JP4318755B2 - 置換ｐ−ニトロジフェニルエーテル類の精製法 - Google Patents

Description

本発明は除草剤として、または除草剤の合成における中間体として有用なジフェニルエーテル精製のための方法に関している。特に、本発明は他のニトロ化異性体を含んでいる混合物からジフェニルエーテル化合物の特定のニトロ化異性体を得るための方法に関している。
ＷＯ９７１０２００に、ある種の除草剤ニトロ置換ジフェニルエーテルの製造および精製についての従来の技術が概説されており、それらの方法では必要とされる生成物および他のニトロ化異性体の混合物が得られるという共通した問題を持っているので工業的規模で使用するのに特に満足できる従来の技術はないと結論されている。ジフェニルエーテル化合物のニトロ化異性体はお互いに分離するのがしばしば非常に困難であり、最終生成物中の他の異性体の量がしばしば非常に多くて除草剤取り締まり認可の必要条件を満足できない。もしニトロ化生成物が必要とされる除草剤それ自身というよりも除草剤合成の中間体であるならば、ニトロ化異性体が申し分なく分離できる場合に必要とされるよりも多量の他の試薬を使用しなければならないことを意味しているので、この問題はさらに悪化する傾向がある。それゆえ、ニトロ化過程は最も高い比率で所望の異性体を含む生成物混合物を生成することを確実にすることが重要である。
ＷＯ９７１０２００に、一般式Ｉの化合物：

｛式中、Ｒ¹は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル（それらはハロゲンおよびヒドロキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基で随意に置換されていてもよい）；またはＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁶、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵またはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素または一つまたはそれ以上のハロゲン原子で随意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルを表しており；
Ｒ⁶はハロゲン原子または基Ｒ⁴であり；
Ｒ²は水素またはハロであり；および
Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₄アルキニル（それらは一つまたはそれ以上のハロゲン原子で随意に置換されていてもよい）；またはハロである｝
または適宜にその塩を、
一般式Ｉの化合物と共にその一つまたはそれ以上の異性体またはジニトロ化類似体を含んでいる混合物から精製する方法であって、混合物を適した結晶化溶液に溶解することおよび得られた結晶化溶液から生成物を再結晶することを含んでおり、ここで結晶化溶液は２５％添加を越えない一般式Ｉの化合物を含んでおり、および溶液が結晶化のために冷却される温度は約３０℃より高くはない方法が開示されている。
ＷＯ９７１０２００および本明細書において、添加とは以下のように定義される：

従って結晶化溶液の添加を計算するためには、生成物混合物中に存在する一般式Ｉの異性体の量を知ることが必須である。
純粋な化合物の収率が、ＷＯ９７１０２００に記載されている方法に追加の工程を加えることにより、著しく改良できることがここに見出された。すなわち、結晶化溶媒を加えた後であって再結晶化前に、結晶化溶液は酸性ｐＨを持つ水性溶液により少なくとも一度洗浄される。
従って、ここに一般式Ｉの化合物：

