JP4324382B2 - テトラヒドロピリジル−アルキル−複素環、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
テトラヒドロピリジル−アルキル−複素環、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4324382B2 JP4324382B2 JP2002583415A JP2002583415A JP4324382B2 JP 4324382 B2 JP4324382 B2 JP 4324382B2 JP 2002583415 A JP2002583415 A JP 2002583415A JP 2002583415 A JP2002583415 A JP 2002583415A JP 4324382 B2 JP4324382 B2 JP 4324382B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- trifluoromethyl
- compound
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- DWKUKQRKVCMOLP-UHFFFAOYSA-N C1CC=NCC1 Chemical compound C1CC=NCC1 DWKUKQRKVCMOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Description
Dukic S.らは、また、ベンズイミダゾール-5-イルエチル置換基を有し、ドーパミン作用活性を示すフェニルピペリジン類も開示している(Arch. Pharm.、1997、330 (1/2)、25-28)。
ヨーロッパ特許第164,633号は、4-インドリル基により置換され、中枢神経系に関する活性を示すテトラヒドロピリジン類を開示している。
TNF-αは、免疫、炎症、細胞増殖、線維症などの媒介物として最近関心を呼び起こしているサイトカインである。この媒介物は、炎症を起こした骨液膜組織中に広範囲にわたって存在し、自己免疫の発病において重要な役割を発揮する(Annu. Rep. Med. Chem.、1997、32、241-250)。
Xは、NまたはCHを表し、
R1は、水素またはハロゲン原子またはCF3基を表し、
R2およびR3は、独立して水素原子またはメチル基を表し、
nは、0または1であり、
Aは、式(a)〜(l):
点線は、単または二重結合を表し、
R7およびR8は、それぞれ独立して水素またはハロゲン原子または(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシ基を表す]
の窒素含有複素環を表す、
ただし、XがCHのとき、(a)はインドール-4-イル残基ではない]
の(テトラヒドロピリジル)(アルキル)複素環、ならびにそのN-オキサイドおよびその塩または溶媒和物に関する。
本明細書において、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素から選択される原子を示す。
点線が二重結合であるとき、複素環(a)〜(d)は芳香族複素環を表す。
その他の好ましい化合物は、R2およびR3がそれぞれ水素原子であるものである。
その他の好ましい化合物は、R1がCF3基であるものである。
その他の好ましい化合物は、XがCHであり、R1がベンゼンの2-または3-位にあるものである。
その他の好ましい化合物は、XがCHであり、R1がCF3基であるものである。
その他の好ましい化合物は、XがNであり、ピリジンが2,6-位で置換されているものである。
その他の好ましい化合物は、R7およびR8が、それぞれ水素原子または(C1〜C4)アルキル基を表すものである。
その他の好ましい化合物は、Aが式(a)〜(d)の基であるものであり、Aが式(a)の基である化合物が特に好ましい。
その他の好ましい化合物は、Aが式(a)〜(d)の基、とりわけ基(a)、そして点線が二重結合を表すものである。
本明細書において、式(e)〜(f)の環系は、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンと、それぞれ称される。これらの環系は、5-、6-、7-または8-位の炭素原子のいずれか1つを介して、式(I)の分子の残余に結合され得る。
あるいは、本明細書において、式(g)〜(l)の環系は、1,2-、1,3-、1,4-および2,3-ベンゾジアジン、またはキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびフタラジンのどちらかで、それぞれ称される。これらのベンゾジアジンは、5-、6-、7-または8-位の炭素原子のいずれか1つを介して、式(I)の分子の残余に結合され得る。
本発明によれば、式(I)の化合物は、N-オキサイド誘導体として存在することができる。上記の式に示されているように、とりわけ、式(I)の化合物は、テトラヒドロピリジン上にN-オキサイド基を有しているか、あるいは、基(a)〜(l)の1つまたは両方の窒素に、あるいは、同時に酸化され得る、存在する全ての窒素に有することができる。
光学的に純粋な立体異性体および不斉炭素による式(I)の化合物の異性体の混合物は、R2およびR3の一方がメチルであり、他方が水素であるときは、どんな割合でも、本発明の一部を構成する。
の化合物との縮合反応、式(I)の化合物の単離およびその塩または溶媒和物の1つまたはN-オキサイド誘導体への任意の変換により、製造することができる。
用語「不活性有機溶媒」は、反応に対して妨害しない溶媒を意味すると解される。そのような溶媒は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールのようなアルコール、またはイソブチルメチルケトンのようなケトンであり、後者は特に好ましい溶媒である。
脱離基Lとしては、塩素または臭素原子あるいはメシルオキシ基(CH3-SO2-O-)を用いることが可能である。
反応は、プロトン受容体、例えば炭酸アルカリ金属またはトリエチルアミンのような3級アミンの存在下に好適に実施することができる。
反応は、通常、数時間後に終結させられ;通常、縮合を完結させるのに1〜12時間で十分である。
