JP4315640B2

JP4315640B2 - Preparation containing salicylic acid derivative

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Publication number: JP4315640B2
Application number: JP2002126583A
Authority: JP
Inventors: 真由美浜浦; 奈々子沼田; 力三浦
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2002-04-26
Publication date: 2009-08-19
Anticipated expiration: 2022-04-26
Also published as: JP2003321370A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、サリチル酸誘導体を含有する製剤の改良に関する。
【０００２】
【従来の技術】
サリチル酸誘導体は、発熱、頭痛、各種炎症を抑制するなどの優れた効果を発揮するため、古くから頻用されている解熱鎮痛薬であるが、経口投与後に胃部不快感、胃痛、潰瘍などの胃腸障害を生じやすいという問題があることが広く知られている。この胃腸障害の軽減を目的として、例えばアスピリンと制酸剤や、エテンザミドとトラネキサム酸（公開２０００−１５９６７４）の併用などが行われている。特に公開昭５８−１６７５２２では、アスピリンを最も単純なα−アミノ酸であるグリシンと併用することによって、胃腸障害と関連するアスピリンのサリチル酸塩への分解を抑制し、副作用を軽減することが述べられている。この他、サリチル酸誘導体と胃腸障害の少ないアニリン誘導体の解熱鎮痛薬を併用することで、サリチル酸誘導体の投与量を減じることなども行われている。
【０００３】
カフェインは中枢興奮作用、血管収縮作用を有するキサンチン誘導体の化合物で、主に内服用組成物として医薬品や食品組成物に用いられており、眠気や血管拡張性頭痛を改善するために解熱鎮痛薬、鼻炎薬および総合感冒薬などに配合されている。また、カフェインとイブプロフェンの配合によって解熱鎮痛効果を高める作用（特公平１−２４１３１）などが知られているが、カフェインと胃腸障害改善の関係についてはいずれにおいても開示されていない。
【０００４】
以上のように、頻用される解熱鎮痛薬の安全性については種々の検討がなされているが、頓用であっても一日服用量が一定量以上の場合や、慢性の関節痛、片頭痛など長期間継続して使用する場合など、胃腸障害が通常より更に生じやすい状況においても満足できるほどの十分な効果は得られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、サリチル酸誘導体による胃腸障害等の副作用がより軽減され、服用期間に依存しない、安全性の高いサリチル酸誘導体を含有する製剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、サリチル酸誘導体およびα−アミノ酸またはβ−アミノ酸に、更にキサンチン誘導体を併用することによって、サリチル酸誘導体に頻発する胃粘膜損傷などの副作用が軽減されることを見出し、本発明を完成するに至った。
キサンチン誘導体であるカフェインは胃液分泌促進作用を有するため、胃腸障害を悪化させる危険性があるが、意外なことに本発明においては胃腸障害の軽減に寄与した。
すなわち本発明は、下記（１）乃至（１６）に掲げる製剤である。
（１）（Ａ）成人一日量に換算して２５０乃至５０００ｍｇの範囲になるように調製された少なくとも１種以上のサリチル酸誘導体、（Ｂ）α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の中から選択される少なくとも１種以上および（Ｃ）キサンチン誘導体を含有する製剤。
（２）サリチル酸誘導体が、アスピリン、エテンザミド、サリチル酸ナトリウム、サザピリンまたはアスピリンアルミニウムである（１）記載の製剤。
（３）α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の製剤中の総量１重量部に対し、キサンチン誘導体を０．０１乃至５重量部含有することを特徴とする（１）または（２）記載の製剤。
（４）キサンチン誘導体が、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンまたは安息香酸ナトリウムカフェインからなる群から選択される少なくとも１種以上である（１）乃至（３）に記載の製剤。
（５）α−アミノ酸またはβ−アミノ酸が、グリシン、グリシルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、シスチン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはこれらのβ体、もしくはアミノエチルスルホン酸である（１）乃至（４）記載の製剤。
（６）成人一日量に換算して２５０乃至５０００ｍｇの範囲になるように調製されたサリチル酸誘導体に対して、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の少なくとも１種以上およびキサンチン誘導体を組み合わせてなる製剤。
（７）成人一日量に換算して２５０乃至５０００ｍｇの範囲になるように調製されたサリチル酸誘導体、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の少なくとも１種以上およびキサンチン誘導体が単一包装された（６）記載の組み合わせてなる製剤。
（８）α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の少なくとも１種以上、サリチル酸誘導体およびキサンチン誘導体からなり、サリチル酸誘導体１重量部に対し、アミノ酸を０.８重量部以上およびキサンチン誘導体を０.１５重量部以上含有する製剤。
（９）さらに制酸剤および／またはビタミン類を含有する（１）乃至（８）記載の製剤。
（１０）サリチル酸誘導体、アミノ酸およびキサンチン誘導体を併用することが記載された表示または文書を包装材料上または包装材料内に有することを特徴とする、サリチル酸誘導体含有製剤。
（１１）サリチル酸誘導体、アミノ酸およびキサンチン誘導体を併用することが記載された表示または文書を包装材料上または包装材料内に有することを特徴とする、アミノ酸含有製剤。
（１２）サリチル酸誘導体、アミノ酸およびキサンチン誘導体を併用することが記載された表示または文書を包装材料上または包装材料内に有することを特徴とする、キサンチン誘導体含有製剤。
（１３）キサンチン誘導体と併用することにより、サリチル酸誘導体に起因する胃腸障害の軽減効果が増強されるアミノ酸を含有する胃腸障害軽減剤。
（１４）サリチル酸誘導体およびアミノ酸の併用による胃腸障害軽減効果を増強する、キサンチン誘導体を含有する胃腸障害軽減効果増強剤。
（１５）サリチル酸誘導体の投与と同時または相前後してアミノ酸およびキサンチン誘導体を投与することで胃腸障害を軽減することを特徴とする、解熱鎮痛および血栓抑制方法。
（１６）サリチル酸誘導体の投与と同時または相前後してアミノ酸およびキサンチン誘導体を投与することを特徴とする、サリチル酸誘導体に起因する胃腸障害の軽減方法。
なお、本明細書中において、必須成分を混合物として単一製剤中に含有する製剤、または各成分を含有する複数製剤を組み合わせてなる製剤のいずれも「本発明の製剤」という。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明は、サリチル酸誘導体、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸及びキサンチン誘導体を含有する製剤である。
本発明においてサリチル酸誘導体とは、サリチル酸骨格を有する化合物およびその薬学上許容される全ての塩および水和物を意味し、例えば、アスピリン、エテンザミド、サリチル酸ナトリウムおよびアスピリンアルミニウムなどが挙げられ、なかでもアスピリンおよびエテンザミドが好ましいが、本発明のサリチル酸誘導体にはサリチルアミドは含まない。また、サリチル酸誘導体は、本発明の製剤中において１種もしくは２種以上の組み合わせで用いられる。本発明の製剤中のサリチル酸誘導体は、本発明の効果が得られる量であれば特に制限はないが、成人（１５歳以上）一日量に換算して２５０ｍｇ以上、好ましくは２７０ｍｇ以上、特に好ましくは３００ｍｇ以上であれば良く、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮して、５０００ｍｇ以下、好ましくは４０００ｍｇ以下、特に好ましくは３０００ｍｇ以下となるように製剤設計することができる。投与量は患者の年令に関連しており、具体的には１１歳以上１５歳未満では成人の２／３以下、７歳以上１１歳未満では成人の１／２以下、３歳以上７歳未満では成人の１／３以下、１歳以上３歳未満では成人の１／４以下、６ヶ月以上１歳未満では成人の１／５以下、３ヶ月以上６ヶ月未満では１／６以下の用量になるよう製剤設計されるが、体重、症状、投与回数、投与方法によっても適宜増減できるため、前記用量には特に限定されない。
【０００８】
