポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール、商品名アデカプルロニックF-68：旭電化工業）を０．１ｍｇ配合する以外は、実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例３７〜４０
ショ糖４０ｍｇの代わりにショ糖５０ｍｇを配合し、更にTween80を０．１ｍｇ及び緩衝剤として３０ｍＭクエン酸緩衝液を配合する以外は実施例１〜４と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例４１
実施例１に更に、バリン５ｍｇ、Tween80 ０．１ｍｇ及び緩衝剤として３０ｍＭクエン酸緩衝液を配合し、実施例１と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例４２
実施例３に更に、バリン５ｍｇ、Tween80 ０．１ｍｇ及び緩衝剤として４５ｍＭクエン酸緩衝液を配合し、実施例３と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例４３〜４６
ショ糖４０ｍｇの代わりにＤ−マンニトール２５ｍｇを配合する以外は、実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例４７
バリン５ｍｇの代わりにバリン１５ｍｇを配合し、Tween80 １ｍｇ及び緩衝剤として２５ｍＭクエン酸緩衝液を配合して、実施例２と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例４８
ロイシン５ｍｇの代わりにロイシン３ｍｇを配合し、更にTween80 １ｍｇ、グリシン５ｍｇ及び緩衝剤として３０ｍＭクエン酸緩衝液を配合し、実施例３と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例４９〜５２
更に、Tween80 １ｍｇ及びグリシン３ｍｇを配合する以外は、実施例１７〜２０と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例５３〜５６
緩衝剤として３０ｍＭクエン酸の代わりに、６０ｍＭリン酸緩衝液を配合する以外は、実施例４３〜４６と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例５７〜６０
ＩＦＮ−α原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌの代わりに、ＩＦＮ−α原液１ｍｌを配合する以外は実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例６１〜６４
ＩＦＮ−α原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌの代わりに、ＩＦＮ−α原液０．０１ｍｌを配合する以外は実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例６５〜６９
ショ糖４０ｍｇの代わりにショ糖２５ｍｇを配合する以外は実施例１〜４と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例７０〜７３
ショ糖４０ｍｇの代わりにショ糖８０ｍｇを配合する以外は実施例１〜４と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例７４〜７７
ＩＦＮ−α原液の代わりに、ＩＦＮ−β原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例７８〜８１
ＩＦＮ−α原液の代わりに、ＩＦＮ−β原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２９〜３２と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例８２〜８５
ＩＦＮ−α原液の代わりに、ＩＦＮ−β原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例３３〜３６と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例８６〜８９
ＩＦＮ−α原液の代わりに、ＩＦＮ−γ原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例９０〜９３
ＩＦＮ−α原液の代わりに、ＩＦＮ−γ原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２９〜３２と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例９４〜９７
ＩＦＮ−α原液の代わりに、エリスロポエチン原液（力価：１×１０5ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例９８〜１０１
ＩＦＮ−α原液の代わりに、エリスロポエチン原液（力価：１×１０5ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２９〜３２と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例１０２〜１０５
