JP4294958B2 - 新規２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体 - Google Patents

新規２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、モノアミンレセプター及び輸送体の強力なモジュレーターであると見出されている新規２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体に関する。
上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効であることができる。
確かにいくつかのＣＮＳ障害は、コリン作動性欠陥、ドパミン作動性欠陥、アドレナリン作動性欠陥又はセロトニン作動性欠陥に起因すると考えられる。
国際特許出願（ＷＯ）第００／３４２８４号明細書に、単環状ヘテロ環状芳香族基によってＮ−置換された２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体が開示されている。国際特許出願（ＷＯ）第００／３４２８４号明細書に記載された２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体は、ニコチンレセプターに対して親和性を有すると報告されている。しかしながらここには二環状置換基を有する２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体は記載されておらず、モノアミンレセプター又は対応する輸送体への作用も報告されていない。
国際特許出願（ＷＯ）第００／４４７５５号明細書に、チエノ−ピリジニル誘導体、フロ−ピリジニル誘導体、フタラジニル誘導体及びキノリニル誘導体を含むジアザビシクロ誘導体がニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドとして有用であると記載されている。しかしながらモノアミンへの作用、モノアミンレセプター又は対応する輸送体への作用は報告されていない。
発明の要旨
本発明はモノアミンレセプター、特にセロトニンレセプター（５−ＨＴＲ）、ドパミンレセプター（ＤＡＲ）及びノルエピネフリンレセプター（ＮＥＲ）の規定のモジュレーター(the provision modulator) 、及びセロトニン（５−ＨＴ）、ドパミン（ＤＡ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）に対する生体アミンの規定のモジュレーターを対象とする。
上記薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性系に関連するような多様な疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状の治療に有効であることができる。
したがって第一の観点において、本発明は、一般式Ｉ
Figure 0004294958
 ｛式中、
Ｒ1 は水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を示し、
Ｒ2 は二環状炭素環状残基又は二環状ヘテロ環状残基を示し、
この炭素環状残基又はヘテロ環状残基は場合によりアルキル、アルコキシ、アルコキ
シアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシシクロアルキル、シク
ロアルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケ
ニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、アルコキシアルキニル、アルケンオキ
シ、アルキンオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセ
レノ、アルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ3 ，−ＯＣＦ3 ，−ＣＮ、アミノ、
ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、アシルオキシム、又は式−（ＣＯ）Ｒ3 、−
ＣＯＯＲ3 、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ3 、−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 、−ＮＨ−ＣＯ2 Ｒ2 、−ＮＨＣ
Ｏ−Ｒ2 又は−ＯＣＯ−ＮＲ2 Ｒ3 なる基（式中、Ｒ2 及びＲ3 は相互に独立して水
素又はアルキルを示す。）より成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換さ
れている。｝
で表わされる２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体、そのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
他の観点において、本発明は本発明の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体又はそのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物、又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。
第三の観点において、本発明は２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を、モノアミンレセプターモジュレーターに応答する疾患又は障害又は状態の治療、予防又は緩和に使用する方法に関する。
また別の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は状態─────その疾患、障害又は状態はモノアミンレセプターモジュレーターに応答する──を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療、予防又は緩和する方法を提供する。
本発明のその他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかである。
発明の詳細な説明
２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体
その第一の観点で、本発明は一般式Ｉ
Figure 0004294958
 ｛式中、
Ｒ1 は水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を示し、
Ｒ2 は二環状炭素環状残基又は二環状ヘテロ環状残基を示し、
この炭素環状残基又はヘテロ環状残基は場合によりアルキル、アルコキシ、アルコキ
シアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシシクロアルキル、シク
