JP4309974B2

JP4309974B2 - Ophthalmic formulation

Info

Publication number: JP4309974B2
Application number: JP13979898A
Authority: JP
Inventors: 剛宮崎; 伸治中田; 亮太安藤; 宣男中林; 一彦石原
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1998-05-21
Filing date: 1998-05-21
Publication date: 2009-08-05
Anticipated expiration: 2018-05-21
Also published as: JPH11335301A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、様々な疾患の治療等のために局所的に適用できる眼科用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
眼科疾患の治療方法の一つとして、疾患の治療に有効な薬理活性を有する物質を点眼剤、眼軟膏剤等として調製し、角膜、結膜上等に局所的に適用することが広く行われている。しかし、この適用においては、有効成分を角膜上等に長時間滞留させることが困難であるという問題点がある。
【０００３】
有効成分を角膜上等に長く滞留させる目的で、有効成分をリポソームに内包させた眼科用製剤が開示されている（特表平２−５０１７３０号公報、国際公開特許ＷＯ９６／１９２１１号公報）。しかし、リポソームを使用した眼科用製剤は、リポソームの安定性が悪く長期保存後での効果が十分ではないため、有効成分を角膜上等に長く滞留させる他の手段が求められている。
【０００４】
ところで、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（以下ＭＰＣと略す）を重合してなる重合体は、物品の表面を被覆することにより、その表面に▲１▼蛋白質が付着しにくい（例えば、高分子論文集、第４６巻、第５９１頁、１９８９年）、
▲２▼蛋白質と接触したときに蛋白質変性を誘起しない（生体材料、第９巻、第２４３頁、１９９１年）、
▲３▼優れた抗血栓性（K. Ishihara et al., J.Biomed.Meter.Res., 26, 1543(1992))
等の優れた生体適合性を付与できることが知られており、生体適合材料等としての用途において、有利な物性を有し、且つ生体における高い安全性を有する材料として使用できることが知られている。しかしながら、この高分子を、製剤中の他の有効成分を角膜上等に長時間滞留させるために使用することは従来知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、有効成分を角膜上等に長時間滞留させることができる眼科用製剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、重合体と眼科用薬剤成分とを含む眼科用製剤であって、前記重合体が、下記一般式（１）
【０００７】
【化５】

【０００８】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、ｍは２〜４の整数を示す。）で表されるホスホリルコリン類似基を側鎖に有する重合体からなり、前記眼科用薬剤成分が、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、角膜治療剤、血管収縮剤・充血除去剤、縮瞳剤、緑内障・高眼圧症治療薬、散瞳剤、白内障治療薬、抗生物質、副腎皮質ホルモン剤、抗ウイルス剤、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする眼科用製剤が提供される。
また、本発明によれば、重合体と眼科用薬剤成分とを含む眼科用製剤であって、前記重合体が、下記一般式（１）
【化７】

（式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 及びＲ ³ は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、ｍは２〜４の整数を示す。）で表されるホスホリルコリン類似基を側鎖に有する重合体からなり、前記眼科用薬剤成分が、グリチルリチン酸二カリウム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸ピロカルピン、ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、エチルホスホン酸エチルパラニトロフェニルエチル、ヨウ化エコチオフェイト、臭化ジスチグミン、カルバコール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、塩酸シクロペントレート、臭化水素酸ホマトロピン、硫酸アトロピン、トロピカミド、酒石酸水素エピネフリン、カタリン、ファコリジン、グルタチオン、ピレノキシン、ペンタセシルスルホン酸ナトリウム、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸カナマイシン、硫酸ベカナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、トブラマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロマイシン、硫酸ジベカシン、スルベニシリンナトリウム、ピマリシン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオロメトロン、イドクスウリジン、アシクロビル、水溶性アズレン、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸オキシブプロカイン、アルキルポリアミノエチルグリシン、ポリビニルアルコール・ヨウ素、インドメタシン、ヒアルロン酸ナトリウム、オフロキサシン、トラニラスト、塩酸エトラヒドラゾン、メチル硫酸ネオスチグミン、アミノエチルスルホン酸、リン酸ベタメタゾン、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする眼科用製剤が提供される。
更に本発明によれば、前記重合体が、下記一般式（２）
【０００９】
【化６】

【００１０】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ⁴は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵は−（ＢＯ）n−Ｂ−で表される基（ここでＢは炭素数２〜１２のアルキレン基を示し、ｎは０〜１０の整数を示す。）を示し、ｍは２〜４の整数を示す。）で表されるホスホリルコリン類似基含有単量体の単独重合体、又は前記単量体及び前記単量体と共重合可能な他の単量体の共重合体である前記眼科用製剤が提供される。
さらに本発明によれば、
前記重合体が、下記一般式（３）
【００１１】
【化７】

【００１２】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ⁴は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵は−（ＢＯ）n−Ｂ−で表される基（ここでＢは炭素数２〜１２のアルキレン基を示し、ｎは０〜１０の整数を示す。）を示し、ｍは２〜４の整数を示す。）で表される構成単位（ａ）、又は構成単位（ａ）及び前記一般式（３）で表される構成単位以外の構成単位（ｂ）からなり、前記構成単位（ａ）の割合が１０〜１００モル％である前記眼科用製剤が提供される。
さらに、本発明によれば、前記重合体が、下記式（４）
【００１３】
【化８】