目的とする化合物は、従来の手法に従って、遊離塩基の形態のまたはその塩の1つの形態で単離される。遊離塩基は、アルコール、好ましくはエタノールまたはイソプロパノール、1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル、酢酸エチル、アセトンまたはヘキサンのような炭化水素のような有機溶媒中、単純な塩化により、その塩の1つに変換され得る。
式(II)の出発化合物は公知であるか、あるいはそれらは公知化合物に類似して製造されることができる。
式(III)の出発化合物は公知であるか、あるいはそれらは、カルボキシル基のアルコール基への還元および従来法に従った所望のL基によるOHの置換により、対応する酸またはエステルから製造されることができる。そのような反応の例は、実験の部に記載されている。
M-A (IV)
[ここで、Mは金属基を表し、Aは上記で定義したとおりである]
の環系(a)〜(l)の有機金属誘導体と、適当な環状エーテルとの反応により、式(V):
本発明によれば、用語「金属基」は、少なくとも一つの金属を含み、式(V)のアルコールを生じるために適当な環状エーテルを開環する能力がある基を意味すると解される。式(IV)の好適な化合物は、例えば式Hal-Mg-Aのグリニャール化合物および銅(II)酸塩Hal-Cu-A(ここで、Halは上記で定義したとおりである)、リチウム誘導体Li-Aなどである。
得るのが所望される環状エーテルは、式(I)の化合物に従って選択される。例えば、R2およびR3が水素であり、nが0である式(I)の化合物の製造が所望されるとき、好適な環状エーテルはエチレンオキサイドである。
あるいは、R2、R3およびnの意味次第で、環状エーテルの代わりにケトンまたはアルデヒドが用いられ得る。
(d) このようにして得られる式(I)の化合物を単離し、任意にそれを、その塩もしくは溶媒和物の1つまたはそのN-オキサイド誘導体に変換する
からなる方法によっても製造することができる。
式(VII)の酸の官能性誘導体として塩化物が用いられている場合のように、発熱性のとき、反応は冷却条件下で実施するのが望ましいかもしれない。
好適な式(VII)の酸の官能性誘導体としては、(例えばBOP =トリ(ジメチルアミノ)ベンゾトリアゾール-1-イルオキシホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートで)任意に活性化される遊離酸、無水物、混合無水物、活性エステルまたは酸ハロゲン化物、好ましくは臭化物が挙げられる。活性エステルのうち、p-ニトロフェニルエステルが特に好ましいが、メトキシフェニル、トリチル、ベンズヒドリルおよび類似のエステルも好適である。
反応は、プロトン受容体、例えば炭酸アルカリ金属またはトリエチルアミンのような3級アミンの存在下に、好適に実施され得る。
工程(b)の還元は、従来の手法に従って、ボラン錯体、例えばボラン-硫化ジメチル([CH3]2S-BH3)、水素化アルミニウムまたはリチウムおよびアルミニウムの水素化錯体のような還元剤を用いて、不活性な有機溶媒中、0℃と反応混合物の沸点の間の温度で好適に実施され得る。
上記の反応において、環系Aに存在する窒素原子は、好ましくは従来の保護基で保護される。保護基としては、例えばtert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリイソプロピルシリルのような窒素原子に対する従来の保護基が挙げられ、後者は特に好まれる。これらの保護基は最後に分解除去され、式(I)の化合物を生じる。
基(a)〜(l)の窒素原子上にN-オキサイド基を有する式(I)の化合物は、式(VII)の化合物のN-オキサイド誘導体から調製され得る。
本発明の化合物は、TNF-αの阻害に関して有利な特性を有する。
これらの特性は、エシェリキア コリ(Escherichia coli) (055:B5、シグマ、セントルイス、ミズーリー)のリポポリサッカライド (LPS)によりBalb/cマウス内に引き起こされたTNF-α合成に対する分子の効果の測定を目的とする試験を用いて実証された。
この試験において、本発明を代表する化合物は、非常に低い投与量でさえTNF-αを阻害し、非常に活性であることが証明された。
本発明の経口医薬組成物において、有効成分を従来の医薬担持体との混合物として、上記の状態の治療用に動物およびヒトに対して、単位投与形態で投与することができる。好適な単位投与形態は、例えば任意に刻み目がつけられていてもよい錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒および経口的に服用される溶液または懸濁液を含む。
ゼラチンカプセルの形態における調製は、有効成分を希釈剤と混合することにより、そして得られる混合物を軟または硬ゼラチンカプセル内に注ぎ込むことにより得られる。
水分散可能な散剤または顆粒剤は、有効成分を、分散剤、湿潤剤またはポリビニルピロリドンのような懸濁剤と、そして甘味剤または矯味矯臭増強剤との混合物として含むことができる。
有効成分は、任意に1以上の担持体または付加剤とともに、マイクロカプセルの形態に製剤化することもできる。
投与されるべき有効成分の量は、いつものように、疾病の悪化度ならびに患者の年齢および体重に依存する。それにもかかわらず、一般に、単位投与量は、有効成分を0.001〜100 mg、さらによくは0.01〜50 mg、好ましくは0.1〜20 mg、有利には0.5〜10 mgを含む。
もう一つの観点によれば、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の1つ、およびインターフェロンβ-1bのような免疫抑制剤;副腎皮質刺激ホルモン;プレドニゾンもしくはメチルプレドニゾロンのような糖質コルチコイド;またはインターロイキン-1阻害剤から選択される少なくとも一つの化合物を含む組合せに関する。
その他の可能な組合せは、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の1つ、および例えばファンピリジン(4-アミノピリジン)のようなカリウムチャンネル遮断薬から構成されるものである。
製造例 1
2-(1-トリイソプロピルシリル)-1H-インドール-5-イル)エチル メタンスルホン酸塩