ロアルコキシアルコキシ、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケ
ニル、アルコキシアルケニル、アルキニル、アルコキシアルキニル、アルケンオキ
シ、アルキンオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルセ
レノ、アルケニルセレノ、アルキニルセレノ、メチレンジオキシ、トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ3 ，−ＯＣＦ3 ，−ＣＮ、アミノ、
ニトロ、オキシム、アルキルオキシム、アシルオキシム、又は式−（ＣＯ）Ｒ3 、−
ＣＯＯＲ3 、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ3 、−ＣＯＮＲ2 Ｒ3 、−ＮＨ−ＣＯ2 Ｒ2 、−ＮＨＣ
Ｏ−Ｒ2 又は−ＯＣＯ−ＮＲ2 Ｒ3 なる基（式中、Ｒ2 及びＲ3 は相互に独立して水
素又はアルキルを示す。）より成る群から選ばれた置換基によって１回以上置換さ
れている。｝
で表わされる新規２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体、そのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。但しこの場合Ｒ2 はチエノ−ピリジニル誘導体、フロ−ピリジニル誘導体、フタラジニル誘導体及びキノリニル誘導体を示さない。
好ましい実施態様において、Ｒ1 は水素又はアルキル基、好ましくはＣ1-4 −アルキル基、より好ましくはメチルを示す。
もう一つの好ましい実施態様において、二環状炭素環状残基はインデニル又はナフチルである。
第三の好ましい実施態様において、二環状ヘテロ環状残基は５−及び（又は）６−員環しか有さない。
第四の好ましい実施態様において、二環状ヘテロ環状残基は、
ベンズイミダゾリル、特に２，５−又は６−ベンズイミダゾリル；
ベンゾ［ｂ］フラニル、特に２，５又は６−ベンズイミダゾリル；
ベンゾチアゾリル、特に５又は６−ベンゾチアゾリル；
ベンゾ［ｂ］チエニル、特に２，５又は６−ベンゾ［ｂ］チエニル；
シンノリニル、特に６又は７−シンノリニル；
１Ｈ−インダゾリル、特に１Ｈ−インダゾール−２，５又は６−イル；
インドリル、特に２，５又は６−インドリル；
イソインドリル、特に２，５又は６−イソインドリル；
３Ｈ−インドリル、特に３Ｈ−インドール−２，５又は６−イル；
インドリニル、特に２，５又は６−インドリニル；
インドリジニル、特に２，５又は６−インドリジニル；
１，８−ナフチリジニル、特に１，８−ナフチリジン−２，３，６又は７−イル；
プリニル、特に２又は８−プリニル；
プテリジニル、特に２，６又は７−プテリジニル；
キノリニル、特に２，６又は７−キノリニル；
イソキノリニル、特に３，６又は７−イソキノリニル；
キナゾリニル、特に２，６又は７−キナゾリニル；
４Ｈ−キノリジニル、特に４Ｈ−キノリジン−２，３，７又は８−イル；
キノキサリニル、特に２又は６−キノキサリニルである。
第五の好ましい実施態様において、二環状ヘテロ環状残基はキノリニル又はベンゾチアゾリルである。
第六の好ましい実施態様において、二環状ヘテロ環状残基は場合によりアルキル、ハロゲン、−ＣＦ3 ，−ＣＮ、アミノ、ニトロ及び式−ＮＨＣＯ−Ｒ2 なる基（式中、Ｒ2 は水素又はアルキルを示す。）より成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されている。
第七の好ましい実施態様において、二環状ヘテロ環状残基は場合によりハロゲン、−ＣＦ3 ，−ＣＮ、アミノ及びニトロより成る群から選ばれた置換基によって１回又は２回置換されている。
最も好ましい実施態様において、本発明の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体は、
２−（２−キノリニル）−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン;
２−（２−キノリニル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン;
２−（６−ニトロ−２−キノリニル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン;
２−（６−ニトロ−２−キノリニル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン;
２−（６−アミノ−２−キノリニル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン;
２−（６−アセチルアミノ−２−キノリニル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン;
２−（２−ベンゾチアゾリル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン; 又は
２−（２−ベンゾチアゾリル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン;
又はそのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物、又はその薬学的に許容し得る塩である。
本明細書中に記載された実施態様２個以上のあらゆる可能な組み合わせは本発明の範囲に含まれる。
置換基の定義
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素- 、塩素- 、臭素- 又はヨウ素原子を示す。
本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（Ｃ1-18アルキル）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（Ｃ1-6 アルキル：低級アルキル）、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを包む。好ましい具体例において、アルキルはＣ1-4 アルキル基を示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の好ましい具体例において、アルキルはＣ1-3 アルキル基を示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジエン、トリエン及びポリエンを含む。好ましい具体例において、本発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ2-8 アルケニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ2-6 アルケニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルケニル基はエテニル；１−又は２−プロペニル（アリル）；１−、２−又は３−ブテニル，又は１，３−ブテニル；１−、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキセニル、又は１，３，５−ヘキセニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−オクテニル、又は１，３−オクテニル、又は１，３，５−オクテニル、又は１，３，５，７−オクテニルである。