｛式中、Ｒ¹は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル（それらはハロゲンおよびヒドロキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基で随意に置換されていてもよい）；またはＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁶、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵またはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり；
Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素または一つまたはそれ以上のハロゲン原子で随意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルを表しており；
Ｒ⁶はハロゲン原子または基Ｒ⁴であり；
Ｒ²は水素またはハロであり；および
Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₄アルキニル（それらは一つまたはそれ以上のハロゲンで随意に置換されていてもよい）；またはハロである｝
または適宜にその塩を；
一般式Ｉの化合物と共にその一つまたはそれ以上の異性体またはジニトロ化類似体を含んでいる混合物から精製するための方法が提供され、この方法は、混合物を適した結晶化溶液に溶解することおよび得られた結晶化溶液から生成物を再結晶することを含んでおり、ここで結晶化溶液は２５％添加を越えない一般式Ｉの化合物を含んでおり、および溶液が結晶化のために冷却される温度は約３０℃より高くはなく；結晶化溶媒を加えた後であって再結晶化前に結晶化溶液は酸性ｐＨを持つ水性溶液により少なくとも一度洗浄される。
一般式Ｉの純粋な化合物の収率は洗浄の回数を増加させるにつれて上昇する。従って、結晶化溶液を例えば５回まで（例えば、２または３回）洗浄することがしばしば望ましい。
すべての洗浄は好適には有機相の０．２から２．０倍の容量で、より好適には有機相の約０．５倍の容量で行う。
洗浄は好適には５０から９０℃（例えば、約８０℃）の温度で実施される。
また洗浄液のｐＨ範囲が、得られる一般式Ｉの化合物の収率に重要であるらしいことも見出された。結晶化溶液を洗浄するために使用された水性溶液は、好適には４．５またはそれ以下のｐＨである。
本発明の好適な態様において、結晶化溶液はｐＨが３から３．８、より好適にはｐＨ３．３から３．５の水性溶液で洗浄される。
もし洗浄ｐＨが３．８よりも高いならば、最終的な収率は減少するかもしれない。このことは、ｐＨ３．８以上では水性溶液中で塩形成が起こり、生成物溶液における塩の存在が遊離酸の結晶化を阻害する傾向があるためかもしれない。もし洗浄溶液のｐＨが３よりも低いならば、精製された化合物の収率は少しも改良されないかもしれない。このことは一般式Ｉの化合物を含んでいる粗溶液中に、記載されている洗浄法により除去できる式（４）の不純物が存在することによるためであろう。この不純物の除去効率は洗浄液のｐＨが増加するにつれて増加する。
本発明のさらに好適な実施態様において、結晶化溶液は３．０から４．５の間のｐＨ（例えば、ｐＨ３．５から４．５）を持つ水性溶液での洗浄に続いてさらに＜２．０のｐＨ（例えば、ｐＨ１）で洗浄される。
この実施態様において、より高いｐＨを持つ水性溶液の使用は、ｐＨを正確に３から３．８に制御する困難さを避け、ｐＨ＜２．０の最終洗液の使用は、より高いｐＨでの不利な効果を除いて、形成された塩を元の遊離の酸へ変換する。
本発明の方法のさらに好適な実施態様においては、最初にｐＨ＜２．０（例えば、ｐＨ１）で洗浄され、続いてｐＨ３．０から４．５で１から３回洗浄され、続いてｐＨ＜２．０（例えば、ｐＨ１）で最後に洗浄される。
＜２．０のｐＨを持つ洗液は、所望のｐＨを得るために鉱酸（例えば塩酸、硫酸またはリン酸）を用いて調製してもよい。３．０から４．５のｐＨを持つ洗液はアルカリ（例えば、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩）または緩衝液（例えば、２−５の範囲のｐＫａを持っている酸の塩、例えば、ギ酸塩／ギ酸）を加えることにより調製して所望のｐＨを得てもよい。
ｐＨ調節洗液は不純物はもちろん式Ｉの化合物も幾分取り去るので、１回以上の洗浄は式Ｉの化合物の損失を増加させるが、このことは不純物除去の利点によりそれ以上に償える。
しかしながら驚くことに、ｐＨ調節洗液からの水層を適したｐＨに調整して新しい溶媒で逆抽出すると、式Ｉの化合物のほとんど（９０−９５％）が不純物の再抽出を伴わずに（＜５％）回収できる。