ＩＦＮ−α原液の代わりに、Ｇ−ＣＳＦ原液（力価：１×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例１０６〜１０９
ＩＦＮ−α原液の代わりに、Ｇ−ＣＳＦ原液（力価：１×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２９〜３２と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
以上実施例５〜１０９で得られた疎水性アミノ酸を含む凍結乾燥品は、実施例１〜４と同様に、いずれも再溶解時における発泡性を有意に抑制することができ、更には、凍結乾燥ケーキの収縮を抑制して外観を格段に向上させることができる。
産業上の利用可能性
本発明によれば、糖類を含有する乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡を有意に抑制することができ、透明度に優れた溶解物を調製することができる。また、乾燥手段として凍結乾燥を採用した場合でも、得られる凍結乾燥ケーキの収縮を有意に防止することができ、その結果外観に優れた乾燥品を得ることができる。
更に、本発明の乾燥組成物、特に凍結乾燥品は、ヒドロパシーインデックスが約２以上の疎水性アミノ酸を含有しない凍結乾燥品よりも、短い乾燥時間で水分量の減少が認められる。このため、本発明によれば、乾燥組成物の調製に際して総して乾燥時間を短縮することができ、このことは工業的生産において有利である。
本発明は、乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡（起泡）を有意に抑制し得る発泡抑制剤、及び該発泡抑制剤を含有することによって溶解時の発泡（起泡）が有意に抑制された水溶性乾燥組成物に関する。
背景技術
従来から、蛋白性薬理活性物質を有効成分として含有する乾燥組成物において、有効成分の安定化剤として、ショ糖等の糖類が広く使用されている（特開昭５８−９２６１９号公報、特開昭６０−４８９３３号公報、特開平２−１３８２２２号公報等）。
しかしながら、これらの糖類を含有する蛋白性薬理活性物質の乾燥組成物は、用時溶解して使用する際に糖類の配合量に応じて顕著な泡立ちが認められる。かかる泡立ちによって不溶性異物混入の判定に誤りが生じたり、また溶解液を注射用シリンジに吸入する時に気泡が混入しやすく注射剤の調製に手間取るという問題がある。
また、一般に医薬組成溶液に糖類を配合して凍結乾燥すると凍結乾燥ケーキが収縮してしまう傾向にあり、医薬品の外観を悪くする。さらに、処方中にある量以上の糖類を配合すると凍結乾燥に比較的長時間要するという問題がある。
発明の開示
本発明の目的は、糖類を含有する乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡を有意に抑制し得る発泡抑制剤を提供することである。また本発明の目的は、従来再溶解する際に生じていた発泡が、有意に抑制されてなる乾燥組成物を提供することである。
本発明者は、かかる目的を達成すべき鋭意研究を重ねてきた。その結果、特定のアミノ酸に、糖類を含有する乾燥組成物、特に糖類及び蛋白性薬理活性物質を含有する乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡を有意に抑制する特性があることを見出し、更に発泡抑制剤としてかかるアミノ酸を使用することによって前述する問題が解消された所望の乾燥組成物が得られることを確認した。
本発明は斯かる知見に基づき完成されたものである。
すなわち、本発明は、糖類を含有する乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡を抑制するのに適した、疎水性アミノ酸を必須成分とする発泡抑制剤である。なお、かかる本発明の発泡抑制剤には下記の態様のものが包含される。
１．疎水性アミノ酸が２以上、２．８以上、３．８以上、または３．８〜４．５のいずれかのヒドロパシーインデックスを有するものである発泡抑制剤。
２．疎水性アミノ酸が、バリン、ロイシン、イソロイシン及びフェニルアラニンからなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である発泡抑制剤。
３．乾燥組成物中の糖類１００重量％に対して、疎水性アミノ酸が１〜１００重量％の割合となるように配合される発泡抑制剤。
４．糖類が、ショ糖、麦芽糖、乳糖、トレハロース、マンニット、キシリット、デキストラン、及びコンドロイチン硫酸よりなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である発泡抑制剤。
５．対象とする乾燥組成物が凍結乾燥組成物である発泡抑制剤。
また本発明は、蛋白性薬理活性物質、糖類、及びヒドロパシーインデックスが約２以上の疎水性アミノ酸を含有し、該疎水性アミノ酸の配合割合が乾燥組成物全量に対して０．０５重量％以上４０重量％未満である水溶性乾燥組成物である。なお、かかる本発明の水溶性乾燥組成物には下記の態様のものが包含される。