【００１４】
で表される２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの単独重合体、又は２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、これと共重合可能な２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン以外の単量体との共重合体であり、且つ重量平均分子量１，０００〜１０，０００，０００である前記眼科用製剤が提供される。
さらに、本発明によれば、抗菌性剤、清涼化剤、酵素製剤、防腐収斂剤、サルファ剤、及びこれらの混合物からなる群より選択される薬剤成分を更に含む前記眼科用製剤が提供される。
さらに、本発明によれば、前記重合体の含有割合が０．０００１〜４０重量％である前記眼科用製剤が提供される。
さらに、本発明によれば、ｐＨが３．０〜９．０であり、対生理的食塩水浸透圧比が０．５〜２．３である前記眼科用製剤が提供される。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の眼科用製剤は、特定の重合体と眼科用薬剤成分とを含む。
【００１６】
前記特定の重合体は、前記一般式（１）で表されるホスホリルコリン類似基を側鎖に有する重合体（以下、ＰＣ−１重合体と略す）からなる。
【００１７】
前記一般式（１）中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、ｍは２〜４の整数を示す。Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³の炭素数が５以上の場合原料が入手困難であり、またｍが１又は５以上の場合は合成が困難である。
【００１８】
前記ＰＣ−１重合体としては、前記一般式（２）で表されるホスホリルコリン類似基を有する単量体（以下、ＰＣ−１単量体と略す）若しくは前記一般式（１）で表されるホスホリルコリン類似基を１〜２個有するマレイン酸、フマル酸、イタコン酸のエステル等の単量体の重合体、又はこれらの単量体及びこれらの単量体と共重合可能な他の単量体の共重合体等を挙げることができる。
【００１９】
前記ＰＣ−１単量体としては、具体的には例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフェート等が挙げられる。特に前記式（４）で表される化合物である２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（即ち２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート）が、入手性等の点から好ましい。
【００２０】
また、ＰＣ−１単量体等の前記特定のホスホリルコリン類似基含有単量体と共重合可能な他の単量体としては、具体的には例えばスチレン、メチルスチレン、クロロスチレン等のスチリル系単量体；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピバレート等のビニルエステル系単量体；メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔ−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート等の（メタ）アクリル酸エステル系単量体；（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、（メタ）アクリロイルモルホリン等の（メタ）アクリルアミド系単量体；エチルビニルエーテル、ｎ−ブチルビニルエーテル等のビニルエーテル系単量体；（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸ナトリウム塩、イタコン酸、イタコン酸ナトリウム塩、Ｎ−ビニルピロリドン等を挙げることができ、好ましくは、メチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート等を挙げることができる。これらの単量体は、単独又は混合物として用いることができる。
【００２１】
ＰＣ−１重合体としては、好ましくは、構成単位（ａ）として前記一般式（３）で表される構成単位、及び構成単位（ｂ）として前記一般式（３）で表される構成単位以外の構成単位を有する重合体からなるものを挙げることができる。
【００２２】
前記構成単位（ａ）としては、具体的には例えば前記ＰＣ−１単量体の具体例として列挙したものを重合して得られる構成単位等を挙げることができる。また、前記構成単位（ｂ）としては、具体的には例えばＰＣ−１単量体と共重合可能な他の単量体として上に列挙した各種の単量体を重合した際に得られる構成単位等を挙げることができ、好ましくはメチル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート及び２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート並びにこれらの混合物からなる群より選択される単量体を重合した際に得られる構成単位を挙げることができる。
【００２３】
ＰＣ−１重合体における構成単位（ａ）及び構成単位（ｂ）の含有割合は、構成単位（ａ）及び構成単位（ｂ）の合計に対する構成単位（ａ）の割合として、１０〜１００モル％であることが好ましい。構成単位（ａ）の含有割合を１０モル％以上とすることにより、ホスホリルコリン類似基に由来する、眼科用薬剤成分を角膜上等に長時間滞留させ、眼科用薬剤成分の効果の発現を増強させる効果を得ることができる。
【００２４】
ＰＣ−１重合体の分子量は、重量平均分子量として好ましくは１，０００〜１０，０００，０００、さらに好ましくは５，０００〜２，０００，０００であることが望ましい。重量平均分子量を１，０００以上とすることにより、眼科用薬剤成分を角膜上等に長時間滞留させる効果を発現することができ、また重量平均分子量を１０，０００，０００以下とすることにより、製品の粘度を製造しやすい範囲内とすることができる。
【００２５】
ＰＣ−１重合体は、それ自体だけを水溶液等として眼に適用した場合でも、角膜、結膜等の保水性を向上させることにより、ドライアイ、花粉症等のアレルギー、コンタクトレンズ装用時における眼のごろごろ感や乾き目等の症状を治療又は緩和したり、またコンタクトレンズ等の使用時にコンタクトレンズへの蛋白質汚れ等の付着を防止する等の効果を発現することができるが、後述する眼科用薬剤成分と組み合わせて眼科用製剤として点眼した場合、製剤に含まれる眼科用薬剤成分を角膜上等に長時間滞留させることができ、眼科用薬剤成分の効果の発現を増強させることができる。また、ＰＣ−１重合体は、眼刺激性、細胞毒性、急性毒性等はいずれも低く、従って、ＰＣ−１重合体を含む本発明の眼科用製剤は、安全性が高いものと考えられる。
【００２６】
本発明の眼科用製剤中のＰＣ−１重合体の含有割合は、特に限定されないが、０．０００１〜４０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、さらに好ましくは０．０１〜２重量％であることが望ましい。０．０００１重量以上とすることにより、眼科用薬剤成分を角膜上等に滞留させる等の期待される効果を発現することができ、また４０重量％以下とすることにより、製品の粘度を、角膜に物理的刺激を与えない低い値とすることができる。
【００２７】
ＰＣ−１重合体は、ＰＣ−１単量体等の前記一般式（１）で表されるホスホリルコリン類似基を有する単量体及び任意に添加できる他の単量体等の単量体成分をラジカル重合開始剤の存在下、脱気条件下、あるいは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス、二酸化炭素ガス等の不活性ガス置換又は雰囲気中で、水、メタノール、エタノール等の溶媒中で加熱あるいは光を照射することにより重合させることにより製造することができる。
【００２８】
前記重合開始剤としては、特に限定されず通常のラジカル重合開始剤等を用いることができ、具体的には例えば過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルペルオキシピバレート、ｔ−ブチルペルオキシジイソブチレート等の有機過酸化物；２−シアノ−２−プロピルアゾホルムアミド、１，１−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２’−アゾビスイソ酪酸ジメチル、２，２’−アゾビス（２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）、２，２’−アゾビス（２−メチル−Ｎ−（１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）プロピオンアミド）、２，２’−アゾビス（２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド）、２、２’−アゾビスブチリルアミド二水和物、２，２’−アゾビス（２−ヒドロキシメチル）プロピオニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４，４−トリメチルペンタン）等のアゾ系化合物；又は過硫酸アンモニウム等の無機系過酸化物等が挙．げられる。
【００２９】
前記重合を行う際のＰＣ−１単量体等の前記一般式（１）で表されるホスホリルコリン類似基を有する単量体及び他の単量体の単量体成分の仕込み比は、モル比で１０：９０〜１００：０であることが好ましい。また、前記重合を行う際の前記重合開始剤の仕込み比は、単量体成分の総量に対して、好ましくは０．０００００１〜１０重量％、さらに好ましくは０．０００１〜５重量％とすることができる。重合温度は、−１００〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃、さらに好ましくは３０〜８０℃とすることができる。重合時間は、３０分間〜１００時間、好ましくは１〜２４時間とすることができる。
【００３０】
本発明の眼科用製剤中に、前記特定の重合体と併せて含まれる前記眼科用薬剤成分は、眼科疾患の治療において局所投与して角膜等上に長時間滞留させることにより有効な作用を発現する成分であって、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、角膜治療剤、血管収縮剤・充血除去剤、縮瞳剤、緑内障・高眼圧症治療薬、散瞳剤、白内障治療薬、抗生物質、副腎皮質ホルモン剤、抗ウイルス剤、及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【００３１】
前記眼科用薬剤成分は、グリチルリチン酸二カリウム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム等の抗炎症剤；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の角膜治療剤；エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン等の血管収縮剤・充血除去剤；塩酸ピロカルピン、ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、エチルホスホン酸エチルパラニトロフェニルエチル、ヨウ化エコチオフェイト、臭化ジスチグミン、カルバコール等の縮瞳剤；マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール等の緑内障・高眼圧症治療薬；塩酸シクロペントレート、臭化水素酸ホマトロピン、硫酸アトロピン、塩酸フェニレフリン、トロピカミド、エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン等の散瞳剤；カタリン、ファコリジン、グルタチオン、ピレノキシン、ペンタセシルスルホン酸ナトリウム等の白内障治療薬；クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸カナマイシン、硫酸ベカナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、トブラマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロマイシン、硫酸ジベカシン、スルベニシリンナトリウム、ピマリシン等の抗生物質；酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオロメトロン等の副腎皮質ホルモン剤；イドクスウリジン、アシクロビル等の抗ウイルス剤；その他硫酸亜鉛、水溶性アズレン、塩化リゾチーム、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸オキシブプロカイン、アルキルポリアミノエチルグリシン、ポリビニルアルコール・ヨウ素、インドメタシン、ヒアルロン酸ナトリウム、オフロキサシン、トラニラスト、塩酸エトラヒドラゾン、メチル硫酸ネオスチグミン、アミノエチルスルホン酸、リン酸ベタメタゾン、及びこれらの混合物からなる群より選択される。
また、他の薬剤成分として、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム等の抗菌性剤；メントール、ボルネオール、カンフル、ハッカ油等の清涼化剤；ウロキナーゼ、α−キモトリプシン等酵素製剤；硝酸銀等の防腐収斂剤；スルフイソキサゾール等のサルファ剤、及びこれらの混合物等を更に含ませることもできる。
【００３２】
本発明の眼科用製剤中の前記眼科用薬剤成分の含有割合は、薬剤成分によって異なり、特に限定されないが、０．００１〜１０重量％であることが好ましい。
【００３３】
本発明の眼科用製剤のｐＨ及び浸透圧は、特に限定されないが、点眼薬等としての液剤の場合等においては、ｐＨが３．０〜９．０であり、浸透圧が、生理的食塩水に対する浸透圧比として、０．５〜２．３であることが特に好ましい。ｐＨ及び浸透圧をこの範囲内とすることにより、適用時に目に刺激を与えない眼科用製剤とすることができ好ましい。
【００３４】
本発明の眼科用製剤は、必須成分である前記特定の重合体及び眼科用薬剤成分の他に、必要に応じて浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、安定化剤、防腐剤等を含むことができる。
【００３５】
前記浸透圧調整剤あるいはｐＨ調整剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、ホウ酸、ホウ砂、水酸化ナトリウム、塩酸、グリセリン等を用いることができる。
【００３６】
前記粘度調整剤としては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールのランダムあるいはブロック共重合体、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の水溶性高分子等が挙げられる。
【００３７】
前記安定化剤としては、クエン酸、ＥＤＴＡ−２−ナトリウム塩、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００３８】
前記防腐剤としては、特に限定されないが、メチルパラベン、エチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類や塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等の逆性石鹸類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等が好ましく挙げられる。
【００３９】
本発明の眼科用製剤を長期保存する際には、防腐剤を添加することなく、無菌状態で充填し密栓状態で保存することが好ましい。前記密栓状態で保存する場合、容量０．５〜３ｍｌの使い捨てタイプの容器を用いることが好ましい。しかし、容器を開封後１日以上にわたり繰り返し使用する場合には、眼科用製剤中に防腐剤を添加してもよい。
【００４０】
また、本発明の眼科用製剤は、眼軟膏剤として調製する場合は、前記各種の成分の他に、軟膏基剤を含むことができる。前記軟膏基剤としては、特に限定されないが、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン、又はこれらを混合してなるもの等の油性基剤；油相と水相とを界面活性剤等により乳化させた乳剤性基剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等からなる水溶性基剤等が好ましく挙げられる。
【００４１】
本発明の眼科用製剤は、水等の媒体中に前記各種の成分を溶解、懸濁、乳化等させた液剤として調製し、点眼剤又は眼軟膏剤として用いることができる。
【００４２】
前記点眼剤は、目の疲れ、結膜充血、紫外線その他の光線による眼炎、目のかゆみ、目のかすみ、結膜炎、ものもらい、眼瞼炎、緑内障、高眼圧症、白内障、角膜炎、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、涙嚢炎、種々の感染症等の各種疾患の予防、治療若しくは症状緩和、又は麻酔等のためのものとして調製することができる。
【００４４】
本発明の眼科用製剤を点眼剤として使用する場合には、眼中に直接点眼して使用することができる。この際、裸眼に点眼することが好ましいが、含有される眼科用薬剤成分が、コンタクトレンズ装用時に投薬してもよいものである場合は、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、非含水性ソフトコンタクトレンズ、あるいは含水性ソフトコンタクトレンズ等を装着している状態で点眼してもよい。
【００４５】
本発明の眼科用製剤を点眼して投与する場合、投与回数、投与量は薬剤成分によって異なり、特に限定されないが、例えば、通常の点眼剤と同様に、１日に１〜１２回、１回に１〜６滴点眼することができる。
【００４８】
前記眼軟膏剤は、緑内障、高眼圧症、白内障、角膜炎、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、眼瞼炎、涙嚢炎、種々の感染症等の各種疾患の予防、治療若しくは症状緩和、又は麻酔等のためのものとして調製することができる。
【００４９】
前記眼軟膏薬の投与回数、投与量は、薬剤成分によって異なり、特に限定されないが、１日に１〜３回、１回当たり約１〜１００ｍｇ適用することができる。
【００５０】
【発明の効果】
本発明の眼科用製剤は、眼科用薬剤成分と特定の側鎖を有する重合体とを含むので、眼科用薬剤成分を角膜上等に長時間滞留させることができ、眼科用薬剤成分の効果の発現を増強させることができる。従って、少ない投与回数で高い治療効果が得られる眼科用製剤として有用である。
【００５１】
【実施例】
以下実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５２】
合成例１
単量体としてＭＰＣを５．０ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）、溶媒としてエタノール５０ｍｌ、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（以下ＡＩＢＮと略す）２５ｍｇ（全単量体１００重量部に対して０．５重量部）を用い、窒素気流下、６０℃で２４時間重合反応を行った。反応終了後、アセトン２０００ｍｌ中に沈殿させ、さらにエタノールに溶解後アセトン２０００ｍｌで再沈殿を行った後、６０℃で２４時間減圧乾燥を行い、固形状白色の重合体を得た。得られた重合体は水溶性であった。
【００５３】
収率及びＧＰＣ（展開溶媒；水、標準試料；ポリエチレングリコール）による分子量の測定結果を表１に示す。
【００５４】
合成例２〜７
単量体及び重合開始剤として表１に示す種類及び配合量の単量体及びＡＩＢＮを用い、また表１に示す反応時間及び温度で反応を行った他は、合成例１と同様に操作し、重合体を得、分子量を測定した。結果を表１に示す。また、得られた重合体中のＭＰＣに基づく構成単位の割合を、重合体中に含まれるリンを定量することにより求めた。結果を表１に示す。
【００５５】
【表１】

