JP4283673B2 - 偏極129Xeを用いる呼吸器の障害、または慢性心不全のような心肺の障害のインビボ評価のための方法 - Google Patents
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Description
慢性心不全(CHR)は、集団の比較的大きくかつ潜在的に増加しているセグメントに影響すると考えられる。例えば、The Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology.Guidelines for the Diagnosis of Heart Failure,16 Eur.Heart Jnl.,p.741〜751(1995)を参照のこと。さらに、多くの高齢の心不全患者は女性であり、そしてこの症候群のより一般的な原因は、拡張機能障害であり得る。駆出分画が正常であり得る心不全、詳細には拡張機能障害に起因する心不全の早期の診断は、依然として課題である。収縮機能障害の証拠のない場合の肺のうっ血の考証は、この診断についての合理的な基準に相当すると考えられる。Tanら、Heart Failure in Elderly Patients:Focus on diastolic Dysfunction, Heart Failure:Scientific Principles and Clinical Practice,P.A.(Churchill−Livingston,NY,Poole−Wilson,編、1997)を参照のこと。他の心肺または呼吸器の障害または疾患について、患者は不確かな病因による息切れを提示し得、これによって、この障害または状態を特定することが困難になり、および/またはそのせいで有効な様式で処置することが困難になり得る。
本発明では、被験体が慢性心不全または他の呼吸、心肺、または全身の障害もしくは状態を有するか否かを評価するために偏極129Xeを用いる。
図1Aは、肺組織および/または肺胞構造の先行技術の拡大顕微鏡写真である。
図1Bは、肺組織および肺胞構造の先行技術の大きく拡大した顕微鏡写真であって、これは肺胞上皮、間質、肺胞内皮、毛細血管および赤血球および肺胞空隙を図示する。
図2Aは、本発明の実施形態による、目的の偏極129XeピークのNMR分光光学的写真である。
図2Bは、本発明の実施形態による129Xe血液成分のシグナルの経時的なシミュレートされたグラフである。
図2Cは、本発明の実施形態による129Xe組織成分のシグナルの経時的なシミュレートされたグラフである。
図3は、血液中の偏極129Xeの経時的な取り込みのシミュレートされたグラフである。このグラフは、各々が異なる動的129Xe挙動および/または肺胞毛細管膜厚みを示す3つの異なる曲線を図示しており、これを評価して本発明の実施形態に従って患者に対する情報を確認することができる。
図4Aは、肺の偏極ガス129Xe換気画像であって、図4Bは、血中の偏極129Xe取り込みの経時的なグラフである;各々が、本発明の実施形態に従って偏極129Xeの1回呼吸または換気投与に基づいて作成可能である。
図5は、本発明の実施形態による分光光学的解析の方法のための、方法、システムまたはコンピュータープログラムの操作を図示するフローチャートである。
図6は、本発明の実施形態による分光光学的解析のための、方法、システムまたはコンピュータープログラムの操作を図示するフローチャートである。
本発明はここで、本発明の実施形態が示される添付の図面を参照して、本明細書中の以降においてより詳細に記載される。しかし、本発明は、多くの異なる形態で具現化され得るものであり、本明細書に示される実施形態に対して限定されると解釈されるべきではない。全体を通して、同様の数は同様の要素を指す。図面において、層、領域または特徴を強調していることがある。図面における破線は、必要に応じた特徴または操作に相当する。
S(t)=S0(1−e−t/τ) 式(1)
ここで「τ」は、取り込みおよび/または溶解したガス交換通過時間に関連する偏極129Xeについての時定数であり、そして「S」は、選択された周波数での(または目的の生体環境もしくは生体構造における)偏極129Xeのシグナル強度である。これらの時定数は、それぞれ組織および血液成分について約61msおよび70msであることがイヌで測定されている。Ruppertら、NMR of Hyperpolarized 129Xe in the Canine Chest:Spectral Dynamics During a Breath-Hold,13 NMR in Biomedicine,p633〜641(2000)を参照のこと。この時定数は、キセノンが肺胞膜を横切って赤血球に拡散するのに要する時間に相当する。水におけるキセノンの拡散定数は、約2×10−5cm2/sである。Wolberら、Measuring Diffusion of Xenon in solution with hyperpolarized 129Xe NMR,296 Chemical Physics Letters,p391〜396(1998年11月6日)を参照のこと。無作為に拡散するガスによって移動された平均二乗距離は、式(2)によって記載されるように近似することができる。