ａ．疎水性アミノ酸が、２．８以上、３．８以上若しくは３．８〜４．５のいずれかのヒドロパシーインデックスを有するものである水溶性乾燥組成物。
ｂ．糖類が、ショ糖、麦芽糖、乳糖、トレハロース、マンニット、キシリット、デキストラン、及びコンドロイチン硫酸よりなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である水溶性乾燥組成物。
ｃ．蛋白性薬理活性物質が、抗ウイルス性ポリペプチド類、免疫調節性ポリペプチド類及び造血性ポリペプチド類からなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である水溶性乾燥組成物。
ｄ．蛋白性薬理活性物質が、抗ウイルス性ポリペプチド類、免疫調節性ポリペプチド類及び造血性ポリペプチド類からなる群から選択されるいずれか少なくとも一種であり、糖類が２糖類、糖アルコール及び多糖類からなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である水溶性乾燥組成物。
ｅ．糖類１００重量％あたり疎水性アミノ酸を１〜１００重量％の割合で含有する水溶性乾燥組成物。
ｆ．疎水性アミノ酸の配合割合が乾燥組成物全量に対して、０．１〜３０重量％である水溶性組成物。
ｇ．糖類１００重量％あたり疎水性アミノ酸を２〜５０重量％の割合で含有する水溶性乾燥組成物。
ｈ．疎水性アミノ酸の配合割合が乾燥組成物全量に対して、０．５〜３０重量％である水溶性乾燥組成物。
ｉ．蛋白性薬理活性物質が、抗ウイルス性ポリペプチド類、免疫調節性ポリペプチド類及び造血性ポリペプチド類からなる群から選択されるいずれか少なくとも一種であり、糖類が２糖類、糖アルコール及び多糖類からなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である水溶性乾燥組成物。
ｊ．蛋白性薬理活性物質が、インターロイキン及び／又はインターフェロンであり、糖類が２糖類である水溶性乾燥組成物。
ｋ．乾燥組成物が凍結乾燥組成物である水溶性乾燥組成物。
ｌ．ヒト血清アルブミンを実質含まず、ヒドロパシーインデックスが０以下の極性アミノ酸及び界面活性剤を含有する水溶性乾燥組成物。
本発明によれば、糖類を含有する乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡を有意に抑制することができ、透明度に優れた溶解物を調製することができる。また、乾燥手段として凍結乾燥を採用した場合でも、得られる凍結乾燥ケーキの収縮を有意に防止することができ、その結果外観に優れた乾燥品を得ることができる。
更に、本発明の乾燥組成物、特に凍結乾燥品は、ヒドロパシーインデックスが約２以上の疎水性アミノ酸を含有しない凍結乾燥品よりも、短い乾燥時間で水分量の減少が認められる。このため、本発明によれば、乾燥組成物の調製に際して総して乾燥時間を短縮することができ、このことは工業的生産において有利である。
以下、本発明について詳細に説明する。
（１）発泡抑制剤
本発明は、疎水性アミノ酸を必須成分とする発泡抑制剤である。かかる発泡抑制剤は、特に糖類を含有する乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡を有意に抑制できるという特性を有するものである。
本発明で用いられる疎水性アミノ酸は、ヒドロパシーインデックス（Hydropathy Index）（”A Simple Method for Displaying the Hydropathic Character of a Protein”, Jack Kyte and Russel F.Doolittel, J.Mol.Biol.,（1982）157,105-132）が少なくとも約２以上の疎水性のアミノ酸である。かかる物性を有するアミノ酸であれば、タンパク質構成アミノ酸であるか否かの別を問わず、あらゆるアミノ酸を使用することができる。好ましくはヒドロパシーインデックスが約２．８以上の疎水性アミノ酸、例えばバリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニンであり；より好ましくはヒドロパシーインデックスが約３．８以上の疎水性アミノ酸、例えばバリン、ロイシン、イソロイシンであり；さらに好ましくはヒドロパシーインデックスが約３．８〜約４．５の範囲にある疎水性アミノ酸、例えばロイシンである。
また疎水性アミノ酸は、ジペプチド、トリペプチド、塩またはアミドの形態で用いることもできる。疎水性アミノ酸のジペプチドとしては、ロイシル−バリン、イソロイシル−バリン、イソロイシル−ロイシン、ロイシル−グリシン等を例示することができる。また疎水性アミノ酸のトリペプチドとしては、イソロイシル−ロイシル−バリン、ロイシル−グリシル−グリシン等を例示できる。さらにアミノ酸の塩としては、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属やカルシウムなどのアルカリ土類金属との塩；燐酸、塩酸等の無機酸やスルホン酸等の有機酸との付加塩等を挙げることができる。具体的には例えばＬ−ロイシンアミド塩酸塩、Ｌ−イソロイシル−β−ナフチルアミド臭化水素酸塩、Ｌ−バリン−β−ナフチルアミド等を挙げることができる。
