JP4299777B2 - 免疫応答を誘導するための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、免疫応答、例えばワクチン接種により惹起される免疫応答の増強または調節に関する組成物および方法に関する。この組成物および方法は、治療および予防用のワクチン接種(免疫感作)のためのワクチン製剤、ならびに有用な抗体(例えば治療または診断に使用するためのモノクローナル抗体)産生に特に有用である。
1979年に世界保健機構は天然痘が撲滅されたことを公表した−最初の天然痘ワクチン接種(牛痘に感染した乳しぼりの女性由来の膿)を幼い少年、James Phippsに投与してからほぼ200年後のことであった。牛痘に接触した乳しぼりの女性はめったに天然痘にかからないことをEdward Jennerが発見したことにより、この少年の命を天然痘から救うことができた。このような危険な方法が成功したのは、牛痘が天然痘に分子レベルで類似していたからであった。Phippsの免疫系は天然痘の導入時に特異的反応を直ちに開始し、侵入異物をすばやく処理することができた。
1つの側面において本発明は、被験者、例えばヒトにおいて抗原に対する免疫応答を惹起するための方法、すなわち配列番号:1−6または13(“SHAAGtide”)の配列の少なくとも一部を含むポリペプチドを抗原と共に被験者に投与する方法を提供する。このような免疫応答は抗体仲介性であってよく、投与時に抗原特異的な抗体の力価が少なくとも2倍に増加する。他の側面においてこの免疫応答は細胞仲介性であり、配列番号:1−6または13の少なくとも一部を有するポリペプチドが、樹状細胞を含む多様な白血球を誘引および/または活性化する。
この方法はまた、持続的放出の製剤中に組み込んだ様々なSHAAGtide配列を含む組成物の使用を提供する。なお他の側面においてこの方法はまた、投与する組成物におけるアジュバントの使用を提供する。このようなアジュバントにはミョウバン、不完全フロイントアジュバント、細菌きょう膜多糖、細菌DNA,デキストラン、IL−12、GM−CSF、CD40リガンド、IFN−γ、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−10、IL−13、IL−18もしくはサイトカイン、またはそれらのフラグメントを含む。
一部の側面において投与部位は、固形腫瘍またはこのような腫瘍の周辺組織を含む。投与は注射、吸入または経口を含むかなり多数の方法により達成することができる。座剤もまた使用することができる。
本発明において、in vitro およびin vivoで免疫応答を調節および/または増強することのできる、CCケモカインCCL23、CKβ8−1のスプライスバリアントの切断(truncation)変異体である、新規ペプチド(SHAAGtide)の1つのクラスを発見した。免疫応答を調節するとは、産生される免疫グロブリン(Ig群)のクラスおよびサブタイプ、ならびに感染部位に局在する細胞(例えば細胞傷害性T細胞、好酸球、およびマスト細胞)の数およびタイプに影響を与えることである。SHAAGtideの添加時に白血球内のカルシウムの流れが認められることから、これらのペプチドは受容体に対してリガンドとして作用する。SHAAGtideは、単球、好中球、および成熟樹状細胞(mDC)、ならびに未成熟樹状細胞(iDC)を効率的に誘引する。CKβ−1の関連分子であるCKβ8(CCL23、骨髄前駆体阻害因子1またはMPIF−1としても知られている;99アミノ酸残基)は、単球、樹状細胞および待機中のリンパ球を誘引する(Forssmann et al., 1997)が、SHAAGtide配列をコードする選択的スプライシングされたエキソンを欠いている。CKβ8の選択的スプライシングされた形であるCKβ8−1(1−116残基)は、CKβ8と同様にCCR1受容体に対する機能的なリガンドである(Youn et al., 1998)。しかし、CKβ8−1(1−116)はSHAAGtide配列を通してその機能を発揮してはいない。これらの観察を考慮して、SHAAGtide配列はアジュバントおよび免疫調節物質として驚くほど有効である未知の機能的ペプチドを表す。