【００５６】
なお、表中に用いた略号は以下の通りである。
【００５７】
ＥＨＭＡ；２−エチルヘキシルメタクリレート
ＢＨＡ；ｎ−ブチルメタクリレート
ＭＭＡ；メチルメタクリレート
実施例１
合成例１で合成し精製したＭＰＣの重合体２．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、イプシロン（ε−）アミノカプロン酸１．０ｇ、塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ、グルコン酸クロルヘキシジン０．００５ｇ、及びホウ酸０．５ｇをとり、精製水を加えて合計１００ｇとし、これを０．２μｍのメンブランフィルターで除菌処理して点眼用製剤を調製した。得られた点眼用製剤について、ｐＨ及び生理食塩水に対する浸透圧比を測定した。結果を表２に示す。
【００５８】
なお、ｐＨの測定は、ＪＩＳＺ８８０２（１９８４）に準じて行い、浸透圧比は、氷点測定法によるオズモメーター（ＦｉｓｋｅＭｏｄｅｌ−１１０マイクロサンプル・オズモメーター）を用いて測定した。
【００５９】
実施例２〜７
表２に示す種類及び量の重合体並びに眼科用薬剤成分を含む薬剤成分及び他の成分を使用した他は、実施例１と同様に操作し、点眼剤を得、ｐＨ及び生理食塩水に対する浸透圧比を測定した。結果を表２に示す。
【００６０】
【表２】

【００６１】
なお、表中合成例１、合成例２は、それぞれ合成例１又は２で合成し精製した重合体を用いたことを示す。
【００６２】
実施例８〜３３
表３〜６に示す種類及び量の重合体並びに眼科用薬剤成分及び他の成分を使用した他は、実施例１と同様に操作し、点眼剤を得た。
【００６３】
【表３】