Z2=2Dt 式(2)
ここで、「Z2」は、平均二乗距離であり、「D」は、拡散係数定数であり、そして「t」は、ガスが膜を通って拡散するのに要する時間である。従って、上記で測定された2つの通過時間から、約15.6μmおよび約16.7μmの平均の厚みまたは拡散距離が算出され得る。これらの曲線は、肺全体に由来し、そして組織が厚い領域か薄い領域を含むことに注意のこと。代替的なパルス配列を用いて、最も薄い膜を横切る通過時間に対応する、最初の2〜3ミリ秒(通過時間は代表的には約100ms未満である)の取り込みを特定することができる。特定の疾患の発現の際、平均通過時間は、より長くなり得る。拡散時間は、組織の厚みの二乗に比例するので、通過時間は、壁の厚みおよび/または肥厚(または場合に応じて、薄くなることであってもよい)を定量するために鋭敏である。
sin(a(f−fo)/a(f−fo))、ここでa=3.1416*tpulse (式3)
[Xe]p=8[Xe]L (式4)
ここで、「8」は、Xe血液/ガス分配係数または血液溶解度である。この濃度は、吸入後ちょうど2〜3秒で肺の脈管構造の静脈側において平衡化することが期待できる。濃度についての標準的な単位は、「アマガー」であり、これは、273Kの温度で1気圧のガス圧をいう。肺が1気圧のガスを含み、そして温度が約310Kであるヒトについては、全てのガス密度を、1気圧あたりA≒0.88アマガーの係数によってスケールダウンすべきである。肺の容積(「VL」)へ、ある容積(「VXe」)のXeを吸入する患者については、肺において得られたXe密度[Xe]Lは、以下である:
Sp(TR)=GPXe8[Xe]LQTR 式(7)
SL=GPXe[Xe]LVLsinαL 式(9)
表1. 異なる組織に曝された場合の、超偏極129Xeの遊離のガス状超偏極129Xe(0ppmで参照された)からの特徴的シフト。
Claims (52)
- 被験体における生理学的構造もしくは環境、又は系の生理学的機能を評価するためのシステムであって、
(a)1以上の化学シフト周波数において被験体における偏極129Xeガスの第一のNMR分光光学的シグナルを獲得して、生理学的構造、環境又は系における偏極ガスを表すNMR分光光学的シグナル値の第一の動的データセットを経時的に作成する手段、及び
(b)1以上の化学シフト周波数においてストレス下の被験体における偏極129Xeガスの第二のNMR分光光学的シグナルを獲得して、NMR分光光学的シグナル値の第二の動的データセットを経時的に作成する手段、並びに
(c)第一の動的データセットと第二の動的データセットを比較して、ストレスに対する構造、環境又は系の応答を評価する手段、
を含むシステム。 - 前記生理学的構造が肺胞毛細管膜である、請求項1に記載のシステム。
- 前記偏極ガスが前記肺胞毛細管膜を横切って移動しかつ肺血液中に拡散するのに要する時間に関連する時定数を算出する手段をさらに含む、請求項2に記載のシステム。
- 前記偏極ガスが前記肺胞毛細管膜を横切って移動しかつ肺血液中に拡散するのに要する時間に関連する時定数を算出する手段と併せて前記肺胞毛細管膜の厚みを決定する手段をさらに含む、請求項3に記載のシステム。
- 前記心肺系の機能が前記手段(c)によって評価される、請求項1に記載のシステム。
- 前記肺胞毛細管膜の前記機能が前記手段(c)によって評価される、請求項1に記載のシステム。
- 前記手段(c)が、各々のデータと関連する前記時定数を比較して、前記肺胞毛細管膜の機能を評価する手段を含む、請求項2に記載のシステム。
- 前記肺胞毛細管膜の厚みを決定する手段が、約1ミクロン〜約100ミクロンの範囲の厚みを有する肺胞毛細管膜の厚みを定量するために用いられる、請求項4に記載のシステム。
- 前記被験体に投与された治療剤の心肺系に対する影響をモニタリングする手段をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記手段(a)及び(b)で設定される化学シフト周波数が、組織に関する周波数と血液に関する周波数との2つの周波数を含んでおり、前記手段(c)が、組織及び血液の第一及び第二のシグナルデータセットの両方を考慮する、請求項1に記載のシステム。
- 前記生理学的構造が、糸球体毛細管膜、腸膜、胎盤膜、及び血液脳関門のうちの1つである、請求項1に記載のシステム。
- 前記被験体に対して投与された治療剤の有効性をモニターする手段をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記肺胞毛細管膜の機能を測定する手段をさらに含む、請求項12に記載のシステム。
