JP4302205B2

JP4302205B2 - Infectious disease treatment

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Publication number: JP4302205B2
Application number: JP19820498A
Authority: JP
Inventors: 謙一佐藤
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 1998-07-14
Filing date: 1998-07-14
Publication date: 2009-07-22
Anticipated expiration: 2018-07-14
Also published as: JP2000026296A

Description

【０００１】
【発明に属する技術分野】
本発明はピリドンカルボン酸誘導体、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）薬に関するものである。また、上記抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せたヘリコバクター・ピロリ感染症治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
今日までの研究により、慢性胃炎や消化性潰瘍において、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori ）菌が高率に検出され、これらの胃腸障害がヘリコバクター・ピロリ菌を除菌することにより治癒する現象や本菌を除菌することにより消化性潰瘍の再発率が著しく低下する現象が多数報告されている。また、この菌による感染が胃癌についても関係があると考えられてきている（キャンサーリサーチ，５８，２０６７−２０６９（１９９８））。現在、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して、クエン酸ビスマスのようなビスマス化合物、メトロニダゾールのようなニトロイミダゾール化合物、テトラサイクリン、アモキシリン、クラリスロマイシンのような抗生物質が有効であることが報告され、これらの化合物、あるいはこれらの化合物とプロトンポンプ阻害薬の併用による治療が試みられている。一方、従来のピリドンカルボン酸誘導体はヘリコバクター・ピロリ菌に対して抗菌活性が低く（日本臨床51巻12号185-190 ページ）、ヘリコバクター・ピロリ菌に由来すると考えられる疾病の治療に用いられていなかった。また最近、クラリスロマイシンやメトロニダゾール耐性のヘリコバクター・ピロリ菌が出現してきていることが報告されている（総合臨床46巻10号2525-2528 ページ）。現在治療に用いられているこれらの化合物は、本願発明に係るピリドンカルボン酸誘導体とは化学構造を異にしている。また、ヘリコバクター・ピロリに対して優れた抗菌活性を示すピリドンカルボン酸誘導体は知られていなかった。さらに、これらのピリドンカルボン酸誘導体とプロトンポンプ阻害薬（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール等）を併用することにより、ヘリコバクター・ピロリ菌に対してより高い抗菌活性を示すことは全く知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況において、ヘリコバクター・ピロリ菌に対して、優れた抗菌活性を有する抗菌剤が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
かかる事情に鑑み、本願発明者らは上記要件を満たす優れた化合物を提供すべく鋭意研究した。その結果、従来のピリドンカルボン酸誘導体に比べヘリコバクター・ピロリ菌に対して優れた活性を示すピリドンカルボン酸誘導体を見いだし本発明を完成した。また、これらピリドンカルボン酸誘導体とプロトンポンプ阻害薬の併用がヘリコバクター・ピロリ菌に対する抗菌活性において相乗効果を示し、より高い抗菌活性を現すことを見いだし、さらに該併用がヘリコバクター・ピロリ感染症治療薬として有用なことを見いだし本発明を完成した。
すなわち本発明は下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関するものである。また、これら化合物とプロトンポンプ阻害薬とを組合せたヘリコバクター・ピロリ感染症治療薬に関する。
【０００５】
すなわち、本発明は下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【０００６】
【化１４】

（式中、Ｒ¹ は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ² は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ³ は、
【０００７】
【化１５】

を表わし、
Ｒ⁴ は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）−で表される構造となってもよい。）
【０００８】
また、下記の式（ＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【０００９】
【化１６】

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ^２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となってもよい。）
さらに、Ｒ¹ が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ² が水素原子、Ｒ⁴ が塩素原子である式（ＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
あるいは、Ｒ^１がシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（ＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（ＩＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１０】
【化１７】

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ^２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となってもよい。）
さらに、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がフッ素原子である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
あるいは、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
そして、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^４がメチル基である式（ＩＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。また、下記の式（ＩＶ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１１】
【化１８】

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ^２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となってもよい。）
そして、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がフッ素原子である式（ＩＶ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。さらに、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^４がメチル基である式（ＩＶ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
あるいは、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（ＩＶ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。また、Ｒ^１とＲ^４が一体化して−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となり、Ｒ^２が水素原子である式（ＩＶ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
そして、Ｒ^１とＲ^４が一体化して−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となり、Ｒ^２がアミノ基である式（ＩＶ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（Ｖ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１２】
【化１９】

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ^２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となってもよい。）
あるいは、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がフッ素原子である式（Ｖ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。さらに、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（Ｖ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
そして、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^４がメチル基である式（Ｖ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（ＶＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１３】
【化２０】

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ^２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となってもよい。）
あるいは、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（ＶＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。さらに、Ｒ^１がシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（ＶＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（ＶＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１４】
【化２１】

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ^２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となってもよい。）
さらに、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（ＶＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。あるいは、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメトキシル基である式（ＶＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１５】
【化２２】

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ^２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となってもよい。）
さらに、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（ＩＸ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１６】
【化２３】

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ^２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となってもよい。）
さらに、Ｒ^１とＲ^４が一体化して−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となり、Ｒ^２が水素原子である式（ＩＸ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
あるいは、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^４がメトキシル基である式（ＩＸ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（ＩＸ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
そして、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^４がメチル基である式（ＩＸ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（Ｘ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１７】
【化２４】

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ^２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となってもよい。）
あるいは、Ｒ^１とＲ^４が一体化して−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造、Ｒ^２が水素原子である式（Ｘ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
さらに、Ｒ^１とＲ^４が一体化して−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となり、Ｒ^２がアミノ基である式（Ｘ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^４がメトキシル基である式（Ｘ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
そして、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である式（Ｘ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
また、下記の式（ＸＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１８】
【化２５】

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ^２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となってもよい。）
さらに、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２がアミノ基、Ｒ^４がメチル基である（ＸＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
そして、下記の式（ＸＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００１９】
【化２６】

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基を表わし、
Ｒ^２は、水素原子またはアミノ基を表わし、
Ｒ^４は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすか、あるいは上記のＲ^１と一体化して、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−で表される構造となってもよい。）
さらに、Ｒ^１がシクロプロピル基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^４がメトキシル基である式（ＸＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
そして、Ｒ^１が（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^４がメトキシル基である式（ＸＩＩ）で表わされる化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬に関する。
【００２０】
あるいは、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有するヘリコバクター・ピロリ感染症治療または予防薬に関する。
また、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する胃炎治療または予防薬に関する。
さらに、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する消化性潰瘍治療または予防薬に関する。
そして、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する胃癌治療または予防薬に関する。
【００２１】
あるいは、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を用いるヘリコバクター・ピロリ感染症の治療または予防方法に関する。
また、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を用いる胃炎の治療または予防方法に関する。
さらに、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を用いる消化性潰瘍の治療または予防方法に関する。
そして、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を用いる胃癌の治療または予防方法に関する。
【００２２】
あるいは、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せたヘリコバクター・ピロリ感染症治療または予防薬に関する。
また、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せた胃炎治療または予防薬に関する。
さらに、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せた消化性潰瘍治療または予防薬に関する。
そして、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せた胃癌治療または予防薬に関する。
【００２３】
あるいは、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを用いるヘリコバクター・ピロリ感染症の治療または予防方法に関する。
また、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを用いる胃炎の治療または予防方法に関する。
さらに、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せた消化性潰瘍の治療または予防方法に関する。
そして、上記の化合物、その塩、またはこれらの水和物を有効成分として含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬とを組合せた胃癌の治療または予防方法に関する。
【００２４】
また、プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、サビプラゾールまたはパントプラゾールである上記治療または予防薬に関する。
そして、プロトンポンプ阻害薬がパントプラゾールである上記治療または予防薬に関する。
【００２５】
あるいは、プロトンポンプ阻害薬がオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、サビプラゾールまたはパントプラゾールである上記の治療または予防方法に関する。
そして、プロトンポンプ阻害薬がパントプラゾールである上記の治療または予防方法に関する。
【００２６】
【発明の実施の態様】
本願明細書中で用いる「ヘリコバクター・ピロリ感染症」とは、ヘリコバクター・ピロリ菌の感染により引き起こされる、胃炎、消化性潰瘍、あるいは胃癌を意味する。
本願発明の式（Ｉ）で表わされる化合物の置換基について述べる。
置換基Ｒ¹ は、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基である。
環状アルキル基としてはシクロプロピル基が特に好ましく、この環状アルキル基の置換基としてはハロゲン原子がよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が特に好ましい。
置換基Ｒ¹ としては置換基を有していてもよい環状アルキル基が好ましい。これらのうちでもシクロプロピル基または２−ハロゲノシクロプロピル基が好ましい。
置換基Ｒ¹ として好ましいものとして挙げたハロゲノシクロプロピル基について詳しく述べる。
置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原子が好ましい。
この部分での立体的な環境は、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分が、シス配置であるのが特に好ましい。さらには、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基が最も好ましい。
このＲ¹ のシス−２−ハロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が認められた。
置換基Ｒ⁴ は、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わす。
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。
アルコキシル基としては、炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。
置換基Ｒ^４としては、フッ素原子、塩素原子、メチル基およびメトキシル基が好ましい。
あるいは置換基Ｒ⁴ は上記のＲ¹ と一体化して−Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ（ＣＨ₃ ）−で表される構造となり、全体として下記構造となったものも好ましい例として挙げることができる。
【００２７】
【化２７】

さらには、上記構造式中、３位のメチル基がＳ配置であるものが好ましい。
【００２８】
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬の有効成分である化合物がジアステレオマーの存在する構造である場合、ヒトに投与する際は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジアステレオマーからなる』の『単一』とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋程度の場合を含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含まれてもよいと解釈されるのである。
また『立体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの１種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一』に関しては上記と同様に考える。
本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチル）アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。
またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在することもある。
一方、カルボン酸部分がエステルであるピリドンカルボン酸誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類、ベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体として有用である。
また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルそして３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。
【００２９】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば、例えば、式（ＸＩＩＩ）
【００３０】
【化２８】

［式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基または炭素数が１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基等の脱離基としての機能する置換基を表わし、
Ｙは水素原子であるか、または式（ＸＩＶ）
【００３１】
【化２９】
−Ｂ（Ｙ¹ ）Ｙ² （ＸＩＶ）
（式中Ｙ¹ およびＹ² はフッ素原子あるいは炭素数２から４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）
で表わされるホウ素含有置換基であり、
Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ⁴ は式（Ｉ）において定義したものと同じである。］
で表わされる化合物を、
【００３２】
【化３０】

［式中Ｒ⁵ は水素原子、またはアミノ基の保護基を表わす。］
【００３３】
で表わされる化合物あるいはその付加塩と反応させることによって製造することができる。
上記の化合物は、環状の窒素原子が保護基によって保護されている以下の化合物を脱保護することにより得ることができる。
【００３４】
【化３１】