5-ブロモインドール1 g (10.2 mmol)を、窒素雰囲気下に、-78℃の温度で、無水THF 70 mlに溶解し、THF中の1M溶液の形態にあるLiN(SiCH3)2 15.8 ml (15.81 mmol)、そして後にそこへ、今までどおり-78℃で、トリイソプロピルシリルクロライド(TIPSiCl) 3.9 ml (18.36 mmol)を注意して滴下する。混合物を、-78℃で15分間、次いで室温で一夜撹拌する。それをpH 7の緩衝液100 mlおよび食塩水100 mlからなる混液に注ぎ込み、抽出をジエチルエーテルで実施し、有機相を1M塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。生成物を、ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。このようにして得られた物質3 gを、-78℃で、THF 30 mlに溶解し、そこへBuLiの1.6Nヘキサン (21.5 mmol)溶液13.4 mlを加える。混合物を、室温で1時間撹拌し、再び-78℃に冷却し、エチレンオキサイド20 gおよびTHF 20 mlの混液中のCuI 647 mg (3.4 mmol)の懸濁液に、-78℃で注ぎ込む。混合物を、-40℃で5時間撹拌し、そこへpH 7のリン酸緩衝液43 mlを滴下する;混合物を冷水17 mlで希釈して、セライトろ過する。ろ液を5M NH3 43 mlおよび冷水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン = 3/7混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。5-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール1.7 gがこのようにして得られる。このようにして得られたアルコール1 gを、窒素雰囲気下に、メチレンクロライド15 mlに溶解し、トリエチルアミン0.44 ml、4-ジメチルアミノピリジン (DMAP) 384 mgおよびメシルクロライド0.243 mlを加える。混合物を、室温で2時間撹拌し、そこへ3% H3PO4 15 mlを加える。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。このようにして標記の物質1.25 gが得られる。
2-(1-トリイソプロピルシリル)-1H-インドール-6-イル)エチル メタンスルホン酸塩
5-ブロモインドールの代わりに6-ブロモインドールを用いて、製造例 1に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
1H-ベンズイミダゾール-6-イル酢酸
メチル (4-アミノ-3-ニトロフェニル)アセテート1.9 g (9.04 mmol) (J. Med. Chem.、1997、40(7)、1049) を、メタノール300 mlに溶解し、そこへ10% Pd/C 480 mgを加える。室温で6時間水素添加を実施し、触媒をろ去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。油1.6 gがこのようにして得られ、その油を、98% ギ酸18 mlに溶解し、100℃で5時間加熱する。引き続き、溶媒を減圧下に蒸発させ、このようにして標記の物質1.6 gが得られる。
薄層クロマトグラフィー(溶出剤: 酢酸エチル/メタノール = 1/1): Rf 0.35
6-(2-クロロエチル)キノキサリン
(J. Med. Chem.、1997、40(7)に記載のように得られる) エチル (4-アミノ-3-ニトロフェニル)アセテート190 mg (0.9 mmol)を、メタノール30 mlに溶解し、そこへ10% Pd/C 48 mgを加える。室温で6時間水素添加を実施する。触媒をろ去し、溶媒を蒸発させて、油160 mgを生成させる。このようにして得られた生成物を、メタノール4 mlに溶解し、そこへ1,4-ジオキサン-2,3-ジオール160 mlを加え、混合物を、室温で2時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン/酢酸エチル = 4/6混液で溶出するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、このようにしてキノキサリン-6-イル酢酸のエチルエステルを生成させる。このようにして得られた物質を、窒素気流下に無水ジエチルエーテル3 mlに溶解する。そこへジエチルエーテル2 ml中に懸濁したLiAlH4 55 mg (1.46 mmol)を加える。混合物を、室温で3.5時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈して、水/氷混合物中に注ぎ込み、相を分離し、有機相を乾燥して、溶媒を蒸発させる。粗生成物110 mgが得られ、その生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製する。6-(2-ヒドロキシ-エチル)キノキサリン31 mgがこのようにして得られ、その物質を、窒素気流下に無水メチレンクロライド0.5 mlに溶解する。その溶液を、0℃に冷却し、そこへSOCl2 0.3 mlを、滴下し、混合物を0℃で2時間、次いで室温で一夜撹拌する。そこへメチレンクロライドおよび水を加え、その溶液を、NaHCO3の添加により塩基性のpHにし、抽出をメチレンクロライドで実施し、2相を分離する。有機相を乾燥して溶媒を蒸発させる。このようにして標記の物質34 mgが得られる。
6-(2-クロロエチル)-2,3-ジメチルキノキサリン
1,4-ジオキサン-2,3-ジオールの代わりに1,3-ブタンジオンを用いて、製造例 4に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
6-(2-ブロモエチル)-2,3-ジエチルキノキサリン
1,4-ジオキサン-2,3-ジオールの代わりに3,4-ヘキサンジオンを用い、このようにして得られた中間体アルコール、6-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジエチルキノキサリンを、SOCl2の代わりに臭化水素酸で処理して、製造例 4に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
