JP4320197B2 - Process for producing 1-isopropylcyclopentadiene and hinokitiol - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は高選択的な１−イソプロピルシクロペンタジエンの製造方法に関するものであり、更には該１−イソプロピルシクロペンタジエンを用いたヒノキチオールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒノキチオール（β−ツヤプリシン、β−Ｔｈｕｊａｐｌｉｃｉｎ、または４−イソプロピル−２−ヒドロキシシクロヘプタ−２，４，６−トリエン−１−オン）は、台湾ヒノキや青森ヒバの成分として知られ、優れた細胞賦活作用、抗菌、抗カビ効果、収斂効果、チロシナーゼ阻害効果、などを有し、医薬品、皮膚化粧料、発毛育毛剤、歯磨き剤、鮮度保持フィルム、塗料などに配合される天然成分である。
ヒノキチオールの製造法としては従来から種々の方法が知られているが、工程数の多さや原料入手の困難性など実用的な方法とは言い難いものが多い。
【０００３】
一方、入手が容易なシクロペンタジエンを原料に、イソプロピルシクロペンタジエンを得、これにジクロロケテンを付加させ、この付加体を加溶媒分解することによって得る方法が知られている。本法は原料が入手容易なこと、工程数も少ないこと等の理由により工業的に実施する上で実用的な方法である。
【０００４】
この方法では、ヒノキチオールはイソプロピルシクロペンタジエンの異性体３種のうち、１−イソプロピルシクロペンタジエンからのみ生成することが知られている。つまり他の異性体である２−イソプロピルシクロペンタジエンや５−イソプロピルシクロペンタジエンからは、ヒノキチオールの異性体であるγ-ツヤプリシンが生成するため煩雑な精製が必須となり、結果としてヒノキチオールの収率に著しく好ましくない影響を及ぼす。従って、１−イソプロピルシクロペンタジエンを選択的に合成することによって、目的のヒノキチオールの収率を向上させることが可能となる。
【０００５】
このような方法として例えば以下のような方法が知られている。
（ｉ）シクロペンタジエンにグリニャール試薬（エチルマグネシウムブロマイド）とイソプロピルトシレートを反応させて、１−イソプロピルシクロペンタジエンを高選択的に得、これにジクロロケテンを付加させた後、加溶媒分解反応によりヒノキチオールを製造する方法（特許文献１）。
（ii）シクロペンタジエンとアルカリ金属またはアルカリ金属水素化物とからシクロペンタジエニル金属を調製し、該シクロペンタジエニル金属とイソプロピル化剤とを、生成物のイソプロピルシクロペンタジエンと二液相を形成する非プロトン性極性溶媒の存在下反応させ、更に該イソプロピルシクロペンタジエン中の５−イソプロピルシクロペンタジエンを、熱により１−イソプロピルシクロペンタジエンを得、これにジクロロケテンを付加させた後、加溶媒分解反応によりヒノキチオールを製造する方法（特許文献２）。
【０００６】
これらの方法は、上述した様に安価なシクロペンタジエンを原料に、少ない工程数でヒノキチオールを得ている点で優れているが、（ｉ）は高価なグリニャール試薬を使用しており経済的とは言えず、また、収率面からも問題がある。（ii）はイソプロピルシクロペンタジエンと二液相を形成する非プロトン性極性溶媒として大量のジメチルスルホキサイドを使用している。これは強塩基性にて２−イソプロピルシクロペンタジエンに容易に異性化し易い１−イソプロピルシクロペンタジエンと強塩基を接触させないことを実現する為に必須の反応溶媒である。水と任意に相溶するジメチルスルホキサイドの使用は反応後、系内に生じるアルカリ金属塩を水洗除去することが困難であり、水洗処理等は排水への流出が避けられず環境面で問題があり、また高温で分解しやすい為、蒸留回収も困難、臭気も強いなど、工業的に実施する上では問題がある。
【０００７】
以上述べたように、安価で高選択的、且つ、特殊な溶媒も使用しない環境負荷にも配慮したヒノキチオールの工業的製造法、つまりは１−イソプロピルシクロペンタジエンの高選択的製造法の開発が求められていた。
【０００８】
【特許文献１】
特公昭５１−３３９０１明細書
【特許文献２】
特開２００１−９７９１６明細書
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、安価で入手容易なシクロペンタジエンから高選択的に１−イソプロピルシクロペンタジエンを合成し、これにジハロゲノケテンを付加後、加溶媒分解することによりヒノキチオールを製造する方法であって、安価で、高選択的、且つ、特殊な溶媒も使用しない環境負荷にも配慮したヒノキチオールの工業的製造方法を提供するものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を重ねた結果、既知の製造方法により調製可能なシクロペンタジエニル金属を、いったんアルカリ土類金属塩を反応させることによりシクロペンタジエニルアルカリ土類金属化合物を調製し、該シクロペンタジエニルアルカリ土類金属化合物にイソプロピル化剤を反応させることにより１−イソプロピルシクロペンタジエンが選択的に調製可能であり、従来の問題点が一挙に解決されることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は以下の内容を包含する。
（１）下記の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に示される工程による １−イソプロピルシクロペンタジエンの製造方法。
（ａ）シクロペンタジエンと、アルカリ金属類とから、シクロペンタジエニル金属を調製する工程（シクロペンタジエニルアルカリ金属調製工程）。
（ｂ）該シクロペンタジエニルアルカリ金属とハロゲン化アルカリ土類金属化合物を反応させてシクロペンタジエニルアルカリ土類金属化合物を調製する工程（メタル交換工程）。
（ｃ）該シクロペンタジエニルアルカリ土類金属化合物とイソプロピル化剤とを反応させて、イソプロピルシクロペンタジエンを得、該イソプロピルシクロペンタジエン中の５−イソプロピルシクロペンタジエンを１−イソプロピルシクロペンタジエンに異性化し、１−イソプロピルシクロペンタジエンを得る工程（１−イソプロピルシクロペンタジエン製造工程）。
【００１２】
また、本発明は以下の内容を包含する。
（２）イソプロピル化剤がイソプロピル硫黄酸エステルであることを特徴とする上記（１）記載の製造方法。
（３）アルカリ金属単体がナトリウムであることを特徴とする上記（１）または（２）に記載の製造方法。