［式中Ｑはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ⁵ は、水素原子、またはアミノ基を表わす。］
【００３５】
反応は溶媒を使用して、または溶媒を使用せず行うことができる。反応に使用する溶媒は、反応条件下で不活性であればよく、例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノール、またはこれらの混合物を挙げることができる。
反応は無機塩基または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが好ましい。
反応温度は、通常、室温ないし２００℃の温度範囲で実施でき、好ましくは２５から１５０℃の範囲である。反応時間は３０分から４８時間の範囲でよく、通常は３０分から２時間程度で完結する。
アミノ基の保護基としては、この分野で通常使用されている保護基であればよく、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等のシリル基類を挙げることができる。
【００３６】
Ｙが式（ＸＩＶ）の構造の場合、化合物（ＸＩＩＩ）に対し化合物（イ−１）、（ロ−１）、（ハ−１）、（ニ−１）、（ホ−１）、（ヘ）、（ト−１）、（チ−１）、（リ−１）、（ヌ−１）、または（ル−１）を反応させた後、酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
また、脱保護が必要な場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることができる。
化合物のうち（イ−１）、（イ−２）、（ロ−１）、（ロ−２）、（ハ−１）、（ハ−２）、（ニ−１）、（ニ−２）、（ホ−１）、（ホ−２）、（ヘ）、（ヘ−２）、（ト−１）、（ト−２）、（チ−１）および（チ−２）は、公知であるか、公知の方法に準じて容易に製造できる（例えば、特開平２−２３１４７５号公報、特開平８−２７７２８４号公報、特開平９−６７３６８号公報、ｗｏ９７／１９０７２号公報、ｗｏ９７／４００３７号公報、ｗｏ９８／０２４３１号公報、ｗｏ９８／１３３７０号公報、ｗｏ９８／１８７８３号公報）。
化合物（リ−１）、（リ−２）、（ヌ−１）、（ヌ−２）、（ル−１）および（ル−２）は種々の方法により製造されるが、その一例として参考例に示す方法で合成されるが、これに限定されるものではない。
単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の合成に好ましい単一の異性体からなるシス−２−フルオロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平２−２３１４７５号記載の方法で合成できる。この様にして得られた光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体を原料とする、単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、特開平２−２３１４７５号記載の方法によって実施することができる。
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬はヘリコバクター・ピロリ菌に対して、優れた活性を示し、ヘリコバクター・ピロリ感染症治療薬として有用である。
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬を使用する場合、投与量は成人一日当たり５０ｍｇから１ｇ、好ましくは１００ｍｇから３００ｍｇの範囲である。
この一日量を一日１回、あるいは２から４回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても良い。
固形製剤としては、本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬とともに製剤学上許容されている添加物を含んでよく、例えば、充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
【００３７】
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬は、単独で使用してもよいが、プロトンポンプ阻害薬と組合せることにより、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌効果を増強させることができる。
ここで「組合せ」といった場合、プロトンポンプ阻害薬を本願発明の抗ヘリコバクター・ピロリ薬と別の製剤として製造した後、組合せて使用する場合、また抗ヘリコバクター・ピロリ薬とプロトンポンプ阻害薬を組合せて一製剤（例えば、特表平９−５１１７６７号公報参照）として製造する場合のどちらも意味するものとする。プロトンポンプ阻害薬としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、サビプラゾール、パントプラゾール等を挙げることができる。プロトンポンプ阻害薬の使用量は一日当たり０．１から２００ｍｇ、好ましくは１０から１００ｍｇ、特に好ましくは４０から８０ｍｇの範囲である。
【００３８】
【実施例】
［参考例リ−１］
エチル３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）プロピオラ−ト
【００３９】
【化３２】

窒素雰囲気下、クロロメチルトリメチルホスホニウムクロリド（５．１５６ｇ，１４．８５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に縣濁し、内温を−５５℃に冷却後、ｎ−ブチルリチウムの１．６８Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液（８．８７ｍｌ，１４．９０ｍｍｏｌ）を５分間で滴下した。反応縣濁液を氷冷下にて３０分、室温にて３時間撹拌した後、内温を−５５℃に冷却した。この反応懸濁液に１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカルバルデアルデヒド（２．４９８ｇ，１３．５０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を１０分間で滴下後、−５０℃で１時間、次いで氷冷下にて３０分間撹拌した。反応縣濁液を−７８℃に冷却し、１．６８Ｍ、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（１７．６８ｍｌ，２９．７０ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下後、−７８℃で２０分間撹拌した。この反応懸濁液にエチルクロロホルマート（１．６１ｍｌ，１６．８８ｍｍｏｌ）を滴下後、反応縣濁液を−７８℃で１．５時間、氷冷下にて１時間撹拌した。氷冷下、反応縣濁液に飽和食塩水（３０ｍｌ）を加え、有機層を分取後、水層をジエチルエ−テル（３０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１を用いた溶出部から２．１７８ｇ（６３．９％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ）．
【００４０】
［参考例リ−２］
エチル１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ピロリン−３−カルボキシラ−ト
【００４１】
【化３３】

Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｎ−ブトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン（２．００６ｇ，７．１７６ｍｍｏｌ）、およびエチル３−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）プロピオラ−ト（１．１３６ｇ，４．４８５ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（９ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌下、１．０Ｍトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（０．７２ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（２０ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、クロロホルムを用いた溶出部から１．４４９ｇ（８３．６％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．４０−７．１１（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ）．
【００４２】
［参考例リ−３］
エチルシス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン−３−カルボキシラ−ト
【００４３】
【化３４】

窒素気流下、ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）パ−クロラ−ト（５４．５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（６７．４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を乾燥、脱気したメタノ−ル（２５ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。この触媒溶液にエチル１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ピロリン−３−カルボキシラ−ト（１．０９０ｇ，２．８２０ｍｍｏｌ）を乾燥、脱気したメタノ−ル（１５ｍｌ）に溶解した溶液を加え、この反応液を水素雰囲気下（１ｋｇ／ｃｍ^２）、室温にて２．５時間撹拌した。反応液に活性炭（１ｇ）を加え、室温にて３０分間後、セライトを通じて濾過（メタノ−ル洗浄）し、濾液を減圧濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１を用いた溶出部から１．０７１ｇ（９７．８％）の標記の化合物を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．４０−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）．
【００４４】
［参考例リ−４］
シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチルピロリジン
【００４５】
【化３５】

窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（１９５．６ｍｇ，５．１５３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に懸濁し、−１５℃にて撹拌下、エチルシス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）ピロリジン−３−カルボキシラ−ト（１．００１ｇ，２．５７７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を１５分間で滴下した。反応懸濁液を氷冷下にて３．５時間撹拌後、冷却水（５ｍｌ）を徐々に加え、更に室温にて１５分間撹拌した。反応懸濁液をセライトを通じて濾過（ジエチルエ−テル洗浄）し、濾液を減圧濃縮、乾燥して、８３３．９ｍｇ（９３．４％）の標記の化合物を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３９−７．００（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６１（ｍ，３Ｈ）．
【００４６】
［参考例リ−５］
シス−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチルピロリジン
【００４７】
【化３６】

シス−１−ベンジル−４−（１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル）−３−ヒドロキシメチルピロリジン（８２０．１ｍｇ，２．３７６ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（５０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触媒（水分；５５．６％，７５０ｍｇ）を加えた後、水素加圧下（４．５ｋｇ／ｃｍ^２）一昼夜撹拌した。触媒をセライト濾過（メタノ−ル洗浄）により除去後、濾液を減圧濃縮して５７８．８ｍｇ（９１．０％）の標記の化合物を白色アモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ）．
【００４８】
［参考例ヌ−１］
１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−３−イソアミルオキシカルボニルシクロブタン
【００４９】
【化３７】

１―ベンジルオキシ―３―イソアミルオキシカルボニルシクロブタン―３―カルボン酸４６．７０ｇ（１４５．８ｍｍｍｏｌ）を第３級ブタノール７５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、ジフェニルリン酸アジド３４．５５ｍｌ（１６０．３ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン４４．７０ｍｌ（３２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１０分攪拌後氷浴を外し、室温下で２時間攪拌した。８時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表記化合物４５．２８ｇ（７９．４％）を得た。
【００５０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４８−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．９３（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．９２（０．５Ｈ，ｂｒｓ），５．１２（０．５Ｈ，ｂｒｓ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
【００５１】
［参考例ヌ−２］
１−ベンジルオキシ−３−（第 3 級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−カルボン酸
【００５２】
【化３８】

１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−３−イソアミルオキシカルボニルシクロブタン４５．２８ｇ（１１５．７ｍｍｏｌ）をメタノール３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、１規定水酸化ナトリウム１２７ｍｌ（１２７．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。１０分攪拌後、氷浴を外し、室温下で５時間攪拌した。水２００ｍｌを加え、減圧下メタノールを留去した。残さにエーテルを加え分液後、水層をジエチルエーテルで抽出し、エーテル層を水で抽出した。水層を合わせ、氷冷攪拌下１０％クエン酸で酸性にし、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、減圧下溶媒を留去して表記化合物３７．２４ｇ（定量的）を得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
【００５３】
［参考例ヌ−３］
エチル３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３−オキソプロピオネート
【００５４】
【化３９】

１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−カルボン酸３７．２４ｇ（１１５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ―カルボニルジイミダゾール２０．６３ｇ（１２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分攪拌後、氷浴を外し、室温下で３時間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、マグネシウムエチルマロネート３６．４５ｇ（１２７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液を滴下した。１時間攪拌後に氷浴を外し、室温下で１０時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、次いで酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。更に有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した後に、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物３８．８４ｇ（８５．８％）を得た。
【００５５】
［参考例ヌ−４］
エチル３−［１−ベンジルオキシ−３−（第 3 級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３−ヒドロキシプロピオネート
【００５６】
【化４０】

エチル３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３−オキソプロピオネート３８．８４ｇ（９９．２２ｍｍｏｌ）をメタノール３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム１．６１７ｇ（４２．７５ｍｍｏｌ）を５回に分けて加えた。同温度で１０分攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えた。減圧下メタノールを留去し、残さに酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物３５．６１ｇ（９１．２％）を得た。
【００５７】
［参考例ヌ−５］
エチル（Ｅ）−３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］アクリレート
【００５８】
【化４１】

エチル３−［１−ベンジルオキシ−３−（第3 級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−３−ヒドロキシプロピオネート３５．６１ｇ（９０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド９．０５０ｍｌ（１１６．９ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン３７．２４ｍｌ（２６７．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌後、ジアザビシクロウンデセン３０．６０ｍｌ（２０４．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後に氷浴を外し、室温下で２時間攪拌した。氷冷攪拌下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後濾過し減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物３１．０７ｇ（９１．４％）を得た。
【００５９】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：
１．２５−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４２（４．５Ｈ，ｓ），１．４３（４．５Ｈ，ｓ）２．２２−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７２（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．０５（０．５Ｈ，ｍ），４．０７−４．２７（ｍ，２．５Ｈ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．８１（０．５Ｈ，ｓ），４．９４（０．５Ｈ，ｂｒｓ），５．７９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．８６（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．９８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．０２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．２７−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
【００６０】
［参考例ヌ−６］
エチル３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−４−ニトロブタノエート
【００６１】
【化４２】