【００６４】
【表４】

【００６５】
【表５】

【００６６】
【表６】

【００６７】
試験例
合成例１で合成し精製した重合体１ｇと、薬剤成分のモデルとしてのフルオレセインとを生理的食塩水（ｐＨ＝６．８、対生理的食塩水浸透圧比１．０）に溶解して１００ｍｌとし、フルオレセイン１００ｐｐｍを含む眼科用製剤モデルを調製した。
【００６８】
この眼科用製剤モデル５０μｍを、内径１．２ｍｍ、長さ１ｃｍのアセチルセルロース製の中空糸中に、シリンジを用いて注入した後、直ちに生理的食塩水１２０μｌを注入して洗浄した。
【００６９】
なお、内径１．２ｍｍ、長さ１ｃｍの中空糸の中空部の体積（７０μｌ）は、眼中の涙液量に相当し、また、眼科用製剤モデルの使用量５０μｌは点眼薬の約１滴分に相当し、また、生理的食塩水１２０μｌは、１時間に分泌される涙の量に相当する。
【００７０】
続いて、７０％エタノール水溶液２００μｌを注入し、流出した液２００μｌを採取した。この液を蒸留水にて希釈し２ｍｌとしたのち、蛍光光度計（励起波長４９０ｎｍ、検出波長５２０ｎｍ）で蛍光強度を測定したところ、１５７８±２６３であった。
【００７１】
比較試験例
合成例１で合成し精製した重合体を添加しなかった他は試験例と同様に操作し、蛍光強度を測定したところ、３４±２８であった。
【００７２】
試験例及び比較試験例の結果より、特定の重合体及び薬剤成分を含む本発明の眼科用製剤は、涙によって洗われる部位において、薬剤成分のみを含む製剤より多く、適用された部位に滞留することが分かる。
【００７３】
実施例３４
６匹のウサギのそれぞれの片眼にラウリル硫酸ナトリウムの１％水溶液を１日当たり３回、１〜２滴／１回で６日間点眼し、人工的に炎症を起こさせた。
【００７４】
ウサギを２匹づつ３群に分け、第１群には、炎症を起こさせた側の眼に実施例３で調製した点眼用製剤を１日あたり１回、１〜３滴／１回で点眼することにより治療し、炎症を起こさせない側の眼と比較することにより経過を観察した。
【００７５】
第２群では、ＭＰＣの重合体を添加しなかった他は実施例３と同様に操作して調製した点眼用製剤を用いた他は、第１群と同様に操作し、経過を観察した。
【００７６】
第３群では、塩酸ナファゾリン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸二カリウム及びイプシロンアミノカプロン酸を添加しなかった他は実施例３と同様に操作して調製した点眼用製剤を用いた他は、第１群と同様に操作し、経過を観察した。
【００７７】
その結果、第１群においては、炎症が２例とも治療開始後３日目に回復した。第２群においては、炎症が２例とも治療開始後５日目に回復した。第３群においては、炎症が２例とも治療開始後１０日目に回復した。
【００７８】
また、第１〜３群のいずれにおいても、製剤の投与による副作用と思われる反応は何も観察されなかった。
【００７９】
以上の結果から、本発明の眼科用製剤は、ＭＰＣ重合体を含まず眼科用薬剤成分を含む製剤や、ＭＰＣ重合体のみを含む製剤に比べて、優れた治療効果を有していることが分かる。また、ウサギの眼における薬剤による刺激に対する感受性は一般にヒトより高いので、本実施例の結果から、本発明の眼科用製剤はヒトに対して投与した場合も有効かつ安全に使用できることが期待される。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an ophthalmic preparation that can be applied topically for the treatment of various diseases.
[0002]
[Prior art]
As one of the treatment methods for ophthalmic diseases, it is widely practiced to prepare substances having pharmacological activity effective for the treatment of diseases as eye drops, eye ointments, etc., and apply them locally on the cornea, conjunctiva etc. Yes. However, in this application, there is a problem that it is difficult to retain the active ingredient on the cornea for a long time.
[0003]
For the purpose of causing the active ingredient to stay on the cornea for a long time, an ophthalmic preparation in which the active ingredient is encapsulated in a liposome has been disclosed (Japanese Patent Publication No. 2-501730, International Publication No. WO96 / 19211). However, ophthalmic preparations using liposomes have poor liposome stability and are not sufficiently effective after long-term storage. Therefore, other means for retaining the active ingredient on the cornea for a long time are required.
[0004]
By the way, a polymer obtained by polymerizing 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine (hereinafter abbreviated as MPC) covers the surface of an article so that (1) protein is less likely to adhere to the surface (for example, collection of polymer papers) 46, 591, 1989),
(2) Does not induce protein denaturation when contacted with protein (Biomaterial, Vol. 9, 243, 1991),
(3) Excellent antithrombogenicity (K. Ishihara et al., J. Biomed. Meter. Res., 26, 1543 (1992))
It is known that it can be used as a material having advantageous physical properties and high safety in a living body in applications such as a biocompatible material. However, it has not been conventionally known that this polymer is used for retaining other active ingredients in the preparation on the cornea for a long time.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an ophthalmic preparation capable of retaining an active ingredient on the cornea for a long time.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
According to the present invention, a polymer andOphthalmicAn ophthalmic preparation comprising a drug component, wherein the polymer is represented by the following general formula (1):
[0007]
[Chemical formula 5]

[0008]
(Wherein R¹, R²And R^ThreeAre the same or different groups, and a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group, m shows the integer of 2-4. ) And a polymer having a phosphorylcholine-like group in the side chain.The ophthalmic drug component is an anti-inflammatory agent, an antihistamine, a corneal therapeutic agent, a vasoconstrictor / decongestant, a miotic agent, a glaucoma / ocular hypertension agent, a mydriatic agent, a cataract agent, an antibiotic, Selected from the group consisting of corticosteroids, antiviral agents, and mixtures thereof.An ophthalmic preparation is provided.
Moreover, according to the present invention,An ophthalmic preparation comprising a polymer and an ophthalmic drug component, wherein the polymer is represented by the following general formula (1):
[Chemical 7]

(Wherein R ¹ , R ² And R ^Three Are the same or different groups, and a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group, m shows the integer of 2-4. ), And the ophthalmic drug component includes dipotassium glycyrrhizinate, epsilon aminocaproic acid, allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, sodium azulene sulfonate, zinc sulfate, Zinc lactate, lysozyme chloride, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, sodium flavin adenine dinucleotide, cyanocobalamin, retinol acetate, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, chondroitin sulfate, epinephrine, Epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, phenylephrine hydrochloride, dl-methyl ester hydrochloride Edrin, pilocarpine hydrochloride, pilocarpine, physostigmine salicylate, ethyl paranitrophenylethyl phosphonate, ecothiofeto iodide, distigmine bromide, carbachol, timolol maleate, befnolol hydrochloride, carteolol hydrochloride, cyclopentrate hydrochloride, hydrogen bromide Acid homatropine, atropine sulfate, tropicamide, epinephrine hydrogen tartrate, catalin, facollidine, glutathione, pirenoxine, sodium pentacecilsulfonate, chloramphenicol, erythromycin, erythromycin lactobionate, oxytetracycline hydrochloride, kanamycin sulfate, bekanamycin sulfate, gentamicin sulfate , Tobramycin, sisomycin sulfate, micromycin sulfate, dibekacin sulfate, sulbenicillin Thorium, pimaricin, hydrocortisone acetate, prednisolone acetate, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone, triamcinolone acetonide, fluorometholone, idoxuridine, acyclovir, water-soluble azulene, sodium cromoglycate, oxybuprocaine hydrochloride, alkylpolyaminoethylglycine, polyvinyl alcohol An ophthalmic preparation characterized by being selected from the group consisting of iodine, indomethacin, sodium hyaluronate, ofloxacin, tranilast, etrahydrazone hydrochloride, neostigmine methyl sulfate, aminoethyl sulfonic acid, betamethasone phosphate, and mixtures thereof Provided.
Furthermore, according to the present invention,The polymer is represented by the following general formula (2)
[0009]
[Chemical 6]

[0010]
(Wherein R¹, R²And R^ThreeAre the same or different groups and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;^FourRepresents a hydrogen atom or a methyl group, R^FiveRepresents a group represented by-(BO) n-B- (wherein B represents an alkylene group having 2 to 12 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 10), and m represents 2 to 4. Indicates an integer. The ophthalmic preparation is a homopolymer of a phosphorylcholine-like group-containing monomer represented by formula (I) or a copolymer of the monomer and another monomer copolymerizable with the monomer. The
Furthermore, according to the present invention,
The polymer is represented by the following general formula (3)
[0011]
[Chemical 7]

[0012]
(Wherein R¹, R²And R^ThreeAre the same or different groups and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;^FourRepresents a hydrogen atom or a methyl group, R^FiveRepresents a group represented by-(BO) n-B- (wherein B represents an alkylene group having 2 to 12 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 10), and m represents 2 to 4. Indicates an integer. ), Or a structural unit (a) and a structural unit (b) other than the structural unit represented by the general formula (3), and the proportion of the structural unit (a) is 10 Said ophthalmic formulation is provided which is ˜100 mol%.
Furthermore, according to the present invention, the polymer has the following formula (4):
[0013]
[Chemical 8]