本発明において、これらの疎水性アミノ酸（塩やアミドの形態を含む）は１種単独でも用いることができるが、２種以上を任意に組み合わせて用いることもできる。
本発明の発泡抑制剤は、糖類を含有する乾燥組成物を対象とするものである。
ここで糖類としては、特に制限されず、一般に乾燥医薬組成物、特に蛋白性薬理活性物質を含有する医薬組成物の安定化剤等として用いられるものを広く挙げることができる。より具体的には、ショ糖、麦芽糖、乳糖、トレハロース等の二糖類；マンニット、キシリット等の糖アルコール；デキストラン４０、デキストラン７０；コンドロイチン硫酸等の多糖類等を挙げることができる。なおこれらの糖類は乾燥組成物中に１種単独で含まれていても、また２種以上を任意に組み合わせて配合されていてもよい。好ましくはショ糖、麦芽糖、乳糖、トレハロース等の二糖類であり、より好ましくはショ糖である。
乾燥組成物中の糖類の含有割合は、乾燥組成物を溶解する際に発泡を生じる量であれば特に制限されない。具体的には、含有される糖類の種類によって種々異なり一概に規定はできないが、例えばショ糖などの二糖類を例に挙げると、乾燥組成物１００重量％あたり、通常１０〜９０重量％、場合によっては２０〜８０重量％、場合によっては４０〜８０重量％を挙げることができる。
また本発明の発泡抑制剤が対象とする乾燥組成物としては、蛋白性薬理活性物質を有効成分として含有する組成物を好適に挙げることができる。
ここで蛋白性薬理活性物質としては、薬理活性を有するタンパク質またはペプチド類（ポリペプチドを含む）であればよく、例えば酵素、ヘモグロビン、免疫グロブリン、ホルモン、血液凝固因子等の蛋白質；又は抗ウイルス性ポリペプチド類（例えばインターフェロン−α、β、γ等）、免疫調節性ポリペプチド類（例えばインターロイキン−１、２、３、４、５、６、７、８等）、造血性ポリペプチド類（例えばエリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージ・コロニー刺激因子、顆粒球・マクロファージ・コロニー刺激因子）等のポリペプチド類等が挙げられる。なおこれらは乾燥組成物中に１種単独で含まれていても、また２種以上を任意に組み合わせて配合されていてもよい。
上記各種タンパク質又はペプチド類には、天然型、遺伝子組換え型及び化学合成により調製されるタンパク質及びペプチド等がいずれも包含される。
乾燥組成物中の蛋白性薬理活性物質の含有割合は特に制限されない。具体的には、蛋白性薬理活性物質の種類によって異なり一概には規定することはできないが、乾燥組成物１００重量％あたり、通常２０重量％以下、場合によっては０．００００１〜１０重量％、場合によっては０．０００１〜１０重量％、場合によっては０．００１〜１０重量％、場合によっては０．００１〜５重量％を挙げることができる。
なお、本発明の発泡抑制剤が対象とする乾燥組成物には、上記成分に加えて更に、ヒト血清アルブミン、極性アミノ酸又はその塩（例えば、ヒドロパシーインデックス０以下のアミノ酸又はその塩）、無機塩、ゼラチン、界面活性剤、緩衝剤などが含まれていてもよい。
本発明の発泡抑制剤の使用方法は、特に制限されず、発泡抑制剤が上記乾燥組成物を溶解（再溶解）する際に該組成物中に含まれるように用いればよい。通常、本発明の発泡抑制剤は、上記乾燥組成物（乾燥品）を調製する以前の、糖類又はさらに蛋白性薬理活性物質を含有する溶液中に添加配合するか、若しくは糖類や蛋白性薬理活性物質とともに溶液に配合添加して用いられる。
発泡抑制剤の乾燥組成物に対する配合割合は、特に制限されないが、乾燥組成物１００重量％あたりの疎水性アミノ酸の量に換算して、通常０．０５重量％以上４０重量％未満、好ましくは０．１〜３０重量％程度、より好ましくは０．５〜３０重量％程度、更に好ましくは１〜２５重量％程度、より更に好ましくは２〜２０重量％を挙げることができる。
また乾燥組成物中に含まれる糖類に対する割合に換算すると、糖類１００重量％あたりの疎水性アミノ酸の配合量は、通常１〜１００重量％程度、好ましくは２〜５０重量％程度、より好ましくは３〜２５重量％程度を挙げることができる。
（２）水溶性乾燥組成物
本発明は更に、上記発泡抑制剤を含有する水溶性乾燥組成物を提供する。具体的には、本発明の水溶性乾燥組成物は、少なくとも蛋白性薬理活性物質、糖類、及び疎水性アミノ酸を含有するものである。
ここで蛋白性薬理活性物質としては、前述する種々のタンパク質やペプチド類（ポリペプチドを含む）を挙げることができる。好ましくは免疫調節性ポリペプチドであるインターロイキン１，２，３，４，５，６，７若しくは８、抗ウイルス性ポリペプチドであるインターフェロンα，β若しくはγ、及び造血性ポリペプチドであるエリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージ・コロニー刺激因子、顆粒球・マクロファージ・コロニー刺激因子である。これらの蛋白性薬理活性物質は乾燥組成物中に１種単独で含まれていても、また２種以上組み合わせて配合されていてもよい。