（４）水素化アルカリ金属が水素化ナトリウムであることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）ハロゲン化アルカリ土類金属が塩化マグネシウムであることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）イソプロピル硫黄酸エステルがイソプロピルメシレート、イソプロピルトシレートまたはジイソプロピル硫酸であることを特徴とする上記（２）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）上記（１）〜（６）のいずれかに記載の方法で得られた、１−イソプロピルシクロペンタジエンとジハロゲノケテンとを反応させケテン付加体を得、該ケテン付加体を分解することを特徴とするヒノキチオールの製造方法。
【００１３】
本発明のヒノキチオールの製造法は、下記式１で示される。
（式１）
【化１】

更に、前記第一工程は、下記式２のように示される。
（式２）
【化２】

上記式２中におけるＲは、アルキル基、アルコキシ基または置換基を有していてもよいアリール基を表す。アルキル基としては、直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。アリール基としては例えばフェニル基が挙げられ、炭素数1〜１２のアルキル基（例えばメチル基、ドデシル基）、ニトロ基あるいはハロゲン（例えばフッ素、臭素、塩素）等で置換されていてもよく、置換基を有していてもよいアリール基としては、好ましくは４−トリル基、４−ドデシルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−ブロモフェニル基等が挙げられる。
【００１４】
以下に、前記第一工程に対応する、本発明の１−イソプロピルシクロペンタジエンの製造方法について説明する。
本発明の１−イソプロピルシクロペンタジエンの製造方法は、（ａ）シクロペンタジエンにアルカリ金属単体又はアルカリ金属水素化物を作用させ、シクロペンタジエニルアルカリ金属化合物を調整し、（ｂ）これにハロゲン化アルカリ土類金属化合物を作用させ、シクロペンタジエニルアルカリ金属化合物のアルカリ金属をアルカリ土類金属に交換し、（ｃ）続いて、例えばイソプロピル硫黄酸エステル等のイソプロピル化剤を反応させ、１−イソプロピルシクロペンタジエンと場合によっては５−イソプロピルシクロペンタジエンとの混合物を得、５−イソプロピルシクロペンタジエンが生成している場合は、異性化させることにより１−イソプロピルシクロペンタジエンとするものである。
【００１５】
以下、本発明の１−イソプロピルシクロペンタジエンの製造方法について工程毎に更に詳述する。なお、工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は窒素又はアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
工程（ａ）：
この工程は、シクロペンタジエンと、アルカリ金属単体またはアルカリ金属水素化物の少なくとも１種とから、シクロペンタジエニル金属を調製する工程である。
原料のシクロペンタジエンはジシクロペンタジエンの熱分解により得ることができ、この工程では熱分解後の経時が少ないシクロペンタジエンを用いることが好ましい。
この工程において用いられるアルカリ金属単体としては、例えば、リチウム、ナトリウム及びカリウム等が挙げられ、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムであり、さらに好ましくはナトリウムである。また、本発明で用いられる金属水素化物としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化リチウム等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。この工程で用いられる溶媒としては、シクロペンタジエニル金属を溶解可能な溶媒であれば特に限定はなく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及びメチルターシャリーブチルエーテルのような環状又は非環状のエーテル類、ヘキサン又はヘプタンのような脂肪族炭化水素、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素などが挙げられ、特にテトラヒドロフラン、ジオキサン及びメチルターシャリーブチルエーテル等のエーテル類が好適に使用される。
【００１６】
シクロペンタジエンとアルカリ金属またはアルカリ金属水素化物との量比は、特に限定されるものではないが、通常、アルカリ金属またはアルカリ金属水素化物／シクロペンタジエンのモル比は、通常、約０．２から２の範囲であり、好ましくは約０．５から１．５の範囲である。シクロペンタジエニルアルカリ金属調製時の反応温度は、通常、約−１０℃から溶媒の沸点温度まで採用できるが、低すぎると反応が進みにくく、高すぎるとシクロペンタジエンの二量化が進みジシクロペンタジエンを生成しやすいので、好ましくは約−５℃から３０℃である。
【００１７】
工程（ｂ）：
この工程は、シクロペンタジエニルアルカリ金属とアルカリ土類金属化合物とを反応させて、シクロペンタジエニルアルカリ金属のアルカリ金属とアルカリ土類金属を交換する工程である。この工程において使用されるアルカリ土類金属化合物としてはハロゲン化カルシウム又はハロゲン化マグネシウムが好適に使用され、具体的には塩化カルシウム、臭化カルシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムなどが挙げられ、これらは無水物として使用するのが好ましく、特に塩化マグネシウムが選択性、反応性、価格面で優れ、好適に使用される。アルカリ土類金属化合物の使用量はシクロペンタジエニルアルカリ金属に対してモル比で、通常、約０．２から３の範囲であり、好ましくは約０．５から１．５の範囲である。
【００１８】
反応溶媒は（ａ）と同様、特に限定されないが、シクロペンタジエニル金属を調製する（工程ａ）ときに使用した溶媒をそのまま使用することが操作性、経済性等から好ましい。メタル交換反応の反応温度は通常、約−１０℃から溶媒の沸点温度まで採用できるが、好ましくは約１０℃から溶媒の沸点温度である。また、シクロペンタジエニルアルカリ金属に対して約０．５倍モルのハロゲン化アルカリ土類金属化合物を反応させることにより得られると推定されるジシクロペンタジエニルアルカリ土類金属化合物は、本発明の主要を成す重要中間体である。