エチル（Ｅ）−３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］アクリレート３１．０７ｇ（８２．７５ｍｍｏｌ）をニトロメタン３００ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下、ジアザビシクロウンデセン１３．３７ｍｌ（８２．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分攪拌後に氷浴を外し、室温下で１時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に１０％クエン酸水溶液を徐々に加え酸性にした後、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、表記化合物３５．１２ｇ（９７．２ｍｍｏｌ）を得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
【００６２】
［参考例ヌ−７］
４−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン
【００６３】
【化４３】

エチル３−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−４−ニトロブタノエート３５．１２ｇ（８０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール７００ｍｌに溶解し、ラネーニッケル５０ｍｌを窒素雰囲気下加えた。水素に置換した後、５０℃で５時間攪拌した。反応液を氷冷した後、セライト濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物２０．５３ｇ（７０．８％）を得た。
【００６４】
［参考例ヌ−８］
１−ベンジル−４−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン
【００６５】
【化４４】

４−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン２０．５３ｇ（５６．９６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２００ｍｌ、テトラヒドロフラン６０ｍｌの混合溶液に溶解し、氷冷攪拌下、６０％水素化ナトリウム２．５１ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１０分攪拌後に氷浴を外し、室温下で１時間攪拌した。氷冷攪拌下、塩化ベンジル７．２１ｍｌ（６２．７ｍｍｏｌ）を滴下し１時間攪拌後、室温下にて１２時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に水を加え、次いで酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１：１のジアステレオマー混合物である表記化合物１８．００ｇ（７０．１％）を得た。得られた表記化合物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーの関係にある異性体Ａ、および異性体Ｂを分離し、異性体Ｂを用いて以下の反応を実施した。
【００６６】
異性体Ａ
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：
１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９３−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３６（１０Ｈ，ｍ）．
【００６７】
異性体Ｂ
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：
１．４０（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５４（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３５（１０Ｈ，ｍ）．
【００６８】
［参考例ヌ−９］
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ）
【００６９】
【化４５】

１−ベンジル−４−［１−ベンジルオキシ−３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ）４．８６ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）をエタノール１４０ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム−炭素触媒１ｇを加え、水素圧３気圧にて光照射下、接触還元を１時間行った。触媒を濾去後、溶媒を留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記化合物４．０１ｇ（定量的）を得た。更に本成績体のピロリジン4 の不斉炭素に由来するエナンチオマーである異性体Ｂ１、および異性体Ｂ２の光学分割を下記条件下のＨＰＬＣにより実施した。
【００７０】
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫＡＤ２０ｘ２５０ｍｍ
移動層：ヘキサン：エタノール＝１：１
流量：１５ｍｌ／ｍｉｎ
温度：室温
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
【００７１】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：
１．４２（９Ｈ，ｓ），２．２３−２．４２（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．６８（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｓ，），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
【００７２】
［参考例ヌ−１０］
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ１）
【００７３】
【化４６】

１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ１）１．７９ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌ、ジクロロメタン２０ｍｌの混合溶媒に溶解し、氷冷攪拌下、ジエチルアミノ硫黄トリフロリド１．３１ｍｌ（９．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え塩基性とした後、クロロホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層をクロロホルムで再度抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、表記化合物５４１ｍｇ（３０．０％）を得た。
【００７４】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：
１．４１（９Ｈ，ｍ），２．１２−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｓ），５．０４−５．１１（０．５Ｈ，ｍ），５．１８−５．２５（０．５Ｈ，ｍ），７．２２−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
【００７５】
［参考例ヌ−１１］
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１―フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリジンチオン（異性体Ｂ１）
【００７６】
【化４７】

１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］−２−ピロリドン（異性体Ｂ１）５１７ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに溶解し、ローソン試薬６３５ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、表記化合物４８５ｍｇ（８９．５％）を得た。
【００７７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：
１．４１（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．０２−５．１１（０．５Ｈ，ｍ），５．１１−５．２３（１．５Ｈ，ｍ），７．２７−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
【００７８】
［参考例ヌ−１２］
１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ１）
【００７９】
【化４８】

１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ−１―フルオロ）シクロブタン−３−イル］−２−ピロリジンチオン（異性体Ｂ１）４８５ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷攪拌しながらラネーニッケル２．０ｍｌを加えた。同温で１０分攪拌後に氷浴を外し、室温下で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を溜去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、表記化合物３１０ｍｇ（６９．５％）を得た。
【００８０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：
１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．２８（６Ｈ，ｍ），２．５８−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），５．１９−５．２２（０．５Ｈ，ｍ），５．３２−５．４１（０．５Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
【００８１】
［参考例ヌ−１３］
４−［３−（第 3 級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ１）
【００８２】
【化４９】

１−ベンジル−４−［３−（第３級ブトキシカルボニルアミノ）−１−フルオロシクロブタン−３−イル］ピロリジン（異性体Ｂ１）３１０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム−炭素触媒を３１０ｍｇを加えた。４気圧の水素雰囲気下、光を照射しながら２時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下溶媒溜去して表記化合物２３３ｍｇ（定量的）を得た。本成績体は、精製することなく次の反応に用いた。
【００８３】
［参考例ル−１］
４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
【００８４】
【化５０】

Ａ法：
４−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（２．００ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に−７８℃にてジエチルアミノ硫黄トリフロリド（１．９０ｍｌ，１４．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、ゆっくり昇温しながら室温で一晩攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３％メタノール−クロロホルムの溶出部より標記の化合物１．１１ｇ（５５％）を淡黄色油状物として得た。
Ｂ法：
４−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（５．００ｇ，２２．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（６．３６ｍｌ，４５．６３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニル（２．６５ｍｌ，３４．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｎテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液（１１４ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応溶液に１０％クエン酸水溶液を加え、テトラヒドロフランを留去後、クロロホルム（２００ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物を溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝３：１の溶出部より標記の化合物を定量的に淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），２．２４−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３７，９．７６Ｈｚ），４．２６−４．４７（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
【００８５】
［参考例ル−２］
４−（Ｓ）−フルオロメチル−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
【００８６】
【化５１】

窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１．６５ｍｌ，１１．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に−７８℃にて１．６６Ｎｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（７．０８ｍｌ）を滴下し、０℃にて５分間攪拌した。−７８℃に冷却後、この溶液を４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（２．００ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃にて滴下した。同温で１５分間攪拌した後、減圧して脱気後、容器内を酸素ガスで置換して酸素雰囲気下として、同温で３０分間攪拌した。反応終了後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、テトラヒドロフランを留去後、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３％メタノール−クロロホルムの溶出部より標記の化合物１．５７ｇ（７３％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．３１−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２１（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ），４．５３−４．６７（２Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【００８７】
［参考例ル−３］
３−（Ｓ）−アジド−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
【００８８】
【化５２】

４−（Ｓ）−フルオロメチル−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（２．６１ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．０７ｍｌ，２２．０２ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃にて塩化メタンスルホニル（１．２８ｍｌ，１６．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２．８６ｇ，４４．００ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１晩攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の溶出部より標記の化合物１．８１ｇ（６３％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．６７−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３２，１０．２５Ｈｚ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３９，１０．２５Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８１，９．２８，４６．３９Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．８６，９．２８，４６．３７Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
【００８９】
［参考例ル−４］
３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン
【００９０】
【化５３】

３−（Ｓ）−アジド−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（１．８１ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に二炭酸ジ第三級ブチル（３．０１ｇ，１３．７９ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素触媒（１．８０ｇ）を加え、室温で一晩、接触水素添加を行った。触媒をろ去後、ろ液の溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル：ヘキサン＝１：２の溶出部より標記の化合物１．６８ｇ（７２％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．８５−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２５，１０．７４Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ），４．３２−４．５３（３Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
【００９１】
［参考例ル−５］
３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン
【００９２】
【化５４】

氷冷下、３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（１．６８ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌテトラヒドロフラン溶液（１９．９８ｍｌ）を滴下後、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去して残留物にエタノール−水（４：１）の混合溶媒（４０ｍｌ）を加え、トリエチルアミン（８ｍｌ）存在下、２時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去した。残留物にクロロホルムを加えて飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の溶出部より標記の化合物１．５４ｇ（９６％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．３８−２．７８（５Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），４．３７−４．５７（３Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
【００９３】
［参考例ル−６］
３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチルピロリジン
【００９４】
【化５５】

３−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−（Ｓ）−フルオロメチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン（４８４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒（５００ｍｇ）を加え、５０℃で一晩、接触水素添加を行った。触媒をろ去後、ろ液の溶媒を留去し、粗製の標記の化合物を定量的に得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４５−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３７，１０．７４Ｈｚ），２．９０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１０．７４Ｈｚ），４．１８−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．６５（１Ｈ，ｍ）．
【００９５】
試験例１
ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌活性(MIC：μg/ml)
【００９６】
【表１】

【００９７】
ピリドンカルボン酸誘導体１（（−）−７−［７（Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ（２，４）ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−フルオロ−１−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノロン−３−カルボン酸）を0.1規定の水酸化ナトリウムに溶解し、比較化合物としてクラリスロマイシンをメタノールに溶解し、パントプラゾールはメタノールに溶解後、０．１Ｎ塩酸処理を１時間実施したものを検体とした。表１に示すヘリコバクター・ピロリの臨床分離株を、9%馬血液加Brain Heart Infusion(BHI)寒天培地(メルク社製)に塗布し、微好気条件で３７゜C、５日間培養した。生育したコロニーをかきとりBHI液体培地(メルク社製)に約108/mlになるよう調製し、これを接種菌液とした。その接種菌液10μlをイノキュレイター(サクマ製作所株式会社製)を用いて薬剤含有および非含有の9%BHI寒天培地に接種し、微好気条件下、37℃で5日培養後、発育の有無を判定しＭＩＣを測定した。
【００９８】
【００９９】
【表２】

【０１００】
試験例２
ピリドンカルボン酸誘導体とプロトンポンプ阻害薬の併用効果
試験例１の測定結果を基に併用効果をチェッカーボード法（Eliopoulos,G.M.,and R.C.Moelleling, 1991,Antimicrobial Combinations, p432-492.In V.Lorian(ed) Antibiotics in laboratory medicine. 3rd ed, The Williams and Wilkins Co.,）により測定し、ＦＩＣｉｎｄｅｘが０．５以下を相乗効果ありと判定した。
【０１０１】
【表３】