従って、前に定義したような一般式Ｉの化合物ならびにそれらの一つまたはそれ以上の異性体またはジニトロ化類似体を含んでいる混合物から一般式Ｉの化合物を精製するための方法が提供され；本方法は混合物を適した結晶化溶媒に溶解すること及び得られた結晶化溶液から生成物を再結晶することから成っており、ここで結晶化溶液は一般式Ｉの化合物の添加が２５％を越えずおよび結晶化のために溶液が冷却される温度は約３０℃より高くはなく；結晶化溶媒を加えた後、しかし再結晶前に結晶化溶液は酸性ｐＨを持つ水性溶液により少なくとも一度洗浄され、および水性洗液は新しい結晶化溶媒で逆抽出される。
得られた抽出物は好適には本結晶化過程でリサイクルされる。
もし多数回のｐＨ調節洗浄が実施されるならば、洗液は好適には逆抽出前に組み込まれる。
逆抽出に使用される溶媒の容量は重要ではないが、一般的に本方法では好適には水相容量の０．２−３倍、およびより好適には水相容量の約０．５−１倍を使用する。
逆抽出は好適には５０から９０℃（例えば、約８０℃）で実行され、ｐＨは３．２−４．２で、好適にはｐＨ３．５−３．８で実施されるであろう。
本発明の好適な態様において、本方法は多数回（好適には２回から３回）のｐＨ調節洗浄、続いての合併洗液の逆抽出を含んでいる。この態様により、３−４％程度の追加の収率利得が得られるかもしれない。
式Ｉの化合物を含む結晶化溶媒の元々のｐＨ調節洗浄がそのように選択的であったので逆方向（即ち 式Ｉの化合物ではなくて不純物に対して）がそのように選択的であるとは当業者には期待されていず、逆抽出がそのように有益なことは非常に驚くべきことである。
本発明の方法を使用すると、９０％を越える純度の生成物を得ることが可能である。取り締まり当局は通常最少の不純物を含む非常に高レベルの純度の活性成分を要求しているので、生成物が除草剤である場合はこのことは重要な利点である。産生された生成物が中間体であり、追加の工程を実施しなければならない場合、望まれない副産物と反応して試薬が浪費されないのでこの利点はさらに大きくなるであろう。
本発明の文脈において、用語”Ｃ₁−Ｃ₆アルキル”とは１から６の炭素原子を含んでいる飽和された直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味している。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。用語”Ｃ₁−Ｃ₄アルキル”とはＣ₁−Ｃ₆アルキルの亜集団であり、４つまでの炭素原子を持つアルキル基を意味している。
用語”Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル”とは２から６の炭素原子を含みおよび少なくとも一つの二重結合を持つ直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味している。例としては、エテニル、アリル、プロペニルおよびヘキセニルが挙げられる。用語”Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル”とはＣ₂−Ｃ₆アルケニルの亜集団であり、４つまでの炭素原子を持つアルケニル基を意味している。
用語”Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル”とは２から６の炭素原子を含みおよび少なくとも一つの三重結合を持つ直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味している。例としては、エチニル、プロピニルおよびヘキシニルが挙げられる。用語”Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル”とはＣ₂−Ｃ₆アルキニルの亜集団であり、４つまでの炭素原子を持つアルキニル基を意味している。
用語”ハロゲン”とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味しており、対応する用語”ハロ”とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味している。
本発明の方法は一般式Ｉの任意の化合物の精製に使用されるが、Ｒ²がクロロでありおよびＲ³がトリフルオロメチルである場合が特に好適である。一般式Ｉの特に好適な化合物は、Ｒ¹がＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であるような化合物である。これらの化合物は５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−２’−ニトロ安息香酸（アシフルオルフェン）および５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−メタンスルホニル−２’−ニトロベンズアミド（フォメサフェン）であり、両方とも強力な除草剤化合物である。
本発明の文脈において、一般式Ｉの化合物は４’−ニトロ異性体と称される。
生成混合物に存在するであろう他の化合物には一般式：