【００１９】
工程（ｃ）：
この工程は、シクロペンタジエニルアルカリ土類金属化合物、好ましくはジシクロペンタジエニルアルカリ土類金属化合物とイソプロピル化剤とを反応させて、１−イソプロピルシクロペンタジエン、又は場合により異性体である５−イソプロピルシクロペンタジエンとの混合物を取得する工程である。この工程において用いられるイソプロピル化剤としては、イソプロピル硫黄酸エステルが用いられ、具体的にはイソプロピルメシレート、イソプロピルトシレート、ジイソプロピル硫酸などが挙げられ、好ましくはイソプロピルメシレート、イソプロピルトシレートである。
【００２０】
反応溶媒は（ａ）及び（ｂ）と同様、特に限定されないが、シクロペンタジエニル金属を調製時（工程ａ）に使用した溶媒をそのまま使用することが操作性、経済性等から好ましい。
イソプロピル化終了後の後処理は、希塩酸や希硫酸等の中和成分で中和した後に水洗等を行うことにより実施されるが、好ましくは次工程のジハロゲノジケテン付加反応で使用される溶媒と中和成分との混液中へ投入される。こうすることにより、後述する異性化を行った後に、蒸留又は溶媒濃縮等の操作を行うことなく、ジハロゲノケテン付加反応へと付すことができる。
【００２１】
この工程で異性体として生成した５−イソプロピルシクロペンタジエンは容易に１−イソプロピルシクロペンタジエンに異性化できる。５−体から１−体への異性化は可逆反応だが、１−体へ平衡が偏っているので５−体は非常に少量しか存在しない。また、１−体から２−体への異性化も起こり得るが、５−体から１−体への異性化に比べて非常に遅いので、５−体と１−体の混合物を一定温度で必要な時間に保持することにより１−体への異性化だけを進行させることができる。異性化方法は１−体と５−体の混合物を静置してもよく、又は撹拌してもよい。異性化の温度は通常、約０℃から４０℃の範囲であり、この範囲外では異性化の進行が遅くなったり、不要な２−体への異性化が起こり好ましくない。異性化に必要な時間は温度やイソプロピル化後の１−体と５−体の比率によっても変わるため一概には言えないが、通常、約１０℃〜２０℃の温度範囲で約５時間〜２０時間程度である。
【００２２】
このようにして得られた１−イソプロピルシクロペンタジエンは特に精製することなくジハロゲノケテンとの付加反応（式１における第二工程）後、塩基を含む混合溶媒中で分解すること（式１における第三工程）によりヒノキチオールを得ることができる。
これら、ジハロゲノケテン付加反応及び塩基を含む混合溶媒中で分解してヒノキチオールを得る方法は公知であり、例えば特開２００１−９７９１６号公報の段落〔００４６〕〜〔００５９〕に記載の方法が適用できる。
この工程は１−イソプロピルシクロペンタジエンにジハロゲノケテンを付加し、ケテン付加体を発生させる工程である。ジハロゲノケテンとしては一般式ＸＹＣ＝Ｃ＝Ｏで表されるものが挙げられ、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立してハロゲン（例えば弗素、塩素、臭素、ヨウ素）を表し、具体的にはジクロロケテン、ジブロモケテン及びクロロブロモケテンであるが、ジクロロケテンが好ましい。
【００２３】
ジハロゲノケテンは不安定であるため、ケテン発生とケテン付加をワンポットで行うのが好ましい。ケテン発生法は既知である下記２法のいずれかを採用することができる。
（イ）一般式ＸＹＣＨＣＯＺ（Ｘ、Ｙは前記のとおり、Ｚは塩素又は臭素を表す）で表されるジハロゲノ酢酸ハライドにトリエチルアミンを作用させて脱ハロゲン化水素する方法。
（ロ）一般式ＸＹＺ^１ＣＣＯＺ（Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同様、Ｚ^１は塩素又は臭素を表す）で表されるトリハロゲノ酢酸ハライドに、金属亜鉛粉末を作用させて脱ハロゲン化する方法。
【００２４】
前記（イ）の方法でケテン付加体を合成する方法を説明すると、１−イソプロピルシクロペンタジエンにジハロゲノ酢酸ハライドを加え、所定の反応温度を維持しながら、トリエチルアミンを滴下する。または、１−イソプロピルシクロペンタジエンにジハロゲノ酢酸ハライドとトリエチルアミンを同時に滴下する。
ジハロゲノケテン発生原料として使用可能なジハロゲノ酢酸ハライドとしては、例えばジフルオロ酢酸クロライド、ジクロロ酢酸クロライド、ジブロモ酢酸クロライド、ジフルオロ酢酸ブロマイド、ジクロロ酢酸ブロマイド及びジブロモ酢酸ブロマイド等が挙げられるが、ジクロロ酢酸クロライドが好ましい。１−イソプロピルシクロペンタジエンに対するジハロゲノ酢酸ハライドの量は、モル比で通常、約０.５〜５、好ましくは約０.５〜３である。ジハロゲノ酢酸ハライドに対するトリエチルアミンのモル比は通常、約０.５〜２、好ましくは約０.９〜１.１である。
また、ジハロゲノケテンをジハロゲノ酢酸ハライドの脱ハロゲン化水素で発生させる場合、トリエチルアミンの塩が発生し撹拌が困難になることがあるので、溶媒で希釈して反応を行うことが好ましい。溶媒は反応に不活性なものであれば特に限定されないが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン及び石油エーテル等の脂肪族炭化水素が挙げられる。
【００２５】
次に第三工程によるヒノキチオールの合成法について説明する。
第三工程は第二工程で得られたケテン付加体を、塩基を含む混合溶媒中で分解してヒノキチオールを製造する工程である。混合溶媒としては、酢酸／酢酸カリウム／水、酢酸／酢酸ナトリウム／水といったものが知られている。各成分の比率は特に限定されるものではないが、原料のケテン付加体に対してモル比で、水は通常、約０.１〜３０、好ましくは約０.８〜１０である。酢酸アルカリ塩等の塩基はケテン付加体に対してモル比で通常、約０.１〜１０好ましくは約０.８〜５である。酢酸等の有機酸は、塩基に対しモル比で通常、約０〜０.９、好ましくは約０〜０.５である。
反応温度は、通常、約５０〜１４０℃の範囲であり、反応系の還流温度で実施することが好適に行われる。このようにして得られた粗ヒノキチオールを含む反応液は、抽出、洗浄等の操作を適宜行った後、蒸留、再結晶等の操作を単独又は組み合わせて精製することができる。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。
本実施例中におけるガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による分析条件を以下に示す。