[0014]
A homopolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine represented by: or a copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine and a monomer other than 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine copolymerizable therewith, and The ophthalmic preparation having a weight average molecular weight of 1,000 to 10,000,000 is provided.
  Furthermore, according to the present invention,AntiFungal agent, coolingAgent, fermentationBase preparation, antiseptic astringent, sulfaAgent, andSelected from the group consisting ofFurther includes a pharmaceutical ingredientProvided said ophthalmic formulationIt is.
  Furthermore, according to this invention, the said ophthalmic formulation whose content rate of the said polymer is 0.0001 to 40 weight% is provided.
  Furthermore, according to the present invention, there is provided the ophthalmic preparation having a pH of 3.0 to 9.0 and a physiological saline osmotic pressure ratio of 0.5 to 2.3.
[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
  The ophthalmic preparation of the present invention comprises a specific polymer andOphthalmicAnd a pharmaceutical ingredient.
[0016]
The specific polymer is composed of a polymer having a phosphorylcholine-like group represented by the general formula (1) in the side chain (hereinafter abbreviated as PC-1 polymer).
[0017]
In the general formula (1), R¹, R²And R^ThreeAre the same or different groups and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and m represents an integer of 2 to 4. R¹, R²And R^ThreeWhen the number of carbon atoms is 5 or more, it is difficult to obtain raw materials, and when m is 1 or 5 or more, synthesis is difficult.
[0018]
The PC-1 polymer is represented by a monomer having a phosphorylcholine-like group represented by the general formula (2) (hereinafter abbreviated as PC-1 monomer) or the general formula (1). Polymers of monomers such as maleic acid, fumaric acid and itaconic acid ester having 1 to 2 phosphorylcholine-like groups, or these monomers and other monomers copolymerizable with these monomers And the like.
[0019]
Specific examples of the PC-1 monomer include 2- (meth) acryloyloxyethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate and 3- (meth) acryloyloxypropyl-2 ′-(trimethyl). Ammonio) ethyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 5- (meth) acryloyloxypentyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 2- (meta ) Acryloyloxyethyl-2 '-(triethylammonio) ethyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-2'-(triethylammonio) ethyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-2 '-(triethyl) Ammonio) ethyl phosphate 5- (meth) acryloyloxypentyl-2 ′-(triethylammonio) ethyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-2 ′-(tripropylammonio) ethyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl- 2 '-(Tripropylammonio) ethyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-2'-(tripropylammonio) ethyl phosphate, 5- (meth) acryloyloxypentyl-2 '-(tripropylammonio) ) Ethyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-2 ′-(tributylammonio) ethyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-2 ′-(tributylammonio) ethyl phosphate, 4- (meth) acryloyl Oxibu 2 '-(tributylammonio) ethyl phosphate, 5- (meth) acryloyloxypentyl-2'-(tributylammonio) ethyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-3 '-(trimethylammonio) Propyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-4 ′-(trimethylammonio) butyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-3 ′-(triethylammonio) propyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxy Ethyl-4 ′-(triethylammonio) butyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-3 ′-(tripropylammonio) propyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-4 ′-(tripropylammoni) E) Buchi Ruphosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-3 ′-(tributylammonio) propyl phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-4 ′-(tributylammonio) butyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxy Propyl-3 ′-(trimethylammonio) propyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-4 ′-(trimethylammonio) butyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-3 ′-(triethylammonio) Propyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-4′-triethylammonio) butyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-3 ′-(tripropylammonio) propyl phosphate, 3- (meth) acrylate Royloxypropyl-4 '-(tripropylammonio) butyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-3'-(tributylammonio) propyl phosphate, 3- (meth) acryloyloxypropyl-4 '-(tributyl Ammonio) butyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-3 ′-(trimethylammonio) propyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-4 ′-(trimethylammonio) butyl phosphate, 4- (meta ) Acryloyloxybutyl-3 '-(triethylammonio) propyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-4'-(triethylammonio) butyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-3 '-(triple) Pyrammonio) propyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-4 ′-(tripropylammonio) butyl phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl-3 ′-(tributylammonio) propyl phosphate, 4- (meta And acryloyloxybutyl-4 ′-(tributylammonio) butyl phosphate. In particular, 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine (that is, 2-methacryloyloxyethyl-2 '-(triethylammonio) ethyl phosphate), which is a compound represented by the formula (4), is preferable from the viewpoint of availability.
[0020]
In addition, specific examples of other monomers copolymerizable with the specific phosphorylcholine-like group-containing monomer such as PC-1 monomer include styryl-based monomers such as styrene, methylstyrene, and chlorostyrene. Polymers; vinyl ester monomers such as vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl pivalate; methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, t-butyl (meth) acrylate, 2- (Meth) acrylic acid ester monomers such as ethylhexyl (meth) acrylate, dodecyl (meth) acrylate, stearyl (meth) acrylate, 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, benzyl (meth) acrylate; (meth) acrylamide, N, N-dimethyl (meth) acrylamide, N, N-dimethyl (Meth) acrylamide monomers such as minopropylacrylamide and (meth) acryloylmorpholine; vinyl ether monomers such as ethyl vinyl ether and n-butyl vinyl ether; (meth) acrylic acid, sodium (meth) acrylate, itacon Acid, sodium itaconate, N-vinylpyrrolidone, etc., preferably methyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, 2-hydroxyethyl (meth) An acrylate etc. can be mentioned. These monomers can be used alone or as a mixture.
[0021]
The PC-1 polymer is preferably other than the structural unit represented by the general formula (3) as the structural unit (a) and the structural unit represented by the general formula (3) as the structural unit (b). The thing which consists of a polymer which has the following structural unit can be mentioned.
[0022]
Specific examples of the structural unit (a) include structural units obtained by polymerizing those listed as specific examples of the PC-1 monomer. Further, as the structural unit (b), specifically, for example, a structure obtained by polymerizing the various monomers listed above as other monomers copolymerizable with the PC-1 monomer Units, etc., and preferably a unit selected from the group consisting of methyl (meth) acrylate, butyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, and mixtures thereof. The structural unit obtained when polymerizing the monomer can be mentioned.
[0023]
  The content ratio of the structural unit (a) and the structural unit (b) in the PC-1 polymer is 10 to 100 mol% as the ratio of the structural unit (a) to the total of the structural unit (a) and the structural unit (b). It is preferable that By making the content ratio of the structural unit (a) 10 mol% or more, it is derived from a phosphorylcholine-like group,OphthalmicThe drug component stays on the cornea for a long time,OphthalmicAn effect of enhancing the expression of the effect of the drug component can be obtained.
[0024]
  The molecular weight of the PC-1 polymer is preferably 1,000 to 10,000,000, more preferably 5,000 to 2,000,000 as a weight average molecular weight. By setting the weight average molecular weight to 1,000 or more,OphthalmicThe effect of retaining the drug component on the cornea for a long time can be exhibited, and by setting the weight average molecular weight to 10,000,000 or less, the viscosity of the product can be easily produced.
[0025]
  Even when the PC-1 polymer itself is applied to the eye as an aqueous solution alone, it improves the water retention of the cornea, conjunctiva, etc., so that allergies such as dry eye and hay fever, It is possible to treat or alleviate symptoms such as feeling of dryness and dry eyes, and to prevent the adhesion of protein stains etc. to contact lenses when using contact lenses, etc.OphthalmicIncluded in the formulation when instilled as an ophthalmic formulation in combination with a drug componentOphthalmicThe drug component can stay on the cornea for a long time,OphthalmicThe expression of the effect of the drug component can be enhanced. The PC-1 polymer has low eye irritation, cytotoxicity, acute toxicity and the like. Therefore, the ophthalmic preparation of the present invention containing the PC-1 polymer is considered to have high safety.
[0026]
  The content ratio of the PC-1 polymer in the ophthalmic preparation of the present invention is not particularly limited, but is 0.0001 to 40% by weight, preferably 0.001 to 10% by weight, more preferably 0.01 to 2% by weight. % Is desirable. By making it 0.0001 weight or more,OphthalmicExpected effects such as retention of the drug component on the cornea, etc., and by making it 40% by weight or less, the viscosity of the product should be a low value that does not cause physical irritation to the cornea Can do.
[0027]
The PC-1 polymer comprises monomer components such as a monomer having a phosphorylcholine-like group represented by the general formula (1) such as a PC-1 monomer and other monomers that can be optionally added. Heat or light in a solvent such as water, methanol or ethanol in the presence of a radical polymerization initiator, under degassing conditions, or in an inert gas substitution or atmosphere such as nitrogen gas, argon gas, helium gas or carbon dioxide gas It can manufacture by polymerizing by irradiating.
[0028]
The polymerization initiator is not particularly limited, and an ordinary radical polymerization initiator can be used. Specifically, for example, benzoyl peroxide, lauroyl peroxide, diisopropyl peroxydicarbonate, t-butylperoxy-2-ethyl Organic peroxides such as hexanoate, t-butylperoxypivalate, t-butylperoxydiisobutyrate; 2-cyano-2-propylazoformamide, 1,1-azobis (cyclohexane-1-carbonitrile), 2 , 2′-azobis (2-amidinopropane) dihydrochloride, 2,2′-azobis (2-methylbutyronitrile), 2,2′-azobisisobutyronitrile, 2,2′-azobis (2 , 4-dimethylvaleronitrile), 2,2′-azobis (4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitrile) 4,4′-azobis (4-cyanovaleric acid), dimethyl 2,2′-azobisisobutyrate, 2,2′-azobis (2- (5-methyl-2-imidazolin-2-yl) propane) dihydrochloride 2,2′-azobis (2- (2-imidazolin-2-yl) propane) dihydrochloride, 2,2′-azobis (2- (2-imidazolin-2-yl) propane), 2,2 ′ -Azobis (2-methyl-N- (1,1-bis (hydroxymethyl) ethyl) propionamide), 2,2'-azobis (2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propionamide), 2, 2'-azobisbutyrylamide dihydrate, 2,2'-azobis (2-hydroxymethyl) propionitrile), 2,2'-azobis (2,4,4-trimethylpentane), etc. Compound; or persulfuric acid Inorganic peroxides are levator such ammonium. I can get lost.
[0029]
The charging ratio of the monomer component of the monomer having the phosphorylcholine-like group represented by the general formula (1) such as the PC-1 monomer and the other monomer in the polymerization is a molar ratio. It is preferable that it is 10: 90-100: 0. Moreover, the charging ratio of the polymerization initiator when performing the polymerization is preferably 0.000001 to 10% by weight, more preferably 0.0001 to 5% by weight, based on the total amount of the monomer components. Can do. The polymerization temperature can be −100 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., more preferably 30 to 80 ° C. The polymerization time can be 30 minutes to 100 hours, preferably 1 to 24 hours.
[0030]
  In the ophthalmic preparation of the present invention, the above-mentioned specific polymer is contained in combination with the specific polymer.OphthalmicThe drug component is a component that expresses an effective action by being locally administered in the treatment of ophthalmic diseases and retaining on the cornea for a long time,Anti-inflammatory agents, antihistamines, corneal treatments, vasoconstrictors / decongestants, miosis, glaucoma / ocular hypertension, mydriatics, cataracts, antibiotics, corticosteroids, antivirals, And a mixture of these.
[0031]
  SaidOphthalmicDrug ingredientTheAnti-inflammatory agents such as dipotassium lithyllithate, epsilon aminocaproic acid, allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, sodium azulenesulfonate, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme chloride; antihistamines such as diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate; flavin adenine Corneal treatments such as dinucleotide sodium, cyanocobalamin, retinol acetate, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, sodium chondroitin sulfate; epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, Removal of vasoconstrictor and hyperemia such as naphazoline nitrate, phenylephrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochlorideAgent; saltMiotic agents such as pilocarpine acid, pilocarpine, physostigmine salicylate, ethyl paranitrophenylethyl phosphonate, ecothiofate iodide, distigmine bromide, carbachol, etc .; glaucoma / high eyesight such as timolol maleate, befnolol hydrochloride, carteolol hydrochloride Anti-hypertensives; cyclopentrate hydrochloride, fomatropine hydrobromide, atropine sulfate, phenylephrine hydrochloride, tropicamide, epinephrine, epinephrine hydrogen tartrate, etc .; cataracts such as catalin, facollidine, glutathione, pyrenoxine, sodium pentacecil sulfonate TreatmentMedicine;Antibiotics such as loramphenicol, erythromycin, erythromycin lactobionate, oxytetracycline hydrochloride, kanamycin sulfate, bekanamycin sulfate, gentamicin sulfate, tobramycin, sisomycin, micromycin sulfate, dibekacin sulfate, sulbenicillin sodium, pimaricin; hydrocortisone acetate Corticosteroids such as prednisolone acetate, sodium dexamethasone phosphate, dexamethasone, triamcinolone acetonide, fluorometholone; antiviral agents such as idoxuridine, acyclovir; other zinc sulfate, water-soluble azulene, lysozyme chloride, sodium cromoglycate, Oxybuprocaine hydrochloride, alkylpolyaminoethylglycine, polyvinyl alcohol / iodine, indomethacin, hyal Sodium phosphate, ofloxacin, tranilast, hydrochloric Etorahidorazon, neostigmine methylsulfate, aminoethyl sulfonic acid, phosphoric acid betamethasone, and mixtures thereofSelected from the group consisting of things.
  In addition, as other drug components, antibacterial agents such as sulfamethoxazole, sulfamethoxazole sodium, sulfisoxazole, sulfisomidine sodium; cooling of menthol, borneol, camphor, mint oil, etc. Agents; enzyme preparations such as urokinase and α-chymotrypsin; antiseptic and astringents such as silver nitrate; sulfa drugs such as sulfisoxazole; and mixtures thereof.
[0032]
  In the ophthalmic preparation of the present invention,OphthalmicThe content ratio of the drug component varies depending on the drug component and is not particularly limited, but is preferably 0.001 to 10% by weight.
[0033]
The pH and osmotic pressure of the ophthalmic preparation of the present invention are not particularly limited, but in the case of a liquid preparation such as eye drops, the pH is 3.0 to 9.0, and the osmotic pressure is physiological saline. The osmotic pressure ratio is particularly preferably 0.5 to 2.3. By setting the pH and osmotic pressure within these ranges, an ophthalmic preparation that does not irritate the eyes during application can be obtained.
[0034]
  The ophthalmic preparation of the present invention comprises the specific polymer as an essential component andOphthalmicIn addition to the drug component, an osmotic pressure adjusting agent, a pH adjusting agent, a viscosity adjusting agent, a stabilizer, an antiseptic, and the like can be included as necessary.
[0035]
Examples of the osmotic pressure adjusting agent or pH adjusting agent include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, magnesium sulfate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, boric acid. Borax, sodium hydroxide, hydrochloric acid, glycerin and the like can be used.
[0036]
Examples of the viscosity modifier include polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl pyrrolidone (PVP), methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyethylene glycol, a random or block copolymer of ethylene glycol and propylene glycol, sodium hyaluronate, chondroitin sulfate. Examples thereof include water-soluble polymers such as sodium.
[0037]
Examples of the stabilizer include citric acid, EDTA-2-sodium salt, sodium sulfite, sodium bisulfite and the like.
[0038]
The preservative is not particularly limited, but paraoxybenzoates such as methylparaben and ethylparaben, reverse soaps such as benzalkonium chloride and chlorhexidine gluconate, alcohols such as chlorobutanol and phenylethyl alcohol, dehydro Sodium acetate, sorbic acid, sodium sorbate and the like are preferred.
[0039]
When the ophthalmic preparation of the present invention is stored for a long period of time, it is preferably filled in a sterile state and stored in a sealed state without adding a preservative. When storing in the sealed state, it is preferable to use a disposable container having a capacity of 0.5 to 3 ml. However, when the container is repeatedly used for more than 1 day after opening, an antiseptic may be added to the ophthalmic preparation.
[0040]
Moreover, the ophthalmic preparation of the present invention can contain an ointment base in addition to the above-mentioned various components when it is prepared as an eye ointment. The ointment base is not particularly limited, but is an oily base such as petrolatum, liquid paraffin, polyethylene, or a mixture thereof; an emulsion obtained by emulsifying an oil phase and an aqueous phase with a surfactant or the like. Bases: Water-soluble bases composed of hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol and the like are preferred.
[0041]
  The ophthalmic preparation of the present invention is prepared as a solution obtained by dissolving, suspending or emulsifying the above-mentioned various components in a medium such as water.Agent or eyeIt can be used as an ointment.
[0042]
The eye drops are eye fatigue, conjunctival hyperemia, eye inflammation caused by ultraviolet rays or other rays, itchy eyes, blurred eyes, conjunctivitis, sty, blepharitis, glaucoma, ocular hypertension, cataract, keratitis, corneal ulcer, cornea It can be prepared for the prevention, treatment or alleviation of symptoms, anesthesia and the like for various diseases such as epithelial detachment, lacrimal cystitis, and various infectious diseases.
[0044]
  Instill the ophthalmic preparation of the present inventionAgent andCan be used by instilling directly into the eye. In this case, it is preferable to instill in the naked eye, but containedOphthalmicWhen the drug component may be administered when a contact lens is worn, a hard contact lens, an oxygen-permeable hard contact lens, a non-hydrous soft contact lens, or a hydrous soft contact lens is mounted May be instilled.
[0045]
When the ophthalmic preparation of the present invention is administered by instillation, the number of administrations and the dose vary depending on the drug components and are not particularly limited, but for example, 1 to 12 times a day, once a day as in the case of normal eye drops 1 to 6 drops can be instilled.
[0048]
  The eye ointment contains various diseases such as glaucoma, ocular hypertension, cataract, keratitis, corneal ulcer, corneal epithelial detachment, blepharitis, lacrimal cystitis, and various infectious diseases.Prediction of the diseaseIt can be prepared for prevention, treatment or symptom relief, anesthesia or the like.
[0049]
The frequency and dose of administration of the eye ointment vary depending on the drug component, and are not particularly limited, but can be applied 1 to 3 times a day, about 1 to 100 mg per time.
[0050]
【The invention's effect】
  The ophthalmic preparation of the present invention isOphthalmicSince it contains a drug component and a polymer having a specific side chain,OphthalmicThe drug component can stay on the cornea for a long time,OphthalmicThe expression of the effect of the drug component can be enhanced. Therefore, it is useful as an ophthalmic preparation capable of obtaining a high therapeutic effect with a small number of administrations.
[0051]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[0052]
Synthesis example 1
5.0 g (16.9 mmol) of MPC as a monomer, 50 ml of ethanol as a solvent, 25 mg of azobisisobutyronitrile (hereinafter abbreviated as AIBN) as a polymerization initiator (0. 5 parts by weight) was used for 24 hours at 60 ° C. under a nitrogen stream. After completion of the reaction, the reaction mixture was precipitated in 2000 ml of acetone, further dissolved in ethanol, reprecipitated with 2000 ml of acetone, and then dried under reduced pressure at 60 ° C. for 24 hours to obtain a solid white polymer. The resulting polymer was water soluble.
[0053]
Table 1 shows the measurement results of yield and molecular weight by GPC (developing solvent; water, standard sample; polyethylene glycol).
[0054]
Synthesis Examples 2-7
The same operation as in Synthesis Example 1 was conducted, except that the monomers and polymerization amounts of monomers and AIBN shown in Table 1 were used as monomers and polymerization initiators, and the reaction was carried out at the reaction times and temperatures shown in Table 1. The polymer was obtained and the molecular weight was measured. The results are shown in Table 1. Moreover, the ratio of the structural unit based on MPC in the obtained polymer was calculated | required by quantifying the phosphorus contained in a polymer. The results are shown in Table 1.
[0055]
[Table 1]