本発明の範囲において、アルキニル基は三重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい具体例において、本発明のアルキニル基は少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ2-8 アルキニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ2-6 アルキニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルキニル基はエチニル、１−又は２−プロピニル；１−、２−、３−又は４−ブチニル又は１，３−ブチニル；１−、２−、３−，４−ペンチニル、又は１，３−ペンチニル；１−、２−、３−，４−又は５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキシニル、又は１，３，５−ヘキシニル；１−、２−、３−，４−，５−又は６−ヘプチニル、又は１，３−ヘプチニル、又は１，３，５−ヘプチニル；１−、２−、３−，４−，５−、６−又は７−オクチニル、又は１，３−オクチニル、又は１，３，５−オクチニル、又は１，３，５，７−オクチニルである。
本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基であって（Ｃ3-7 シクロアルキル）、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
本発明の範囲において、シクロアルキル−アルキル基は、上記に定義された通りのシクロアルキル基を示し、このシクロアルキル基は上記に定義された通りのアルキル基で置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例はシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルを含む。
本発明の範囲において、アルコキシ基は“アルキル- Ｏ- ”基であり、この際アルキルは上記に定義された通りであり、アルケンオキシ基は“アルケニル- Ｏ- ”基であり、この際アルケニルは上記に定義された通りであり、アルキンオキシ基は“アルキニル- Ｏ- ”基であり、この際アルキニルは上記に定義された通りであり、アルコキシアルキル基は“アルキル- Ｏ- アルキル−”基であり、この際アルキルは上記に定義された通りであり、アルコキシアルケニル基は“アルキル- Ｏ- アルケニル−”基であり、この際アルキル及びアルケニルは上記に定義された通りであり、アルコキシアルキニル基は“アルキル- Ｏ- アルキニル−”基であり、この際アルキル及びアルキニルは上記に定義された通りであり、シクロアルコキシ基は“シクロアルキル- Ｏ- ”基であり、この際シクロアルキルは上記に定義された通りであり、アルコキシシクロアルコキシ基は“アルキル−Ｏ−シクロアルキル−”基であり、この際アルキル及びシクロアルキルは上記に定義された通りであり、そしてシクロアルコキシアルコキシ基は“シクロアルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−”基であり、この際アルキル及びシクロアルキルは上記に定義された通りである。
本発明の範囲において、アルキルチオは、“アルキル−Ｓ−”基（チオアルコキシ）を示し、この際アルキルは上記に定義された通りであり、アルケニルチオ基は“アルケニル−Ｓ−”基を示し、この際アルケニルは上記に定義された通りであり、アルキニルチオ基は“アルキニル−Ｓ−”基を示し、この際アルキニルは上記に定義された通りである。
本発明の範囲において、アルキルセレノ基は“アルキル- Ｓｅ- ”基を示し、この際アルキルは上記に定義された通りであり、アルケニルセレノ基は“アルケニル- Ｓｅ- ”基を示し、この際アルケニルは上記に定義された通りであり、アルキニルセレノ基は“アルキニル- Ｓｅ- ”基を示し、この際アルキニルは上記に定義された通りである。
本発明の範囲において、アルキルオキシム基は“Ｃ＝Ｎ−Ｏ−アルキル”を示し、この際アルキルは上記に定義された通りであり、そしてアシルオキシム基は“Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯＯＨ”基又は“Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＯ−アルキル”基を示し、この際アルキルは上記に定義された通りである。
本発明の範囲において、アミノ基は第一(-ＮＨ2)アミノ基, 第二(-ＮＨ- アルキル）アミノ基、又は第三(-Ｎ（アルキル）2 ）アミノ基であってよく、すなわちこの基は上記に定義された通りのアルキル基で１回又は２回置換されていてよい。
本発明の範囲において、アリール残基は単環状又は多環状芳香族炭化水素残基である。本発明の好ましいアリール基の例は、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルを含む。
本発明の範囲において、アラルキル基は上記に定義された通りのアリール基をであり、このアリール基は上記に定義された通りのアルキル基に結合する。本発明の好ましいアラルキル基の例はベンジルを含む。
本発明の範囲において、二環状炭素環状基は唯一の環原子として炭素を有する二環状化合物である。環構造は特に芳香族であるか（すなわちアリール残基）、あるいは飽和されているか又は部分的に飽和されていてよい。好ましい本発明の二環状炭素環状残基は５及び６員の二環状炭素環状残基を含む。最も好ましい二環状炭素環状残基は芳香族二環状残基であり、インダニル、ナフタレニル、アズレニルを含む。
本発明の範囲において、二環状ヘテロ環状残基はその環構造中にヘテロ原子１個以上を有する二環状残基である。好ましいヘテロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及びイオウ（Ｓ）を含む。この環構造は特に芳香族であるか（すなわちヘテロアリール）、あるいは飽和されているか又は部分的に飽和されていてよい。好ましい本発明のヘテロ環状二環状残基は５及び６員の二環状ヘテロ環状残基である。
より好ましい実施態様において、二環状ヘテロ環状残基は、
ベンズイミダゾリル、特に２，５又は６−ベンズイミダゾリル；
ベンゾ［ｂ］フラニル、特に２，５又は６−ベンズイミダゾリル；
ベンゾチアゾリル、特に５又は６−ベンゾチアゾリル；
ベンゾ［ｂ］チエニル、２，５又は６−ベンゾ［ｂ］チエニル；
シンノリニル、特に６又は７−シンノリニル；
１Ｈ−インダゾリル、特に１Ｈ−インダゾール−２，５又は６−イル；
インドリル、特に２，５又は６−インドリル；
イソインドリル、特に２，５又は６−イソインドリル；