水溶性乾燥組成物中に含有される蛋白性薬理活性物質の量についても、例えば前述に掲げた量を例示することができるが、有効成分が同じでも適応する疾患や投与形態等により変動するため、それに応じた臨床適用量を該乾燥組成物中に適宜含有させることができる。例えばインターフェロンやインターロイキンの場合、その含有量は乾燥組成物全量中に１〜１０×１０9ＩＵ／ｍｇ、好ましくは１〜１０×１０8ＩＵ／ｍｇ、より好ましくは１〜１０×１０7ＩＵ／ｍｇであるのがよく、場合によっては１０〜８×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜６×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜４×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜３×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜２×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜１×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては、１００〜２×１０8ＩＵ／ｍｇである。
糖類としては、前述するように、一般に蛋白性薬理活性物質を含有する医薬組成物の安定化剤等として用いられるものであれば特に制限されず、前記の種々の糖類を挙げることができる。好ましくはショ糖、麦芽糖、乳糖、トレハロース等の二糖類であり、より好ましくはショ糖である。これらの糖類は乾燥組成物中に１種単独で含まれていても、また２種以上を任意に組み合わせて配合されていてもよい。また、これらの乾燥組成物への配合割合も制限されず、例えば前述に掲げた範囲を例示することができる。
疎水性アミノ酸としては、前述するようにヒドロパシーインデックスが約２以上、好ましくは約２．８以上の例えばバリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン；ヒドロパシーインデックスが約３．８以上の例えばバリン、ロイシン、イソロイシン；ヒドロパシーインデックスが約３．８〜約４．５の範囲にある例えばロイシンを挙げることができる。かかる特定の疎水性アミノ酸は糖類含有乾燥組成物に対する発泡抑制剤として機能する。これらの疎水性アミノ酸は乾燥組成物中に１種単独で含まれていても、また２種以上を任意に組み合わせて配合されていてもよい。また、これらの乾燥組成物への配合割合も制限されず、例えば前述する０．０５重量％以上４０重量％未満、好ましくは０．１〜３０重量％程度、場合によっては０．５〜３０重量％程度、場合によっては１〜２５重量％程度、また場合によっては２〜２０重量％程度を挙げることができる。
また乾燥組成物中に含まれる糖類に対する割合に換算すると、糖類１００重量％あたりの疎水性アミノ酸の配合量は、通常１〜１００重量％程度、好ましくは２〜５０重量％程度、より好ましくは３〜２５重量％程度を挙げることができる。
本発明の乾燥組成物には、乾燥前の溶液の安定化、乾燥後の組成物の安定化、及び／又は容器への吸着防止等を目的として、ヒト血清アルブミン、ヒドロパシーインデックスが０以下の極性アミノ酸（塩又はアミドの形態を含む）；無機塩、ゼラチン、界面活性剤、緩衝剤等の公知の安定化剤等を１種若しくは２種以上組み合わせて配合することもできる。
本発明の乾燥組成物にはヒト血清アルブミンは必ずしも必要ではないが、所望により配合する場合、その配合量は一般的に乾燥組成物１００重量％あたり、０より多い量であって３０重量％以下、場合によっては２０重量％以下、場合によっては１０重量％以下の範囲を例示することができる。
本発明の乾燥組成物にヒト血清アルブミンを配合しない場合には、ヒドロパシーインデックスが０以下の極性アミノ酸（塩又はアミドの形態を含む）、ゼラチン及び界面活性剤等より選ばれる少なくとも１種を配合することが好ましい。
ヒドロパシーインデックスが０以下の極性アミノ酸としては、例えばグリシン、プロリン、アラニン、アルギニン、グルタミン酸を挙げることができる。これらは１種若しくは２種以上を任意に組み合わせて用いることができる。上記極性アミノ酸には塩又はアミドの形態のものを含めることができ、例えば塩としては、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属やカルシウムなどのアルカリ土類金属との塩；燐酸、塩酸等の無機酸やスルホン酸等の有機酸との付加塩等を挙げることができる。
好ましい極性アミノ酸としては、グリシン、プロリン、アルギニン、グルタミン酸及びこれらの塩が例示され、より具体的にはグリシン、塩酸アルギニン、グルタミン酸ナトリウムを挙げることができる。
これらの極性アミノ酸の配合量は、特に制限されないが、一般的に乾燥組成物１００重量％あたり、０．１〜５０重量％、場合によっては０．５〜３０重量％、場合によっては１〜２０重量％を例示することができる。
界面活性剤には、通常医薬品に適用される界面活性剤であれば、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤及び両性界面活性剤の別を問わず、広く用いることができる。好適には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ型界面活性剤）、ソルビタントリオレート等の非イオン性界面活性剤を例示できる。かかる界面活性剤は、乾燥組成物に含まれる蛋白性薬理活性物質の種類に応じて適宜配合される成分であり、その種類によっては必ずしも必要とされないが、所望により配合する場合は、一般的に乾燥組成物１００重量％あたり、０．０００１〜２０重量％、場合によっては０．００１〜１０重量％、場合によっては０．００１〜５重量％を例示することができる。