の２’−ニトロ異性体、

６’−ニトロ異性体：

およびジニトロ異性体（１）および（２）：
が含まれる。
さらに別の望まれない副産物としては反応体中に不純物として存在する異性体のニトロ化により形成される化合物（３）：

および化合物（４）：

が挙げられる。
一般式Ｉの所望の生成物の精製においては、２’−ニトロ異性体は他の方法で生成物から分離するのが最も困難な異性体であるので、それをすべて、または実質的にすべて除去すべきであることが非常に重要である。加えて、もし一般式Ｉの化合物がさらなる反応の出発物質として使用されるとすると、他のニトロ化異性体もまた同様に反応するであろうので、試薬を浪費させる結果となる。ここで再び、２’−ニトロ異性体の反応生成物の多くは一般式Ｉの化合物の反応生成物から分離するのが困難であるため、２’−ニトロ異性体は特に重要な不純物である。
式（４）の不純物は、一般式Ｉの化合物がアルキルフェノール（例えば、一般式Ｉの化合物がアシフルオルフェンまたはフォメサフェンの場合はｍ−クレゾール）から出発する経路で製造された場合に存在しやすい。この経路はより安価な出発物質を使用しおよび取り扱いがより経済的であるには違いないが、上のような理由でこれまでしばしば回避されており、代わりに３−ヒドロキシ安息香酸から出発する経路で一般式Ｉの化合物が製造されていた。実際、ＵＳ５４４６１９７およびＧＢ−Ａ−２１０３２１４ではその経路が推奨されている。本発明を試験するために使用された一般式Ｉの化合物を含む不純な混合物は、３−アルキルフェノールから出発する経路で生成され、式（４）の不純物を含んでいる。
本発明での使用には狭い範囲の溶媒のみが適しており、その例はキシレン類またはキシレン類の混合物のような芳香族炭化水素、およびｏ−クロロトルエン、ｐ−クロロトルエン、ベンゾトリフルオリド、３，４−ジクロロベンゾトリフルオリド、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、ブロモベンゼンおよび２−フルオロトルエンのようなハロ芳香族化合物である。上記の溶媒の混合物もまた適しているかもしれず、また前記の溶媒の一つ、もしくは脂肪族炭化水素、エステル、エーテル、ニトリルおよびハロ炭化水素を含むより広い範囲の溶媒から選択されてもよい共溶媒とともに芳香族炭化水素を含んでいる混合物も適しているかもしれない。
キシレン類は本発明での使用に特に適していることが見出されており、なかでもｏ−キシレンは他のキシレン類またはキシレン類の混合物よりも良好な結果を与えた。
結晶化に至適な添加は選択された溶媒によってかなり変化するが、どのような場合も約２５％を越えることはない。より典型的には、至適添加は８％から２０％である。多くの溶媒に対し（例えば、キシレン類）、添加は例えば約１５から２０％でもよいが、２、３の溶媒では添加量をさらに減少させる必要があり、約生成混合物に８から１０％添加される。
結晶化を達成するために溶液が冷却される温度は３０℃のような高い温度でもよいが、生成物の純度は温度を幾分低下させることによりかなり高くなる。従って、結晶化を達成するために溶液が冷却される温度は２０℃より高くないことが一般に好適であり、好適には約０℃から１５℃、最適である範囲は０℃から５℃である。
生成物の純度に影響することが観察された別の因子は、生成物の回収前、結晶化後に混合物が放置される時間の長さである。一般式Ｉの２’−ニトロ異性体の多くは溶液中では準安定でありおよび徐々に結晶化する傾向があることが観察されており、所望の生成物に混入して結晶化後の純度を低下させる。従って、結晶化温度に達成した後、母液から生成物を物理的に単離するまで約４時間、より好適には２時間未満および最も好適には約１から２時間を越えて生成物スラリーを放置してないことが好ましい。
結晶化は、例えば、一般式Ｉの純粋な化合物の結晶種を結晶化溶液に入れるような、適した方法により達成される。結晶化溶液がまだ熱いときからいくつかの段階で結晶種を入れ始め、冷たくなってさらに結晶を加えるように結晶種入れを実施するのが都合がよいかもしれない。いくつかの状況では、結晶化溶液への結晶種入れは必要なく、溶液を冷却すると生成物の結晶化が起こるであろう。
結晶化後、生成物はスラリーから適当な方法で分離してもよいが、濾過がしばしば用いられ、分離に最も都合がよい。
精製されるべき混合物は、一般式IIの化合物のニトロ化工程からの粗生成物であってもよい：