３Ｈ−インドリル、特に３Ｈ−インドール−２，５又は６−イル；
インドリニル、特に２，５又は６−インドリニル；
インドリジニル、特に２，５又は６−インドリジニル；
１，８−ナフチリジニル、特に１，８−ナフチジン−２，３，６又は７−イル；
プリニル、特に２又は８−プリニル；
プテリジニル、特に２，６又は７−プテリジニル；
キノリニル、特に２，３，６又は７−キノリニル；
イソキノリニル、特に３，６又は７−イソキノリニル；
キナゾリニル、特に２，６又は７−キナゾリニル；
４Ｈ−キノリジニル、特に４Ｈ−キノリジン−２，３，７又は８−イル；又は
キノキサリニル、特に２又は６−キノキサリニルシンノリニルである。
薬学的に許容し得る塩
本発明の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニチン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイヒ酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナンチン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸塩等を含む。この様な塩は技術上公知の方法及び開示された方法で形成させることができる。
本発明の化合物の金属塩はカルボキシ基を有する本発明の化合物のアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩を含む。
立体異性体
本発明の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形（±）で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンファースルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによって、あるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させてジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
その他の光学的異性体分割法は技術上周知である。このような方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載された方法を含む。
また、光学的活性化合物も光学的活性出発化合物から製造することができる。
製造方法
本発明の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体を化学合成に通常の方法によって、たとえば下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明の方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で容易に製造することができる。
本発明の１つの化合物を、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
ここに記載された反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
生物学的活性
本発明の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体はモノアミンレセプターモジュレーター及び輸送体であることを見出した。
本発明の範囲において、用語“モノアミンレセプターモジュレーター”はモノアミンレセプターに結合する化合物、特にセロトニンレセプター、ドパミンレセプター及び（又は）ノルエピネフリンレセプター並びにセロトニン（５−ＨＴ）、ドパミン（ＤＡ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）に対する生体アミン輸送体に結合する化合物を含む。
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物はＣＮＳに関連する疾患、ＰＮＳに関連する疾患、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようにさまざまな疾患又は状態の治療に有効であることができる。
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は中枢神経系に関連する疾患、障害又は状態の治療に有効である。このような疾患又は障害は不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損及び機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、摂食障害、たとえば神経性食欲不振、過食症及び肥満、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック (periferic)ニューロパシー, 自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア及び時差ボケを含む。
他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は痙攣性障害、狭心症、早産、痙攣、下痢、喘息、癲癇、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、早熟***及び***障害を含む平滑筋収縮に関連する疾患、障害又は状態の治療に有効である。
更に好ましい実施態様において、本発明の化合物は内分泌腺障害、たとえば甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧及び不整脈の治療に有効であることができる。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は神経変性疾患、たとえば一次的無酸素症及び誘発された神経変性の治療に有効である。
また別の実施態様において、本発明の化合物は炎症性皮膚障害、たとえばしゅさ性挫瘡、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、及び下痢を含む炎症性疾患、障害又は状態の治療に有効である。
その他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は苦痛は軽い、穏やかな又は激しい、急性、慢性又は習慣的特徴のある苦痛、並びに偏頭痛に起因する苦痛、術後の苦痛、及び幻想肢痛の治療に有効である。
本発明において、“治療”なる用語は禁断症状の治療、阻止、予防及び緩和並びに依存性物質の自発的に減少した摂取量を生じる処置を含む。
薬学的調合物
もう一つの観点において、本発明は本発明の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
本発明の化合物を治療に使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