本発明においてα−アミノ酸とは、タンパク質に含まれる一般的なアミノ酸で、総合アミノ酸製剤としてアミノ酸の欠乏症や手術前後などに顆粒や輸液などの剤型で用いられていたり、旨味成分であるグルタミン酸は調味料として食品等に用いられているものである。また、β−アミノ酸とは、タンパク質には含まれていないが、例えばβ−アラニンはパントテン酸、アセチルＣｏＡを構成するアミノ酸であり、アミノエチルスルホン酸は胆汁分泌促進、代謝促進、細胞賦活作用があるため、栄養、解毒の補助に役立つとされて、点眼薬やビタミン含有保健薬などに広く配合されているものである。本発明におけるα−アミノ酸またはβ−アミノ酸の具体例としては、グリシン、グリシルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、シスチン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギンまたはこれらのβ体、もしくはアミノエチルスルホン酸などが例示でき、またそれらの薬学上許容される全ての塩および水和物であっても良い。中でもグリシン、グリシルグリシン、アルミニウムグリシネート、ジヒドロキシアルミニウムグリシネートおよびアミノエチルスルホン酸が好ましい。本発明の製剤中におけるα−アミノ酸またはβ−アミノ酸の総量は、本発明の効果が得られる量であれば特に制限はないが、成人一日量に換算して通常１０ｍｇ以上、好ましくは３０ｍｇ以上、特に好ましくは５０ｍｇ以上であり、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮して、通常１０００ｍｇ以下、好ましくは９５０ｍｇ以下、特に好ましくは９００ｍｇ以下である。さらに本発明の製剤においてアミノ酸の割合は、特に制限されないが、サリチル酸誘導体１重量部に対して、通常０．８重量部以上であれば本発明の効果を得ることができ、好ましくは０．９重量部以上である。また、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮すると、通常２０重量部以下、好ましくは１５重量部以下であれば良いが、特にこれらに限定されるものではない。
【０００９】
本発明におけるキサンチン誘導体とは、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンまたはそれらの薬学上許容される全ての塩およびそれらの水和物などが例示でき、好ましくはカフェインまたは安息香酸ナトリウムカフェインなどが例示できる。本発明の製剤中におけるキサンチン誘導体は、本発明の効果が得られる量であれば特に制限はないが、成人１日あたり通常１０ｍｇ以上、好ましくは３０ｍｇ以上、特に好ましくは５０ｍｇ以上であり、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮して、通常４００ｍｇ以下、好ましくは３５０ｍｇ以下、好ましくは３００ｍｇ以下である。さらに本発明の製剤においてキサンチン誘導体の割合は、サリチル酸誘導体１重量部に対して、通常０．１５重量部以上であれば本発明の効果を得ることができ、好ましくは０．２重量部以上である。また、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮すると、通常５重量部以下、好ましくは３重量部以下であれば良いが、特にこれらに限定されるものではない。
【００１０】
本発明においてα−アミノ酸またはβ−アミノ酸に対するキサンチン誘導体の割合は、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の製剤中の総量を１重量部とすると、通常０．０５重量部以上であれば本発明の効果を得ることができ、好ましくは０．１重量部以上、特に好ましくは０．１５重量部以上である。また、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮すると、通常３重量部以下、好ましくは２．５重量部以下、特に好ましくは２重量部以下である。本発明は、前述した特定の比率において十分な効果が得られるが、特にこれらに限定されるものではない。
【００１１】
本発明は、単一製剤中に必須成分のすべてを含有する製剤であっても良く、複数製剤の組み合わせ全体として必須成分のすべてを含有するように組み合わせてなる製剤であっても良い。また、これらの組み合わせてなる製剤は、組み合わせの対象となる複数の製剤が単一包装されている複合製剤キットであっても良く、併用が推奨された組み合わせであれば組み合わせの対象となる複数の製剤が別包装であっても良い。本発明の組み合わせてなる製剤は組み合わせる複数製剤中の全体として、成人一日量に換算して２５０乃至５０００ｍｇの範囲になるように調製されたサリチル酸誘導体、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の少なくとも１種以上およびキサンチン誘導体の三成分を必須成分として含有する。さらに、本発明の組み合わせてなる製剤は、組み合わせる各製剤を同時投与用、分離投与用または連続投与用としてもよく、分離投与用または連続投与用の場合は、アミノ酸を含有する製剤が先に投与される組み合わせ製剤にすると好ましい。
【００１２】
本発明の組み合わせてなる製剤においては、複数製剤中の全体としてすべての必須成分を含有していれば良く、このような場合、各製剤はサリチル酸誘導体のみ、アミノ酸のみ、キサンチン誘導体のみを含有していても良い。そこで、本発明の組み合わせてなる製剤において、サリチル酸誘導体のみを含有する製剤をサリチル酸誘導体含有製剤、アミノ酸のみを含有する製剤をアミノ酸含有製剤、キサンチン誘導体のみを含有する製剤をキサンチン誘導体含有製剤という。これらのサリチル酸誘導体含有製剤、アミノ酸含有製剤またはキサンチン誘導体含有製剤の包装材料上または包装材料内には、サリチル酸誘導体、アミノ酸およびキサンチン誘導体を併用する表記が記載された表示または文書が存在していることが好ましい。
さらに、アミノ酸含有製剤はキサンチン誘導体と併用することにより、サリチル酸誘導体に起因する胃腸障害の軽減効果が増強される胃腸障害軽減剤として使用できるほか、キサンチン誘導体含有製剤はサリチル酸誘導体およびアミノ酸の併用による胃腸障害軽減効果を増強する胃腸障害軽減効果増強剤として使用できる。
【００１３】
本発明の製剤に対し、制酸剤を含有させるまたは併用すると、さらに胃腸障害の軽減された製剤を得ることができるため、特に好適である。制酸剤としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物などのマグネシウム系制酸剤、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウムおよび水酸化カルシウムなどのカルシウム系制酸剤、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等のナトリウム系制酸剤、ポリアミノメチレン樹脂等の陰イオン交換樹脂、ファモチジン、ラニチジン及びシメチジン等のＨ_２受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、その他、胃ムチン、烏賊骨、石決明、牡蠣、ロートエキスが例示でき、好ましくはケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムである。
本発明の製剤中における制酸剤は、当該技術分野で通常に用いられる範囲であれば特に制限されないが、含有させるまたは併用する場合共に、成人１日あたり通常５０ｍｇ以上、好ましくは１００ｍｇ以上、特に好ましくは１５０ｍｇ以上であればよく、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮して、４ｇ以下、好ましくは３．５ｇ以下、特に好ましくは３ｇ以下であればよいが、制酸剤の種類にも依存する。さらに本発明の製剤において制酸剤の割合は、サリチル酸誘導体１重量部に対して通常０．１重量部以上であればこの効果を得ることができ、好ましくは０．３重量部以上である。また、上限はさらに服用量や薬理作用を考慮すると、通常１０重量部以下、好ましくは５重量部以下であるが、特にこれらに限定されるものではない。
【００１４】
また、本発明の製剤に対し、さらにビタミン類を含有させるまたは併用するとより好ましい。ビタミンＡ類としては、例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など、ビタミンＢ類としては、例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールまたはその薬理学的に許容されるこれらの塩（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど）など、ビタミンＣ類としては、例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、その誘導体またはその薬理学的に許容される塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など、ビタミンＤ類としては、例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩など）など、ビタミンＥ類としては、例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など、その他のビタミン類としては、例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン及びその薬理学的に許容される塩（塩化カルニチンなど）などが例示でき、好ましくはビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ヘスペリジンおよびそれらの誘導体並びにそれらの塩類である。特にビタミンＢ１類を組み合わせると、肩こり痛、腰痛に対して特に優れた製剤を得ることができ、特に好ましくはチアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミンなどが挙げられる。
本発明の製剤中におけるビタミン類は、上下限値ともに当該技術分野で通常に用いられる範囲であり、かつ上限はさらに服用量や副作用が考慮される量であれば特に制限されないが、含有させるまたは併用する場合共に、成人１日あたり、ビタミンＢ類では下限１ｍｇ以上、好ましくは２ｍｇ以上であり、上限５０ｍｇ以下、好ましくは２５ｍｇ以下、ビタミンＣ類では、下限４０ｍｇ以上、好ましくは５０ｍｇ以上であり、上限６００ｍｇ以下、好ましくは５００ｍｇ以下、ヘスペリジンでは下限６ｍｇ以上、好ましくは１８ｍｇ以上であり、上限１００ｍｇ以下、好ましくは９０ｍｇ以下である。
【００１５】