[0001]
[Technical field belonging to the invention]
The present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing a pyridonecarboxylic acid derivative, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. The present invention also relates to a therapeutic agent for Helicobacter pylori infection, which is a combination of the above anti-Helicobacter pylori drug and a proton pump inhibitor.
[0002]
[Prior art]
Research to date has revealed that Helicobacter pylori bacteria are detected at a high rate in chronic gastritis and peptic ulcers, and these gastrointestinal disorders can be cured by eradicating Helicobacter pylori bacteria. Numerous phenomena have been reported in which the recurrence rate of peptic ulcer is significantly reduced by eradicating bacteria. In addition, infection by this bacterium has been considered to be related to gastric cancer (Cancer Research, 58, 2067-2069 (1998)). Currently, bismuth compounds such as bismuth citrate, nitroimidazole compounds such as metronidazole, antibiotics such as tetracycline, amoxiline, and clarithromycin have been reported to be effective against Helicobacter pylori. Treatment with compounds, or a combination of these compounds and proton pump inhibitors has been attempted. On the other hand, conventional pyridone carboxylic acid derivatives have low antibacterial activity against Helicobacter pylori (Japanese clinical volume 51, No. 12, pp. 185-190) and have not been used to treat diseases thought to be derived from Helicobacter pylori. It was. Recently, it has been reported that Helicobacter pylori resistant to clarithromycin and metronidazole has emerged (General Clinical Vol. 46, No. 10, pp. 255-2528). These compounds currently used for treatment differ in chemical structure from the pyridonecarboxylic acid derivative according to the present invention. Moreover, a pyridonecarboxylic acid derivative showing an excellent antibacterial activity against Helicobacter pylori has not been known. Furthermore, it is not known at all that the antibacterial activity against Helicobacter pylori is higher when these pyridonecarboxylic acid derivatives are combined with proton pump inhibitors (omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, etc.). It was.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Under such circumstances, an antibacterial agent having excellent antibacterial activity against Helicobacter pylori is required.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
In view of such circumstances, the inventors of the present application have conducted intensive research to provide an excellent compound that satisfies the above requirements. As a result, the inventors have found a pyridone carboxylic acid derivative that exhibits superior activity against Helicobacter pylori compared to conventional pyridone carboxylic acid derivatives, thereby completing the present invention. In addition, it has been found that the combined use of these pyridonecarboxylic acid derivatives and proton pump inhibitors has a synergistic effect in antibacterial activity against Helicobacter pylori, and exhibits higher antibacterial activity. They found useful things and completed the present invention.
That is, the present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing a compound represented by the following formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. The present invention also relates to a therapeutic agent for Helicobacter pylori infection that combines these compounds with a proton pump inhibitor.
[0005]
That is, the present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing a compound represented by the following formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
[0006]
Embedded image

(Wherein R¹ Represents a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may have a substituent,
R² Represents a hydrogen atom or an amino group,
R^Three Is
[0007]
Embedded image

Represents
R^Four Represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the above R¹With -O-CH₂ -CH (CH_Three )-May be used. )
[0008]
Further, the present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing a compound represented by the following formula (II), a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
[0009]
Embedded image

(Wherein R¹Represents a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may have a substituent,
R²Represents a hydrogen atom or an amino group,
R⁴Represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the above R¹With -O-CH₂-CH (CH₃)-May be used. )
In addition, R¹ Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R² Is a hydrogen atom, R^Four Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (II) in which is a chlorine atom, a salt thereof, or a hydrate thereof.
Or R¹Is a cyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (II) in which is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
The present invention also relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing a compound represented by the following formula (III), a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
[0010]
Embedded image

(Wherein R¹Represents a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may have a substituent,
R²Represents a hydrogen atom or an amino group,
R⁴Represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the above R¹With -O-CH₂-CH (CH₃)-May be used. )
In addition, R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (III) in which is a fluorine atom, a salt thereof, or a hydrate thereof.
Or R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴The present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (III) in which is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
And R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is a hydrogen atom, R⁴The present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (III) in which is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof. The present invention also relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing a compound represented by the following formula (IV), a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
[0011]
Embedded image

(Wherein R¹Represents a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may have a substituent,
R²Represents a hydrogen atom or an amino group,
R⁴Represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the above R¹With -O-CH₂-CH (CH₃)-May be used. )
And R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (IV) in which is a fluorine atom, a salt thereof, or a hydrate thereof. In addition, R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is a hydrogen atom, R⁴The present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (IV) in which is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
Or R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴The present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (IV) in which is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof. R¹And R⁴Integrated into -O-CH₂-CH (CH₃)-, And R²Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (IV), wherein N is a hydrogen atom, a salt thereof, or a hydrate thereof.
And R¹And R⁴Integrated into -O-CH₂-CH (CH₃)-, And R²Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (IV) in which is an amino group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
The present invention also relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing a compound represented by the following formula (V), a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
[0012]
Embedded image

(Wherein R¹Represents a C3-C6 cyclic alkyl group which may have a substituent,
R²Represents a hydrogen atom or an amino group,
R⁴Represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the above R¹With -O-CH₂-CH (CH₃)-May be used. )
Or R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (V) in which is a fluorine atom, a salt thereof, or a hydrate thereof. In addition, R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴The present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (V) in which is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
And R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is a hydrogen atom, R⁴The present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (V) in which is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
The present invention also relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing a compound represented by the following formula (VI), a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
[0013]
Embedded image

(Wherein R¹Represents a C3-C6 cyclic alkyl group which may have a substituent,
R²Represents a hydrogen atom or an amino group,
R⁴Represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the above R¹With -O-CH₂-CH (CH₃)-May be used. )
Or R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (VI), wherein N is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof. In addition, R¹Is a cyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (VI), wherein N is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
In addition, the present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing a compound represented by the following formula (VII), a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
[0014]
Embedded image

(Wherein R¹Represents a C3-C6 cyclic alkyl group which may have a substituent,
R²Represents a hydrogen atom or an amino group,
R⁴Represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the above R¹With -O-CH₂-CH (CH₃)-May be used. )
In addition, R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (VII), wherein N is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof. Or R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by formula (VII), wherein N is a methoxyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
Further, the present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing a compound represented by the following formula (VIII), a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
[0015]
Embedded image

(Wherein R¹Represents a C3-C6 cyclic alkyl group which may have a substituent,
R²Represents a hydrogen atom or an amino group,
R⁴Represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the above R¹With -O-CH₂-CH (CH₃)-May be used. )
In addition, R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (VIII), wherein N is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
Further, the present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing a compound represented by the following formula (IX), a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
[0016]
Embedded image

(Wherein R¹Represents a C3-C6 cyclic alkyl group which may have a substituent,
R²Represents a hydrogen atom or an amino group,
R⁴Represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the above R¹With -O-CH₂-CH (CH₃)-May be used. )
In addition, R¹And R⁴Integrated into -O-CH₂-CH (CH₃)-, And R²Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (IX), wherein N is a hydrogen atom, a salt thereof, or a hydrate thereof.
Or R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is a hydrogen atom, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (IX), wherein N is a methoxyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by formula (IX), wherein N is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
And R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is a hydrogen atom, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by formula (IX), wherein N is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
The present invention also relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing a compound represented by the following formula (X), a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
[0017]
Embedded image

(Wherein R¹Represents a C3-C6 cyclic alkyl group which may have a substituent,
R²Represents a hydrogen atom or an amino group,
R⁴Represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the above R¹With -O-CH₂-CH (CH₃)-May be used. )
Or R¹And R⁴Integrated into -O-CH₂-CH (CH₃)-, A structure represented by R²Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (X) in which is a hydrogen atom, a salt thereof, or a hydrate thereof.
In addition, R¹And R⁴Integrated into -O-CH₂-CH (CH₃)-, And R²The present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing as an active ingredient a compound represented by the formula (X) in which is an amino group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is a hydrogen atom, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing as an active ingredient a compound represented by the formula (X) wherein is a methoxyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
And R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴The present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing as an active ingredient a compound represented by the formula (X) in which is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
Further, the present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing a compound represented by the following formula (XI), a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
[0018]
Embedded image

(Wherein R¹Represents a C3-C6 cyclic alkyl group which may have a substituent,
R²Represents a hydrogen atom or an amino group,
R⁴Represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the above R¹With -O-CH₂-CH (CH₃)-May be used. )
In addition, R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is an amino group, R⁴The present invention relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing as an active ingredient a compound represented by (XI) wherein is a methyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
And it is related with the anti- Helicobacter pylori medicine which contains the compound represented by the following formula (XII), its salt, or these hydrates as an active ingredient.
[0019]
Embedded image