緩衝剤としては、乾燥組成物を溶解した溶液のｐＨが注射剤に適したｐＨ、例えばｐＨ６〜８、好ましくは６．５〜８に保たれるようにその範囲で緩衝能を有するものであればよく、有機酸系緩衝剤及び無機酸系緩衝剤の別を問うことなく、一般に注射剤に適用される緩衝剤が広く採用される。好ましくは有機酸系の緩衝剤であり、例えばクエン酸緩衝剤を挙げることができる。
本発明の乾燥組成物は、特に限定されることなく任意の乾燥方法（例えば、噴霧乾燥法、凍結乾燥法など）によって調製することができる。
具体的には一例として凍結乾燥法を挙げると、本発明の乾燥組成物は、少なくとも蛋白性薬理活性物質、糖類及び疎水性アミノ酸を前述の割合で含む組成物を、例えば医薬製剤用の溶液に溶解した後、該溶液を常法に従って凍結乾燥することによって調製することができる。
本発明の水溶性乾燥組成物は、通常、用時に注射用水（蒸留水、滅菌水）が添加され、溶解されて使用されるが、その際疎水性アミノ酸を含有していない乾燥組成物の場合に生じる発泡が有意に抑制されて、透明度の高い注射用の溶液を調製することができる。このため、不溶性異物との混同がなく、真の異物の混入を正確に認知することができる。また、発泡が殆どないため、容器から溶液を注射用シリンジ等で吸入する際に注射剤中に気泡が混入することを防止することもできる。
また、本発明の水溶性乾燥組成物を凍結乾燥法を用いて調製する場合、疎水性アミノ酸を配合しない場合に生じる凍結乾燥ケーキの収縮が有意に抑制でき、医薬品の外観向上を達成することが可能である。更に、疎水性アミノ酸を糖類を含有する蛋白性薬理活性物質に配合すると、それを配合しない場合と比較して、有意に凍結乾燥に要する時間が短縮されるという効果を奏する。特にこの効果は、処方にショ糖などの二糖類やクエン酸緩衝液などの緩衝剤が含まれる場合に顕著である。
従って、かかる効果の側面からは、本発明の水溶性乾燥組成物は、凍結乾燥法によって調製される凍結乾燥組成物であることが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。ただし、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。なお、以下の実施例に記載する略号はそれぞれ下記のものを意味する。
ＩＦＮ ：インターフェロン
ＩＬ ：インターロイキン
Ｇ-ＣＳＦ ：顆粒球コロニー刺激因子
実施例１〜４
１バイアル（１ｍｌ容量）当たりの各配合割合がＩＦＮ−α原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌ、ショ糖４０ｍｇ及びアミノ酸（表１参照）５ｍｇとなるように、注射用蒸留水を適当量いれて溶解調製した。次いでこれを棚状凍結乾燥機（ＬＹＯＶＡＣ ＧＴ−４：ＬＥＹＢＯＬＤ社製）を用いて、下記の方法に従って凍結乾燥を行った。
＜凍結乾燥方法＞
１．棚を−４０℃に急速冷却する。
２．バイアルを棚収納室に入れ、バイアル内容物を凍結する。
３．棚温が−４０℃に到達してから３時間保持し、その後減圧を開始する。
４．圧力が０．１mbarに到達した時点で、約２時間かけて棚温を２０℃まで上昇させ、その状態で８時間保持する。
５．３０分かけて棚温を４０℃に昇温し、減圧して、２時間保持する。
６．３０分かけて棚温を２５℃に下げ、１時間保持して凍結乾燥を完了する。
凍結乾燥後のサンプルについて、その外観を観察するとともに、注射用蒸留水１ｍｌを添加して溶解したときの溶液の発泡性を観察した。結果を表１に示す。
実施例５〜８
ＩＦＮ−α原液の代わりにＩＬ−α原液（力価：１．２×１０8ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は実施例１〜４と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例９〜１２
更に非イオン性界面活性剤（Tween80）を１ｍｇ配合する以外は、実施例１〜４と同様にして各凍結乾燥組成物を得る。
実施例１３〜１６
更に極性アミノ酸であるグリシンを３ｍｇ配合する以外は、実施例１〜４と同様にして各凍結乾燥組成物を得る。
実施例１７〜２０
ＩＦＮ−α原液の代わりにＩＦＮ−γ原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用い、更に緩衝剤として３０ｍＭクエン酸緩衝液を配合する以外は実施例１〜４と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例２１〜２４
ショ糖４０ｍｇの代わりにトレハロースを４０ｍｇ用いる以外は実施例１〜４と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例２５〜２８
実施例１〜４に、それぞれTween80 １ｍｇ及びグリシン３ｍｇを配合し、更に緩衝剤として３０ｍＭクエン酸緩衝液を配合する以外は、実施例１〜４と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例２９〜３２