本発明の製剤は、必要に応じて種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせることができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、解熱鎮痛薬成分、鎮静催眠薬成分、抗炎症薬成分、抗ヒスタミン薬成分、抗アレルギー薬成分、鎮咳薬成分、気管支拡張薬成分または交感神経興奮薬成分、去痰薬成分、生薬成分などが例示できる。本発明において好適な成分としては例えば、次のような成分が例示できる。
解熱鎮痛薬成分：例えば、アセトアミノフェン、ラクチルフェネチジンなど。
鎮静催眠薬成分：例えば、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素など。
抗炎症薬成分：例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカム、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、グリチルリチン酸、リゾチーム、アラントイン、アズレンおよび薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ジクロフェナクナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、塩化リゾチームなど）など。
抗ヒスタミン薬成分：例えば、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、イソチペンジル、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、プロメタジン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、プロメタジン、メブヒドロリン、フェネタジン、ケトチフェン、エメダスチン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、レボカバスチン、オロパタジンおよびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチンなど）など。
抗アレルギー薬成分：例えば、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、タザノラストおよびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、クロモグリク酸ナトリウムなど）など。
鎮咳薬成分：アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン(カルベタペンタン)、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピンおよびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸クロペラスチン、ヒベンズ酸チペピジン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピンなど）など。
気管支拡張薬成分または交感神経興奮薬成分：エフェドリン、メチルエフェドリン、シュードエフェドリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸シュードエフェドリンなど）など。
去痰薬成分：グアヤコールスルホン酸ナトリウム、グアイフェネシンなど。
生薬成分：カンゾウ、キキョウ、ウイキョウ、カミツレ、ケイヒ、葛根湯など。
【００１６】
本発明の製剤は、製剤の形態に応じて、医薬品、医薬部外品などに使用される様々な成分や添加物を任意に選択し、併用して製剤化することが可能である。例えば、固形製剤では、結合剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、賦形剤（ショ糖、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、滑沢剤（ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウムなど）、崩壊剤（メチルセルロース、ポリソルベート８０、クロスカルメロースナトリウムなど）、発泡剤（炭酸水素ナトリウムなど）などを使用できる。また、半固形剤では、製剤の種類に応じた基剤、例えば、軟膏基剤（例えば、ワセリン、流動パラフィン、ロウなどの炭化水素系基剤、セタノール、高級脂肪酸エステルなど）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ガム質など）、油性基剤（オリブ油、大豆油、ゴマ油、綿実油などの植物油、プロピレングリコールなど）などが利用できる。さらに、液剤では、基剤としての溶剤または水、油性基剤、溶解補助剤、懸濁化剤または乳化剤、等張化剤、緩衝剤などが使用できる。また、これらの組成物には、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、香料、呈味剤などを添加してもよい。
【００１７】
本発明において製剤の剤型あるいは使用形態は、特に限定されず、製剤の用途あるいは種類に応じて、種々の剤型あるいは使用形態をとることができる。
剤型としては、通常、固形剤、半固形剤あるいは液剤、好ましくは固形剤の剤型をあげることができる。具体的には、錠剤（口腔内速崩解錠、咀嚼可能錠、発泡錠、トローチ剤、ゼリー状ドロップ剤などを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、液剤、ゲル剤、リポソーム剤、エキス剤、チンキ剤、レモネード剤、シロップ剤、ゼリー剤、懸濁剤等を例示でき、特に好ましくは錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤である。さらに錠剤は有核錠または多層錠であっても良く、サリチル酸誘導体は有核錠においては核部分に、三層錠においては上中下層のうち中層に含有しているのが好ましい。これらの製剤は常法により調製して得られ、その際、上述の成分に加えてその製剤に応じた慣用の添加剤を使用することができる。
本発明の製剤の使用形態としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などをあげることができる。また、医薬品としての用途は、サリチル酸誘導体の薬理作用を利用するものであれば特に制限されないが、例えば解熱鎮痛用、抗血小板用及び感冒用などが挙げられ、具体的には、解熱鎮痛用として悪寒・発熱時の解熱、慢性関節リウマチ・リウマチ熱・変形性関節症・強直性脊椎炎・関節周囲炎・結合織炎（内服）・術後疼痛・歯痛・神経痛・関節痛・腰痛・筋肉痛・捻挫痛・打撲痛・痛風による痛み・頭痛・月経痛（生理痛）・肩こり痛・咽喉痛・抜歯後の疼痛・耳痛・骨折痛・外傷痛の鎮痛など、抗血小板用として狭心症（慢性安定狭心症、不安定狭心症）・心筋梗塞・虚血性脳血管障害（一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳梗塞）における血栓・塞栓形成の抑制、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）あるいは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）施行後における血栓・塞栓形成の抑制、感冒用としては風邪の諸症状（のどの痛み、発熱、悪寒、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛みなど）の緩和などに用いることができる。
また、本発明のアミノ酸含有製剤は胃腸障害軽減用にサリチル酸誘導体およびキサンチン誘導体と併用することができる。さらに、本発明のキサンチン誘導体含有製剤は胃腸障害軽減効果増強用にサリチル酸誘導体およびアミノ酸と併用することができる。
【００１８】
本発明において、サリチル酸誘導体の投与前または同時にアミノ酸およびキサンチン誘導体を投与してもよく、患者の症状等に応じて前記の投与方法を適宜選択することによって、胃腸障害が軽減された解熱鎮痛または血栓抑制方法、もしくはサリチル酸誘導体に起因する胃腸障害を軽減する方法とすることができる。本発明の方法において、サリチル酸誘導体、アミノ酸およびキサンチン誘導体は前記製剤で用いたものと同義であるが、アミノ酸についてはαまたはβには限定されなくても良い。また、これらの方法における、サリチル酸誘導体、アミノ酸およびキサンチン誘導体を併用する方法については、全ての成分が同一製剤中に含有していても、別製剤中に含有していても良く、サリチル酸誘導体の形態などに応じて公知あるいは慣用されている方法を用いることができる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明は、サリチル酸誘導体の胃腸障害が軽減された、安全性に優れた製剤である。これは、成人一日量に換算して２５０乃至５０００ｍｇの範囲になるように調製されたサリチル酸誘導体、α−アミノ酸またはβ−アミノ酸の少なくとも１種以上に、更にキサンチン誘導体を含有させるまたは組み合わせることにより、サリチル酸誘導体に頻発する胃粘膜損傷などの副作用軽減効果が、意外にも増強されたことによるものである。
【００２０】
【実施例】
以下に、試験例、実施例に基づいて本発明をより詳細に示すが、本発明はこれらの試験例、実施例によって限定されるものではない。
【００２１】
試験例１アスピリン潰瘍抑制試験
１８時間絶食させた雄性ラット（体重１４０〜１８０ｇ）に１％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁した表１の被験薬を強制経口投与した（各群９例）。投与１時間後、２００ｍｇ／ｋｇのアスピリン（０.１５ＮＨＣｌ／１％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁）を強制経口投与した。３時間後に胃を摘出し、大湾に沿って縦切した後、中性緩衝１％ホルマリンにて固定し、その胃標本を用いて、潰瘍部の面積をイメージライザーで測定した。結果を図１に示す。
【表１】