[0056]
In addition, the symbol used in the table | surface is as follows.
[0057]
  EHMA; 2-ethylhexyl methacrylate
  BHA; n-butyl methacrylate
  MMA; methyl methacrylate
  Example 1
  2.0 g of MPC polymer synthesized and purified in Synthesis Example 1 and hydrochloric acidTetrahydrozoline0.02 g, 0.01 g chlorpheniramine maleate, 0.005 g neostigmine methylsulfate, 1.0 g epsilon (ε-) aminocaproic acid, 0.005 g benzalkonium chloride, 0.005 g chlorhexidine gluconate, and 0 boric acid 0.5 g was added, and purified water was added to make a total of 100 g, which was sterilized by a 0.2 μm membrane filter to prepare an eye drop preparation. About the obtained ophthalmic preparation, pH and the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline were measured. The results are shown in Table 2.
[0058]
The pH was measured in accordance with JIS Z8802 (1984), and the osmotic pressure ratio was measured using an osmometer (Fiske Model-110 microsample osmometer) based on a freezing point measurement method.
[0059]
  Examples 2-7
  The types and amounts of polymers shown in Table 2 andContains ophthalmic pharmaceutical ingredientsExcept having used the chemical | medical agent component and another component, it operated similarly to Example 1, the eye drop was obtained, and pH and the osmotic pressure ratio with respect to the physiological saline were measured. The results are shown in Table 2.
[0060]
[Table 2]