- 二重同調した129Xe及び1H RF励起コイルを用いて目的の解剖学的構造のMR画像を作製する手段をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 偏極希ガス129Xe MRIの換気分布測定画像を獲得する手段をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに基づいて、慢性心不全の有無を診断する手段をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記偏極ガスが前記肺胞毛細管膜を横切って移動しかつ肺血液中に拡散するのに要する時間に関連する時定数を算出する手段と併せて肺線維症を測定する手段をさらに含む、請求項3に記載のシステム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに少なくとも部分的に基づいて、糸球体濾過速度、急性及び慢性の腎不全、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、及び他の腎臓疾患のうちの1以上を評価する手段をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに基づいて、大腸及び小腸の壁の機能を評価する手段をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに基づいて、胎盤膜機能を評価する手段をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに基づいて、前記血液脳関門を評価する手段をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに少なくとも部分的に基づいて、呼吸器疾患について患者を評価する手段をさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 肺血液及び肺胞毛細管膜における偏極ガスの偏極を破壊する手段をさらに含む、請求項10に記載のシステム。
- 複数回、1以上の大きいフリップ角のRF励起パルスを用いて、肺血液及び肺胞毛細管膜における偏極ガスを励起する手段をさらに含む、請求項23に記載のシステム。
- 被験体における生理学的な構造、環境又は機能を評価するためのシステムであって、
(a)1以上の化学シフト周波数において被験体における偏極129Xeガスの第一のNMR分光光学的シグナルを獲得して、生理学的構造、環境又は系における偏極ガスを表すNMR分光光学的シグナル値の第一の動的データセットを経時的に作成する手段、
(b)該1以上の化学シフト周波数において、生理学的に活性な治療剤が投与された該被験体における該偏極129Xeガスの第二のNMR分光光学的シグナルを獲得して、NMR分光光学的シグナル値の第二の動的データセットを経時的に作成する手段、並びに
(c)該第一及び第二の動的データセットを比較して、該治療剤に対する被験体の生理学的応答を評価する手段、
を含むシステム。 - 前記生理学的構造が肺胞毛細管膜である、請求項25に記載のシステム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに基いて、前記偏極129Xeが前記肺胞毛細管膜を横切って拡散するのに要する時間に関連する時定数を算出する手段をさらに含む、請求項25に記載のシステム。
- 前記偏極129Xeガスが前記肺胞毛細管膜を横切って移動しかつ肺血液中に拡散するのに要する時間に関連する時定数を算出する手段と併せて前記肺胞毛細管膜の厚みを決定する手段をさらに含む、請求項27に記載のシステム。
- 前記手段(c)が前記心肺系の機能における応答を考慮する、請求項25に記載のシステム。
- 前記手段(c)が、前記肺胞毛細管膜の機能又は構造における応答を考慮する、請求項25に記載のシステム。
- 前記手段(c)が、前記肺胞毛細管膜の機能を評価するために、各々のデータセットに関連する前記時定数を算出しかつ比較する手段を含む、請求項30に記載のシステム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに基づいて、前記治療剤の投与の前後に前記肺胞毛細管膜の厚みを決定する手段をさらに含む、請求項31に記載のシステム。
- 前記手段(a)及び(b)で設定される化学シフト周波数が、組織に関する周波数と血液に関する周波数との2つの周波数を含んでおり、前記手段(c)が、組織及び血液の第一及び第二のシグナルデータセットの両方を考慮する、請求項25に記載のシステム。
- 前記生理学的構造が、糸球体毛細管膜、腸膜、胎盤膜、及び血液脳関門のうちの1つである、請求項25に記載のシステム。