図１の比較例２、３からカフェインのみの併用ではほとんど潰瘍抑制効果がないこと、比較例１および実施例１からグリシンとカフェインの併用で潰瘍抑制効果が増強されることがわかる。したがって、カフェインは単独ではサリチル酸誘導体によって起こる胃腸障害の軽減効果はほとんどなく、アミノ酸の作用を増強しているものと思われる。
このように、本発明の製剤は胃腸障害の極めて少ない製剤であることから、頓用のみならず、サリチル酸誘導体の長期間継続投与が必要とされる慢性の関節痛や片頭痛などの疾患において特に有用である。
【００２２】
以下に製剤実施例（用法・用量は全て成人用）を挙げる。
実施例２
【表２】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００２３】
実施例３
【表３】

［核錠剤］の成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて、核錠剤３０００個を製造した。また、［被覆錠剤］の成分を被覆部（外殻部）とし、先に製造した核錠剤と共に有核打錠機を用いて打錠して、有核錠剤３０００個を製造した。この錠剤は、１回３錠１日３回の服用を限度とする。
【００２４】
実施例４
【表４】

各顆粒ごとに上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「顆粒剤」に準じて製し、顆粒剤を得た。得られた顆粒と適量のステアリン酸マグネシウムを用いて、上下層各８０ｍｇ、中層３２０ｍｇの三層錠を打錠し３０００個を得た。この錠剤は、１回３錠１日２回の服用を限度とする。
【００２５】
実施例５
【表５】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００２６】
実施例６
【表６】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤３０００個を得た。この錠剤は、１回３錠１日２回の服用を限度とする。
【００２７】
実施例７
【表７】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」、「顆粒剤」に準じて製し、それぞれ錠剤２０００個、顆粒剤１０００包を得た。これらは製剤ごとに包装されて、市販形態として単一包装されているキットであっても良い。この組み合わせ製剤は、１回につき顆粒１包および錠剤２錠、１日２回の服用を限度とする。
【００２８】
実施例８
【表８】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「顆粒剤」に準じて製し、顆粒剤１０００包を得た。この顆粒剤は、１回１包１日２回の服用を限度とする。
【００２９】
実施例９
【表９】

上記成分を内容物とし、プロピレングリコール４５％、メチルセルロース４０％、アセチルクエン酸トリエチルエステル１５％を外皮として、上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、硬カプセル剤２０００カプセルを得た。この硬カプセル剤は、１回２カプセル１日３回の服用を限度とする。
【００３０】
実施例１０
【表１０】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「カプセル剤」に準じて製し、軟カプセル剤３０００カプセルを得た。この軟カプセル剤は、１回３カプセル１日３回の服用を限度とする。
【００３１】
実施例１１
【表１１】

上記成分の１０００倍量をを日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００３２】
実施例１２
【表１２】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００３３】
実施例１３
【表１３】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤３０００個を得た。この錠剤は、１回３錠１日３回の服用を限度とする。
【００３４】
実施例１４
【表１４】

上記成分１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００３５】
実施例１５
【表１５】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「散剤」に準じて製し、散剤１０００包を得た。この散剤は、１回１包１日２回の服用を限度とする。
【００３６】
実施例１６
【表１６】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００３７】
実施例１７
【表１７】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤３０００個を得た。この錠剤は、１回３錠１日３回の服用を限度とする。
【００３８】
実施例１８
【表１８】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、チュアブル錠２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００３９】
実施例１９
【表１９】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「細粒剤」に準じて製し、細粒剤１０００包を得た。この細粒剤は、１回１包１日３回の服用を限度とする。
【００４０】
実施例２０
【表２０】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【００４１】
実施例２１
【表２１】