緩衝剤として３０ｍＭクエン酸緩衝液の代わりに、６０ｍＭリン酸緩衝液を配合する以外は実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例３３〜３６
Tween80 １ｍｇの代わりに、Pluronic F-68（別名：ポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール、商品名アデカプルロニックF-68：旭電化工業）を０．１ｍｇ配合する以外は、実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例３７〜４０
ショ糖４０ｍｇの代わりにショ糖５０ｍｇを配合し、更にTween80を０．１ｍｇ及び緩衝剤として３０ｍＭクエン酸緩衝液を配合する以外は実施例１〜４と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例４１
実施例１に更に、バリン５ｍｇ、Tween80 ０．１ｍｇ及び緩衝剤として３０ｍＭクエン酸緩衝液を配合し、実施例１と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例４２
実施例３に更に、バリン５ｍｇ、Tween80 ０．１ｍｇ及び緩衝剤として４５ｍＭクエン酸緩衝液を配合し、実施例３と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例４３〜４６
ショ糖４０ｍｇの代わりにＤ−マンニトール２５ｍｇを配合する以外は、実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例４７
バリン５ｍｇの代わりにバリン１５ｍｇを配合し、Tween80 １ｍｇ及び緩衝剤として２５ｍＭクエン酸緩衝液を配合して、実施例２と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例４８
ロイシン５ｍｇの代わりにロイシン３ｍｇを配合し、更にTween80 １ｍｇ、グリシン５ｍｇ及び緩衝剤として３０ｍＭクエン酸緩衝液を配合し、実施例３と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例４９〜５２
更に、Tween80 １ｍｇ及びグリシン３ｍｇを配合する以外は、実施例１７〜２０と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例５３〜５６
緩衝剤として３０ｍＭクエン酸の代わりに、６０ｍＭリン酸緩衝液を配合する以外は、実施例４３〜４６と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例５７〜６０
ＩＦＮ−α原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌの代わりに、ＩＦＮ−α原液１ｍｌを配合する以外は実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例６１〜６４
ＩＦＮ−α原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌの代わりに、ＩＦＮ−α原液０．０１ｍｌを配合する以外は実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例６５〜６９
ショ糖４０ｍｇの代わりにショ糖２５ｍｇを配合する以外は実施例１〜４と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例７０〜７３
ショ糖４０ｍｇの代わりにショ糖８０ｍｇを配合する以外は実施例１〜４と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例７４〜７７
ＩＦＮ−α原液の代わりに、ＩＦＮ−β原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例７８〜８１
ＩＦＮ−α原液の代わりに、ＩＦＮ−β原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２９〜３２と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例８２〜８５
ＩＦＮ−α原液の代わりに、ＩＦＮ−β原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例３３〜３６と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例８６〜８９
ＩＦＮ−α原液の代わりに、ＩＦＮ−γ原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例９０〜９３
ＩＦＮ−α原液の代わりに、ＩＦＮ−γ原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２９〜３２と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例９４〜９７
ＩＦＮ−α原液の代わりに、エリスロポエチン原液（力価：１×１０5ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例９８〜１０１