[0061]
In the Table, Synthesis Example 1 and Synthesis Example 2 indicate that the polymers synthesized and purified in Synthesis Example 1 or 2 were used.
[0062]
Examples 8-33
The types and amounts of polymers shown in Tables 3-6 andOphthalmicAn eye drop was obtained in the same manner as in Example 1 except that the drug component and other components were used.
[0063]
[Table 3]

[0064]
[Table 4]

[0065]
[Table 5]

[0066]
[Table 6]

[0067]
  Test example
  1 g of the polymer synthesized and purified in Synthesis Example 1 and fluorescein as a drug component model are dissolved in physiological saline (pH = 6.8, physiological saline osmotic pressure ratio 1.0) to make 100 ml. An ophthalmic formulation model containing 100 ppm of fluorescein was prepared.
[0068]
This ophthalmic preparation model 50 μm was injected into a hollow fiber made of acetylcellulose having an inner diameter of 1.2 mm and a length of 1 cm using a syringe, and immediately, 120 μl of physiological saline was injected and washed.
[0069]
In addition, the volume (70 μl) of the hollow portion of the hollow fiber having an inner diameter of 1.2 mm and a length of 1 cm corresponds to the amount of tears in the eye, and the use amount of 50 μl of the ophthalmic preparation model is about one drop of eye drops. And 120 μl of physiological saline corresponds to the amount of tears secreted per hour.
[0070]
Subsequently, 200 μl of 70% ethanol aqueous solution was injected, and 200 μl of the effluent solution was collected. This solution was diluted with distilled water to 2 ml, and the fluorescence intensity was measured with a fluorometer (excitation wavelength: 490 nm, detection wavelength: 520 nm), which was 1578 ± 263.
[0071]
  Comparative test example
  Other than not adding the polymer synthesized and purified in Synthesis Example 1Test exampleThe fluorescence intensity was measured in the same manner as described above, and found to be 34 ± 28.
[0072]
  Test examples and comparative test examplesFrom the results, it can be seen that the ophthalmic preparation of the present invention containing a specific polymer and a drug component stays in the applied site more than the preparation containing only the drug component at the site washed by tears.
[0073]
  Example34
  Each rabbit eye was instilled with a 1% aqueous solution of sodium lauryl sulfate 3 times a day at 1-2 drops / dose for 6 days to artificially cause inflammation.
[0074]
Rabbits were divided into 3 groups of 2 animals. In the first group, the eye drop preparation prepared in Example 3 was applied to the inflamed eye once per day, 1 to 3 drops / 1 time. The course was observed by comparing to the non-inflamed eye.
[0075]
In the second group, the procedure was observed in the same manner as in the first group, except that the ophthalmic preparation prepared by operating in the same manner as in Example 3 except that the MPC polymer was not added.
[0076]
In the third group, except that naphazoline hydrochloride, chlorpheniramine maleate, dipotassium glycyrrhizinate and epsilon aminocaproic acid were not added, an ophthalmic preparation prepared by operating in the same manner as in Example 3 was used. The operation was performed in the same manner as in Group 1 and the progress was observed.
[0077]
As a result, in the first group, inflammation was recovered in 3 days after the start of treatment in both cases. In the second group, the inflammation recovered in 5 days after the start of treatment in both cases. In Group 3, inflammation recovered in 10 days after the start of treatment in both cases.
[0078]
In any of Groups 1 to 3, no reaction that was considered to be a side effect due to administration of the preparation was observed.
[0079]
  From the above results, the ophthalmic preparation of the present invention isOphthalmic drug component without MPC polymerIt turns out that it has the outstanding therapeutic effect compared with the formulation which contains only the formulation which contains and a MPC polymer. In addition, since the sensitivity to drug stimulation in rabbit eyes is generally higher than that in humans, the results of this example are expected to enable the ophthalmic preparation of the present invention to be used effectively and safely when administered to humans. .