免疫応答の増強または調節のために使用する場合、SHAAGtideはポリペプチドとしてまたはin vivoで発現されるポリヌクレオチドとして投与してもよい。このような方法をさらに促進するために、SHAAGtideポリペプチドを目的の抗原に(共有結合で、または非共有結合で)結合させてもよい。一部の場合、いずれかの形のSHAAGtideを抗原の投与前または投与後に投与してもよい。SHAAGtide組成物を抗原(免疫原)組成物とは別に投与する場合も、これらの組成物は被験者の物理的に同じ場所に投与する。
・ 免疫原投与後の増進された免疫応答、
・ 少量の免疫原(例えば毒素または病原体)または習性的に強い免疫応答を引き起こさない抗原に対するより高い感受性、および
・ より有効な抗腫瘍治療。
核酸配列同一性%=W/Z・100
ここで
Wは、CおよびDの配列整列プログラムまたはアルゴリズムの整列により完全マッチとしてスコアされたヌクレオチドの数である
そして
Zは、D中のヌクレオチドの総数である。
(ストリンジェンシー)
相同体(すなわちヒト以外の種由来のSHAAGtideをコードする核酸)または他の関連する配列(例えばパラログ)は、核酸のハイブリダイゼーションおよびクローニングに関する当該技術分野に公知の方法を用いて、プローブとしての特定のヒトの配列のすべてまたは一部との、低い、中程度の、または高いストリンジェンシーのハイブリダイゼーションにより得ることができる。
“ストリンジェントなハイブリダイゼーションの条件”は、プローブ、プライマーまたはオリゴヌクレオチドが標的配列とのみハイブリダイズすることのできる条件である。ストリンジェントな条件は配列に依存し、したがって異なる。ストリンジェントな条件は以下を含む:すなわち(1)低イオン強度および高温の洗浄(例えば15mM塩化ナトリウム、1.5mMクエン酸ナトリウム、0.1%ドデシル硫酸ナトリウム、50℃にて);(2)ハイブリダイゼーション中の変性剤(例えば50%(v/v)ホルムアミド、0.1%ウシ血清アルブミン、0.1%フィコール、0.1%ポリビニルピロリドン、50mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5;750mM塩化ナトリウム、75mMクエン酸ナトリウム、42℃にて);または(3)50%ホルムアミド、が挙げられる。洗浄は典型的にはまた、5X SSC(0.75M NaCl、75mMクエン酸ナトリウム)、50mMリン酸ナトリウム(pH6.8)、0.1%ピロリン酸ナトリウム、5x Denhardt’s溶液、超音波処理したサケ***DNA(50μg/ml)、0.1%SDS、および10%硫酸デキストラン中で42℃にて、その後0.2x SSC(塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム)中で42℃にて、および50%ホルムアミド中で55℃での洗浄を行い、続いてEDTAを含む0.1x SSCからなる高いストリンジェンシーの洗浄を55℃にて行う。好ましくはこの条件は、少なくとも約65%、70%、75%、85%、90%、95%、98%、または99%の互いに相同な配列が、典型的には互いにハイブリダイズした状態を維持するような条件である。これらの条件は例として提示しており、限定することを意味するものではない。
“中程度にストリンジェントな条件”は、ポリヌクレオチドが配列番号7−12、14の完全体、フラグメント、誘導体または類似体とハイブリダイズするような、より低ストリンジェントな洗浄溶液およびハイブリダイゼーションの条件(Sambrook, 1989)を使用する。一例として、6X SSC、5X Denhardt’s溶液、0.5%SDS、および100mg/mlの変性したサケ***DNA中ので55℃でのハイブリダイゼーション、続いて1X SSC、0.1%SDS中で37℃での1回またはそれ以上の洗浄を行う。温度、イオン強度等は、実験の因子、例えばプローブの長さに適応させて調整することができる。他の中程度のストリンジェンシーの条件については、(Ausubel et al., 1987; Kriegler, 1990)に記載されている。