- 前記生理学的構造が前記被験体の身体における膜である、請求項25に記載のシステム。
- 前記生理学的な構造が腸壁である、請求項25に記載のシステム。
- 前記生理学的な構造が血液脳関門である、請求項25に記載のシステム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに基づいて臓器又は脳の灌流を評価する手段をさらに含む、請求項25に記載のシステム。
- 被験体における生理学的構造もしくは環境、又は系の生理学的機能を評価するためのコンピュータープログラムであって、
コンピューター読み取り可能な記憶媒体であって、該媒体に組み込まれた以下の(i)〜(iii)のコンピューター読み取り可能なプログラムコードを有する記憶媒体:
(i)選択された化学シフト周波数で被験体における偏極129Xeの第一のNMR分光光学的シグナルを経時的に獲得して、NMR分光光度測定シグナル強度値の1以上の動的データセットを経時的に作成する、コンピューター読み取り可能なプログラムコード、
(ii)選択された化学シフト周波数で被験体における偏極129Xeの第二のNMR分光光学的シグナルを経時的に獲得して、NMR分光光度測定シグナル強度値の1以上の動的データセットを経時的に作成する、コンピューター読み取り可能なプログラムコード、並びに
(iii)該第一及び第二の動的データセットを比較して、ストレスに対する構造、環境又は系の応答を評価する、コンピューター読み取り可能なプログラムコード
を備える、コンピュータープログラム。 - 前記偏極ガスが前記肺胞毛細管膜を横切って移動しかつ肺血液中に拡散するのに要する時間に関連する時定数を算出するコンピューター読み取り可能なプログラムコードをさらに含む、請求項39に記載のコンピュータープログラム。
- 前記偏極ガスが前記肺胞毛細管膜を横切って移動しかつ肺血液中に拡散するのに要する時間に基づいて前記肺胞毛細管膜の厚みを決定するコンピューター読み取り可能なプログラムコードをさらに含む、請求項40に記載のコンピュータープログラム。
- 前記コンピューター読み取り可能なプログラムコード(iii)によって心肺系の機能が評価される、請求項39に記載のコンピュータープログラム。
- 前記コンピューター読み取り可能なプログラムコード(iii)によって肺胞毛細管膜の前記機能が評価される、請求項39に記載のコンピュータープログラム。
- 前記肺胞毛細管膜の機能を測定するコンピューター読み取り可能なプログラムコードをさらに含む、請求項39に記載のコンピュータープログラム。
- 偏極希ガス129Xe MRIの換気分布測定画像を獲得するコンピューター読み取り可能なプログラムコードをさらに含む、請求項39に記載のコンピュータープログラム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに基づいて、慢性心不全の有無を診断するコンピューター読み取り可能なプログラムコードをさらに含む、請求項39に記載のコンピュータープログラム。
- 前記偏極ガスが前記肺胞毛細管膜を横切って移動しかつ肺血液中に拡散するのに要する時間に基づいて肺線維症を測定する手段をさらに含む、請求項40に記載のコンピュータープログラム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに少なくとも部分的に基づいて、糸球体濾過速度、急性及び慢性の腎不全、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、及び他の腎臓疾患のうちの1以上を評価するコンピューター読み取り可能なプログラムコードをさらに含む、請求項39に記載のコンピュータープログラム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに基づいて、大腸及び小腸の壁の機能を評価するコンピューター読み取り可能なプログラムコードをさらに含む、請求項39に記載のコンピュータープログラム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに基づいて、胎盤膜機能を評価するコンピューター読み取り可能なプログラムコードをさらに含む、請求項39に記載のコンピュータープログラム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに基づいて、前記血液脳関門を評価するコンピューター読み取り可能なプログラムコードをさらに含む、請求項39に記載のコンピュータープログラム。
- 前記偏極129Xeガスの第一及び第二のNMR分光光学的シグナルに少なくとも部分的に基づいて、呼吸器疾患について患者を評価するコンピューター読み取り可能なプログラムコードをさらに含む、請求項39に記載のコンピュータープログラム。
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