(Wherein R¹Represents a C3-C6 cyclic alkyl group which may have a substituent,
R²Represents a hydrogen atom or an amino group,
R⁴Represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the above R¹With -O-CH₂-CH (CH₃)-May be used. )
In addition, R¹Is a cyclopropyl group, R²Is a hydrogen atom, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (XII) in which is a methoxyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
And R¹Is a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, R²Is a hydrogen atom, R⁴Relates to an anti-Helicobacter pylori drug containing, as an active ingredient, a compound represented by the formula (XII) in which is a methoxyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
[0020]
Alternatively, the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for Helicobacter pylori infection containing the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
The present invention also relates to a gastritis therapeutic or prophylactic agent containing the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
Furthermore, the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for peptic ulcer containing the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
The present invention also relates to a therapeutic or prophylactic agent for gastric cancer containing the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
[0021]
Alternatively, the present invention relates to a method for treating or preventing Helicobacter pylori infection using the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof.
The present invention also relates to a method for treating or preventing gastritis using the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof.
Furthermore, it is related with the treatment or prevention method of a peptic ulcer using said compound, its salt, or these hydrates.
And it is related with the treatment or prevention method of gastric cancer using said compound, its salt, or these hydrates.
[0022]
Alternatively, the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for Helicobacter pylori infection, which is a combination of an anti-Helicobacter pylori drug and a proton pump inhibitor containing the above-mentioned compound, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
The present invention also relates to a therapeutic or preventive drug for gastritis comprising a combination of an anti-Helicobacter pylori drug and a proton pump inhibitor containing the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
Furthermore, the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for peptic ulcer comprising a combination of an anti-Helicobacter pylori drug and a proton pump inhibitor containing the above-mentioned compound, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
The present invention also relates to a therapeutic or prophylactic agent for gastric cancer comprising a combination of an anti-Helicobacter pylori drug and a proton pump inhibitor containing the above-mentioned compound, salt thereof, or hydrate thereof as an active ingredient.
[0023]
Alternatively, the present invention relates to a method for treating or preventing Helicobacter pylori infection using an anti-Helicobacter pylori drug and a proton pump inhibitor containing the above-mentioned compounds, salts thereof, or hydrates thereof as active ingredients.
The present invention also relates to a method for treating or preventing gastritis using an anti-Helicobacter pylori drug and a proton pump inhibitor containing the above-mentioned compounds, salts thereof, or hydrates thereof as active ingredients.
Furthermore, the present invention relates to a method for treating or preventing peptic ulcer, which is a combination of an anti-Helicobacter pylori drug and a proton pump inhibitor containing the above compound, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.
The present invention also relates to a method for treating or preventing gastric cancer comprising a combination of an anti-Helicobacter pylori drug and a proton pump inhibitor containing the above-mentioned compounds, salts thereof, or hydrates thereof as active ingredients.
[0024]
The present invention also relates to the above therapeutic or prophylactic agent, wherein the proton pump inhibitor is omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, leminoprazole, sabiprazole or pantoprazole.
And it is related with the said therapeutic or prophylactic agent whose proton pump inhibitor is pantoprazole.
[0025]
Alternatively, the present invention relates to the above treatment or prevention method wherein the proton pump inhibitor is omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, leminoprazole, sabiprazole or pantoprazole.
And it is related with said treatment or prevention method whose proton pump inhibitor is pantoprazole.
[0026]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
As used herein, “Helicobacter pylori infection” means gastritis, peptic ulcer, or gastric cancer caused by Helicobacter pylori infection.
The substituent of the compound represented by formula (I) of the present invention will be described.
Substituent R¹ Is a C3-C6 cyclic alkyl group which may have a substituent.
As the cyclic alkyl group, a cyclopropyl group is particularly preferable. As the substituent of the cyclic alkyl group, a halogen atom is preferable, and as the halogen atom, a fluorine atom is particularly preferable.
Substituent R¹ Is preferably a cyclic alkyl group which may have a substituent. Among these, a cyclopropyl group or a 2-halogenocyclopropyl group is preferable.
Substituent R¹ The halogenocyclopropyl groups mentioned as preferred examples will be described in detail.
Examples of the halogen atom to be substituted include a fluorine atom and a chlorine atom, and a fluorine atom is particularly preferable.
The steric environment at this part is particularly preferably that the halogen atom and the pyridonecarboxylic acid moiety are in cis configuration with respect to the cyclopropane ring. Furthermore, a (1R, 2S) -2-halogenocyclopropyl group is most preferable.
This R¹ There are so-called enantiomer-related isomers only in the cis-2-halogenocyclopropyl moiety, and strong antibacterial activity and high safety were recognized in all of these.
Substituent R^Four Represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.
The alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, or an isopropyl group.
The alkoxyl group may have 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methoxyl group.
Substituent R⁴Are preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a methoxyl group.
Or the substituent R^Four Is the above R¹ Integrated with -O-CH₂ -CH (CH_Three A structure represented by (-) and having the following structure as a whole can also be given as a preferred example.
[0027]
Embedded image

Furthermore, in the above structural formula, those in which the methyl group at the 3-position is in S configuration are preferable.
[0028]
When the compound which is an active ingredient of the anti-Helicobacter pylori drug of the present invention has a structure in which a diastereomer exists, it is preferable to administer a compound consisting of a single diastereomer when administered to humans. The term “single” in “consisting of a single diastereomer” is understood to include not only the case where no other diastereomer is contained, but also the case of chemical purity. That is, it is interpreted that other diastereomers may be included as long as they do not affect physical constants and physiological activities.
In addition, “stereochemically single” is composed of only one of them when there are a plurality of isomer-related species because an asymmetric carbon atom is contained in a compound or the like. It means to be a thing. Even in this case, this “single” is considered in the same manner as described above.
The pyridonecarboxylic acid derivative of the present invention may be in a free form, but may be an acid addition salt or a carboxyl group salt. Examples of acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, acetate, methanesulfonate, benzene Examples thereof include organic acid salts such as sulfonate, toluenesulfonate, citrate, maleate, fumarate, and lactate.
Examples of the carboxyl group salt include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, ammonium salt, triethylamine salt and N-methylglucamine salt, Any of inorganic salts and organic salts such as tris- (hydroxylmethyl) aminomethane salt may be used.
In addition, free forms, acid addition salts, and carboxyl group salts of these pyridonecarboxylic acid derivatives may exist as hydrates.
On the other hand, pyridonecarboxylic acid derivatives whose carboxylic acid moiety is an ester are useful as synthetic intermediates and prodrugs. For example, alkyl esters, benzyl esters, alkoxyalkyl esters, phenylalkyl esters and phenyl esters are useful as synthetic intermediates.
In addition, the ester used as a prodrug is an ester that is easily cleaved in vivo to generate a free form of carboxylic acid, such as acetoxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, ethoxycarbonyl ester, Oxo such as choline ester, dimethylaminoethyl ester, 5-indanyl ester and phthalidinyl ester, 5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl ester and 3-acetoxy-2-oxobutyl ester Mention may be made of alkyl esters.
[0029]
The compound of the present invention represented by the formula (I) is produced by various methods. Preferred examples thereof include, for example, the formula (XIII)
[0030]
Embedded image

[Wherein X represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a substituted or unsubstituted phenylsulfonyl group or a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, which functions as a leaving group. Represents
Y is a hydrogen atom or the formula (XIV)
[0031]
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-B (Y¹ ) Y² (XIV)
(Where Y¹ And Y² Represents a fluorine atom or an alkylcarbonyloxy group having 2 to 4 carbon atoms. )
A boron-containing substituent represented by:
R¹ , R² And R^Four Is the same as defined in formula (I). ]
A compound represented by
[0032]
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[Wherein R^Five Represents a hydrogen atom or an amino-protecting group. ]
[0033]
It can manufacture by making it react with the compound or its addition salt represented.
The above compound can be obtained by deprotecting the following compound in which a cyclic nitrogen atom is protected by a protecting group.
[0034]
Embedded image

[Wherein Q represents an amino-protecting group, R^Five Represents a hydrogen atom or an amino group. ]
[0035]
The reaction can be carried out with or without a solvent. The solvent used in the reaction may be inert under the reaction conditions. For example, dimethyl sulfoxide, pyridine, acetonitrile, ethanol, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, water, 3-methoxybutanol, Or a mixture thereof.
The reaction is an acid acceptor such as an inorganic base or an organic base, for example, an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate, or an organic basic compound such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicycloundecene Is preferably carried out in the presence of.
The reaction temperature can usually be carried out in the temperature range of room temperature to 200 ° C, preferably in the range of 25 to 150 ° C. The reaction time may be in the range of 30 minutes to 48 hours, and is usually completed in about 30 minutes to 2 hours.
The protecting group for the amino group may be any protecting group commonly used in this field. For example, alkoxycarbonyl groups such as tertiary butoxycarbonyl group and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyl Aralkyloxycarbonyl groups such as oxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group, etc. Acyl groups, tertiary butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group and other alkyl groups, or aralkyl groups, methoxymethyl group, tertiary butoxymethyl group, Tetrahydropyranyl group, 2,2,2-tri Ethers such as Rollo ethoxymethyl group, a trimethylsilyl group, an isopropyl dimethyl silyl group, tert-butyldimethylsilyl group, and tribenzylsilyl group, a silyl group such as tert-butyldiphenylsilyl group.
[0036]
When Y has the structure of the formula (XIV), the compounds (A-1), (B-1), (C-1), (D-1), (E-1), (F) ), (G-1), (Chi-1), (Li-1), (Nu-1), or (Lu-1), and then reacting under acidic or basic conditions. Can be converted to a carboxylic acid.
When deprotection is necessary, the protective compound can be removed under suitable conditions corresponding to the protective group to obtain the target compound represented by the formula (I).
Of the compounds (A-1), (A-2), (B-1), (B-2), (C-1), (C-2), (D-1), (D-2) , (E-1), (e-2), (f), (f-2), (d-1), (d-2), (chi-1) and (chi-2) are known. Or can be easily manufactured according to a known method (for example, JP-A-2-231475, JP-A-8-277284, JP-A-9-67368, WO97 / 19072, WO97 / 40037). Publication, wo98 / 02431 publication, wo98 / 13370 publication, wo98 / 18783 publication).
Compounds (Ri-1), (Ri-2), (Nu-1), (Nu-2), (Lu-1) and (Lu-2) are produced by various methods. Although it synthesize | combines by the method shown in an example, it is not limited to this.
Cis-2-fluorocyclopropylamine consisting of a single isomer preferred for the synthesis of a compound of formula (I) consisting of a single isomer can be synthesized, for example, by the method described in JP-A-2-231475. Synthesis of the compound of formula (I) consisting of a single isomer using the optically active cis-2-fluorocyclopropylamine derivative thus obtained as a raw material is described, for example, in JP-A-2-231475. It can implement by the method of.
The anti-Helicobacter pylori drug of the present invention exhibits excellent activity against Helicobacter pylori and is useful as a therapeutic agent for Helicobacter pylori infection.
When using the anti-Helicobacter pylori drug of the present invention, the dosage is in the range of 50 mg to 1 g, preferably 100 mg to 300 mg per adult day.
This daily dose is administered once a day or divided into 2 to 4 times. The daily dose may exceed the above amount if necessary.
The anti-Helicobacter pylori drug of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing various preparations usually used. Examples of the dosage form of the preparation include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like.
As injections, stabilizers, preservatives, and solubilizing agents may be used in the preparation. After storing a solution that may contain these adjuvants in a container, it is prepared as a solid preparation by freeze-drying etc. It is good also as a formulation. One dose may be stored in a container, and multiple doses may be stored in the same container.
The solid preparation may contain pharmaceutically acceptable additives together with the anti-Helicobacter pylori drug of the present invention. For example, fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution promoters , Wetting agents, lubricants and the like can be selected and mixed as necessary to prepare a formulation. Examples of liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions, and the like, but additives may include suspending agents, emulsifiers, and the like.
[0037]
The anti-Helicobacter pylori drug of the present invention may be used alone, but the antibacterial effect against Helicobacter pylori can be enhanced by combining it with a proton pump inhibitor.
In the case of “combination”, when the proton pump inhibitor is manufactured in combination with the anti-Helicobacter pylori drug of the present invention and then used in combination, the anti-Helicobacter pylori drug and the proton pump inhibitor are combined. It means both of the case where it is manufactured as one preparation (for example, see JP-A-9-511767). Examples of proton pump inhibitors include omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, leminoprazole, sabiprazole, pantoprazole and the like. The amount of proton pump inhibitor used is in the range of 0.1 to 200 mg, preferably 10 to 100 mg, particularly preferably 40 to 80 mg per day.
[0038]
【Example】
[Reference Example Re-1]
Ethyl 3- (1-tertiary butoxycarbonylaminocyclopropyl) propiolate
[0039]
Embedded image