１．イソプロピルメシレート及び１−イソプロピルシクロペンタジエンの分析
カラム：Ｎｅｕｔｒａｂｏｎｄ−１（２５ｍ×０.２５ｍｍ）
温度条件：注入口６０℃、検出器２５０℃、
カラム４０℃（５分保持）→１８０℃（１０℃／分）
２．ケテン付加体の分析
カラム：Ｎｅｕｔｒａｂｏｎｄ−１（２５ｍ×０.２５ｍｍ）
温度条件：注入口８０℃、検出器２５０℃、
カラム４０℃（５分保持）→２３０℃（１０℃／分）
３．ヒノキチオールの分析
カラム：Ｎｅｕｔｒａｂｏｎｄ−１（２５ｍ×０.２５ｍｍ）
温度条件：注入口２５０℃、検出器２５０℃、
カラム４０℃（５分保持）→２５０℃（１０℃／分）
【００２７】
実施例１． １−イソプロピルシクロペンタジエンの合成
（１）イソプロピルメシレートの合成
窒素気流下、イソプロパノール（１３３．２ｇ，２.２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１２.５ｇ，２.１ｍｏｌ）及びトルエン（４００ｍＬ）溶液を氷冷下撹拌し、５℃以下で塩化メタンスルホニル（２２９.１ｇ，２.０ｍｏｌ）を滴下した。３℃で１時間撹拌した後、水（４００ｍＬ）を加え有機層を分液し、有機層を１％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で３回洗浄した。トルエンを減圧下で留去し、イソプロピルメシレート２１５.６ｇを得た。収率７８.６％。ＧＣ純度９５.８％。
【００２８】
（２）１−イソプロピルシクロペンタジエンの合成
窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（４０.０ｇ，０．５０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）懸濁液にジシクロペンタジエンの熱分解により得られたシクロペンタジエン（６９.４ｇ，１．０５ｍｏｌ）のＴＨＦ（８６ｍＬ）溶液を５〜１２℃で滴下した。滴下後、１０〜１５℃で１時間撹拌後、無水塩化マグネシウム（５２.４ｇ，０．５５ｍｏｌ）を投入し１.５時間還流した。得られた懸濁液を５℃まで冷却後、実施例１（１）で得られたイソプロピルメシレート（１３４.１５ｇ，０．９３ｍｏｌ）を５〜１２℃で滴下した。１０℃で３０分撹拌後、あらかじめ氷冷した０.５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２００ｍＬ）、ヘプタン（６９４ｍＬ）混液に反応溶液を加え、反応を停止した。続いて水洗（２００ｍＬ）２回、１％食塩水（２００ｍＬ）にて洗浄した。得られた有機層に無水硫酸マグネシウム（６．９ｇ）を加え、２０℃にて７時間放置することによって、乾燥と異性化（５−イソプロピルシクロペンタジエンから１−イソプロピルシクロペンタジエンへの）を行った。目的とする１−イソプロピルシクロペンタジエンの選択性は９６.４％（ＧＣ）であった。
【００２９】
実施例２． ヒノキチオールの合成
（１）ケテン付加体の合成
前記実施例１で得られた１−イソプロピルシクロペンタジエンを含有する有機層を−１０℃に冷却し、塩化ジクロロアセチル（１４５.９６ｇ，０．９７７ｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１２６ｇ，１.２５ｍｏｌ）のヘプタン（１２６ｍＬ）溶液を２時間かけて−８〜−２℃で滴下した。滴下後、−２℃で１４時間撹拌した後、水（６００ｍＬ）を加えて反応を停止し、０.５％硫酸水（３００ｍＬ）で３回、０.５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、１％食塩水（２００ｍＬ）で洗浄を行った。得られた有機層を濃縮、蒸留しケテン付加体１２７.８６ｇを得た。収率６２.７％。ＧＣ純度９５.７％。
【００３０】
（２）ヒノキチオールの合成
実施例２（１）で得られたケテン付加体（１２７.８６ｇ）に酢酸ナトリウム（１９１.５５ｇ，２．３３ｍｏｌ）、酢酸（７７.８ｇ，１．３０ｍｏｌ）、水（８４.６ｇ，４．７ｍｏｌ）及び塩化ベンジルトリブチルアンモニウム（１.２８ｇ）を加え、１３時間還流した。９５℃まで冷却後、トルエン（２２１ｍＬ）、水（４３０ｍＬ）を加え反応を停止した。分液後１％食塩水（４００ｍＬ）で２回洗浄を行い、溶媒濃縮、蒸留を行いヒノキチオール７１.４１ｇを得た。収率７４.５％。ＧＣ純度９８.６％。
【００３１】
比較例 １−イソプロピルシクロペンタジエンの合成
塩化マグネシウムを使用せず、反応温度−５℃として実施例１と同様の操作を行い、イソプロピル化工程を行った。反応生成物のＧＣ分析結果は、転化率９５％で、そのうち１−イソプロピルシクロペンタジエンが４３％、２−イソプロピルシクロペンタジエンが５７％であった。
【００３２】
【発明の効果】
本発明により、シクロペンタジエンとイソプロピル化剤とから高選択的に１−イソプロピルシクロペンタジエンを得ることができ、該１−イソプロピルシクロペンタジエンから２工程で高純度のヒノキチオールを安価にしかも高収率で得ることができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a highly selective method for producing 1-isopropylcyclopentadiene, and further relates to a method for producing hinokitiol using the 1-isopropylcyclopentadiene.
[0002]
[Prior art]
Hinokitiol (β-Tyapricin, β-Thujapicin, or 4-isopropyl-2-hydroxycyclohepta-2,4,6-trien-1-one) is known as a component of Taiwan cypress and Aomori hiba and has excellent cell activation It is a natural ingredient blended in pharmaceuticals, skin cosmetics, hair growth agents, dentifrices, freshness-preserving films, paints, and the like, having an action, antibacterial effect, antifungal effect, astringent effect, tyrosinase inhibitory effect, and the like.