式中Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は一般式Ｉで定義したとおりである。
例えば、ＧＢ−Ａ−２１０３２１４に開示されているニトロ化法のように、通常のニトロ化法を使用してもよい。
一つの適した方法において、ニトロ化剤は硝酸または硝酸と硫酸の混合物であるが、他の型のニトロ化剤を使用してもよい。反応は有機溶媒で起こってもよく、適した溶媒としてはジクロロメタン（ＤＣＭ）、エチレンジクロリド（ＥＤＣ）、クロロホルム、テトラクロロエチレン（ペルクロン）およびジクロロベンゾトリフルオリド（ＤＣＢＴＦ）のようなハロゲン化溶媒が含まれる。もしくは、酢酸、無水酢酸、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのようなエーテル、スルホラン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、液体二酸化硫黄または液体二酸化炭素のような溶媒。反応を無水酢酸の存在下で実施するのも都合がよく、この場合、一般式IIの化合物に対する無水酢酸のモル比は約１：１から３：１であるのが好適である。反応温度は約−１５℃から１５℃であってもよく、より普通には約−１０℃から１０℃である。
ニトロ化反応後、粗生成物は反応溶媒から取り出され、結晶化溶媒に加えられなければならない。このことは、無水酢酸、酢酸または鉱酸を除去するために水で洗浄し、次に完全に反応溶媒を取り除き、反応混合物を融解させて融解物を結晶化溶媒へ溶解することにより達成される。もしくは、生成物はニトロ化溶媒から塩として（例えば、ナトリウム塩）水へ抽出でき、再使用のために溶媒を分離する。次いで、生成物を抽出して再結晶化するために、この塩溶液を、熱い再結晶化溶媒の存在下で酸性にしてもよい。塩溶液を酸性にする場合、ｐＨを１またはそれ以下に調整すると最も良好な結果を生むことが観察されている。実際、塩溶液がｐＨ１である場合は塩溶液がｐＨ３である同一の方法と比較して約１０％の収率の増加があるようである。不純な生成物が単離されず、純粋な生成物が塩の水性溶液から直接得られるこの方法は、ニトロ化反応後の後処理過程を単純にするので特に有用である。精製されるべき化合物を含んでいる粗湿潤ペーストを単離する必要があるＵＳ５４４６１９７に記載されている方法に比べて、かなりの改良であることは間違いないであろう。
ニトロ化工程がこれらの後処理および本発明の精製工程と組み合わされた場合、７０％以上の収率で、９０％を超える純度の生成物を得ることが可能である。
結晶化溶媒へ粗生成物を溶解する工程は最初の精製工程より前に行われてもよい。この部分精製には、反応溶媒の除去と、水および水混和性極性溶媒の混合物による粗生成物の処理とが含まれる。
部分精製を達成する一つの方法では、無水酢酸が水で加水分解されて酢酸が生じてもよく、この酢酸（または他起源の酢酸）は反応塊中に残され極性溶媒として作用してもよい。次に反応溶媒を蒸留または水蒸気蒸留により除去して幾分の酢酸を含む溶融組成生物が残してもよく、それは必要とされる異性体の実質的溶解がない部分的精製を容易にするために追加量の酢酸および水で処理されてもよい。
もしくは、洗浄して反応溶媒を除去した後、ニトロ化反応の組成生物を極性溶媒および水の混合物で処理して、所望の生成物の実質的損失なく、不純物および異性体の部分精製を達成し、濾過により回収してもよい。この場合、適した極性溶媒にはギ酸、酢酸、プロピオン酸、メタノール、アセトニトリルおよびアセトンが含まれる。
水に対する極性溶媒の比は約３：７から７：３、より好適には２：３から３：２の範囲であり、および極性溶媒／水溶液中の粗ニトロ化異性体混合物の量は重量で約１０から８０％でもよく、好適には重量で約１５から３０％である。最初の精製工程は約１０℃から６０℃、より普通には約１５℃から３０℃の温度で実施してもよい。
上記のような最初の精製工程は粗ニトロ化生成物の質を約７０％強度（即ち、一般式Ｉの所望の異性体が重量で７０％）から約８０％強度への改良を導く。ニトロ化工程に続く最初の精製工程および本発明の精製工程で、特に水性酸洗浄による逆抽出を使用した場合、９０％を超える、およびしばしば９５％を超える所望の異性体の高い回収率が得られる。
除草剤としてのその本来の役割に加え、アシフルオルフェンはまたフォメサフェン合成の中間体としてもよい。アシフルオルフェンをその酸クロリドへ変換してもよく、次にそれをメタンスルホンアミドと反応させフォメサフェンを得てもよい。これらの工程の両方とも、例えば、ＥＰ−Ａ−０００３４１６に示されているような通常の方法により実施してもよい。メタンスルホンアミドとの反応は高価であり、望まれないニトロ異性体をスルホンアミド化して望まれないフォメサフェンの異性体を生成することにより試薬を浪費しないことが非常に望まれ、純粋なアシフルオルフェンから出発するこの方法を使用するのは特に都合がよい。
それ故本発明は純粋なアシフルオルフェンの合成および続いての純粋なフォメサフェンへの変換のための経路を提供する。
すでに説明したように、本発明の精製工程の特別な利点の一つは、ｍ−クレゾールおよび３，４−ジクロロベンジルトリフルオリド（ＤＣＢＴＦ）から生成されるアシフルオルフェンを精製するために使用できることである。前に議論したように、ｍ−クレゾールは別の出発物質である３−ヒドロキシ安息香酸よりも安価であるが、ｍ−クレゾールから出発する経路は、除草剤またはフォメサフェンのような他の化合物の中間体として使用するには純度が不十分なアシフルオルフェンを与えがちである。しかしながら、本発明の精製工程を使用すると、ｍ−クレゾール経路により生成されるアシフルオルフェンを精製することが可能であることが証明されている。
従って、本発明の別の態様において、５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−２’−ニトロ安息香酸（アシフルオルフェン）の製造法が提供され、その方法は以下の工程から成っている：
ａ）ｍ−クレゾールとＤＣＢＴＦを反応させて３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）トルエンを生成し；
ｂ）３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）トルエンを酸化して３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸を得；
ｃ）３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸をニトロ化してアシフルオルフェンを得；
ｄ）前記の方法に従った方法によりアシフルオルフェンを精製する。
本発明は以下の実施例に関してさらに説明されるであろう。
実施例１
アシフルオルフェン酸洗浄および再結晶法
１．第一の洗浄
ｏ−キシレン（２６３ｇ）、濃ＨＣｌ（１６ｇ）および粗アシフルオルフェンナトリウム塩溶液（１１６ｇ、３９．３％強度）を混合して８０℃に加熱した。必要ならさらに濃ＨＣｌを加えることにより水相のｐＨを１またはそれ以下に調整した。得られた混合物は１５分間激しくかき混ぜ、次に放置して分離させた。次に下層となる水相を除去した。
２．酸性ｐＨの水性溶液による続いての洗浄
有機相に水（６５ｇ）を加え、混合物をかき混ぜて再び８０℃に加熱した。混合物のｐＨは濃ＨＣｌまたは２５％水酸化ナトリウム溶液の添加により目標値に調整した。この目標値ｐＨで１５分間混合物をかき混ぜ、水相を除去する前に１５分間分離させた。表ＩおよびIIに示したように、この工程を繰り返した。洗浄後、有機相を２０℃／時の速度で５０℃まで冷却し、５０℃および４５℃で種を入れ、次に５℃に１時間保った。精製されたアシフルオルフェンを濾取し、冷やしたｏ−キシレン（２５ｇ）で洗浄し、湿ったケーキ状物は真空オーブンで乾燥させた。
この方法で種々の洗浄工程を実施した結果を下記表ＩおよびIIに示す。