Under nitrogen atmosphere, chloromethyltrimethylphosphonium chloride (5.156 g, 14.85 mmol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (30 ml), the internal temperature was cooled to −55 ° C., and then 1.68 M of n-butyllithium, n-hexane. The solution (8.87 ml, 14.90 mmol) was added dropwise over 5 minutes. The reaction suspension was stirred under ice-cooling for 30 minutes and at room temperature for 3 hours, and then the internal temperature was cooled to -55 ° C. A solution of 1-tertiary butoxycarbonylaminocyclopropane carbaldehyde (2.498 g, 13.50 mmol) dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise to the reaction suspension over 10 minutes, and then 1 The mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling for an hour. The reaction suspension was cooled to −78 ° C., and a 1.68 M n-hexane solution of n-butyllithium (17.68 ml, 29.70 mmol) was added dropwise over 10 minutes, followed by stirring at −78 ° C. for 20 minutes. Ethyl chloroformate (1.61 ml, 16.88 mmol) was added dropwise to the reaction suspension, and the reaction suspension was stirred at −78 ° C. for 1.5 hours and ice-cooled for 1 hour. Under ice-cooling, saturated brine (30 ml) was added to the reaction suspension, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with diethyl ether (30 ml × 2), and the combined organic layer was washed with saturated brine (30 ml). ) And then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to flash silica gel column chromatography, and 2.178 g (63.9%) of the title compound from the eluate using n-hexane: ethyl acetate = 5: 1. Was obtained as a colorless oil.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: 5.04 (brs, 1H), 4.27 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.16 Hz, 3H) 1.15 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
[0040]
[Reference Example Re-2]
Ethyl 1-benzyl-4- (1-tertiary butoxycarbonylaminocyclopropyl) -3-pyrroline-3-carboxylate
[0041]
Embedded image

N-benzyl-N- (n-butoxymethyl) trimethylsilylmethylamine (2.006 g, 7.176 mmol), and ethyl 3- (1-tertiarybutoxycarbonylaminocyclopropyl) propiolate (1.136 g, 4 .485 mmol) was dissolved in dry dichloromethane (9 ml), 1.0 M trifluoroacetic acid in dichloromethane (0.72 ml, 0.72 mmol) was added at room temperature with stirring, and the reaction was stirred for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane (20 ml × 3). The combined organic layers were washed with saturated brine (30 ml) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to flash silica gel column chromatography to obtain 1.449 g (83.6%) of the title compound as a colorless oil from the eluate using chloroform.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: 7.40-7.11 (m, 5H), 5.17 (brs, 1H), 4.12 (q, J = 6.83 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3 .72 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.01 (m, 2H).
[0042]
[Reference Example Re-3]
Ethyl cis-1-benzyl-4- (1-tertiary butoxycarbonylaminocyclopropyl) pyrrolidine-3-carboxylate
[0043]
Embedded image

Under nitrogen flow, bis (bicyclo [2.2.1] hepta-2,5-diene) rhodium (I) perchlorate (54.5 mg, 0.14 mmol) and 1,2-bis (diphenylphosphine) Fino) ethane (67.4 mg, 0.17 mmol) was dissolved in dry and degassed methanol (25 ml) and stirred at room temperature for 10 minutes. Ethyl 1-benzyl-4- (1-tertiarybutoxycarbonylaminocyclopropyl) -3-pyrroline-3-carboxylate (1.090 g, 2.820 mmol) was dried and degassed to this catalyst solution. Solution in 15 ml was added and the reaction solution was placed under a hydrogen atmosphere (1 kg / cm²) And stirred at room temperature for 2.5 hours. Activated carbon (1 g) was added to the reaction mixture, and after 30 minutes at room temperature, the mixture was filtered through celite (washed with methanol). The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to flash silica gel column chromatography. N-hexane: From the elution with ethyl acetate = 5: 1, 1.071 g (97.8%) of the title compound was obtained as colorless crystals.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: 7.40-7.19 (m, 5H), 5.07 (brs, 1H), 4.13 (q, J = 7.33 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2 .87 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).
[0044]
[Reference Example 4]
Cis-1-benzyl-4- (1-tertiary butoxycarbonylaminocyclopropyl) -3-hydroxymethylpyrrolidine
[0045]
Embedded image

Under a nitrogen atmosphere, lithium aluminum hydride (195.6 mg, 5.153 mmol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (40 ml) and stirred at −15 ° C. under ethyl cis-1-benzyl-4- (1-tertiary). A solution of butoxycarbonylaminocyclopropyl) pyrrolidine-3-carboxylate (1.001 g, 2.577 mmol) dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise over 15 minutes. The reaction suspension was stirred for 3.5 hours under ice cooling, cooling water (5 ml) was gradually added, and the mixture was further stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction suspension was filtered through Celite (washed with diethyl ether), and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to give 833.9 mg (93.4%) of the title compound as a colorless oil.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.39-7.00 (m, 5H), 5.10 (brs, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.99 (m, 1H) ), 2.61 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.94 (brs, 1H), 1.74 (M, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.90 (m, 1H), 0.74-0.61 (m, 3H).
[0046]
[Reference Example 5]
Cis-4- (1-tertiary butoxycarbonylaminocyclopropyl) -3-hydroxymethylpyrrolidine
[0047]
Embedded image

Cis-1-benzyl-4- (1-tertiarybutoxycarbonylaminocyclopropyl) -3-hydroxymethylpyrrolidine (820.1 mg, 2.376 mmol) was dissolved in methanol (50 ml) and 5% palladium on carbon. After adding the catalyst (moisture; 55.6%, 750 mg), under hydrogen pressure (4.5 kg / cm²) Stir all day and night. The catalyst was removed by Celite filtration (methanol washing), and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 578.8 mg (91.0%) of the title compound as a white amorphous.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: 5.05 (brs, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1. 94 (br, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.92 (m, 2H), 0.82 (m, 1H), 0.61 (m, 1H) ).
[0048]
[Reference Example Nu-1]
1-Benzyloxy-3- (tertiary butoxycarbonylamino) -3-isoamyloxycarbonylcyclobutane
[0049]
Embedded image

46.70 g (145.8 mmol) of 1-benzyloxy-3-isoamyloxycarbonylcyclobutane-3-carboxylic acid was dissolved in 750 ml of tertiary butanol, and 34.55 ml (160.3 mmol) of diphenylphosphoric acid azide was stirred with ice cooling. ) Followed by 44.70 ml (320.7 mmol) of triethylamine. After stirring at the same temperature for 10 minutes, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After heating to reflux for 8 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 45.28 g (79.4%) of the title compound.
[0050]
¹H-NMR (CDCl_Three ) Δ:
0.91 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.43 (9H, s), 1.48-1.57 (2H, m ), 1.63-1.71 (1H, m), 2.23-2.38 (1H, m), 2.39-2.52 (1H, m), 2.55-2.69 (1H) M), 2.82-2.93 (1H, m), 4.09-4.28 (3H, m), 4.44 (2H, s), 4.92 (0.5H, brs), 5.12 (0.5H, brs), 7.28-7.36 (5H, m).
[0051]
[Reference Example Nu-2]
1-benzyloxy-3- (th Three Secondary butoxycarbonylamino) cyclobutane-3-carboxylic acid
[0052]
Embedded image

1-Benzyloxy-3- (tertiary butoxycarbonylamino) -3-isoamyloxycarbonylcyclobutane (45.28 g, 115.7 mmol) was dissolved in 300 ml of methanol, and 127 ml (127 ml) of 1N sodium hydroxide was stirred with ice cooling. .2 mmol) was added dropwise over 10 minutes. After stirring for 10 minutes, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. 200 ml of water was added, and methanol was distilled off under reduced pressure. Ether was added to the residue, and the mixture was separated. The aqueous layer was extracted with diethyl ether, and the ether layer was extracted with water. The aqueous layers were combined, acidified with 10% citric acid under stirring with ice cooling, and ethyl acetate was added to separate the layers. The organic layer was washed with saturated brine, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 37.24 g (quantitative) of the title compound. This compound was used in the next reaction without purification.
[0053]
[Reference Example Nu-3]
ethyl 3- [1-Benzyloxy-3- (tertiary butoxycarbonylamino) cyclobutan-3-yl] -3-oxopropionate
[0054]
Embedded image

37.24 g (115.7 mmol) of 1-benzyloxy-3- (tertiarybutoxycarbonylamino) cyclobutane-3-carboxylic acid was dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran, and N, N-carbonyldiimidazole 20. 63 g (127.2 mmol) were added. After stirring for 10 minutes, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A solution of magnesium ethyl malonate (36.45 g, 127.2 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml) was added dropwise to the reaction mixture under ice-cooling. After stirring for 1 hour, the ice bath was removed, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. Under ice-cooling, 10% aqueous citric acid solution was added to the reaction solution, and then ethyl acetate was added for liquid separation, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Further, the organic layer was washed with saturated brine. After the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 38.84 g (85.8%) of the title compound.
[0055]
[Reference Example Nu-4]
ethyl 3- [1-Benzyloxy-3- (No. Three Grade Butoxycarbonylamino) cyclobutan-3-yl] -3-hydroxypropionate
[0056]
Embedded image

Ethyl 3- [1-benzyloxy-3- (tertiarybutoxycarbonylamino) cyclobutan-3-yl] -3-oxopropionate (38.84 g, 99.22 mmol) was dissolved in 300 ml of methanol and stirred on ice. Then, 1.617 g (42.75 mmol) of sodium tetrahydroborate was added in 5 portions. After stirring at the same temperature for 10 minutes, a saturated aqueous ammonium chloride solution was gradually added. Methanol was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the residue for liquid separation. The organic layer was washed with saturated brine, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 35.61 g (91.2%) of the title compound.
[0057]
[Reference Example No. 5]
ethyl (E) -3- [1-Benzyloxy-3- (tertiary butoxycarbonylamino) cyclobutan-3-yl] acrylate
[0058]
Embedded image

Ethyl 3- [1-benzyloxy-3- (tertiary butoxycarbonylamino) cyclobutan-3-yl] -3-hydroxypropionate (35.61 g, 90.50 mmol) was dissolved in 200 ml of dichloromethane and stirred with ice cooling. Under the above conditions, methanesulfonyl chloride (9.050 ml, 116.9 mmol) and then triethylamine (37.24 ml, 267.2 mmol) were added. After stirring for 2 hours, 30.60 ml (204.6 mmol) of diazabicycloundecene was added. After stirring for 1 hour, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added with stirring under ice cooling, and then ethyl acetate was added to separate the layers. The organic layer was washed with 10% aqueous citric acid solution and then with saturated brine. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Thereafter, the mixture was filtered, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 31.07 g (91.4%) of the title compound.
[0059]
¹H-NMR (CDCl_Three ) Δ:
1.25-1.30 (3H, m), 1.42 (4.5H, s), 1.43 (4.5H, s) 2.22-2.35 (2H, m), 2.57 -2.72 (2H, m), 4.01-4.05 (0.5H, m), 4.07-4.27 (m, 2.5H), 4.48 (2H, s), 4 .81 (0.5H, s), 4.94 (0.5H, brs), 5.79 (0.5H, d, J = 15.5 Hz), 5.86 (0.5H, d, J = 15.5 Hz), 6.98 (0.5 H, d, J = 15.5 Hz), 7.02 (0.5 H, d, J = 15.5 Hz), 7.27-7.36 (5 H, m ).
[0060]
[Reference Example Nu-6]
ethyl 3- [1-Benzyloxy-3- (tertiary butoxycarbonylamino) cyclobutan-3-yl] -4-nitrobutanoate
[0061]
Embedded image