好ましい具体例において、本発明は、更に本発明の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に許容し得るキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。このキャリヤーは、製剤中の他の成分と相容でありかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
本発明の薬学的調合物を脂肪の治療に適するあらゆる好都合な手段で投与することができる。好ましい投与手段は経口投与、特に錠剤の形で、カプセルの形で、糖衣錠の形で、粉末の形で、又は液体の形での経口投与及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。薬学的調合物は所望の調合物に妥当な標準かつ通常の方法を用いて当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の持続した放出を生じるのに適合した調合物を使用することができる。
製剤及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出される。
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。単位投薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
治療法
その薬理学的プロフィールの故に、本発明の化合物はＣＮＳに関連する疾患、ＰＮＳに関連する疾患、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌腺疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、苦痛、化学物質乱用の中止に起因する禁断症状のようなさまざまな疾患又は状態の治療に有効であることができる。
別の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患、障害又は状態─────その疾患、障害又は状態はモノアミンレセプターモジュレーターに応答する──を治療、予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療、予防又は緩和する方法に関する。
本発明の範囲で、“治療”なる用語は処置、予防又は軽減を含み、そして“疾患”なる用語は病気、疾病、障害及び当該疾患に係わる体の異常を含む。
適する投薬量は投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に通常基づいて１日１回又は２回投与で、１日あたり有効物質約０．１〜約５００ｍｇ、より好ましくは１日あたり有効物質約１０〜約７０ｍｇの範囲内にあると現在考えられている。
実施例
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えるものではない。
例１
通則：
空気に敏感な試剤又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下に蒸発させる。
２−（２−キノリニル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン フマル酸塩（化合物１）
ナトリウム（０．８７ｇ；３７．９ｍｍｏｌ）、メタノール（７０ｍｌ）及び（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタンジヒドロブロマイド（３．９４ｇ；１５．２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流攪拌する。混合物を蒸発乾固する。２−クロロキノリン（２．４８ｇ；１５．２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（７０ｍｌ）をこの混合物に添加する。混合物を１００℃で２．５時間攪拌する。溶剤を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；５０ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を遊離塩基として生じる。収量０．８９ｇ（２６％）。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１７０．８℃。
２−（２−キノリニル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン（化合物２）
２−（２−キノリニル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン（０．３９ｇ；１．７３ｍｌ）、ホルムアルデヒド（２ｍｌ；３７％）及びギ酸（２ｍｌ）の混合物を２４時間還流攪拌する。溶剤を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ；１Ｍ）を添加し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を遊離塩基として生じる。収量０．３５ｇ（８５％）。
２−（６−ニトロ−２−キノリニル）−５−ｔ−ブトキシカルボニル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン（中間体）
２−クロロ−６−ニトロキノリン［Lee BS, Lee BC, Jun J-G and Chi DY; Heterocycles 1998 48 (12) 2637-2641 ］（２．１ｇ；１０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル−（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボキシレート（２．０ｇ；１０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０ｍｌ）の混合物を２０時間還流攪拌する。溶剤を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ；１Ｍ）を添加し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を遊離塩基として生じる。収量１．６ｇ（４３％）。
２−（６−ニトロ−２−キノリニル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン フマル酸塩（化合物３）
２−（６−ニトロ−２−キノリニル）−５−ｔ−ブトキシカルボニル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン（１．６ｇ；４．３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を３時間攪拌する。混合物を蒸発させ、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ；１０Ｍ）を添加する。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出する。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１８４．０−１８５．５℃。収量１．０ｇ（８６％）。