5-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1H-インドール
イソプロパノール10 ml中の4-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン1 g (3.78 mmol)およびトリエチルアミン1.2 ml (8.71 mmol)の混合物を、室温で10分間撹拌する。そこへ、イソプロパノール10 mlに溶解した製造例 1の2-((1-トリイソプロピルシリル)-1H-インドール-5-イル)エチル メタンスルホン酸塩1.2 gを加え、混合物を還流点で12時間加熱する。引き続き、溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル = 7/3混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。濃縮物がこのようにして得られる。この用意して得られた物質0.9 gを、THF 15 mlに溶解し、その溶液を0℃に冷却する。そこへフッ化テトラブチルアンモニウム(Bu4NF・3H2O) 0.66 g (2.1 mmol)を加える。混合物を、室温で1時間撹拌し、引き続き溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル = 4/6混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた物質をヘキサンで洗浄し、ろ取し、このようにして標記の物質0.4 gが得られる。
M.p. 122-123℃
6-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1H-インドール
製造例 1の物質の代わりに製造例 2の物質を用いて、実施例 1に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. 168-169℃
薄層クロマトグラフィー(溶出剤: シクロヘキサン/酢酸エチル = 1/1): Rf 0.2
6-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1H-ベンズイミダゾールおよびその二塩酸塩
3a) 1-[4-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-ピペリジニル]-2-(6-ベンズイミダゾーリル)-1-エタノン
ジメチルホルムアミド40 ml中の製造例 3の1H-ベンズイミダゾール-6-イル酢酸1.46 g (0.0083 mol)、4-ヒドロキシ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン2.0 g (0.0081 mol)、BOP 3.6 gおよびトリエチルアミン3.4 mlを、室温で一夜撹拌する。酢酸エチルおよび水の混液を加え、2相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、酢酸エチル/メタノール = 9/1混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、このようにして標記の化合物が得られる。
実施例 3aで得られた物質1 gを、窒素気流下に、無水THF 18 mlに溶解し、混合物を還流点で30分間加熱し、そこへTHF 13.5 ml中のボラン-硫化ジメチル1 mlを加え、混合物を還流点で4時間加熱する。混合物を冷却し、そこへエタノール13.5 ml を加え、混合物を還流点で30分間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル/希NH4OH混液中に採取し、2相を分離し、有機相を水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を、酢酸エチル/メタノール = 8/2混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標記の物質0.540 gが油状の形態で得られる。
先の工程の物質0.540 gを、酢酸6.5 mlに溶解し、そこへ96%硫酸1.5 mlを加え、混合物を80℃で1時間加熱する。混合物をNaOH/氷混合物に注ぎ込み、抽出を酢酸エチルで実施する。有機相を水洗し、乾燥して減圧下に蒸発させる。このようにして標記の化合物が得られる。二塩酸塩を、塩酸で飽和したイソプロパノールを用いて調製する。
M.p. (二塩酸塩) 260-263℃
7-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンおよびその二塩酸塩 水和物
1H-ベンズイミダゾール-6-イル酢酸の代わりにN-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-7-イル酢酸を用いて、実施例 3に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. (二塩酸塩 水和物) 180℃
7-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
実施例 4の物質100 mg (塩基、30 mmol)を、1-クロロエチル クロロホルメート1.5 ml溶解し、混合物を80℃で6時間加熱する。メタノール5 mlを加え、混合物を還流点で1時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物を、メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。このようにして標記の物質が得られる。
薄層クロマトグラフィー: (溶出剤: 100% メタノール): Rf 0.4
6-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-4-メトキシキナゾリン
1H-ベンズイミダゾール-6-イル酢酸の代わりに4-メトキシキナゾール-6-イル酢酸を用いて、実施例 3に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]キノキサリンおよびその二塩酸塩