上記成分の１０００倍量を日本薬局方製剤総則「錠剤」に準じて製し、錠剤２０００個を得た。この錠剤は、１回２錠１日３回の服用を限度とする。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１で実施した潰瘍抑制試験における、潰瘍面積の平均値を表すグラフである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an improvement in a preparation containing a salicylic acid derivative.
[0002]
[Prior art]
Salicylic acid derivatives are antipyretic analgesics that have been used frequently for a long time because they exhibit excellent effects such as suppression of fever, headache, and various inflammations, but gastrointestinal tracts such as stomach discomfort, gastric pain, and ulcers after oral administration It is widely known that there is a problem that it is prone to failure. For the purpose of reducing this gastrointestinal disorder, for example, aspirin and antacids, ethenamide and tranexamic acid (publication 2000-159664) are used in combination. In particular, Japanese Patent Publication No. 58-167522 states that aspirin is used in combination with glycine, the simplest α-amino acid, to suppress the degradation of aspirin to salicylate associated with gastrointestinal disorders and reduce side effects. Yes. In addition, the salicylic acid derivative dose is reduced by using a salicylic acid derivative and an antipyretic analgesic of an aniline derivative with less gastrointestinal disorders.
[0003]
Caffeine is a xanthine derivative compound with central excitability and vasoconstriction, and is used mainly in pharmaceuticals and food compositions as a composition for internal use. It is an antipyretic analgesic to improve sleepiness and vasodilatory headache. It is included in rhinitis drugs and general cold medicines. Moreover, although the effect | action which improves an antipyretic analgesic effect by the mixing | blending of caffeine and ibuprofen (Japanese Patent Publication No. 1-24131) etc. is known, neither is disclosed about the relationship between caffeine and gastrointestinal disorder improvement.
[0004]
As described above, various studies have been conducted on the safety of antipyretic analgesics that are frequently used. However, even if they are used repeatedly, the daily dose is more than a certain amount, chronic arthralgia, migraine In cases where gastrointestinal disorders are more likely to occur than usual, such as when used continuously for a long period of time, sufficient effects have not been obtained.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a preparation containing a highly safe salicylic acid derivative that is less affected by side effects such as gastrointestinal disorders due to the salicylic acid derivative and does not depend on the period of administration.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above-mentioned problems, as a result of intensive studies by the present inventors, a combination of a salicylic acid derivative and an α-amino acid or β-amino acid with a xanthine derivative further causes gastric mucosal damage that frequently occurs in the salicylic acid derivative. It has been found that side effects are reduced, and the present invention has been completed.
Since caffeine, which is a xanthine derivative, has a gastric juice secretion promoting action, there is a risk of exacerbating gastrointestinal disorders. Surprisingly, the present invention contributed to the reduction of gastrointestinal disorders.
That is, the present invention is the preparations listed in the following (1) to (16).
(1) (A) selected from at least one salicylic acid derivative prepared to be in the range of 250 to 5000 mg in terms of daily dose for adults, (B) α-amino acid or β-amino acid A preparation containing at least one or more and (C) a xanthine derivative.
(2) The preparation according to (1), wherein the salicylic acid derivative is aspirin, ethenamide, sodium salicylate, sazapyrine or aspirin aluminum.
(3) The preparation according to (1) or (2), which contains 0.01 to 5 parts by weight of a xanthine derivative with respect to 1 part by weight of the total amount in the preparation of α-amino acid or β-amino acid.
(4) The xanthine derivative is at least one selected from the group consisting of caffeine, theophylline, theobromine, diprofylline, proxyphylline, pentoxifylline, or sodium benzoate caffeine, (1) to (3) Formulation.
(5) α-amino acid or β-amino acid is glycine, glycylglycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, phenylalanine, tryptophan, tyrosine, cystine, lysine, arginine, histidine, glutamine, The preparation according to (1) to (4), which is asparagine, glutamic acid, aspartic acid or a β-form thereof, or aminoethylsulfonic acid.
(6) A preparation comprising a combination of at least one α-amino acid or β-amino acid and a xanthine derivative with respect to a salicylic acid derivative prepared so as to be in the range of 250 to 5000 mg in terms of the daily dose for an adult.
(7) A single package of at least one salicylic acid derivative, α-amino acid or β-amino acid and xanthine derivative prepared so as to be in the range of 250 to 5000 mg in terms of daily dose for adults (6) A preparation comprising the combination described.
(8) It comprises at least one α-amino acid or β-amino acid, a salicylic acid derivative and a xanthine derivative, and 0.8 parts by weight or more of an amino acid and 0.15 parts by weight or more of a xanthine derivative per 1 part by weight of the salicylic acid derivative Formulation containing.
(9) The preparation according to (1) to (8), further comprising an antacid and / or vitamins.
(10) A salicylic acid derivative-containing preparation characterized by having a label or document describing use of a salicylic acid derivative, an amino acid and a xanthine derivative in combination on or in the packaging material.
(11) An amino acid-containing preparation characterized by having a label or a document describing use of a salicylic acid derivative, an amino acid and a xanthine derivative in combination on or in a packaging material.
(12) A xanthine derivative-containing preparation characterized by having a label or document describing use of a salicylic acid derivative, an amino acid and a xanthine derivative in combination on or in the packaging material.
(13) A gastrointestinal disorder reducing agent containing an amino acid that enhances the gastrointestinal disorder-reducing effect caused by a salicylic acid derivative when used in combination with a xanthine derivative.
(14) A gastrointestinal disorder-reducing effect enhancer containing a xanthine derivative, which enhances the gastrointestinal disorder-reducing effect by the combined use of a salicylic acid derivative and an amino acid.
(15) A method for antipyretic analgesia and thrombus suppression, wherein gastrointestinal disorders are reduced by administering an amino acid and a xanthine derivative simultaneously with or in parallel with administration of a salicylic acid derivative.
(16) A method for reducing gastrointestinal damage caused by a salicylic acid derivative, wherein an amino acid and a xanthine derivative are administered simultaneously with or in parallel with administration of a salicylic acid derivative.
In the present specification, both a preparation containing essential components as a mixture in a single preparation or a combination of a plurality of preparations containing each component are referred to as “the preparation of the present invention”.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is a preparation containing a salicylic acid derivative, an α-amino acid or β-amino acid and a xanthine derivative.
In the present invention, a salicylic acid derivative means a compound having a salicylic acid skeleton and all pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof, and examples thereof include aspirin, etenzamide, sodium salicylate, and aspirin aluminum. And etezamide are preferred, but the salicylic acid derivative of the present invention does not contain salicylamide. Moreover, a salicylic acid derivative is used in 1 type, or 2 or more types of combinations in the formulation of this invention. The salicylic acid derivative in the preparation of the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention can be obtained, but it is 250 mg or more, preferably 270 mg or more, particularly preferably in terms of the daily dose for adults (15 years or older). The upper limit may be 300 mg or more, and the upper limit can be further designed in consideration of the dose and pharmacological action so that the formulation can be 5000 mg or less, preferably 4000 mg or less, particularly preferably 3000 mg or less. The dose is related to the age of the patient. Specifically, it is 2/3 or less of adults at 11 to 15 years of age, 1/2 or less of adults at 7 to 11 years of age, and 3 to 7 years of age. Less than 1/3 of an adult at less than 1 year, less than 1/4 of an adult at 1 year to less than 3 years old, 1/5 or less of an adult at 6 months to less than 1 year, 1/6 or less at 3 months to less than 6 months However, the dosage is not particularly limited because it can be appropriately increased or decreased depending on body weight, symptoms, administration frequency, and administration method.
[0008]
In the present invention, α-amino acid is a general amino acid contained in a protein, and is used as a comprehensive amino acid preparation in a dosage form such as granule or infusion before or after an amino acid deficiency or surgery, or glutamic acid as an umami component is It is used in foods as a seasoning. Β-amino acids are not contained in proteins. For example, β-alanine is an amino acid constituting pantothenic acid and acetyl CoA, and aminoethylsulfonic acid promotes bile secretion, metabolism, and cell activation. Therefore, it is said to be useful for nutrition and detoxification, and is widely used in eye drops and vitamin-containing health medicines. Specific examples of α-amino acid or β-amino acid in the present invention include glycine, glycylglycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, phenylalanine, tryptophan, tyrosine, cystine, lysine, arginine, Examples thereof include histidine, glutamine, asparagine or β-form thereof, or aminoethylsulfonic acid, and may be all pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof. Of these, glycine, glycylglycine, aluminum glycinate, dihydroxyaluminum glycinate and aminoethylsulfonic acid are preferred. The total amount of α-amino acid or β-amino acid in the preparation of the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention can be obtained, but is usually 10 mg or more, preferably 30 mg or more in terms of daily dose for adults. In particular, the upper limit is 50 mg or more, and the upper limit is usually 1000 mg or less, preferably 950 mg or less, particularly preferably 900 mg or less, considering dose and pharmacological action. Further, the ratio of amino acids in the preparation of the present invention is not particularly limited, but the effect of the present invention can be obtained as long as it is usually 0.8 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of the salicylic acid derivative, preferably 0.9. It is more than part by weight. Further, the upper limit is usually 20 parts by weight or less, preferably 15 parts by weight or less, considering dose and pharmacological action, but is not particularly limited thereto.