２−（６−ニトロ−２−キノリニル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン フマル酸塩（化合物４）
２−（６−ニトロ−２−キノリニル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン（１．６８ｇ；６．２ｍｍｏｌ）、ギ酸（５ｍｌ）及びホルムアルデヒド（５ｍｌ）の混合物を１．５時間還流攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ；１Ｍ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を遊離塩基として生じる。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１２２．９−１２３．４℃。収量１．７６ｇ（７１％）。
２−（６−アミノ−２−キノリニル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン フマル酸塩（化合物５）
２−（６−ニトロ−２−キノリニル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン（０．９６ｇ；３．４ｍｍｏｌ）、炭上に担持されたパラジウム（１００ｍｇ、１０％）及びエタノール（８０ｍｌ）を２時間水素下で攪拌する。混合物を濾過してパラジウム残留物を除去する。遊離塩基の収量：０．７９ｇ（９１％）。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点８５．２−８７．９℃。
２−（６−アセチルアミノ−２−キノリニル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン フマル酸塩（化合物６）
２−（６−アミノ−２−キノリニル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン（０．３９５ｇ；１．６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１８０μＬ；１．９ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）を３時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ；１Ｍ）を添加し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出する。収量０．３５ｇ（７４％）。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点９２．５−９４．４℃。
２−（２−ベンゾチアゾリル）−５−ｔ−ブトキシカルボニル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン（中間体）
２−クロロベンゾチアゾール（２．５７ｇ；１５．１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボキシレート（２．０ｇ；１０．１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍｌ）を１９時間還流攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ；１Ｍ）を添加する。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上で酢酸エチル及び石油エーテル（１：３）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を遊離塩基として生じる（油状物）。収量１．７ｇ（５７％）。
２−（２−ベンゾチアゾリル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン フマル酸塩（化合物７）
２−（２−ベンゾチアゾリル）−５−ｔ−ブトキシカルボニル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン（１．８ｇ；５．４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４．２ｍｌ；５４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ；１Ｍ）を添加する。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出する。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１７７．８−１９４．３℃。
２−（２−ベンゾチアゾリル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン フマル酸塩（化合物８）
２−（２−ベンゾチアゾリル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン（０．６４ｇ；２．７７ｍｍｏｌ）、ギ酸（５ｍｌ）及びホルムアルデヒド（５ｍｌ）の混合物を２４時間還流攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ；１Ｍ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出する。シリカゲル上でジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（８９：１０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、目的化合物を遊離塩基として生じる。収量０．１９ｇ（２８％）。対応する塩をフマル酸で飽和された、ジエチルエーテルとメタノールの混合物（９：１）の添加によって得る。融点１７０．８−１８１．０℃。
例２
生物学的活性
この例で、本発明の化合物の生物学的活性をセロトニン輸送体／取り込みアッセイを用いて測定する。神経末端でのセロトニン輸送体／取り込み部位は、シナプス間隙からセロトニンを除くことによって恐らくニューロンのシグナル伝達を終結させるように働く。セロトニン輸送体内在性蛋白質（serotonin transporter integral protein)の活性を3 Ｈ−５−ヒドロキシトリプタミンのシナプトゾーム取り込みによってインビトロで測定することができる。
組織の調製
その他に明記しない限り、０〜４0Cで調製を行う。雄性ウスターラット(150-200g)から得られた大脳皮質を、ガラス製均質化容器でモーター稼動のテフロン乳棒を用いて１ｍＭパーグリンを含有する氷冷された０．３２Ｍショ糖１００容量中で５〜１０秒間ホモジナイズする。