Various methods for producing hinokitiol have been known in the past, but many methods are difficult to say as practical methods such as a large number of steps and difficulty in obtaining raw materials.
[0003]
On the other hand, a method is known in which isopropylcyclopentadiene is obtained from cyclopentadiene which is easily available, dichloroketene is added thereto, and this adduct is obtained by solvolysis. This method is a practical method for industrial implementation because the raw materials are easily available and the number of steps is small.
[0004]
In this method, hinokitiol is known to be produced only from 1-isopropylcyclopentadiene among the three isomers of isopropylcyclopentadiene. In other words, from other isomers such as 2-isopropylcyclopentadiene and 5-isopropylcyclopentadiene, the hinokitiol isomer γ-tyaprisin is produced, and thus complicated purification is essential. As a result, the yield of hinokitiol is extremely favorable. Has no effect. Therefore, the yield of the target hinokitiol can be improved by selectively synthesizing 1-isopropylcyclopentadiene.
[0005]
For example, the following methods are known as such methods.
(I) A cyclopentadiene is reacted with a Grignard reagent (ethyl magnesium bromide) and isopropyl tosylate to obtain 1-isopropylcyclopentadiene with high selectivity, and dichloroketene is added thereto, followed by solvolysis to hinokitiol. (Patent Document 1).
(Ii) A cyclopentadienyl metal is prepared from cyclopentadiene and an alkali metal or alkali metal hydride, and the cyclopentadienyl metal and the isopropylating agent form a two-liquid phase with the product isopropylcyclopentadiene. The reaction is carried out in the presence of an aprotic polar solvent. Further, 5-isopropylcyclopentadiene in the isopropylcyclopentadiene is heated to obtain 1-isopropylcyclopentadiene, and dichloroketene is added thereto, followed by a solvolysis reaction. A method for producing hinokitiol (Patent Document 2).
[0006]
These methods are excellent in that hinokitiol is obtained in a small number of steps using inexpensive cyclopentadiene as described above, but (i) uses an expensive Grignard reagent and is economical. It cannot be said that there is a problem in terms of yield. (Ii) uses a large amount of dimethyl sulfoxide as an aprotic polar solvent that forms a two-liquid phase with isopropylcyclopentadiene. This is an essential reaction solvent for realizing that the strong base is not brought into contact with 1-isopropylcyclopentadiene, which is easily basic and easily isomerized to 2-isopropylcyclopentadiene. The use of dimethyl sulfoxide, which is optionally compatible with water, makes it difficult to wash away and remove alkali metal salts generated in the system after the reaction. In addition, since it is easily decomposed at high temperatures, it is difficult to recover by distillation and has a strong odor.
[0007]
As described above, development of an industrial production method of hinokitiol that is inexpensive, highly selective, and does not use any special solvent, and that is also environmentally friendly, that is, a highly selective production method of 1-isopropylcyclopentadiene is required. It was done.
[0008]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Publication No. 51-33901 [Patent Document 2]
JP 2001-97916 A Specification
[Problems to be solved by the invention]
The present invention is a method for producing hinokitiol by synthesizing 1-isopropylcyclopentadiene with high selectivity from inexpensive and easily available cyclopentadiene, adding dihalogenoketene thereto, and then solvolyzing, and is inexpensive. The present invention provides an industrial production method of hinokitiol which is highly selective and takes into consideration the environmental load without using a special solvent.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies on the above problems, the present inventors have made cyclopentadienyl alkaline earth metal once by reacting cyclopentadienyl metal, which can be prepared by a known production method, with an alkaline earth metal salt. 1-isopropylcyclopentadiene can be selectively prepared by preparing a compound and reacting the cyclopentadienyl alkaline earth metal compound with an isopropylating agent, and the conventional problems are solved at once. The inventor has completed the present invention.
[0011]
That is, the present invention includes the following contents.
(1) A method for producing 1-isopropylcyclopentadiene according to the steps shown in the following (a), (b) and (c).
(A) A step of preparing a cyclopentadienyl metal from cyclopentadiene and an alkali metal (cyclopentadienyl alkali metal preparation step).
(B) A step of preparing a cyclopentadienyl alkaline earth metal compound by reacting the cyclopentadienyl alkali metal and a halogenated alkaline earth metal compound (metal exchange step).
(C) reacting the cyclopentadienyl alkaline earth metal compound with an isopropylating agent to obtain isopropylcyclopentadiene, isomerizing 5-isopropylcyclopentadiene in the isopropylcyclopentadiene to 1-isopropylcyclopentadiene, A step of obtaining 1-isopropylcyclopentadiene (1-isopropylcyclopentadiene production step).
[0012]
The present invention also includes the following contents.
(2) The method according to (1) above, wherein the isopropylating agent is isopropylsulfuric acid ester.
(3) The production method as described in (1) or (2) above, wherein the alkali metal simple substance is sodium.
(4) The production method according to any one of (1) to (3) above, wherein the alkali metal hydride is sodium hydride.
(5) The method according to any one of (1) to (4) above, wherein the alkaline earth metal halide is magnesium chloride.
(6) The production method according to any one of (2) to (5) above, wherein the isopropyl sulfurate is isopropyl mesylate, isopropyl tosylate or diisopropyl sulfate.
(7) A method of reacting 1-isopropylcyclopentadiene with dihalogenoketene obtained by the method according to any one of (1) to (6) above to obtain a ketene adduct, and decomposing the ketene adduct. A method for producing hinokitiol.
[0013]
The method for producing hinokitiol of the present invention is represented by the following formula 1.
(Formula 1)
[Chemical 1]

Furthermore, said 1st process is shown like following formula 2.
(Formula 2)
[Chemical formula 2]

R in the above formula 2 represents an alkyl group, an alkoxy group or an aryl group which may have a substituent. Examples of the alkyl group include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a methyl group and an ethyl group. As an alkoxy group, a linear or branched C1-C6 alkoxy group is mentioned, Specifically, a methoxy group, an ethoxy group, etc. are mentioned. Examples of the aryl group include a phenyl group, which may be substituted with an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms (for example, a methyl group or dodecyl group), a nitro group, or a halogen (for example, fluorine, bromine, or chlorine). As the aryl group which may have a group, a 4-tolyl group, 4-dodecylphenyl group, 4-nitrophenyl group, 4-bromophenyl group and the like are preferable.