Claims

重合体と眼科用薬剤成分とを含む眼科用製剤であって、前記重合体が、下記一般式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、ｍは２〜４の整数を示す。）で表されるホスホリルコリン類似基を側鎖に有する重合体からなり、前記眼科用薬剤成分が、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、角膜治療剤、血管収縮剤・充血除去剤、縮瞳剤、緑内障・高眼圧症治療薬、散瞳剤、白内障治療薬、抗生物質、副腎皮質ホルモン剤、抗ウイルス剤、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする眼科用製剤。An ophthalmic preparation comprising a polymer and an ophthalmic drug component, wherein the polymer is represented by the following general formula (1):

(Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same or different groups and are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and m is an integer of 2 to 4). Ri Do a polymer having a group in the side chain, wherein said ophthalmic pharmaceutical ingredient, anti-inflammatory agents, antihistamines, corneal therapeutic agents, vasoconstrictors, decongestants, Chijimihitomizai, glaucoma and ocular hypertension therapeutic agents, dispersion pupil agents, cataract, antibiotics, corticosteroids, anti-viral agents, and ophthalmic preparations, characterized in Rukoto selected from the group consisting of mixtures.

重合体と眼科用薬剤成分とを含む眼科用製剤であって、前記重合体が、下記一般式（１）An ophthalmic preparation comprising a polymer and an ophthalmic drug component, wherein the polymer is represented by the following general formula (1):

（式中、Ｒ(Wherein R ¹¹ 、Ｒ, R ²² 及びＲAnd R ^3Three は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、ｍは２〜４の整数を示す。）で表されるホスホリルコリン類似基を側鎖に有する重合体からなり、前記眼科用薬剤成分が、グリチルリチン酸二カリウム、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸ピロカルピン、ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、エチルホスホン酸エチルパラニトロフェニルエチル、ヨウ化エコチオフェイト、臭化ジスチグミン、カルバコール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、塩酸シクロペントレート、臭化水素酸ホマトロピン、硫酸アトロピン、トロピカミド、酒石酸水素エピネフリン、カタリン、ファコリジン、グルタチオン、ピレノキシン、ペンタセシルスルホン酸ナトリウム、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸カナマイシン、硫酸ベカナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、トブラマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ミクロマイシン、硫酸ジベカシン、スルベニシリンナトリウム、ピマリシン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオロメトロン、イドクスウリジン、アシクロビル、水溶性アズレン、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸オキシブプロカイン、アルキルポリアミノエチルグリシン、ポリビニルアルコール・ヨウ素、インドメタシン、ヒアルロン酸ナトリウム、オフロキサシン、トラニラスト、塩酸エトラヒドラゾン、メチル硫酸ネオスチグミン、アミノエチルスルホン酸、リン酸ベタメタゾン、及びこれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とする眼科用製剤。Are the same or different groups, and a hydrogen atom or a C1-C4 alkyl group, m shows the integer of 2-4. ), And the ophthalmic drug component includes dipotassium glycyrrhizinate, epsilon aminocaproic acid, allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, sodium azulene sulfonate, zinc sulfate, Zinc lactate, lysozyme chloride, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, sodium flavin adenine dinucleotide, cyanocobalamin, retinol acetate, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, chondroitin sulfate, epinephrine, Epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, phenylephrine hydrochloride, dl-methyl ester hydrochloride Edrin, pilocarpine hydrochloride, pilocarpine, physostigmine salicylate, ethyl paranitrophenylethyl phosphonate, ecothiofeto iodide, distigmine bromide, carbachol, timolol maleate, befnolol hydrochloride, carteolol hydrochloride, cyclopentrate hydrochloride, hydrogen bromide Acid homatropine, atropine sulfate, tropicamide, epinephrine hydrogen tartrate, catalin, facollidine, glutathione, pirenoxine, sodium pentacecilsulfonate, chloramphenicol, erythromycin, erythromycin lactobionate, oxytetracycline hydrochloride, kanamycin sulfate, bekanamycin sulfate, gentamicin sulfate , Tobramycin, sisomycin sulfate, micromycin sulfate, dibekacin sulfate, sulbenicillin Thorium, pimaricin, hydrocortisone acetate, prednisolone acetate, dexamethasone sodium phosphate, dexamethasone, triamcinolone acetonide, fluorometholone, idoxuridine, acyclovir, water-soluble azulene, sodium cromoglycate, oxybuprocaine hydrochloride, alkylpolyaminoethylglycine, polyvinyl alcohol An ophthalmic preparation characterized by being selected from the group consisting of iodine, indomethacin, sodium hyaluronate, ofloxacin, tranilast, etrahydrazone hydrochloride, neostigmine methyl sulfate, aminoethyl sulfonic acid, betamethasone phosphate, and mixtures thereof.

前記重合体が、下記一般式（２）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ⁴は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵は−（ＢＯ）n−Ｂ−で表される基（ここでＢは炭素数２〜１２のアルキレン基を示し、ｎは０〜１０の整数を示す。）を示し、ｍは２〜４の整数を示す。）で表されるホスホリルコリン類似基含有単量体の単独重合体、又は前記単量体及び前記単量体と共重合可能な他の単量体の共重合体である請求項１又は２記載の眼科用製剤。The polymer is represented by the following general formula (2)

(Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same or different groups and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R ⁴ represents a hydrogen atom or a methyl group, and R ⁵ represents — (BO) n—B— represents a group represented by B (wherein B represents an alkylene group having 2 to 12 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 10), and m represents an integer of 2 to 4. A homopolymer of a phosphorylcholine-like group-containing monomer represented by the formula (1) or a copolymer of the monomer and another monomer copolymerizable with the monomer. The ophthalmic formulation described.

前記重合体が、下記一般式（３）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なる基であって水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ⁴は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ⁵は−（ＢＯ）n−Ｂ−で表される基（ここでＢは炭素数２〜１２のアルキレン基を示し、ｎは０〜１０の整数を示す。）を示し、ｍは２〜４の整数を示す。）で表される構成単位（ａ）、又は構成単位（ａ）及び前記一般式（３）で表される構成単位以外の構成単位（ｂ）からなり、前記構成単位（ａ）の割合が１０〜１００モル％である請求項１又は２記載の眼科用製剤。The polymer is represented by the following general formula (3)

(Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same or different groups and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R ⁴ represents a hydrogen atom or a methyl group, and R ⁵ represents — (BO) n—B— represents a group represented by B (wherein B represents an alkylene group having 2 to 12 carbon atoms, and n represents an integer of 0 to 10), and m represents an integer of 2 to 4. The structural unit (a), or the structural unit (a) and the structural unit (b) other than the structural unit represented by the general formula (3), and the ratio of the structural unit (a). The ophthalmic preparation according to claim 1 or 2, wherein is 10 to 100 mol%.

前記重合体が、下記式（４）

で表される２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの単独重合体であり、且つ重量平均分子量１，０００〜１０，０００，０００である請求項１又は２記載の眼科用製剤。The polymer is represented by the following formula (4):

The ophthalmic preparation according to claim 1 or 2 , which is a homopolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine represented by the formula (1) and has a weight average molecular weight of 1,000 to 10,000,000.

抗菌性剤、清涼化剤、酵素製剤、防腐収斂剤、サルファ剤、及びこれらの混合物からなる群より選択される薬剤成分を更に含む請求項１記載の眼科用製剤。 Antibacterial agents, fresheners, enzyme formulations, antiseptics astringents, sulfa drugs,及 Beauty ophthalmic preparation according to claim 1 Symbol mounting further pharmaceutical ingredient selected from the group consisting of mixtures comprising.

前記重合体の含有割合が０．０００１〜４０重量％である請求項１〜６のいずれか１項記載の眼科用製剤。 The ophthalmic preparation according to any one of claims 1 to 6, wherein the content of the polymer is 0.0001 to 40% by weight.

ｐＨが３．０〜９．０であり、対生理的食塩水浸透圧比が０．５〜２．３である請求項１〜７のいずれか１項記載の眼科用製剤。 The ophthalmic preparation according to any one of claims 1 to 7, wherein the pH is 3.0 to 9.0 and the physiological saline osmotic pressure ratio is 0.5 to 2.3.