[0009]
Examples of the xanthine derivative in the present invention include caffeine, theophylline, theobromine, diprofylline, proxyphylline, pentoxifylline, or all pharmaceutically acceptable salts thereof, and hydrates thereof, preferably caffeine or Examples thereof include sodium benzoate caffeine. The xanthine derivative in the preparation of the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention can be obtained, but is usually 10 mg or more, preferably 30 mg or more, particularly preferably 50 mg or more per day for an adult, and the upper limit is Furthermore, considering dose and pharmacological action, it is usually 400 mg or less, preferably 350 mg or less, preferably 300 mg or less. Further, in the preparation of the present invention, the effect of the present invention can be obtained if the ratio of the xanthine derivative is usually 0.15 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of the salicylic acid derivative, preferably 0.2 parts by weight or more. is there. Further, the upper limit is usually 5 parts by weight or less, preferably 3 parts by weight or less, considering dose and pharmacological action, but is not particularly limited thereto.
[0010]
In the present invention, the ratio of the xanthine derivative to the α-amino acid or β-amino acid is usually 0.05 parts by weight or more when the total amount of the α-amino acid or β-amino acid in the preparation is 1 part by weight. Is preferably 0.1 parts by weight or more, particularly preferably 0.15 parts by weight or more. Further, the upper limit is usually 3 parts by weight or less, preferably 2.5 parts by weight or less, particularly preferably 2 parts by weight or less in consideration of the dose and pharmacological action. The present invention can achieve a sufficient effect at the specific ratio described above, but is not particularly limited thereto.
[0011]
The present invention may be a preparation containing all of the essential ingredients in a single preparation, or may be a preparation combining all of the essential ingredients as a whole combination of a plurality of preparations. In addition, the combination of these preparations may be a composite preparation kit in which a plurality of preparations to be combined are packaged in a single package. The preparation may be in a separate package. The combined preparation of the present invention is a salicylic acid derivative, α-amino acid or β-amino acid prepared so as to be in the range of 250 to 5000 mg in terms of daily dose for an adult as a whole in a plurality of combined preparations. The above and three components of xanthine derivatives are contained as essential components. Furthermore, in the preparation comprising the combination of the present invention, each preparation to be combined may be for simultaneous administration, separate administration or continuous administration. In the case of separate administration or continuous administration, the preparation containing an amino acid is administered first. It is preferable to use a combined preparation.
[0012]
In the preparation of the combination of the present invention, it suffices if it contains all essential components as a whole in a plurality of preparations. In such a case, each preparation contains only salicylic acid derivatives, only amino acids, and only xanthine derivatives. May be. Therefore, in a preparation comprising the combination of the present invention, a preparation containing only a salicylic acid derivative is referred to as a salicylic acid derivative-containing preparation, a preparation containing only an amino acid is referred to as an amino acid-containing preparation, and a preparation containing only a xanthine derivative is referred to as a xanthine derivative-containing preparation. There must be a label or document on which the salicylic acid derivative, the amino acid and the xanthine derivative are used in combination on or in the packaging material of the salicylic acid derivative-containing preparation, amino acid-containing preparation, or xanthine derivative-containing preparation. Is preferred.
Furthermore, the amino acid-containing preparation can be used as a gastrointestinal disorder reducing agent that enhances the gastrointestinal disorder-reducing effect caused by the salicylic acid derivative when used in combination with the xanthine derivative, and the xanthine derivative-containing preparation can be used as a gastrointestinal combination using a salicylic acid derivative and an amino acid. It can be used as a gastrointestinal disorder reducing effect potentiator that enhances the disorder reducing effect.
[0013]
When the antacid is contained or used in combination with the preparation of the present invention, a preparation with further reduced gastrointestinal damage can be obtained, which is particularly preferable. Examples of the antacid include dry aluminum hydroxide gel, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminate metasilicate, aluminum silicate, hydrotalcite, magnesium magnesium hydroxide, aluminum hydroxide gel, aluminum hydroxide / hydrogen carbonate Sodium coprecipitation product, aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, aluminum hydroxide / calcium carbonate / magnesium carbonate coprecipitation product, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium silicate, magnesium hydroxide Magnesium-based antacids such as coprecipitation products of potassium aluminum sulfate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, calcium-based antacids such as precipitated calcium carbonate, calcium lactate and calcium hydroxide, charcoal Sodium hydrogencarbonate, sodium citrate, sodium-based antacids such as sodium acetate, anion exchange resins such as polyamino methylene resins, famotidine, etc. ranitidine and cimetidine H₂Examples include receptor antagonists, proton pump inhibitors, gastric mucin, bandit bones, stone decision, oysters, funnel extract, preferably magnesium silicate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium carbonate, aluminate metasilicate Magnesium, hydrotalcite, synthetic aluminum silicate, aluminum hydroxide, potassium aluminum sulfate, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate.
The antacid in the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a range that is usually used in the technical field. However, when contained or used in combination, it is usually 50 mg or more, preferably 100 mg or more, especially for adults per day. The upper limit is preferably 150 mg or more, and the upper limit is 4 g or less, preferably 3.5 g or less, particularly preferably 3 g or less, considering dose and pharmacological action. Dependent. Further, in the preparation of the present invention, this effect can be obtained if the ratio of the antacid is usually 0.1 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of the salicylic acid derivative, and preferably 0.3 parts by weight or more. Further, the upper limit is usually 10 parts by weight or less, preferably 5 parts by weight or less, considering dose and pharmacological action, but is not particularly limited thereto.
[0014]
Moreover, it is more preferable that vitamins are further contained or used in combination with the preparation of the present invention. Examples of vitamin B include retinal, retinol, retinoic acid, carotene, dehydroretinal, lycopene and pharmacologically acceptable salts thereof (for example, retinol acetate, retinol palmitate, etc.) For example, thiamine, thiamine disulfide, dicetiamine, octothiamine, chicotiamine, bisbutiamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfotiamine, fursultiamine, riboflavin, flavin adenine dinucleotide, pyridoxine, pyridoxal, hydroxocobalamin, cyanocobalamin, Methylcobalamin, deoxyadenocobalamin, folic acid, tetrahydrofolic acid, dihydrofolic acid, nicotinic acid, nicotinamide, nicotinic alcohol, pantothenic acid, pantheno , Biotin, choline, inositol or pharmacologically acceptable salts thereof (for example, thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride, riboflavin butyrate, riboflavin sodium phosphate, sodium flavin adenine dinucleotide, Examples of vitamin Cs such as pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, pyridoxal calcium phosphate, hydroxocobalamin hydrochloride, hydroxocobalamin acetate, calcium pantothenate, sodium pantothenate, etc. include ascorbic acid, erythorbic acid, derivatives thereof and drugs thereof Examples of vitamin Ds such as salts that are physically acceptable (for example, sodium ascorbate and sodium erythorbate) include ergocalciferol, cholecalci Vitamin Es such as tocopherol and its derivatives, ubiquinone derivatives and their pharmacologically, etc.) such as erol, hydroxycholecalciferol, dihydroxycholecalciferol, dihydrotaxosterol and pharmacologically acceptable salts thereof. Other vitamins such as acceptable salts (tocopherol acetate, tocopherol nicotinate, tocopherol succinate, calcium tocopherol succinate, etc.) include, for example, hesperidin, carnitine, ferulic acid, γ-oryzanol, orotic acid, rutin, erio Citrine and pharmacologically acceptable salts thereof (such as carnitine chloride) can be exemplified, and vitamin Bs, vitamin Cs, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof are preferable. Especially when vitamin B1 is combined, a particularly excellent preparation for shoulder pain and back pain can be obtained, and particularly preferred are thiamine, thiamine disulfide, dicetiamine, octothiamine, chicotiamine, bisibutiamine, bisbenchamine, prosul. Examples include thiamine, benfotiamine, fursultiamine, thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, and fursultiamine hydrochloride.