“低いストリンジェントな条件”は、ポリヌクレオチドが配列番号7−12、14の完全体、フラグメント、誘導体または類似体とハイブリダイズするような、中程度のストリンジェンシーより低ストリンジェントな洗浄溶液およびハイブリダイゼーションの条件を使用する。低ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件の非限定的な例は、35%ホルムアミド、5X SSC、50mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM EDTA、0.02%PVP、0.02%フィコール、0.2%BSA、100mg/mlの変性させたサケ***DNA、10%(wt/vol)硫酸デキストラン中の40℃でのハイブリダイゼーション、続いて2X SSC、25mM Tris−HCl(pH7.4)、5mM EDTA、および0.1%SDS中の50℃での1回またはそれ以上の洗浄がある。低ストリンジェンシーの他の条件、例えば異種間のハイブリダイゼーションの条件は、(Ausubel et al., 1987; Kriegler, 1990; Shilo and Weinberg, 1981)に十分に記載されている。
アミノ酸配列同一性%=X/Y・100
ここで
Xは、AおよびBの配列整列プログラムまたはアルゴリズムの整列により完全マッチとしてスコアされたアミノ酸残基の数である
そして
Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。
(キメラポリペプチドおよび融合ポリペプチド)
融合ポリペプチドは発現の研究、細胞の局在化、バイオアッセイ、SHAAGtideの精製において、そして重要なことにはこのペプチドを目的の抗原と融合させてもよい場合の、アジュバントへの適用において有用である。SHAAGtideの“キメラポリペプチド”または“融合ポリペプチド”は、SHAAGtideではないポリペプチドと融合させたSHAAGtideを含む。SHAAGtideではないポリペプチドは、SHAAGtide(配列番号1−6、13)と実質的に相同ではない。SHAAGtide融合ポリペプチドは、いかなる数の生物学的活性部分をも含む、SHAAGtide全体のあらゆる部分を含んでもよい。一部の宿主細胞では、異種のシグナル配列の融合がSHAAGtideの発現および/または分泌を改善し得る。
SHAAGtideのポリペプチドミメティックもまた使用することができる。“ミメティック”および“ペプチドミメティック”という用語は、実質的にSHAAGtideポリペプチドと同じ構造的および/または機能的特徴を有する、化学的合成化合物をいう。ミメティックは、合成されたアミノ酸の非天然類似体から全て構成される、または部分的に天然のペプチドアミノ酸と部分的にアミノ非天然酸類似体とのキメラ分子からなるかのいずれかとすることができる。ミメティックはまた、天然のアミノ酸の保存的置換のいかなる量も組み込むことができる。ポリペプチドミメティック組成物は、典型的には以下の3つの構造群からなる、天然ではない構造成分のあらゆる組み合わせを含有することができる:その構造群として(a)天然のアミド結合(“ペプチド結合”)の結合方法以外の連結基の残基;(b)天然に発生するアミノ酸残基に代わる天然ではない残基;または(c)二次構造の擬態を誘導する残基、すなわち二次構造、例えばβターン、γターン、βシート、αヘリックス立体配座等を誘導または安定化する残基、などが挙げられる。
一部の場合、環式SHAAGtideペプチドは有利となり得る。SHAAGtideを環式化するため、ペプチドに含まれるシステイン残基を酸化してS−Sダイマーまたはより大きなポリマー(トリマー等)を酸化により形成することができる。ペプチド中の互いに遠位に位置する2つのシステインを酸化して、1つまたはそれより多くの機能的なアミノ酸配列を含む環式ペプチドを調製することができる。
(SHAAGtide活性を実証するアッセイ)
(a)in vitroアッセイ