[0014]
Below, the manufacturing method of 1-isopropylcyclopentadiene of this invention corresponding to said 1st process is demonstrated.
In the method for producing 1-isopropylcyclopentadiene of the present invention, (a) an alkali metal simple substance or an alkali metal hydride is allowed to act on cyclopentadiene to prepare a cyclopentadienyl alkali metal compound, and (b) an alkali halide is added thereto. An earth metal compound is allowed to act, the alkali metal of the cyclopentadienyl alkali metal compound is exchanged for an alkaline earth metal, and (c) is subsequently reacted with an isopropylating agent such as isopropylsulfuric acid ester to give 1-isopropyl A mixture of cyclopentadiene and optionally 5-isopropylcyclopentadiene is obtained, and when 5-isopropylcyclopentadiene is produced, it is isomerized to give 1-isopropylcyclopentadiene.
[0015]
Hereinafter, the method for producing 1-isopropylcyclopentadiene of the present invention will be described in detail for each step. In addition, it is preferable to perform process (a), (b) and (c) in inert gas atmosphere, such as nitrogen or argon.
Step (a):
This step is a step of preparing cyclopentadienyl metal from cyclopentadiene and at least one of alkali metal alone or alkali metal hydride.
The raw material cyclopentadiene can be obtained by thermal decomposition of dicyclopentadiene. In this step, it is preferable to use cyclopentadiene which has little time after thermal decomposition.
Examples of the alkali metal used in this step include lithium, sodium and potassium, preferably sodium or potassium, and more preferably sodium. In addition, examples of the metal hydride used in the present invention include sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride and the like, and sodium hydride is preferable. The solvent used in this step is not particularly limited as long as it can dissolve cyclopentadienyl metal. For example, cyclic or acyclic ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether, and methyl tertiary butyl ether are used. , Aliphatic hydrocarbons such as hexane or heptane, aromatic hydrocarbons such as toluene or xylene, and the like, and ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and methyl tertiary butyl ether are particularly preferably used.
[0016]
The amount ratio of cyclopentadiene to alkali metal or alkali metal hydride is not particularly limited, but the molar ratio of alkali metal or alkali metal hydride / cyclopentadiene is usually about 0.2 to 2 And preferably in the range of about 0.5 to 1.5. The reaction temperature during the preparation of the cyclopentadienyl alkali metal can usually be from about −10 ° C. to the boiling point of the solvent, but if it is too low, the reaction will not proceed easily, and if it is too high, dimerization of cyclopentadiene will proceed and dicyclopentadiene Since it is easy to produce | generate, Preferably it is about -5 degreeC to 30 degreeC.
[0017]
Step (b):
This step is a step of reacting the cyclopentadienyl alkali metal and the alkaline earth metal compound to exchange the alkali metal and alkaline earth metal of the cyclopentadienyl alkali metal. As the alkaline earth metal compound used in this step, calcium halide or magnesium halide is preferably used, and specific examples include calcium chloride, calcium bromide, magnesium chloride, magnesium bromide, and the like. It is preferable to use it as an anhydride. In particular, magnesium chloride is preferred because it is excellent in selectivity, reactivity, and cost. The amount of the alkaline earth metal compound used is usually in the range of about 0.2 to 3, and preferably in the range of about 0.5 to 1.5, as a molar ratio to the cyclopentadienyl alkali metal.
[0018]
The reaction solvent is not particularly limited as in (a), but it is preferable from the standpoints of operability and economy that the solvent used in preparing the cyclopentadienyl metal (step a) is used as it is. The reaction temperature of the metal exchange reaction can usually be employed from about −10 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from about 10 ° C. to the boiling point of the solvent. In addition, the dicyclopentadienyl alkaline earth metal compound, which is estimated to be obtained by reacting about 0.5 times mole of the alkaline earth metal halide with respect to the cyclopentadienyl alkali metal, is the present invention. Is an important intermediate.
[0019]
Step (c):
This step involves reacting a cyclopentadienyl alkaline earth metal compound, preferably a dicyclopentadienyl alkaline earth metal compound, with an isopropylating agent to give 1-isopropylcyclopentadiene, or optionally an isomer. -A step of obtaining a mixture with isopropylcyclopentadiene. As the isopropylating agent used in this step, isopropylsulfuric acid ester is used, and specific examples include isopropyl mesylate, isopropyl tosylate, diisopropyl sulfuric acid and the like, preferably isopropyl mesylate and isopropyl tosylate.
[0020]
The reaction solvent is not particularly limited as in (a) and (b), but it is preferable from the standpoints of operability and economy that the solvent used in the preparation of cyclopentadienyl metal (step a) is used as it is.
The post-treatment after completion of isopropylation is carried out by neutralizing with a neutralizing component such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid, followed by washing with water, etc., preferably with the solvent used in the dihalogenodiketene addition reaction in the next step. It is thrown into the mixed solution with the neutralizing component. By carrying out like this, after performing the isomerization mentioned later, it can attach to dihalogenoketene addition reaction, without performing operation, such as distillation or solvent concentration.
[0021]
5-Isopropylcyclopentadiene produced as an isomer in this step can be easily isomerized to 1-isopropylcyclopentadiene. The isomerization from the 5-isomer to the 1-isomer is a reversible reaction, but since the equilibrium is biased to the 1-isomer, there is very little 5-isomer. In addition, isomerization from 1-isomer to 2-isomer may occur, but since it is very slow compared to isomerization from 5-isomer to 1-isomer, the mixture of 5-isomer and 1-isomer is kept at a constant temperature. By maintaining the necessary time, only the isomerization to the 1-isomer can proceed. In the isomerization method, a mixture of 1-isomer and 5-isomer may be allowed to stand or may be stirred. The temperature of isomerization is usually in the range of about 0 ° C. to 40 ° C. Outside this range, the progress of isomerization is slow, and unnecessary isomerization to the 2-isomer occurs, which is not preferable. The time required for isomerization varies depending on the temperature and the ratio of 1-isomer and 5-isomer after isopropylation, but cannot be generally stated, but is usually about 5 hours to 20 in a temperature range of about 10 ° C to 20 ° C. It is about time.