The vitamins in the preparation of the present invention are in the range normally used in the art with both upper and lower limits, and the upper limit is not particularly limited as long as the dose and side effects are taken into consideration, When used in combination, the lower limit for vitamin Bs is 1 mg or more, preferably 2 mg or more, and the upper limit is 50 mg or less, preferably 25 mg or less. For vitamin Cs, the lower limit is 40 mg or more, preferably 50 mg or more. The upper limit is 600 mg or less, preferably 500 mg or less, and in the case of hesperidin, the lower limit is 6 mg or more, preferably 18 mg or more, and the upper limit is 100 mg or less, preferably 90 mg or less.
[0015]
The preparation of the present invention can be combined with various components (including pharmacologically active components and physiologically active components) as necessary. The type of such ingredients is not particularly limited, and for example, antipyretic analgesic ingredients, sedative hypnotic ingredients, anti-inflammatory ingredients, antihistamine ingredients, antiallergic ingredients, antitussive ingredients, bronchodilator ingredients, or sympathetic nerves. A stimulant component, an expectorant component, a crude drug component, etc. can be illustrated. Examples of suitable components in the present invention include the following components.
Antipyretic analgesic component: for example, acetaminophen, lactylphenetidine and the like.
Sedative hypnotic ingredients: for example, bromvalerylurea, allylisopropylacetylurea, etc.
Anti-inflammatory ingredients: eg indomethacin, diclofenac, pranoprofen, piroxicam, epsilon-aminocaproic acid, berberine, glycyrrhizic acid, lysozyme, allantoin, azulene and pharmacologically acceptable salts (eg berberine chloride, berberine sulfate, Diclofenac sodium, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, lysozyme chloride, etc.).
Antihistamine components: for example, chlorpheniramine, clemastine, diphenhydramine, iproheptin, istipendil, dipheterol, diphenylpyraline, triprolidine, tripelenamine, tondilamine, promethazine, methodirazine, carbinoxamine, alimemazine, promethazine, mebuthydroline, phenetazene, , Oxatomide, mequitazine, terfenadine, epinastine, astemizole, ebastine, cetirizine, levocabastine, olopatadine and their pharmacologically acceptable salts (for example, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, ketotifen fumarate, emedastine fumarate, fumarate) Clemastine acid, azelastine hydrochloride, levocabas hydrochloride Emissions, etc.).
Anti-allergic agent components: for example, cromoglycic acid, tranilast, amlexanox, ibudilast, pemirolast, tazanolast and pharmacologically acceptable salts thereof (for example, sodium cromoglycate).
Antitussive ingredients: achloramide, cloperastine, pentoxyberine (carbetapentane), tipepidine, dibutate, dextromethorphan, codeine, dihydrocodeine, noscapine and their pharmacologically acceptable salts (eg cloperastine hydrochloride, tipepidine hibenzate) Dextromethorphan hydrobromide, codeine phosphate, dihydrocodeine phosphate, noscapine hydrochloride, etc.).
Bronchodilator component or sympathomimetic component: ephedrine, methylephedrine, pseudoephedrine, and pharmacologically acceptable salts thereof (for example, ephedrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride, pseudoephedrine hydrochloride, etc.).
Expectorant ingredient: sodium guaiacol sulfonate, guaifenesin, etc.
Herbal medicine ingredients: licorice, kikyo, fennel, chamomile, keihi, kakkonto, etc.
[0016]
The preparation of the present invention can be prepared by arbitrarily selecting various components and additives used for pharmaceuticals, quasi drugs and the like according to the form of the preparation. For example, for solid preparations, binders (hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.), excipients (sucrose, lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous Silica, etc.), lubricants (polyethylene glycol, magnesium stearate, etc.), disintegrants (methyl cellulose, polysorbate 80, croscarmellose sodium, etc.), foaming agents (sodium bicarbonate, etc.) can be used. Moreover, in the semi-solid preparation, a base according to the type of preparation, for example, an ointment base (for example, hydrocarbon base such as petrolatum, liquid paraffin, wax, cetanol, higher fatty acid ester, etc.), gel base ( For example, carboxyvinyl polymer, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, gum, etc.), oily bases (vegetable oils such as olive oil, soybean oil, sesame oil, cottonseed oil, propylene glycol, etc.) can be used. Furthermore, in the solution, a solvent or water as a base, an oily base, a solubilizing agent, a suspending or emulsifying agent, an isotonic agent, a buffering agent and the like can be used. Moreover, you may add antiseptic | preservative, antioxidant, a sweetener, a sour agent, a coloring agent, a fragrance | flavor, a flavoring agent, etc. to these compositions as needed.
[0017]
In the present invention, the dosage form or usage form of the preparation is not particularly limited, and various dosage forms or usage forms can be taken according to the use or type of the preparation.
Examples of the dosage form include solid dosage forms, semi-solid dosage forms, or liquid dosage forms, preferably solid dosage forms. Specifically, tablets (including intraoral quick disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, troches, jelly drops, etc.), granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, Examples include liquids, gels, liposomes, extracts, tinctures, lemonades, syrups, jellies, suspensions, etc. Particularly preferred are tablets, granules, fine granules, powders, hard capsules or softeners. It is a capsule. Further, the tablet may be a dry-coated tablet or a multilayer tablet, and the salicylic acid derivative is preferably contained in the core part in the dry-coated tablet and in the middle layer among the upper, middle and lower layers in the three-layer tablet. These preparations are obtained by a conventional method, and in this case, in addition to the above-mentioned components, conventional additives corresponding to the preparation can be used.
Examples of usage forms of the preparation of the present invention include pharmaceuticals, quasi drugs and cosmetics. In addition, the use as a pharmaceutical is not particularly limited as long as it uses the pharmacological action of the salicylic acid derivative. Examples thereof include antipyretic analgesic, antiplatelet and common cold, and specifically, as antipyretic analgesic. Antipyretic fever, fever, chronic rheumatoid arthritis, rheumatic fever, osteoarthritis, ankylosing spondylitis, periarthritis, connective inflammation (internal use), postoperative pain, toothache, neuralgia, joint pain, low back pain, muscle pain・ Sprain pain, bruise pain, pain due to gout, headache, menstrual pain, menstrual pain, sore throat, sore throat, pain after tooth extraction, ear pain, fracture pain, trauma pain, etc. Of thrombus / embolization in coronary artery disease (chronic stable angina, unstable angina), myocardial infarction, ischemic cerebrovascular disorder (transient cerebral ischemic attack (TIA), cerebral infarction), coronary artery bypass surgery ( CABG) or percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTC) ) Inhibition of thrombus-embolization after enforcement, as the for the common cold can be used symptoms (sore throat cold, fever, chills, headache, joint pain, and the like relaxation of such muscle pain).
The amino acid-containing preparation of the present invention can be used in combination with a salicylic acid derivative and a xanthine derivative for reducing gastrointestinal disorders. Furthermore, the xanthine derivative-containing preparation of the present invention can be used in combination with a salicylic acid derivative and an amino acid for enhancing the gastrointestinal disorder reducing effect.
[0018]
In the present invention, the amino acid and the xanthine derivative may be administered before or simultaneously with the administration of the salicylic acid derivative, and antipyretic analgesia or thrombus in which gastrointestinal disorders are reduced by appropriately selecting the above administration method according to the patient's symptoms and the like. It can be a suppression method or a method of reducing gastrointestinal disorders caused by salicylic acid derivatives. In the method of the present invention, the salicylic acid derivative, amino acid and xanthine derivative are synonymous with those used in the preparation, but the amino acid need not be limited to α or β. In these methods, the salicylic acid derivative, the amino acid, and the xanthine derivative are used in combination, and all the components may be contained in the same preparation or in different preparations. A known or commonly used method can be used according to the above.
[0019]
【The invention's effect】
The present invention is a preparation with excellent safety in which gastrointestinal disorders of salicylic acid derivatives are reduced. This can be achieved by adding or combining a xanthine derivative with at least one salicylic acid derivative, α-amino acid or β-amino acid prepared to be in the range of 250 to 5000 mg in terms of daily dose for adults. This is because the effect of reducing side effects such as gastric mucosal damage that frequently occurs in salicylic acid derivatives is unexpectedly enhanced.
[0020]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on test examples and examples, but the present invention is not limited to these test examples and examples.
[0021]
Test Example 1 Aspirin ulcer inhibition test
Male rats (body weight 140-180 g) fasted for 18 hours were orally administered with the test drugs in Table 1 suspended in 1% aqueous sodium carboxymethylcellulose solution (9 cases in each group). One hour after administration, 200 mg / kg aspirin (suspended in 0.15N HCl / 1% carboxymethylcellulose sodium aqueous solution) was orally administered by gavage. After 3 hours, the stomach was excised and longitudinally cut along a large bay, then fixed with 1% neutral buffered formalin, and the area of the ulcer was measured with an image riser using the stomach specimen. The results are shown in FIG.
[Table 1]