ＩＦＮ−α原液の代わりに、エリスロポエチン原液（力価：１×１０5ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２９〜３２と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例１０２〜１０５
ＩＦＮ−α原液の代わりに、Ｇ−ＣＳＦ原液（力価：１×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２５〜２８と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
実施例１０６〜１０９
ＩＦＮ−α原液の代わりに、Ｇ−ＣＳＦ原液（力価：１×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．２５ｍｌを用いる以外は、実施例２９〜３２と同様にして凍結乾燥組成物を得る。
以上実施例５〜１０９で得られた疎水性アミノ酸を含む凍結乾燥品は、実施例１〜４と同様に、いずれも再溶解時における発泡性を有意に抑制することができ、更には、凍結乾燥ケーキの収縮を抑制して外観を格段に向上させることができる。
産業上の利用可能性
本発明によれば、糖類を含有する乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡を有意に抑制することができ、透明度に優れた溶解物を調製することができる。また、乾燥手段として凍結乾燥を採用した場合でも、得られる凍結乾燥ケーキの収縮を有意に防止することができ、その結果外観に優れた乾燥品を得ることができる。
更に、本発明の乾燥組成物、特に凍結乾燥品は、ヒドロパシーインデックスが約２以上の疎水性アミノ酸を含有しない凍結乾燥品よりも、短い乾燥時間で水分量の減少が認められる。このため、本発明によれば、乾燥組成物の調製に際して総して乾燥時間を短縮することができ、このことは工業的生産において有利である。
Claims (12)
- 凍結乾燥組成物の総量当たり４０〜８０重量％のショ糖、及びクエン酸緩衝剤を含有する凍結乾燥組成物を溶解する際に生じる発泡を抑制するために用いられ、バリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群から選択されるいずれか少なくとも一種の疎水性アミノ酸を必須成分とし、前記凍結乾燥組成物中のショ糖１００重量部に対して、疎水性アミノ酸が１〜１００重量部となるように配合して使用される、発泡抑制剤。
- 凍結乾燥組成物中のショ糖１００重量部に対して、疎水性アミノ酸が２〜５０重量部の割合となるように配合される請求項１に記載の発泡抑制剤。
- 凍結乾燥組成物が蛋白性薬理活性物質を含有するものである請求項１又は２に記載の発泡抑制剤。
- 蛋白性薬理活性物質が、抗ウイルス性ポリペプチド類、免疫調節性ポリペプチド類及び造血性ポリペプチド類からなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である請求項３記載の発泡抑制剤。
- 蛋白性薬理活性物質、ショ糖、クエン酸緩衝剤及びバリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群から選択されるいずれか少なくとも一種の疎水性アミノ酸を含有し、凍結乾燥組成物全量に対して該疎水性アミノ酸の配合割合が０．０５重量％以上４０重量％未満であり、ショ糖が４０〜８０重量％であり、更にショ糖１００重量部に対して該疎水性アミノ酸が１〜１００重量部の比率で含まれる、水溶性凍結乾燥組成物。
- 蛋白性薬理活性物質が、抗ウイルス性ポリペプチド類、免疫調節性ポリペプチド類及び造血性ポリペプチド類からなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である請求項５に記載の水溶性凍結乾燥組成物。
- 疎水性アミノ酸の配合割合が凍結乾燥組成物全量に対して、０．１〜３０重量％である請求項５又は６に記載の水溶性凍結乾燥組成物。
- ショ糖１００重量部あたり疎水性アミノ酸を２〜５０重量部の割合で含有する請求項５乃至７のいずれかに記載の水溶性凍結乾燥組成物。
- 凍結乾燥組成物の総量当たり４０〜８０重量％のショ糖、及びクエン酸緩衝剤を含有する乾燥組成物の発泡を抑制する方法であって、前記乾燥組成物中のショ糖１００重量部に対して、バリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群から選択されるいずれか少なくとも一種の疎水性アミノ酸を１〜１００重量部となるように配合することを特徴とする、発泡抑制方法。
- 凍結乾燥組成物中のショ糖１００重量部に対して、疎水性アミノ酸が２〜５０重量部の割合となるように配合される請求項９に記載の発泡抑制方法。
- 凍結乾燥組成物が蛋白性薬理活性物質を含有するものである請求項９又は１０に記載の発泡抑制方法。
- 蛋白性薬理活性物質が、抗ウイルス性ポリペプチド類、免疫調節性ポリペプチド類及び造血性ポリペプチド類からなる群から選択されるいずれか少なくとも一種である請求項１１に記載の発泡抑制方法。
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