SHAAGtideは、アジュバントとして使用する際に一定の特性を有する;すなわち免疫応答を増強、惹起または調節する。SHAAGtideのその他の活性として、ホルミルペプチド受容体様−1(formyl-peptide receptor-like-1)(FPRL1)受容体を発現する細胞を含むある種の細胞における走化性の誘導を含む活性が知られている。in vitroの走化性(細胞の遊走)のアッセイを用いて、SHAAGtideの走化性の特性を同定することができる。このようなアッセイは、多孔性膜を用いて候補の化学誘引物質から細胞を物理的に分離して、膜の一方から他方への細胞の遊走をアッセイすることにより、細胞の遊走を示す。例として従来の細胞遊走アッセイ、例えばChemoTx(登録商標)システム(NeuroProbe, Rockville, MD; (Goodwin, 米国特許5,284,753号、1994年))または他のあらゆる適切な装置またはシステム(Bacon et al., 1988; Penfold et al., 1999)を使用することができる。標的受容体を発現する細胞を集める。候補化合物、例えばSHAAGtideペプチドまたはその他のケモカイン/ケモカイン様化合物を、バッファー中の系列希釈により通常一連の濃度にて調製する。濃度範囲は典型的には0.1nMと10mMの間とするが、検査する化合物により多様となる。
化合物の走化性の特性は動物、例えば哺乳類、例えばヒト以外の霊長類およびマウスで決定することができる。1つのin vivoのアッセイにおいて、候補化合物(例えばPBS中2−20μg)を皮内注射にて投与する。約24から約96時間またはそれ以上の後、細胞の浸潤の存在の有無をルーチーンの組織学的技術を用いて決定する。浸潤物が存在している場合には、細胞をタイプ(単球、好中球、樹状細胞、等)により同定し定量する。
(SHAAGtide組成物)
SHAAGtideポリペプチド(配列番号1−6、13)または誘導体、類似体等は、組成物、例えば免疫応答を惹起、増強または調節するために使用する組成物中にて投与することができる;1つまたはそれより多くのSHAAGtideポリペプチド(配列番号1−6、13)を含んでもよい。この組成物は目的の抗原を含んでもよい;しかし、SHAAGtideポリペプチドはそれ自体で投与してもよい。一部の態様ではSHAAGtideポリペプチドは、他の分子、例えばポリペプチドまたは多糖の免疫原を含有する他の投与に連続して投与する。
1つの側面において、本発明は抗原、例えば予め決定されたまたは特定された抗原に対する免疫応答を惹起または増強する方法を提供する。抗原は抗体と反応する分子である。一部の態様において抗原は免疫原である。一部の態様において抗原はタンパク質の担体に連結させる。例えばSHAAGtideおよび抗原を、例えば融合タンパク質、化学的架橋、または例えばビオチンとストレプトアビジンのような複合体により、物理的に連結させることができる。
SHAAGtide、抗原、またはその双方は、in situでポリペプチドが産生されるようにポリヌクレオチドとして送達してもよい。裸のポリヌクレオチドの場合、ポリヌクレオチドを担体、例えば細胞内に効率的に輸送される生体内で分解可能なビーズ上にコーティングすることにより、細胞による取り込みを増加させることができる。このようなワクチンにおいてポリヌクレオチドは、核酸発現系、細菌およびウイルスの発現系を含む様々な送達システムのいずれかに組み込んでもよい。
SHAAGtide組成物は1つもしくはそれ以上の抗原、または抗原をコードするポリヌクレオチドを含有してもよい。抗原はSHAAGtideと組み合わせて(すなわち同一の混合物中で)投与することができる。あるいはこれらを別々に投与することができる。1つの側面において本発明は、1つまたはそれより多くの抗原(または抗原をコードするポリヌクレオチド)および1つまたはそれより多くのSHAAGtide(またはSHAAGtideをコードするポリヌクレオチド)を組み合わせて、被験者に投与される免疫感作の方法を提供する。抗原またはSHAAGtideは、送達ビヒクル、例えば生理学的に受容可能な賦形剤中にて投与してもよい。