From Comparative Examples 2 and 3 in FIG. 1, it can be seen that the combined use of caffeine alone has almost no ulcer suppressing effect, and Comparative Example 1 and Example 1 show that the combined use of glycine and caffeine enhances the ulcer suppressing effect. Thus, caffeine alone has little effect on reducing gastrointestinal damage caused by salicylic acid derivatives, and seems to enhance the action of amino acids.
As described above, since the preparation of the present invention is a preparation with extremely few gastrointestinal disorders, it is not only used for a while, but particularly in diseases such as chronic joint pain and migraine that require continuous administration of salicylic acid derivatives for a long period of time. Useful.
[0022]
Examples of preparations are given below (all dosage and administration are for adults).
Example 2
[Table 2]

1000 times the amount of the above ingredients were prepared according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Tablets “Tablets” to obtain 2000 tablets. This tablet is limited to take 2 tablets 3 times a day.
[0023]
Example 3
[Table 3]

In accordance with the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Tablets”, 3000 core tablets were produced in an amount 1000 times the amount of [Core Tablet]. In addition, the coated part (outer shell part) was used as a coated part (outer shell part), and tableted together with the previously produced core tablet using a cored tableting machine to produce 3000 cored tablets. This tablet is limited to 3 tablets at a time, 3 times a day.
[0024]
Example 4
[Table 4]

For each granule, 1000 times the amount of the above components were produced according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for “Pharmaceuticals” to obtain granules. Using the obtained granules and an appropriate amount of magnesium stearate, three layers of tablets each having an upper and lower layers of 80 mg and an intermediate layer of 320 mg were compressed to obtain 3000 pieces. This tablet is limited to take 3 tablets at a time, twice a day.
[0025]
Example 5
[Table 5]

1000 times the amount of the above ingredients were prepared according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Tablets “Tablets” to obtain 2000 tablets. This tablet is limited to take 2 tablets 3 times a day.
[0026]
Example 6
[Table 6]

1000 times the amount of the above ingredients were prepared according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for “Pharmaceuticals” and 3000 tablets were obtained. This tablet is limited to take 3 tablets at a time, twice a day.
[0027]
Example 7
[Table 7]

1000 times the amount of the above components were prepared according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for “Pharmaceuticals” “Tablets” and “Granules” to obtain 2000 tablets and 1000 granules. These may be a kit that is packaged for each preparation and is packaged as a single commercial form. This combination preparation is limited to take 1 granule and 2 tablets at a time, twice a day.
[0028]
Example 8
[Table 8]

1000 times the amount of the above ingredients were prepared according to the Japanese Pharmacopoeia General Formulation “Granule” to obtain 1000 granules. This granule is limited to take once a package once a day.
[0029]
Example 9
[Table 9]

With the above ingredients as the contents, with 45% propylene glycol, 40% methyl cellulose and 15% acetyl citrate triethyl ester as the outer skin, 1000 times the above ingredients were produced according to the Japanese Pharmacopoeia General Formula “Capsule” Capsules 2000 capsules were obtained. This hard capsule is limited to take 2 capsules 3 times a day.
[0030]
Example 10
[Table 10]

1000 times the amount of the above ingredients were prepared according to the Japanese Pharmacopoeia General Formulation “Capsule” to obtain 3000 soft capsules. This soft capsule is limited to take 3 capsules 3 times a day.
[0031]
Example 11
[Table 11]

A 1000-fold amount of the above components was produced in accordance with the Japanese Pharmacopoeia Formulation General Rules “Tablets” to obtain 2000 tablets. This tablet is limited to take 2 tablets 3 times a day.
[0032]
Example 12
[Table 12]

1000 times the amount of the above ingredients were prepared according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Tablets “Tablets” to obtain 2000 tablets. This tablet is limited to take 2 tablets 3 times a day.
[0033]
Example 13
[Table 13]

1000 times the amount of the above ingredients were prepared according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for “Pharmaceuticals” and 3000 tablets were obtained. This tablet is limited to 3 tablets at a time, 3 times a day.
[0034]
Example 14
[Table 14]

A 1000-fold amount of the above components was produced according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Tablets “Tablets” to obtain 2000 tablets. This tablet is limited to take 2 tablets 3 times a day.
[0035]
Example 15
[Table 15]

1000 times the amount of the above ingredients were prepared according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Powders “Powder” to obtain 1000 powders. This powder is limited to take once a package twice a day.
[0036]
Example 16
[Table 16]

1000 times the amount of the above ingredients were prepared according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Tablets “Tablets” to obtain 2000 tablets. This tablet is limited to take 2 tablets 3 times a day.
[0037]
Example 17
[Table 17]

1000 times the amount of the above ingredients were prepared according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for “Pharmaceuticals” and 3000 tablets were obtained. This tablet is limited to 3 tablets at a time, 3 times a day.
[0038]
Example 18
[Table 18]

1000 times the amount of the above ingredients were produced according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for “Pharmaceuticals”, and 2000 chewable tablets were obtained. This tablet is limited to take 2 tablets 3 times a day.
[0039]
Example 19
[Table 19]

1000 times the amount of the above ingredients were produced according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations “Fine Granules” to obtain 1000 fine granules. This fine granule can be taken up to 3 times a day.
[0040]
Example 20
[Table 20]

1000 times the amount of the above ingredients were prepared according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Tablets “Tablets” to obtain 2000 tablets. This tablet is limited to take 2 tablets 3 times a day.
[0041]
Example 21
[Table 21]

1000 times the amount of the above ingredients were prepared according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Tablets “Tablets” to obtain 2000 tablets. This tablet is limited to take 2 tablets 3 times a day.
[Brief description of the drawings]
1 is a graph showing an average value of ulcer area in an ulcer suppression test conducted in Test Example 1. FIG.

Claims

（Ａ）成人一日量に換算して２５０乃至５０００ｍｇの範囲になるように調製されたアスピリン、（Ｂ）グリシン、および（Ｃ）カフェインを含有することを特徴とする、アスピリンによる薬理作用により治療するための医薬組成物。(A) Aspirin prepared to be in the range of conversion to 250 or 5000mg adult daily dose, characterized by containing a (B) glycine, and (C) caffeine, the pharmacological action of aspirin A pharmaceutical composition for treatment .

グリシン１重量部に対し、カフェインを０．０１乃至５重量部含有することを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。 Glycine relative to 1 part by weight, claim 1 Symbol placement of a pharmaceutical composition characterized by containing 0.01 to 5 parts by weight of caffeine.

グリシンの含有量が、成人一日量に換算して１０乃至１０００ｍｇである、請求項１又は２記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, wherein the glycine content is 10 to 1000 mg in terms of daily dose for adults .

アスピリンに起因する胃腸障害が軽減される、請求項１〜３いずれか記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein gastrointestinal disorders caused by aspirin are reduced .

解熱鎮痛用、抗血小板用又は感冒用である、請求項１〜４いずれか記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, which is used for antipyretic analgesia, antiplatelet or common cold .

グリシンとカフェインを含有するアスピリンに起因する胃腸障害の軽減剤であって、アスピリン含有製剤と併用されることを特徴とする、胃腸障害の軽減剤。 An agent for reducing gastrointestinal disorders caused by aspirin containing glycine and caffeine, which is used in combination with an aspirin-containing preparation .