製造例 4の6-(2-クロロエチル)-キノキサリン340 mg (1.78 mmol)を、イソプロパノール12 mlに溶解し、そこへ4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン791 mg (3.56 mmol)を加える。混合物を還流点で4時間加熱し、次いで室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物を得、その生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。このようにして標記の物質が得られる。その二塩酸塩を、イソプロパノール中の塩酸を用いる反応により調製する。
M.p. (二塩酸塩) 239-241℃
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]-2,3-ジメチルキノキサリンおよびその二塩酸塩
製造例 5の6-(2-クロロエチル)-2,3-ジメチルキノキサリンを用いて、実施例 7に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. (二塩酸塩) 209-212℃
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチ
ル]-2,3-ジエチルキノキサリンおよびその二塩酸塩
製造例 6の6-(2-ブロモエチル)-2,3-ジエチルキノキサリンを用いて、実施例 7に記載
の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. (二塩酸塩) 210-212℃
6-[2-[4-(6-(トリフルオロメチル)ピリド-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]キノキサリンおよびそのシュウ酸塩
4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの代わりに4-(6-(トリフルオロメチル)ピリド-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用いて、実施例 7に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
M.p. (シュウ酸塩) 125-128℃
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル]エチル]フタラジン
フタラジ-6-イル酢酸を用いて、実施例 3に記載の方法を実施することにより標記の化合物を得る。
薄層クロマトグラフィー(溶出剤: 酢酸エチル/メタノール = 8/2): Rf 0.4
Claims (14)
- 式(I):
Xは、NまたはCHを表し、
R1は、水素またはハロゲン原子またはCF3基を表し、
R2およびR3は、独立して水素原子またはメチル基を表し、
nは、0または1であり、
Aは、式(a)〜(l):
点線は、単または二重結合を表し、
R7およびR8は、それぞれ独立して水素またはハロゲン原子または(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシ基を表す]
の窒素含有複素環を表し、
ただし、XがCHのとき、(a)はインドール-4-イル残基ではない]
の化合物、ならびにそのN-オキサイドおよびその塩または溶媒和物。 - nが0である請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3が、それぞれ水素である請求項1に記載の化合物。
- R1がCF3基である請求項1に記載の化合物。
- XがCHであり、R1がベンゼンの3-位にある請求項1に記載の化合物。
- XがCHであり、R1がベンゼンの2-位にある請求項1に記載の化合物。
- XがNであり、ピリジンが2,6-位で置換されている請求項1に記載の化合物。
- R4、R5およびR6がそれぞれ独立して、水素原子または(C1〜C4)アルキル基を表す請求項1に記載の化合物。
- Aが、式(a)の環系である請求項1に記載の化合物。
- R7およびR8が、それぞれ独立して水素原子または(C1〜C4)アルキル基を表す請求項1に記載の化合物。
- Aが、式(i)の1,4-ベンゾジアジンである請求項1に記載の化合物。
- N-オキサイド誘導体の形態にある、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- 5-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1H-インドール、
6-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1H-インドール、
6-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1H-ベンズイミダゾール、
7-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
7-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、
6-[2-(4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル)エチル]-4-メトキシキナゾリン、
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]キノキサリン、
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]-2,3-ジメチルキノキサリン、
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]-2,3-ジメエルキノキサリン、
6-[2-[4-(6-(トリフルオロメチル)ピリド-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル]エチル]キノキサリン、
6-[2-[4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリド-1-イル]エチル]フタラジン、