典型的には、抗原に対して動物を免疫感作するのに十分なSHAAGtideおよび抗原の量(すなわち“免疫学的に有効な用量”または“治療上有効な用量”)を、被験者に投与することになる。“免疫学的に有効な用量”を達成するために適する量は、部分的にはSHAAGtideおよび抗原の組成物、投与法、治療する疾患の段階および重症度、被験者の体重および一般的健康状態、および処方する医師または他の資格者の判断に依存することになる。
本発明のSHAAGtideを含む組成物は、様々な方法および様々な形で投与してもよい。SHAAGtide組成物は担体および賦形剤、例えばバッファー、炭水化物、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、またはグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、静菌剤、キレート剤、懸濁剤、増粘剤、および/または保存剤;水、オイル、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリセロール溶液、生理的状態に近づけるために必要とされるその他の医薬的に受容可能な補助的物質、例えばバッファー剤、等張剤(tonicity adjusting agents)、湿潤剤、等を含むことができる。従来のアジュバントをまた組成物中に組み込ませてもよい。
結合フラグメント(例えばF(ab)2)および一本鎖のバージョンを含む、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の作製法はよく知られている。しかし多くの抗原は適当な抗体応答を引き起こすことができない。1つの態様において、本発明のSHAAGtideおよび抗原を含む組成物を動物に投与し、それによりその動物の体内で免疫応答を誘導または増強させる。ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体をその後標準的な技術により調製する。
もう1つの側面において本発明の組成物を被験者に投与して、自然免疫応答を刺激する。自然免疫応答は病原体に対する体の最初の防御であり、APCを含む様々な細胞により惹起される。これらの細胞は、外来源の分子(例えば細菌およびウイルスの核酸、タンパク質、炭水化物)を認識する表面および細胞質の受容体を発現する。これらのシグナルを察知して、樹状細胞およびマクロファージが、未成熟の樹状細胞、マクロファージ、NK細胞、および顆粒球のような細胞を攻撃部位に誘引するサイトカイン(インターフェロン、TNF−α、およびIL−12を含む)およびケモカインの放出を含む防御応答を惹起する。
1つの側面において本発明は、パッケージまたは容器中に以下の1つまたはそれより多くを含むキットを提供する:(1)本発明のSHAAGtide組成物;(2)医薬的に受容可能なアジュバントまたは賦形剤;(3)抗原(例えば生物学的に純粋な抗原);(4)投与用のビヒクル、例えば注射器;(5)投与用の使用説明書。
実施例1 方法
他に記載がない場合、試薬はSigma Chemical Co. (St. Louis, MO)より入手した。
本実施例は、樹状細胞を誘引するいくつかのケモカインおよびSHAAYtide(配列番号2)の能力を実証する、in vivoのアッセイについて述べる。
異なる量(100μl PBS中8、20、または60μg)の異なるポリペプチド(表10参照)を麻酔下でアカゲザルに皮内注射した。24および48時間後に6mm皮膚パンチ生検を無菌技術にて採取し、二分した。一方の生検サンプルはOCT化合物中に包埋し、液体窒素中で瞬間凍結し、−70℃で保存した。他方のサンプルはホルマリンに漬け、パラフィンワックス中に包埋した;その後マイクロトームで切り出した切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、顕微鏡下で皮膚内への細胞の浸潤を観察した(表10)。ネガティブコントロールとして、いかなるポリペプチドも含まないPBSをサルに注射した。