Ethyl (E) -3- [1-benzyloxy-3- (tertiarybutoxycarbonylamino) cyclobutan-3-yl] acrylate 31.07 g (82.75 mmol) was dissolved in 300 ml of nitromethane, and the mixture was stirred under ice-cooling. Diazabicycloundecene 13.37 ml (82.75 mmol) was added dropwise. After stirring for 10 minutes, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Under ice-cooling and stirring, a 10% aqueous citric acid solution was gradually added to the reaction solution to make it acidic, and then ethyl acetate was added to separate the layers. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated brine. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 35.12 g (97.2 mmol) of the title compound. This compound was used in the next reaction without purification.
[0062]
[Reference Example Nu-7]
4- [1-Benzyloxy-3- (tertiary butoxycarbonylamino) cyclobutan-3-yl] -2-pyrrolidone
[0063]
Embedded image

Ethyl 3- [1-benzyloxy-3- (tertiarybutoxycarbonylamino) cyclobutan-3-yl] -4-nitrobutanoate 35.12 g (80.46 mmol) was dissolved in ethanol 700 ml, and Raney nickel 50 ml was dissolved. Added under nitrogen atmosphere. After replacing with hydrogen, the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was ice-cooled, filtered through celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 20.53 g (70.8%) of the title compound.
[0064]
[Reference Example Nu-8]
1-Benzyl-4- [1-benzyloxy-3- (tertiary butoxycarbonylamino) cyclobutan-3-yl] -2-pyrrolidone
[0065]
Embedded image

Dissolve 20.53 g (56.96 mmol) of 4- [1-benzyloxy-3- (tertiarybutoxycarbonylamino) cyclobutan-3-yl] -2-pyrrolidone in a mixed solution of 200 ml of dimethylformamide and 60 ml of tetrahydrofuran; While stirring with ice, 2.51 g (62.7 mmol) of 60% sodium hydride was gradually added. After stirring for 10 minutes, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Under ice-cooling, 7.21 ml (62.7 mmol) of benzyl chloride was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour and then stirred at room temperature for 12 hours. Under ice-cooling, water was added to the reaction solution, and then ethyl acetate was added to separate the layers. The organic layer was washed with saturated brine, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 18.00 g (70.1%) of the title compound as a 1: 1 diastereomer mixture. The obtained title compound was further subjected to silica gel column chromatography to separate isomer A and isomer B having a diastereomeric relationship, and the following reaction was carried out using isomer B.
[0066]
Isomer A
¹H-NMR (CDCl_Three ) Δ:
1.41 (9H, s), 1.93-2.04 (2H, m), 2.30-2.52 (4H, m), 2.92-3.08 (1H, m), 3. 10-3.18 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 4.10-4.08 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 14.6 Hz) ), 4.36 (2H, s), 4.52 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.63 (1H, s), 7.21-7.36 (10H, m).
[0067]
Isomer B
¹H-NMR (CDCl_Three ) Δ:
1.40 (9H, s), 2.10-2.17 (1H, m), 2.21-2.37 (2H, m), 2.41-2.54 (3H, m), 2. 70-2.80 (1H, m), 3.08-3.20 (1H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.37 (2H, s), 4.52 (1 H, d, J = 14.6 Hz), 4.78 (1 H, s), 7. 21-7.35 (10H, m).
[0068]
[Reference Example Nu-9]
1-Benzyl-4- [3- (tertiary butoxycarbonylamino) -1-hydroxycyclobutan-3-yl] -2-pyrrolidone (isomer B)
[0069]
Embedded image

4.86 g (10.8 mmol) of 1-benzyl-4- [1-benzyloxy-3- (tertiarybutoxycarbonylamino) cyclobutan-3-yl] -2-pyrrolidone (isomer B) is dissolved in 140 ml of ethanol. Then, 1 g of palladium hydroxide-carbon catalyst was added, and catalytic reduction was performed for 1 hour under light irradiation at a hydrogen pressure of 3 atm. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4.01 g (quantitative) of the title compound. Further, the optical resolution of isomer B1 and isomer B2 which are enantiomers derived from the asymmetric carbon of pyrrolidine 4 of this product was performed by HPLC under the following conditions.
[0070]
HPLC conditions
Column: DAICEL CHIRALPACK AD 20x250mm
Moving bed: hexane: ethanol = 1: 1
Flow rate: 15 ml / min
Temperature: Room temperature
Detection: UV (254 nm)
[0071]
¹H-NMR (CDCl_Three ) Δ:
1.42 (9H, s), 2.23-2.42 (3H, m), 4.45-4.68 (4H, m), 3.03-3.06 (1H, m), 3. 23-33.33 (1H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.49 (1H, d, J = 14) .7 Hz), 4.72 (1 H, s,), 7.21-7.36 (5 H, m).
[0072]
[Reference Example Nu-10]
1-Benzyl-4- [3- (tertiary butoxycarbonylamino) -1-fluorocyclobutan-3-yl] -2-pyrrolidone (isomer B1)
[0073]
Embedded image

1.79 g (4.96 mmol) of 1-benzyl-4- [3- (tertiarybutoxycarbonylamino) -1-hydroxycyclobutan-3-yl] -2-pyrrolidone (isomer B1) in 50 ml of toluene and 20 ml of dichloromethane Then, 1.31 ml (9.92 mmol) of diethylaminosulfur trifluoride was added under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Under ice-cooling and stirring, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was slowly added to the reaction solution to make it basic, and chloroform was added to separate the solution, and the organic layer was washed with saturated brine. The aqueous layer was extracted again with chloroform, and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound 541 mg (30.0%).
[0074]
¹H-NMR (CDCl_Three ) Δ:
1.41 (9H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.30-2.37 (1H, m), 2.48-2.72 (3H, m), 2. 93-3.05 (1H, m), 3.16-3.18 (1H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 14.7 Hz) ), 4.53 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.73 (1H, s), 5.04-5.11 (0.5 H, m), 5.18-5.25 (0 .5H, m), 7.22-7.36 (5H, m).
[0075]
[Reference Example Nu-11]
1-Benzyl-4- [3- (tertiary butoxycarbonylamino) -1-fluorocyclobutan-3-yl] -2-pyrrolidinethione (isomer B1)
[0076]
Embedded image

517 mg (1.43 mmol) of 1-benzyl-4- [3- (tertiarybutoxycarbonylamino) -1-fluorocyclobutan-3-yl] -2-pyrrolidone (isomer B1) was dissolved in 20 ml of toluene, 635 mg (1.57 mmol) of a reagent was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 485 mg (89.5%) of the title compound.
[0077]
¹H-NMR (CDCl_Three ) Δ:
1.41 (9H, s), 2.04-2.22 (2H, m), 2.44-2.60 (1H, m), 2.60-2.73 (1H, m), 2. 80-3.07 (2H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.56-3.63 (2H, m), 4.59 (1H, s), 4.76 ( 1H, d, J = 14.2 Hz), 5.02-5.11 (0.5 H, m), 5.11-5.23 (1.5 H, m), 7.27-7.38 (5 H) , M).
[0078]
[Reference Example Nu-12]
1-Benzyl-4- [3- (tertiarybutoxycarbonylamino) -1-fluorocyclobutan-3-yl] pyrrolidine (isomer B1)
[0079]
Embedded image

485 mg (1.28 mmol) of 1-benzyl-4- [3- (tertiarybutoxycarbonylamino-1-fluoro) cyclobutan-3-yl] -2-pyrrolidinethione (isomer B1) was dissolved in 20 ml of ethanol, Under a nitrogen atmosphere, 2.0 ml of Raney nickel was added with ice-cooling and stirring. After stirring at the same temperature for 10 minutes, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered through Celite, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 310 mg (69.5%) of the title compound.
[0080]
¹H-NMR (CDCl_Three ) Δ:
1.49 (9H, s), 1.57-1.70 (2H, m), 1.94-2.28 (6H, m), 2.58-2.63 (1H, m), 2. 70-2.82 (1H, m), 2.93-3.21 (3H, m), 3.59 (2H, s), 5.19-5.22 (0.5H, m), 5. 32-5.41 (0.5H, m), 7.25-7.33 (5H, m).
[0081]
[Reference Example Nu-13]
4- [3- (No. Three Secondary butoxycarbonylamino) -1-fluorocyclobutan-3-yl] pyrrolidine (isomer B1)
[0082]
Embedded image

310 mg (0.89 mmol) of 1-benzyl-4- [3- (tertiarybutoxycarbonylamino) -1-fluorocyclobutan-3-yl] pyrrolidine (isomer B1) was dissolved in 20 ml of ethanol, and 10% palladium- 310 mg of carbon catalyst was added. The mixture was stirred for 2 hours under irradiation with light in a hydrogen atmosphere of 4 atm. After removing the catalyst by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 233 mg (quantitative) of the title compound. This product was used in the next reaction without purification.
[0083]
[Reference Example 1]
4- (S) -Fluoromethyl-N- [1- (R) -phenylethyl] -2-pyrrolidone
[0084]
Embedded image

Method A:
Diethylaminosulfur trifluoride in a solution of 4- (S) -hydroxymethyl-N- [1- (R) -phenylethyl] -2-pyrrolidone (2.00 g, 9.12 mmol) in methylene chloride (50 ml) at −78 ° C. (1.90 ml, 14.38 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature while slowly raising the temperature. The reaction solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was subjected to silica gel chromatography, and 1.11 g (55%) of the title compound was obtained as a pale yellow oil from the eluate of 3% methanol-chloroform.
Method B:
To a solution of 4- (S) -hydroxymethyl-N- [1- (R) -phenylethyl] -2-pyrrolidone (5.00 g, 22.80 mmol) in methylene chloride (100 ml) was added triethylamine (6.36 ml, 45.45 ml). 63 mmol) was added, and methanesulfonyl chloride (2.65 ml, 34.24 mmol) was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution was washed with a 10% aqueous citric acid solution and dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), 1N tetra-n-butylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution (114 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 1.5 hours. A 10% aqueous citric acid solution was added to the reaction solution, tetrahydrofuran was distilled off, followed by extraction with chloroform (200 ml × 3), and the combined organic layer was dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off from the residue obtained by distilling off the solvent. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography, and the title compound was quantitatively obtained as a pale-yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate: hexane = 3: 1.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.52 (3H, d, J = 7.33 Hz), 2.24-2.29 (1H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 3.10 (1H, t, J = 9.76 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 5.37, 9.76 Hz), 4.26-4.47 (2H, m), 5.50 (1H, q, J = 7.32 Hz), 7.26-7.36 (5H, m).
[0085]
[Reference Example 2]
4- (S) -Fluoromethyl-3- (R) -hydroxy-N- [1- (R) -fur Enylethyl] -2-pyrrolidone
[0086]
Embedded image