実施例２
Ａ．逆抽出を行わない酸洗浄を用いたアシフルオルフェン酸の精製
工程１． ｏ−キシレン（１９５ｇ）、３６％ＨＣｌ（１７．３ｇ）および９９．５ｇの粗アシフルオルフェンナトリウム塩溶液（９９．５ｇ、４０．２６％強度）を１リットルの反応容器に加え８０℃に加熱した。必要ならさらにＨＣｌを加えて、水相をｐＨ＜１に調整した。振って落ち着かせた後、下層となる水相を除去した。
工程２． 有機相に水（９８ｇ）を加え、２５％ＮａＯＨ（３ｇ）を加えた。８０℃に加熱した後、必要ならさらにＮａＯＨを加えることにより、ｐＨを３．８−４．０に調整した。振って落ち着かせた後、下層となる水相を除去した。
工程３． 第二の洗浄のために有機相に水（９８ｇ）を加え（必要ならさらに少量のＮａＯＨを加えることにより混合物のｐＨを３．８−４．０に調整した）、８０℃に加熱した。振って落ち着かせた後、下層となる水相を除去した。
工程４． 有機相に水（３３ｇ）および９８％Ｈ₂ＳＯ₄（２ｇ）を加えてｐＨを２以下とし、混合物を８０℃に加熱した。振って落ち着かせた後、下層となる水相を除去した。
工程５． 新しいｏ−キシレン（３２ｇ）を加えてキシレン中のアシフルオルフェン酸含量を１５％にした。
工程６． 混合物を５℃に冷却した。冷却の間、純粋なアシフルオルフェンの種入れを約４５℃で始めた。スラリーは５℃に０．５から１時間保ち、次に濾過して減圧下で乾燥した。
Ｂ．酸洗浄および逆抽出を用いたアシフルオルフェン酸の精製
工程１． 二回洗浄アシフルオルフェン酸精製実験作業からの２つの第一の水洗液をとり、新しいｏ−キシレン（１９５ｇ）を加えて混合物を８０℃に加熱した。
工程２． １０％ＨＣｌ（１．３ｇ）を加えることにより混合物のｐＨを約３．６に調整した。
工程３． 振って落ち着かせた後、下にくる水相を除去し、回収されたアシフルオルフェン酸を含むキシレン層は前記Ａ．工程１に記載されている精製工程へリサイクルされる。
結果