[0022]
The 1-isopropylcyclopentadiene thus obtained is decomposed in a mixed solvent containing a base after the addition reaction with the dihalogenoketene (second step in Formula 1) without any particular purification (third step in Formula 1). ) To obtain hinokitiol.
These dihalogenoketene addition reactions and methods for decomposing in a mixed solvent containing a base to obtain hinokitiol are known. For example, the methods described in paragraphs [0046] to [0059] of JP-A-2001-97916 can be applied.
This step is a step of adding a dihalogenoketene to 1-isopropylcyclopentadiene to generate a ketene adduct. Examples of the dihalogenoketene include those represented by the general formula XYC = C = O, and X and Y each independently represent a halogen (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine), specifically, dichloroketene, dibromoketene. And chlorobromoketene, with dichloroketene being preferred.
[0023]
Since dihalogenoketene is unstable, ketene generation and ketene addition are preferably performed in one pot. Any of the following two known ketene generation methods can be employed.
(A) A method of dehydrohalogenating a dihalogenoacetic acid halide represented by the general formula XYCHCOZ (X and Y are as described above, Z represents chlorine or bromine) by acting triethylamine.
(Ii) general formula XYZ ¹ CCOZ (X, Y and Z are same as defined above, Z ¹ represents a chlorine or bromine) method to trihalogeno acetate halide represented by, for dehalogenation by the action of metallic zinc powder.
[0024]
The method for synthesizing the ketene adduct by the method (a) will be described. Dihalogenoacetic acid halide is added to 1-isopropylcyclopentadiene, and triethylamine is added dropwise while maintaining a predetermined reaction temperature. Alternatively, dihalogenoacetic acid halide and triethylamine are simultaneously added dropwise to 1-isopropylcyclopentadiene.
Examples of the dihalogenoacetic acid halide that can be used as a raw material for generating dihalogenoketene include difluoroacetic acid chloride, dichloroacetic acid chloride, dibromoacetic acid chloride, difluoroacetic acid bromide, dichloroacetic acid bromide, and dibromoacetic acid bromide. Dichloroacetic acid chloride is preferable. The amount of dihalogenoacetic acid halide with respect to 1-isopropylcyclopentadiene is usually about 0.5 to 5, preferably about 0.5 to 3, in molar ratio. The molar ratio of triethylamine to dihalogenoacetic acid halide is usually about 0.5 to 2, preferably about 0.9 to 1.1.
Further, when dihalogenoketene is generated by dehydrohalogenation of dihalogenoacetic acid halide, a salt of triethylamine may be generated and stirring may be difficult. Therefore, the reaction is preferably performed by diluting with a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane and petroleum ether.
[0025]
Next, a method for synthesizing hinokitiol in the third step will be described.
The third step is a step of producing hinokitiol by decomposing the ketene adduct obtained in the second step in a mixed solvent containing a base. Known mixed solvents include acetic acid / potassium acetate / water, acetic acid / sodium acetate / water, and the like. The ratio of each component is not particularly limited, but water is usually about 0.1 to 30, preferably about 0.8 to 10, in molar ratio to the raw material ketene adduct. The base such as alkali acetate is usually in a molar ratio to the ketene adduct of about 0.1 to 10, preferably about 0.8 to 5. The organic acid such as acetic acid is usually about 0 to 0.9, preferably about 0 to 0.5, in molar ratio to the base.
The reaction temperature is usually in the range of about 50 to 140 ° C., and it is preferably carried out at the reflux temperature of the reaction system. The reaction solution containing the crude hinokitiol thus obtained can be purified by performing operations such as extraction and washing as appropriate, and then performing operations such as distillation and recrystallization alone or in combination.
[0026]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
The analysis conditions by gas chromatography (GC) in this example are shown below.
1. Analytical column for isopropyl mesylate and 1-isopropylcyclopentadiene: Neutrabond-1 (25 m × 0.25 mm)
Temperature conditions: inlet 60 ° C., detector 250 ° C.
Column 40 ° C (5 minutes hold) → 180 ° C (10 ° C / min)
2. Ketene adduct analysis column: Neutrabond-1 (25 m × 0.25 mm)
Temperature conditions: injection port 80 ° C, detector 250 ° C,
Column 40 ° C (5 min hold) → 230 ° C (10 ° C / min)
3. Analysis column for hinokitiol: Neutrabond-1 (25 m × 0.25 mm)
Temperature conditions: injection port 250 ° C, detector 250 ° C,
Column 40 ° C (5 minutes hold) → 250 ° C (10 ° C / min)
[0027]
Example 1. Synthesis of 1-isopropylcyclopentadiene (1) Synthesis of isopropyl mesylate A solution of isopropanol (133.2 g, 2.2 mol), triethylamine (212.5 g, 2.1 mol) and toluene (400 mL) was cooled with ice in a nitrogen stream. Stir and methanesulfonyl chloride (229.1 g, 2.0 mol) was added dropwise at 5 ° C. or lower. After stirring at 3 ° C. for 1 hour, water (400 mL) was added, the organic layer was separated, and the organic layer was washed 3 times with 1% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (300 mL). Toluene was distilled off under reduced pressure to obtain 215.6 g of isopropyl mesylate. Yield 78.6%. GC purity 95.8%.