Under a nitrogen atmosphere, a 1.66 Nn-butyllithium-hexane solution (7.08 ml) was added dropwise to a solution of diisopropylamine (1.65 ml, 11.75 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) at −78 ° C. Stir for minutes. After cooling to −78 ° C., this solution was added 4- (S) -fluoromethyl-N- [1- (R) -phenylethyl] -2-pyrrolidone (2.00 g, 9.04 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml). The solution was added dropwise at −78 ° C. in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes, depressurized and deaerated, and then the inside of the container was replaced with oxygen gas to create an oxygen atmosphere, and stirred at the same temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, 5% aqueous sodium thiosulfate solution was added, tetrahydrofuran was distilled off, and the mixture was extracted with ethyl acetate (150 ml × 3). The combined organic layers were dried over sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel chromatography, and 1.57 g (73%) of the title compound was obtained as white crystals from the eluate of 3% methanol-chloroform.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.52 (3H, d, J = 7.32 Hz), 2.31-2.48 (1H, m), 3.05-3.10 (1H, m), 3.16-3. 21 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 9.37 Hz), 4.53-4.67 (2H, m), 5.48 (1H, q, J = 7.33 Hz), 7.26-7.37 (5H, m).
[0087]
[Reference Example 3]
3- (S) -Azido-4- (S) -fluoromethyl-N- [1- (R) -phenylethyl] -2-pyrrolidone
[0088]
Embedded image

To a solution of 4- (S) -fluoromethyl-3- (R) -hydroxy-N- [1- (R) -phenylethyl] -2-pyrrolidone (2.61 g, 11.00 mmol) in methylene chloride (40 ml). Triethylamine (3.07 ml, 22.02 mmol) was added, methanesulfonyl chloride (1.28 ml, 16.54 mmol) was added dropwise at −10 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution was washed with a 10% aqueous citric acid solution and dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (80 ml), sodium azide (2.86 g, 44.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. Water was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate (200 ml × 3). The combined organic layer was dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography, and 1.81 g (63%) of the title compound was obtained as a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 3.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.56 (3H, d, J = 7.32 Hz), 2.67-2.75 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J = 7.32, 10.25 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 4.39, 10.25 Hz), 4.27 (1H, d, J = 8.30 Hz), 4.38 (1H, ddd, J = 7.81, 9). 28, 46.39 Hz), 4.59 (1H, ddd, J = 5.86, 9.28, 46.37 Hz), 5.48 (1H, q, J = 7.32 Hz), 7.26-7. .37 (5H, m).
[0089]
[Reference Example 4]
3- (S) -Tertiary butoxycarbonylamino-4- (S) -fluoromethyl-N- [1- (R) -phenylethyl] -2-pyrrolidone
[0090]
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To a solution of 3- (S) -azido-4- (S) -fluoromethyl-N- [1- (R) -phenylethyl] -2-pyrrolidone (1.81 g, 6.90 mmol) in ethanol (100 ml) was added. Ditertiary butyl carbonate (3.01 g, 13.79 mmol) and 10% palladium on carbon catalyst (1.80 g) were added, and catalytic hydrogenation was performed overnight at room temperature. After removing the catalyst by filtration, the solvent of the filtrate was distilled off, and the resulting residue was subjected to silica gel chromatography. From the eluate of ethyl acetate: hexane = 1: 2, 1.68 g (72%) of the title compound was obtained as white crystals.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.45 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.32 Hz), 2.85-2.93 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J = 6.25, 10.74 Hz), 3.31 (1H, d, J = 9.26 Hz), 4.32-4.53 (3H, m), 5.08 (1H, brs), 5.49 ( 1H, q, J = 6.83 Hz), 7.26-7.36 (5H, m).
[0091]
[Reference Example 5]
3- (S) -Tertiary butoxycarbonylamino-4- (S) -fluoromethyl-N- [1- (R) -phenylethyl] pyrrolidine
[0092]
Embedded image

Under ice cooling, 3- (S) -tert-butoxycarbonylamino-4- (S) -fluoromethyl-N- [1- (R) -phenylethyl] -2-pyrrolidone (1.68 g, 4.99 mmol) Was added dropwise to a tetrahydrofuran (60 ml) solution of borane-tetrahydrofuran complex (19.98 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, a mixed solvent (40 ml) of ethanol-water (4: 1) was added to the residue, and the mixture was heated to reflux for 2 hours in the presence of triethylamine (8 ml). The solvent was distilled off after standing_to_cool. Chloroform was added to the residue and the mixture was washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was subjected to silica gel chromatography, and 1.54 g (96%) of the title compound was obtained as white crystals from a fraction eluted with ethyl acetate: hexane = 1: 3.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.35 (3H, d, J = 6.84 Hz), 1.43 (9H, s), 2.38-2.78 (5H, m), 3.24 (1H, q, J = 6.34 Hz), 4.37-4.57 (3 H, m), 4.84 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 7.25-7.35 (5 H, m).
[0093]
[Reference Example 6]
3- (S) -Tertiary butoxycarbonylamino-4- (S) -fluoromethylpyrrolidine
[0094]
Embedded image

To a solution of 3- (S) -tert-butoxycarbonylamino-4- (S) -fluoromethyl-N- [1- (R) -phenylethyl] pyrrolidine (484 mg, 1.50 mmol) in ethanol (50 ml) was added 10 % Palladium on carbon catalyst (500 mg) was added and catalytic hydrogenation was performed at 50 ° C. overnight. After removing the catalyst by filtration, the solvent of the filtrate was distilled off to quantitatively obtain the crude title compound.
¹H-NMR (CDCl₃) Δ: 1.44 (9H, s), 1.69 (1H, brs), 2.45-2.53 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 5.37, 10. 74 Hz), 2.90-2.95 (1 H, m), 3.18 (2 H, dd, J = 7.81, 10.74 Hz), 4.18-4.27 (1 H, m), 4. 44-4.53 (1H, m), 4.56-4.65 (1H, m).
[0095]
Test example 1
Antibacterial activity against Helicobacter pylori (MIC: μg / ml)
[0096]
[Table 1]

[0097]
Pyridonecarboxylic acid derivative 1 ((−)-7- [7 (S) -amino-5-azaspiro (2,4) heptan-5-yl] -8-chloro-6-fluoro-1-[(1R, 2S ) -Cis-2-fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxylic acid) in 0.1 N sodium hydroxide, and clarithromycin as methanol as a comparative compound Dissolved, pantoprazole was dissolved in methanol, and then treated with 0.1N hydrochloric acid for 1 hour was used as a sample. The clinical isolates of Helicobacter pylori shown in Table 1 were applied to 9% horse blood-added Brain Heart Infusion (BHI) agar medium (manufactured by Merck) and cultured at 37 ° C for 5 days under microaerobic conditions. The grown colonies were scraped and prepared in a BHI liquid medium (Merck) at about 108 / ml, which was used as an inoculum. Inoculate 10 μl of the inoculum with 9% BHI agar medium with and without drug using Inoculator (manufactured by Sakuma Seisakusho Co., Ltd.) And MIC was measured.
[0098]
[0099]
[Table 2]

[0100]
Test example 2
Combined effects of pyridonecarboxylic acid derivatives and proton pump inhibitors
Based on the measurement results of Test Example 1, the effect of the combined use was confirmed by the checkerboard method (Eliopoulos, GM, and RCMoelleling, 1991, Antimicrobial Combinations, p432-492. In V. Lorian (ed) Antibiotics in laboratory medicine. 3rd ed, The Williams and Wilkins Co.,) and FIC index of 0.5 or less was determined to have a synergistic effect.
[0101]
[Table 3]

Claims

（−）−７−［７（S）−アミノ−５−アザスピロ（2,4）ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−[（1R,2S）−シス−２−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノロン−３−カルボン酸、その塩、またはこれらの水和物とプロトンポンプ阻害薬とを組合わせたヘリコバクター・ピロリ感染症治療または予防薬。(−)-7- [7 (S) -Amino-5-azaspiro (2,4) heptan-5-yl] -8-chloro-6-fluoro-1-[(1R, 2S) -cis-2- Fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxylic acid, a salt thereof, or a hydrate thereof and a combination of a proton pump inhibitor and a treatment for Helicobacter pylori infection or Preventive drugs.

（−）−７−［７（S）−アミノ−５−アザスピロ（2,4）ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−[（1R,2S）−シス−２−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノロン−３−カルボン酸、その塩、またはこれらの水和物とプロトンポンプ阻害薬とを組合わせた胃炎治療または予防薬。(−)-7- [7 (S) -Amino-5-azaspiro (2,4) heptan-5-yl] -8-chloro-6-fluoro-1-[(1R, 2S) -cis-2- Fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxylic acid, a salt thereof, or a hydrate thereof and a combination of a proton pump inhibitor and a gastritis treatment or prevention agent.

（−）−７−［７（S）−アミノ−５−アザスピロ（2,4）ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−[（1R,2S）−シス−２−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノロン−３−カルボン酸、その塩、またはこれらの水和物とプロトンポンプ阻害薬とを組合わせた消化性潰瘍治療または予防薬。(−)-7- [7 (S) -Amino-5-azaspiro (2,4) heptan-5-yl] -8-chloro-6-fluoro-1-[(1R, 2S) -cis-2- Fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxylic acid, a salt thereof, or a hydrate thereof and a combination of a proton pump inhibitor and a therapeutic or prophylactic agent for peptic ulcer .

（−）−７−［７（S）−アミノ−５−アザスピロ（2,4）ヘプタン−５−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−[（1R,2S）−シス−２−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノロン−３−カルボン酸、その塩、またはこれらの水和物とプロトンポンプ阻害薬とを組合わせた胃癌治療または予防薬。(−)-7- [7 (S) -Amino-5-azaspiro (2,4) heptan-5-yl] -8-chloro-6-fluoro-1-[(1R, 2S) -cis-2- Fluoro-1-cyclopropyl] -1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxylic acid, a salt thereof, or a hydrate thereof and a combination of a proton pump inhibitor and a gastric cancer treatment or prevention agent.

プロトンポンプ阻害薬が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、サビプラゾールまたはパントプラゾールである請求項１から４のいずれか一項記載の治療または予防薬。The therapeutic or prophylactic agent according to any one of claims 1 to 4, wherein the proton pump inhibitor is omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, leminoprazole, sabiprazole or pantoprazole.

プロトンポンプ阻害薬が、パントプラゾールである請求項１から４のいずれか一項記載の治療または予防薬。The therapeutic or prophylactic agent according to any one of claims 1 to 4, wherein the proton pump inhibitor is pantoprazole.