実施例3で認められた浸潤している細胞(表10)のアイデンティティをより確実に定義するため、同じサンプルを異なる細胞のタイプに特異的な複数の抗体を用いて免疫組織化学的に分析した。これらの抗体として以下を含む:CD68(マクロファージ、好中球および樹状細胞上に発現される)、MHC II(抗原提示細胞、例えばマクロファージおよび樹状細胞)、HAM−56(マクロファージ)、fascin(樹状細胞、内皮細胞および表皮細胞)、エラスターゼ(好中球)、サイトケラチン(表皮細胞)、CD3(T細胞)、CD20(B細胞)、およびCD1a(ランゲルハンス細胞)。
SHAAYtide(配列番号4)ならびにケモカインmC10およびvMCK−2は、注射部位に樹状細胞を含むAPCを動員したため、これらのペプチドを、同時に注射した外来抗原に対する免疫応答を増強する免疫感作アジュバントとして作用するそれらの能力について検査を行った。1群当たり3頭のサルとする5群のサルに、ニワトリオボアルブミン(OVA)を抗原として皮内注射した。第1群のサルにはOVAのみを、第2群には、標準的なアジュバントである不完全フロイントアジュバント(IFA)と1:1でエマルジョン化したOVAを投与した。第3群にはOVA、IFA、およびvMCK−2を、第4群にはOVA、IFA、およびmC10;そして第5群にはOVA、IFA、および配列番号4を投与した。製剤(2mg OVAおよび16μg ポリペプチドを含む)は、皮膚内に100μlで注射した。末梢血10mlを各サルから1週間に2回、3週間採血し、その後血液サンプルをフィコールを用いて遠心し、赤血球および顆粒球を除去した。血漿上清をサンドイッチELISAにより分析し、抗OVA抗体のレベルをOVAをコートしたプラスチックディッシュおよびビオチン化した抗サルIgG検出抗体を用いて決定した。“抗体ユニット”(実施例1参照)にて報告した結果を表11に示す。報告された数値は、15頭のサルの血漿中の抗体ユニット/mlで表した、OVA特異的IgGのレベルを示す。各横枠は、免疫後の時間にわたる個々のサルの応答を示す。
BALB/cマウスに100μl中のOVA 10μg(表12)または500μg(表13)にて処方物を投与したことを除いて、実施例5に述べた実験を繰り返し行った。IFAは使用しなかった。
哺乳類において、パラメータ、例えば抗原の用量、処方物、投与経路、およびアジュバントのタイプを変えることにより、異なるタイプの免疫応答を誘導することができる。例えばヒトまたは実験動物におけるワクチン接種の目的に、アジュバントのミョウバンを使用すると、惹起される免疫応答はIgG1およびIgGEクラスの抗体に支配され、細胞傷害性T細胞の産生はわずかしか認められず、好酸球およびマスト細胞の増加が認められる。反対に、より強いアジュバント、例えば完全または不完全フロイントアジュバントを使用すると、細胞傷害性T細胞およびIgG2抗体の出現を含む、より広範囲の免疫応答が観察される。SHAAYtide(配列番号4)が、異なる様式の異なるタイプの免疫応答に奏効するかどうかを決定するため、SHAAYtide(配列番号4)を含む場合および含まない場合(コンジュゲーションしていない場合、またはOVAと直接コンジュゲーションした場合のいずれか)の、IFAアジュバントまたはミョウバンアジュバントのいずれかにおいて調剤されたOVAで、アカゲザルに免疫感作を行った。結果を表14に示し、抗体ユニットとして報告する。
走化性のアッセイを行うため、特異的な細胞のタイプ、例えば樹状細胞(未成熟または成熟)に対する走化性の候補物質または公知の物質の29μlを0、1、10および100nMで、96ウェル走化性チャンバー(Neuroprobe; Gaitherburg, MD)の低い方のチャンバーのウェルに注入する。7日目の未成熟な樹状細胞を採集し、走化性バッファー(Ca++およびMg++を含むハンクスの平衡塩類溶液(HBSS;Invitrogen, Carlsbad, CA)中の0.1%BSA)で1回洗浄し、走化性バッファー中に5x106細胞数/mlで再懸濁させる。細胞20μlをフィルターにのせる。チャンバーを37℃で90分間インキュベートする。フィルター上部の遊走していない細胞をゴムベラを用いて除去することにより、遊走を終了させる。