Claims (17)

1. 一般式Ｉの化合物：
   

   

   ｛式中、Ｒ¹は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル（それらはハロゲンおよびヒドロキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基で随意に置換されていてもよい）；またはＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁶、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵またはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり；
   Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素または一つまたはそれ以上のハロゲン原子で随意に置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルを表しており；
   Ｒ⁶はハロゲン原子または基Ｒ⁴であり；
   Ｒ²は水素またはハロであり；および
   Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₄アルキニル（それらは一つまたはそれ以上のハロゲン原子で随意に置換されていてもよい）；またはハロである｝
   または適宜にその塩を；
   一般式Ｉの化合物と共にその一つまたはそれ以上の異性体またはジニトロ化類似体を含んでいる混合物から精製する方法であって、この方法は混合物を、芳香族炭化水素、ハロ芳香族化合物、前記の溶媒の混合物、または脂肪族炭化水素、エステル、エーテル、ニトリルまたはハロ炭化水素から成る共溶媒とともに芳香族炭化水素を含んでいる混合物から成る結晶化溶媒に溶解することおよび得られた結晶化溶液から生成物を再結晶することを含んでおり、ここで結晶化溶液は２５％添加を越えない一般式Ｉの化合物を含んでおり、添加とは以下のように定義され：
   

   

   および溶液が結晶化のために冷却される温度は約３０℃より高くはなく、ここで結晶化溶媒を加えた後であって再結晶化前に結晶化溶液は酸性ｐＨの水性溶液により少なくとも一度洗浄される。
2. 結晶化溶媒がｏ−キシレンである請求項１に記載の方法。
3. 結晶化溶液中における式Ｉの純粋な化合物の重量の割合が約８％から２０％である請求項１に記載の方法。
4. 結晶化を達成するために溶液が冷却される温度が２０℃よりも高くない請求項１に記載の方法。
5. 結晶化後、生成物の回収前に混合物が２時間以上は放置されない請求項１に記載の方法。
6. 精製されるべき混合物が一般式IIの化合物のニトロ化工程の粗生成物である請求項１に記載の方法：
   

   

   式中Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は一般式Ｉで定義したとおりである。
7. 酸性ｐＨでの５回までの水性洗浄を含んでいる請求項１に記載の方法。
8. 結晶化溶液がｐＨ３から３．８である水性溶液で洗浄される請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
9. 結晶化溶液がｐＨ３．３から３．５の水性溶液で洗浄される請求項８に記載の方法。
10. 結晶化溶液がｐＨ３．０から４．５の水性溶液で洗浄され、続いてｐＨ＜２．０でさらに洗浄される請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
11. ｐＨ＜２．０での最初の洗浄、続いてｐＨ３．０から４．５での１から３回の洗浄、続いてｐＨ＜２．０での最終洗浄を含む請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
12. 水性洗液が新しい結晶化溶媒で逆抽出される請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 結晶化溶媒が結晶化工程にリサイクルされる請求項１２に記載の方法。
14. 多数回のｐＨ調節洗浄からの洗液が逆抽出前に合併される請求項１２または１３に記載の方法。
15. 一般式Ｉの化合物が５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−２’−ニトロ安息香酸（アシフルオルフェン）または５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−メタンスルホニル−２’−ニトロベンズアミド（フォメサフェン）である請求項第１項乃至１４項のいずれか１項に記載の方法。
16. 一般式Ｉの化合物がアシフルオルフェンであり、アシフルオルフェンをその酸クロリドへ変換し、および酸クロリドをメタンスルホンアミドと反応させてフォメサフェンを得る工程をさらに含む請求項第１５項に記載の方法。
17. 以下の工程を含む方法によりアシフルオルフェンが調製される請求項第１６項に記載の方法：
    ａ）ｍ−クレゾールとジクロロベンゾトリフルオリドを反応させて３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）トルエンを製造し；
    ｂ）３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）トルエンを酸化して３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸を得；
    ｃ）３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸をニトロ化してアシフルオルフェンを得る。