[0028]
(2) Synthesis of 1-isopropylcyclopentadiene Cyclopentadiene obtained by thermal decomposition of dicyclopentadiene in a tetrahydrofuran (THF) suspension of 60% sodium hydride (40.0 g, 0.50 mol) under a nitrogen stream ( A solution of 69.4 g, 1.05 mol) in THF (86 mL) was added dropwise at 5-12 ° C. After dropping, the mixture was stirred at 10 to 15 ° C. for 1 hour, and then anhydrous magnesium chloride (52.4 g, 0.55 mol) was added thereto and refluxed for 1.5 hours. After cooling the obtained suspension to 5 ° C, isopropyl mesylate (134.15 g, 0.93 mol) obtained in Example 1 (1) was added dropwise at 5 to 12 ° C. After stirring at 10 ° C. for 30 minutes, the reaction solution was added to a mixture of 0.5 mol / L hydrochloric acid (200 mL) and heptane (694 mL) that had been ice-cooled in advance to stop the reaction. Subsequently, it was washed twice with water (200 mL) and 1% brine (200 mL). Anhydrous magnesium sulfate (6.9 g) was added to the obtained organic layer and left at 20 ° C. for 7 hours to dry and isomerize (from 5-isopropylcyclopentadiene to 1-isopropylcyclopentadiene). . The selectivity of the target 1-isopropylcyclopentadiene was 96.4% (GC).
[0029]
Example 2 Synthesis of Hinokitiol (1) Synthesis of Ketene Adduct The organic layer containing 1-isopropylcyclopentadiene obtained in Example 1 was cooled to −10 ° C., and dichloroacetyl chloride (145.96 g, 0.977 mol) was added. Subsequently, a solution of triethylamine (126 g, 1.25 mol) in heptane (126 mL) was added dropwise at −8 to −2 ° C. over 2 hours. After dropping, the mixture was stirred at −2 ° C. for 14 hours, and then the reaction was stopped by adding water (600 mL), and the reaction was stopped three times with 0.5% aqueous sulfuric acid (300 mL), twice with 0.5% aqueous sodium hydrogen carbonate, Washing was performed with 1% saline (200 mL). The obtained organic layer was concentrated and distilled to obtain 127.86 g of a ketene adduct. Yield 62.7%. GC purity 95.7%.
[0030]
(2) Synthesis of hinokitiol To the ketene adduct (127.86 g) obtained in Example 2 (1), sodium acetate (191.55 g, 2.33 mol), acetic acid (77.8 g, 1.30 mol), water ( 84.6 g, 4.7 mol) and benzyltributylammonium chloride (1.28 g) were added and refluxed for 13 hours. After cooling to 95 ° C., toluene (221 mL) and water (430 mL) were added to stop the reaction. After separation, it was washed twice with 1% saline (400 mL), concentrated with solvent, and distilled to obtain 71.41 g of hinokitiol. Yield 74.5%. GC purity 98.6%.
[0031]
Comparative Example 1 Synthesis of 1-isopropylcyclopentadiene Magnesium chloride was not used, and the reaction temperature was −5 ° C., and the same operation as in Example 1 was performed to carry out the isopropylation step. As a result of GC analysis of the reaction product, the conversion rate was 95%, of which 1-isopropylcyclopentadiene was 43% and 2-isopropylcyclopentadiene was 57%.
[0032]
【The invention's effect】
According to the present invention, 1-isopropylcyclopentadiene can be obtained with high selectivity from cyclopentadiene and an isopropylating agent, and high-purity hinokitiol can be obtained from the 1-isopropylcyclopentadiene at low cost and in high yield. be able to.

Claims (6)

下記の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に示される工程による１−イソプロピルシクロペンタジエンの製造方法。
（ａ）シクロペンタジエンと、アルカリ金属単体又は水素化アルカリ金属とから、シクロペンタジエニルアルカリ金属を調製する工程（シクロペンタジエニルアルカリ金属調製工程）。
（ｂ）該シクロペンタジエニルアルカリ金属とハロゲン化アルカリ土類金属化合物とを反応させてシクロペンタジエニルアルカリ土類金属化合物を調製する工程（メタル交換工程）。
（ｃ）該シクロペンタジエニルアルカリ土類金属化合物とイソプロピル化剤とを反応させて、イソプロピルシクロペンタジエンを得、該イソプロピルシクロペンタジエン中の５−イソプロピルシクロペンタジエンを１−イソプロピルシクロペンタジエンに異性化し、１−イソプロピルシクロペンタジエンを得る工程（１−イソプロピルシクロペンタジエン製造工程）。The manufacturing method of 1-isopropylcyclopentadiene by the process shown by the following (a), (b) and (c).
(A) A step of preparing a cyclopentadienyl alkali metal from cyclopentadiene and an alkali metal simple substance or an alkali metal hydride (cyclopentadienyl alkali metal preparation step).
(B) A step of preparing a cyclopentadienyl alkaline earth metal compound by reacting the cyclopentadienyl alkali metal and a halogenated alkaline earth metal compound (metal exchange step).
(C) reacting the cyclopentadienyl alkaline earth metal compound with an isopropylating agent to obtain isopropylcyclopentadiene, isomerizing 5-isopropylcyclopentadiene in the isopropylcyclopentadiene to 1-isopropylcyclopentadiene, A step of obtaining 1-isopropylcyclopentadiene (1-isopropylcyclopentadiene production step). イソプロピル化剤がイソプロピルメシレート、イソプロピルトシレートまたはジイソプロピル硫酸であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。The method according to claim 1 , wherein the isopropylating agent is isopropyl mesylate, isopropyl tosylate or diisopropyl sulfate . アルカリ金属単体がナトリウムであることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。  The production method according to claim 1 or 2, wherein the alkali metal simple substance is sodium. 水素化アルカリ金属が水素化ナトリウムであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。  The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the alkali metal hydride is sodium hydride. ハロゲン化アルカリ土類金属が塩化マグネシウムであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。  The production method according to claim 1, wherein the alkaline earth metal halide is magnesium chloride. 請求項１〜５に記載のいずれかの方法により１−イソプロピルシクロペンタジエンを製造して、該化合物とジハロゲノケテンとを反応させケテン付加体を得、該ケテン付加体を分解することを特徴とするヒノキチオールの製造方法。A hinokitiol comprising producing 1-isopropylcyclopentadiene according to any one of claims 1 to 5 , reacting the compound with a dihalogenoketene to obtain a ketene adduct, and decomposing the ketene adduct. Manufacturing method.