フィルターを外し、ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水(DPBS;Hyclone, Darra, Queensland, Australia)ですすぎ、細胞染色、例えばHema3染色キット(Fisher Scientific; Tustin, CA)またはCyQuantアッセイ(Molecular Probes; Eugene, OR)、核酸含有量を測定する蛍光染色法、および顕微鏡観察により、遊走した細胞を定量する。低い方のチャンバーを顕微鏡で調べ、どのような細胞がウェル内に遊走したかを決定する。ウェル内に有意な細胞数が存在している場合は、ウェルならびにフィルター内の定量を行う。遊走の強度は、化学誘引物質を含むウェルおよび走化性バッファーのみのウェル間での吸収の比率として算出する。
複数群のマウスに、皮下、皮内、鼻腔内に、または他のあらゆる方法のいずれかにより、ウイルス、細菌、または研究下の寄生虫の用量を変えて、典型的な免疫感作計画を用いて、例えば第0、7および14日に、アジュバントを含んでもよい適当な処方物中の微生物と同時投与するAPCケモタキシンを含む場合または含まない場合での注射を行う。血清および/または粘膜分泌物を、ELISAによる抗原特異的な抗体の分析のため、第−7、0、7、14、21、28および35日に採集する。マウスは異なる時間間隔で標準的な方法を用いて屠殺する(例えば最後の免疫感作後に屠殺し、免疫部分に存在する、抗原特異的抗体を形成する細胞および抗原特異的T細胞の反応(細胞傷害性T細胞およびヘルパーT細胞の双方の集団)を定量する)。
多くの腫瘍細胞が独自の腫瘍関連抗原を発現するが、これらの抗原はおしなべて抗原性の弱い免疫原であり、腫瘍の進行中に強力な抗腫瘍免疫を引き起こすことはできない。防御的な抗腫瘍免疫を増強させるための、APCケモタキシン、例えばSHAAYtide(配列番号4)の能力は、マウスにおける癌免疫療法のモデルシステムを用いて評価することができる(REF?)。このモデルにおいてマウスには、実験的なタンパク質抗原OVA(ATTC; no.CRL-2113(ニワトリOVA EL4トランスフェクタント))を予めトランスフェクトしておいた(SEQ)同系の胸腺腫(EL4細胞;American Type Tissue Collection (ATTC); Manassas, VA; no. TIB-39)を移植する。さらに介入しなくても腫瘍は増殖し、結果的にマウスを死亡させてしまう。OVAをトランスフェクトした胸腺腫細胞を攻撃する抗原特異的免疫応答を誘導するため、アジュバント中に製剤化したOVAにて動物にワクチン接種を行うことにより、少なくとも部分的には動物を防御することができる(REF?)。このモデルは、防御的抗腫瘍免疫の増強または調節における、アジュバントの相対的効能を評価するために有効である。このモデルのポジティブコントロールとして以下のアジュバント:CFA、IFA、ミョウバン、およびGM−CSFを含む。癌の免疫療法計画を増強するAPCケモタキシンの能力は、これらの公知のアジュバントと比較することにより評価することができる。
喘息の動物モデルは、標準的な免疫感作により実験的な抗原(例えばOVA)にげっ歯動物を感作させ、その後同じ抗原をげっ歯動物の肺にエアゾール投与して導入することにより、誘導することができる。各群10頭のげっ歯動物を含む、3つのシリーズのげっ歯動物群に、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中の100μg OVAを、IgE選択的アジュバント、例えば水酸化アルミニウム(“ミョウバン”アジュバント)と共に、1回腹腔内注射することにより、第0日に実際に感作を行う。IgE反応のピーク時の感作後第11日、動物をPlexiglasチャンバーに入れ、超音波ネブライザー(De Vibliss Co.; Somerset, Pennsylvania)を用いて30分間、エアゾール化したOVA(1%)で攻撃する。第1のシリーズのマウスには初回感作時、およびその後の異なる投与計画時に、エアゾール化したOVAの攻撃まで、腹腔内にリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)およびTween0.5%を付加的に与える。第2のシリーズは、初回感作時、およびその後の異なる投与計画時に、エアゾール化OVAの攻撃まで、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、経口、またはあらゆるその他の投与法のいずれかにてAPCケモタキシンの異なる用量を与えるマウスの複数の群からなる。第3のシリーズのマウスはポジティブコントロールとし、初回感作時、およびその後にお異なる投与計画時に、エアゾール化OVAの攻撃まで、腹腔内にマウスIL−10、腹腔内に抗IL−4抗体、または腹腔内に抗IL−5抗体のいずれかにて治療を行う複数の群からなる。