モノアミンオキシダーゼ活性をパーグリンの存在下で阻害されるようになる。
ホモジナートを１０分間１０００×ｇで遠心分離する。ついで得られた上澄みを５０分間２７，０００×ｇで遠心分離し、上澄みを捨てる。ペレット（Ｐ2 ）を酸素付加された（少なくとも３０分間９６％Ｏ2 ：４％ＣＯ2 の大気で均衡に保たれた）、１２２ｍＭ ＮａＣｌ、０．１６ｍＭ ＥＤＴＡ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１２．７ｍＭ Ｎａ2 ＨＰＯ4 、３．０ｍＭ ＮａＨ2 ＰＯ4 、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4 、１ｍＭ ＣａＣｌ2 、１０ｍＭ グルコース及び１ｍＭ アスコルビン酸を含有するクレブス−リンガー（ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）インキュベーション緩衝液（原組織１ｇあたり１０００ｍｌ）中にｐＨ７．２で再浮遊する。
アッセイ
組織懸濁液４．０ｍｌを有するアリコートを、テスト溶液１００μＬ及び 3Ｈ- ５−ＨＴ（最終濃度１ｎＭ）１００μＬに加え、混合し、３７℃で３０分間インキュベートする。非特異的取り込みをシタロプラム（１μＭ、最終濃度；H. Lundbeck 社（デンマーク）から入手）、すなわちセロトニン再取り込み阻害剤を用いて測定する。
インキュベーション後、サンブルを吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に直接注ぐ。ついでフィルターを氷冷０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ溶液５ｍｌで３回洗滌する。
フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的取り込みを全取り込みと非特異的取り込みの差異として算出する。
結果
ＩＣ50を算出する前に、２５−７５％特異結合阻害を得なければならない。
テスト値を下記式にしたがって算出されるＩＣ50として表わす（3 Ｈ−５−ＨＴの特異結合を５０％阻害するテスト物質の濃度（μＭ））。
Figure 0004294958
 ｛上記式中、
Ｃｏはコントロールアッセイ中の特異結合であり、Ｃｘはテストアッセイ中の 特異結合である。（算出は正常の質量作用動力学であるとする。）｝
その結果を下記表１に示す。
表１
セロトニン取り込み
化合物Ｎｏ． セロトニン取り込み
ＩＣ 50 （μＭ）
１ ０．０８８
２ ０．１３
３ ０．０００２４
４ ０．００３４
５ ０．８４
７ ０．３５

Claims (5)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 0004294958
    ｛式中、
    Ｒ1 は水素、C1-6- アルキル基、C3-7- シクロアルキル基、C2-8- アルケニル基又はベンジル基を示し、
    Ｒ2 は２−キノリニル基又はベンゾチアゾリル基を示し、このヘテロ環状基はC1-6- アルキル基、ハロゲン、−ＣＦ3 ，−ＣＮ、アミノ、ニトロ及び式−ＮＨＣＯ−Ｒ4 なる基（式中、Ｒ4 は水素又はC1-6- アルキルを示す。）より成る群から選ばれた置換基によってモノ又はポリ置換されていてよい。｝
    で表わされる２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体、そのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｒ1 が水素又はC1-6- アルキル基を示す、請求項１記載の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体。
  3. ２−（２−キノリニル）−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン;
    ２−（２−キノリニル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン;
    ２−（６−ニトロ−２−キノリニル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン;
    ２−（６−ニトロ−２−キノリニル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン;
    ２−（６−アミノ−２−キノリニル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン;
    ２−（６−アセチルアミノ−２−キノリニル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン;
    ２−（２−ベンゾチアゾリル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン; 又は
    ２−（２−ベンゾチアゾリル）−５−メチル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン;
    又はそのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物、又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体。
  4. 請求項１〜３のいずれかに１つに記載の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体又はそのあらゆる対掌体、その対掌体のあらゆる混合物、又はその薬学的に許容し得る塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
  5. 請求項１〜３のいずれか１つに記載の２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体又は請求項４記載の薬学的調合物を、不安、認知障害、学習欠陥、記憶−欠損又は機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、うつ病、躁病、躁鬱病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害；神経性食欲不振、過食症及び肥満より群から選ばれる摂食障害、睡眠発作、侵害受容、ＡＩＤＳ−痴呆症、老人性痴呆症、パーフェリック (periferic)ニューロパシー, 自閉症、読書障害、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、癲癇、過食症、外傷後症候群、ソーシャルホビア、慢性疲労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、晩期黄体期症候群、慢性疲労症候群、無言症、トリコチロマニア又は時差ボケの治療、予防又は緩和用医薬の製造に使用する方法。
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