それらのN-オキサイド誘導体、ならびにそれらの塩および溶媒和物から選択される請求項1に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0105362A FR2823750B1 (fr) | 2001-04-20 | 2001-04-20 | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
FR0105360A FR2823748B1 (fr) | 2001-04-20 | 2001-04-20 | Tetrahydropyridyl-alkyl-benzodiazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
PCT/FR2002/001343 WO2002085888A1 (fr) | 2001-04-20 | 2002-04-19 | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenants |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004525983A JP2004525983A (ja) | 2004-08-26 |
JP2004525983A5 JP2004525983A5 (ja) | 2009-06-18 |
JP4324382B2 true JP4324382B2 (ja) | 2009-09-02 |
Family
ID=26212980
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002583415A Expired - Fee Related JP4324382B2 (ja) | 2001-04-20 | 2002-04-19 | テトラヒドロピリジル−アルキル−複素環、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7186720B2 (ja) |
EP (1) | EP1383762B1 (ja) |
JP (1) | JP4324382B2 (ja) |
AT (1) | ATE365162T1 (ja) |
DE (1) | DE60220779T2 (ja) |
WO (1) | WO2002085888A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2831166B1 (fr) * | 2001-10-18 | 2004-02-27 | Sanofi Synthelabo | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
US7759337B2 (en) * | 2005-03-03 | 2010-07-20 | Amgen Inc. | Phthalazine compounds and methods of use |
FR2883285B1 (fr) * | 2005-03-17 | 2007-05-18 | Sanofi Aventis Sa | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique |
US7662824B2 (en) * | 2005-03-18 | 2010-02-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Acylhydrazones as kinase modulators |
EA015754B1 (ru) | 2005-12-21 | 2011-12-30 | Янссен Фармацевтика, Н.В. | Триазолопиридазины в качестве модуляторов тирозинкиназы |
WO2010042649A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Amgen Inc. | PHTHALAZINE COMPOUNDS AS p38 MAP KINASE MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2010042646A1 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Amgen Inc. | Aza- and diaza-phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3421641A1 (de) | 1984-06-09 | 1985-12-12 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Indolderivate |
FR2736053B1 (fr) | 1995-06-28 | 1997-09-19 | Sanofi Sa | Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
FR2762514B1 (fr) | 1997-04-29 | 1999-10-22 | Sanofi Sa | Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation |
-
2002
- 2002-04-19 WO PCT/FR2002/001343 patent/WO2002085888A1/fr active IP Right Grant
- 2002-04-19 EP EP02727676A patent/EP1383762B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 AT AT02727676T patent/ATE365162T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-19 US US10/475,460 patent/US7186720B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-19 DE DE60220779T patent/DE60220779T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-19 JP JP2002583415A patent/JP4324382B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60220779D1 (de) | 2007-08-02 |