Claims (21)
- 被験者における少なくとも一つの腫瘍抗原に対する免疫応答を惹起させるための組成物であって、該組成物は以下:
配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号5、および配列番号6からなる群より選択される配列からなる単離されたタンパク質またはポリペプチド;および
少なくとも一つの腫瘍抗原;
を含む、前記組成物。 - タンパク質またはポリペプチドが、FPRL1受容体活性を調節する、請求項1に記載の組成物。
- 免疫応答が、被験者における固形腫瘍内で惹起される、請求項1に記載の組成物。
- 免疫応答が、被験者における固形腫瘍周辺組織内で惹起される、請求項1に記載の組成物。
- 被験者における少なくとも一つの腫瘍抗原に対する免疫応答を惹起させるための組成物であって、該組成物は以下:
配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号5、および配列番号6からなる群より選択される配列からなる単離されたタンパク質またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;および
少なくとも一つの腫瘍抗原;
を含む、前記組成物。 - タンパク質またはポリペプチドが、FPRL1受容体活性を調節する、請求項5に記載の組成物。
- 組成物が、医薬的に許容可能な担体を含む、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の組成物。
- 医薬的に許容可能な担体がアジュバントである、請求項7に記載の組成物。
- 組成物であって、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号5、および配列番号6、からなる群より選択される配列からなる単離されたタンパク質またはポリペプチドを外因的に発現する細胞を含み、そしてここで当該タンパク質またはポリペプチドはFPRL1受容体活性を調節する、前記組成物。
- 細胞が同種である、請求項9に記載の組成物。
- 細胞が自己由来である、請求項9に記載の組成物。
- 腫瘍関連抗原をさらに含む、請求項9に記載の組成物。
- 細胞が癌細胞である、請求項9に記載の組成物。
- 癌細胞が癌細胞株由来である、請求項13に記載の組成物。
- 癌細胞株がヒトの卵巣癌細胞株またはヒトの脳の癌細胞株である、請求項14に記載の組成物。
- 組成物であって、以下:
少なくとも一つの腫瘍細胞;および
配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号5、および配列番号6からなる群より選択される配列からなる単離されたタンパク質またはポリペプチドを外因的に発現する細胞、そしてここで当該タンパク質またはポリペプチドはFPRL1受容体活性を調節する;
を含む、前記組成物。 - 腫瘍細胞が原発性腫瘍細胞である、請求項16に記載の組成物。
- 腫瘍細胞が自己由来である、請求項16に記載の組成物。
- 腫瘍細胞が、神経膠腫、神経膠芽腫、神経肉腫、星状細胞種、黒色腫、乳癌細胞または卵巣癌細胞である、請求項16に記載の組成物。
- 単離されたタンパク質またはポリペプチドを発現する細胞が同種の細胞である、請求項16に記載の組成物。
- 単離されたタンパク質またはポリペプチドを発現する細胞が、休止状態である、請求項16に記載の組成物。
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