ATE365162T1 (de) | 2007-07-15 |
WO2002085888A1 (fr) | 2002-10-31 |
US20040138264A1 (en) | 2004-07-15 |
EP1383762A1 (fr) | 2004-01-28 |
EP1383762B1 (fr) | 2007-06-20 |
DE60220779T2 (de) | 2008-03-06 |
JP2004525983A (ja) | 2004-08-26 |
US7186720B2 (en) | 2007-03-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100605140B1 (ko) | 심장병 및 다른 질병을 치료하기 위한 헤테로 고리 화합물및 그 치료 방법 | |
JP4248605B2 (ja) | ピリジン―2―イル―メチルアミン誘導体、それらの製造方法および医薬としてのそれらの適用 | |
JP2000512296A (ja) | セロトニン再取込み阻害 | |
SK4396A3 (en) | Indolepiperidine derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its | |
CA2092112A1 (en) | Indole and indazole derivatives, for the treatment and prophylaxis of cerebral disorders, their preparation and their use | |
JP4324382B2 (ja) | テトラヒドロピリジル−アルキル−複素環、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
WO1998049144A1 (fr) | Nouveau derive de dihydropyridine | |
HU224815B1 (en) | Tetrahydropyridines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof | |
EP1438291B1 (fr) | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
EP0342635A1 (en) | Azacyclic carboxylic acid derivatives, their preparation and use | |
EP1121356B1 (en) | 3-tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders | |
JP2006506346A (ja) | p38キナーゼ阻害剤としてのインドール系誘導体 | |
JP4831908B2 (ja) | Tnf阻害活性を有するフェニル−およびピリジル−テトラヒドロピリジン類 | |
JP4324381B2 (ja) | Tnf活性を有するフェニル−およびピリジル−ピペリジン類 | |
JP4603794B2 (ja) | Tnf活性を有する含窒素テトラヒドロピリジル−アルキル−ヘテロ環 | |
FR2823750A1 (fr) | Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
JP4688798B2 (ja) | 5ht4−アンタゴニストとしてのヒドロキシカルボニルフェニル置換4−(アミノメチル)−ピペリジンベンズアミド | |
FR2823748A1 (fr) | Tetrahydropyridyl-alkyl-benzodiazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FR2810984A1 (fr) | Pyridyl-tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
FR2800071A1 (fr) | Tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
CZ20004291A3 (cs) | Heterocyklické sloučeniny a jejich použití pro výrobu léčiva pro léčení selhání srdce a jiných poruch |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050218 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090219 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20090219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090304 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090331 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20090401 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090422 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090602 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090608 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120612 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |