JP4279335B2 - MRI system - Google Patents
MRI system Download PDFInfo
- Publication number
- JP4279335B2 JP4279335B2 JP2007316941A JP2007316941A JP4279335B2 JP 4279335 B2 JP4279335 B2 JP 4279335B2 JP 2007316941 A JP2007316941 A JP 2007316941A JP 2007316941 A JP2007316941 A JP 2007316941A JP 4279335 B2 JP4279335 B2 JP 4279335B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- spin
- charge density
- compound
- drug
- magnetic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000004698 iron complex Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 claims description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 86
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 70
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 150000004160 forskolin derivatives Chemical class 0.000 description 45
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 39
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- 230000005428 wave function Effects 0.000 description 34
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 26
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 25
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 24
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 22
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 19
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 18
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 14
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 13
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 13
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 9
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 8
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 8
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 6
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 230000005293 ferrimagnetic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003302 ferromagnetic material Substances 0.000 description 4
- 210000001349 mammary artery Anatomy 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005308 ferrimagnetism Effects 0.000 description 3
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005307 ferromagnetism Effects 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 3
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 description 2
- XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N eltrombopag Chemical compound CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000002902 ferrimagnetic material Substances 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 description 2
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 description 2
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 230000005536 Jahn Teller effect Effects 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Natural products CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- -1 compound compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- WHJXGGISJBFSJJ-UHFFFAOYSA-N iron;pyridine Chemical class [Fe].C1=CC=NC=C1 WHJXGGISJBFSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Description
本発明は、薬、薬の誘導装置、磁気検出装置及び薬の設計方法に関する。 The present invention relates to a medicine, a medicine guidance device, a magnetic detection device, and a medicine design method.
一般に薬剤は生体に投与され患部に到達し、その患部局所において薬理効果を発揮する
ことで治療効果を引き起こすが、薬剤が患部以外の組織（つまり正常組織）に到達しても
治療にはならない。したがって、いかにして効率的に患部に薬剤を誘導するかが治療戦略
上重要となる。このように薬剤を患部に誘導する技術はドラッグ・デリバリと呼ばれ、近
年研究開発が盛んに行なわれている。このドラッグ・デリバリには少なくとも二つのメリ
ットがある。一つは患部組織において十分に高い薬剤濃度が得られることである。薬理効
果は患部における薬剤濃度が一定以上でないと現れず、低い濃度では治療効果が望めない
からである。二つ目は薬剤を患部組織のみに誘導して、不必要に正常組織に誘導させない
ことである。これにより副作用を抑制することができる。
In general, a drug is administered to a living body and reaches a diseased part, and causes a therapeutic effect by exhibiting a pharmacological effect in the affected part locally. However, even if the drug reaches a tissue other than the diseased part (that is, a normal tissue), it is not treated. Therefore, how to efficiently guide the drug to the affected area is important in the treatment strategy. Such a technique for guiding a drug to an affected area is called drug delivery, and research and development have been actively conducted in recent years. This drug delivery has at least two advantages. One is that a sufficiently high drug concentration is obtained in the affected tissue. This is because the pharmacological effect does not appear unless the drug concentration in the affected area is above a certain level, and a therapeutic effect cannot be expected at a low concentration. The second is to induce the drug only to the affected tissue and not unnecessarily to normal tissue. Thereby, a side effect can be suppressed.
このようなドラッグ・デリバリが最も効果を発揮するのが抗がん剤によるがん治療であ
る。抗がん剤は細胞***の活発ながん細胞の細胞増殖を抑制するものが大半であるため、
正常組織においても細胞***の活発な組織、例えば骨髄あるいは毛根、消化管粘膜などの
細胞増殖を抑制してしまう。このため抗がん剤の投与を受けたがん患者には貧血、抜け毛
、嘔吐などの副作用が発生する。これら副作用は患者にとって大きな負担となるため投薬
量を制限しなければならず、抗がん剤の薬理効果を十分に得ることができないという問題
がある。さらに最悪の場合、副作用によって患者が死亡してしまう恐れがある。そこで、
ドラッグ・デリバリによって抗がん剤をがん細胞まで誘導し、がん細胞に集中して薬理効
果を発揮させることによって、副作用を抑えつつ効果的にがん治療を行うことができると
期待されている。
Such drug delivery is most effective in cancer treatment with anticancer agents. Most anti-cancer drugs inhibit cell proliferation of actively dividing cancer cells,
Even in normal tissues, it suppresses cell proliferation of tissues with active cell division, such as bone marrow or hair roots and gastrointestinal mucosa. For this reason, side effects such as anemia, hair loss, and vomiting occur in cancer patients who receive anticancer drugs. Since these side effects are a heavy burden on the patient, the dosage must be limited, and the pharmacological effect of the anticancer drug cannot be obtained sufficiently. In the worst case, side effects can cause the patient to die. Therefore,
It is expected that cancer treatment can be effectively performed while suppressing side effects by inducing anticancer drugs to cancer cells by drug delivery and concentrating on cancer cells to exert pharmacological effects. Yes.
抗がん剤以外では、例えば男性***不全治療薬への応用が考えられる。男性***不全治
療薬は、ニトロ製剤との併用により重篤な全身低血圧を引き起こし死亡にいたる例があり
、とりわけ中高年以上の心疾患をもつ男性に問題となる。これは***不全治療薬が必ずし
も患部に集中せず、全身の血管に作用してニトロ製剤のもつ血管拡張作用を増幅してしま
うためである。そこで、ドラッグ・デリバリによって男性***不全治療薬を患部まで誘導
し、患部に集中して薬理効果を発揮させることによって、ニトロ製剤との併用による副作
用の発生を抑えることができると考えられる。
Other than anticancer agents, for example, it can be applied to male erectile dysfunction drugs. Male erectile dysfunction drugs cause serious systemic hypotension when used in combination with nitro drugs, leading to death, and are particularly problematic for men with middle-aged and older heart disease. This is because the drug for erectile dysfunction does not necessarily concentrate on the affected part, but acts on the blood vessels throughout the body to amplify the vasodilatory action of the nitro preparation. Therefore, it is considered that side effects caused by the combined use with a nitro preparation can be suppressed by inducing a drug for male erectile dysfunction to the affected area by drug delivery and concentrating on the affected area to exert a pharmacological effect.
ドラッグ・デリバリの具体的な手法としては、例えば担体（キャリア）を用いた患部組
織へ誘導が検討されているが、これは患部に集中しやすい担体に薬剤を乗せて、担体に薬
剤を患部まで運ばせようというものである。担体としては各種抗体やマイクロスフェア、
あるいは磁性体を使用することが検討されている。なかでも有力視されているのが磁性体
であり、薬剤に磁性体である担体を付着させ、磁場によって患部に集積させる方法が検討
されている（例えば下記特許文献１参照）。この方法は誘導方法の簡便性と患部を標的に
した治療が可能であることから、細胞毒性の高い抗がん剤にはとりわけ有効な手法として
考えられている。
Alternatively, use of a magnetic material has been studied. Among them, a magnetic material is considered promising, and a method in which a carrier, which is a magnetic material, is attached to a drug and accumulated in an affected area by a magnetic field has been studied (for example, see Patent Document 1 below). This method is considered to be a particularly effective method for anti-cancer agents having high cytotoxicity because of the simplicity of the induction method and the possibility of treatment targeting the affected area.
しかしながら、上述したように、磁性体である担体をキャリアとして用いる場合、経口
投与が困難なこと、担体分子が一般的に巨大であること、あるいは薬剤分子との結合強度
、親和性に技術的な問題が指摘されており、実用化が困難であった。
However, as described above, when a carrier that is a magnetic substance is used as a carrier, it is difficult to administer orally, the carrier molecule is generally huge, or the binding strength and affinity with drug molecules are technical. Problems have been pointed out, making it difficult to put to practical use.
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであり、従来の技術的問題を解決でき、
実用化が容易なドラッグ・デリバリシステムを実現することを目的とする。
The present invention has been made in view of the above-described circumstances, and can solve conventional technical problems.
The purpose is to realize a drug delivery system that is easy to put into practical use.
上記目的を達成するために、本発明では、薬に係る第１の解決手段として、有機化合物
または無機化合物から構成され、側鎖の修飾または／及び側鎖間の架橋により磁性を有す
ることを特徴とする。
In order to achieve the above object, in the present invention, as a first solution for drugs, it is composed of an organic compound or an inorganic compound, and has magnetism by modification of side chains or / and cross-linking between side chains. And
また、本発明では、薬に係る第２の解決手段として、上記第１の解決手段において、前
記有機化合物は、フォルスコリンであることを特徴とする。
In the present invention, as the second solving means relating to medicine, in the first solving means, the organic compound is forskolin.
また、本発明では、薬に係る第３の解決手段として、上記第１の解決手段において、前
記有機化合物は、男性***不全治療に効果のある組成物であることを特徴とする。
In the present invention, as the third solving means relating to medicine, in the first solving means, the organic compound is a composition effective for treating male erectile dysfunction.
また、本発明では、薬に係る第４の解決手段として、上記第１の解決手段において、前
記無機化合物は、金属錯体であることを特徴とする。
In the present invention, as the fourth solving means relating to medicine, in the first solving means, the inorganic compound is a metal complex.
また、本発明では、薬に係る第５の解決手段として、上記第４の解決手段において、前
記金属錯体は、抗がん性を有するシス幾何異性体であることを特徴とする。
In the present invention, as the fifth solving means relating to the drug, in the fourth solving means, the metal complex is a cis geometric isomer having anticancer properties.
また、本発明では、薬に係る第６の解決手段として、上記第５の解決手段において、前
記シス幾何異性体は、シスプラチンであることを特徴とする。
In the present invention, as the sixth solving means relating to a drug, in the fifth solving means, the cis geometric isomer is cisplatin.
また、本発明では、薬の誘導装置に係る第１の解決手段として、体内に投与された上記
第１〜６のいずれかの解決手段を有する薬を、当該薬の磁性を利用して所定の患部に誘導
することを特徴とする。
Further, in the present invention, as a first solving means relating to a medicine guiding device, a medicine having any one of the above-mentioned first to sixth solving means administered into the body is obtained using a magnetic property of the medicine. It is characterized by being guided to the affected area.
また、本発明では、磁気検出装置に係る第１の解決手段として、体内に投与された上記
第１〜６のいずれかの解決手段を有する薬の磁性を検出することで、当該薬の体内動態を
検知することを特徴とする。
Further, in the present invention, as the first solving means relating to the magnetic detection device, the pharmacokinetics of the drug is detected by detecting the magnetism of the drug having any one of the first to sixth solving means administered into the body. It is characterized by detecting.
また、本発明では、薬の設計方法に係る第１の解決手段として、薬として用いられる有
機化合物または無機化合物に対し、側鎖の修飾または／及び側鎖間の架橋を行った分子モ
デルを設定し、当該分子モデルについて数値計算により求めたスピン電荷密度分布から前
記分子モデルが磁性を有するか否かを判定し、磁性を有すると判定した分子モデルに基づ
いて薬を設計することを特徴とする。
Further, in the present invention, as a first solving means related to a drug design method, a molecular model in which side chains are modified or / and crosslinks between side chains are set for an organic compound or an inorganic compound used as a drug. And determining whether or not the molecular model has magnetism from a spin charge density distribution obtained by numerical calculation of the molecular model, and designing a drug based on the molecular model determined to have magnetism .
また、本発明では、薬の設計方法に係る第２の解決手段として、上記第１の解決手段に
おいて、前記スピン電荷密度分布に基づいて前記分子モデルが強磁性かフェリ磁性かを判
定することを特徴とする。
In the present invention, as a second solving means related to the drug design method, in the first solving means, it is determined whether the molecular model is ferromagnetic or ferrimagnetic based on the spin charge density distribution. Features.
また、本発明では、薬の設計方法に係る第３の解決手段として、上記第１または２の解
決手段において、前記スピン電荷密度分布に基づいて前記分子モデルの磁性の強度を判定
することを特徴とする。
In the present invention, as a third solving means relating to a drug design method, the magnetic strength of the molecular model is determined based on the spin charge density distribution in the first or second solving means. And
本発明によれば、薬そのものに磁性を持たせるため、従来のように磁性体からなる担体
を用いることなく、薬自体が有する磁性を利用して体内の患部まで薬を誘導することがで
きる。その結果、従来における、経口投与が困難なこと、担体分子が一般的に巨大である
こと、あるいは薬剤分子との結合強度、親和性に技術的な問題があること等を解決するこ
とができ、実用化が容易なドラッグ・デリバリシステムを実現することが可能である。
According to the present invention, since the drug itself has magnetism, the drug can be guided to the affected part in the body by using the magnetism of the drug itself without using a carrier made of a magnetic substance as in the prior art. As a result, it is possible to solve the conventional problems that oral administration is difficult, that the carrier molecule is generally huge, or that there are technical problems with the binding strength and affinity with the drug molecule, It is possible to realize a drug delivery system that is easy to put into practical use.
以下、図面を参照して、本発明の一実施形態について説明する。
〔第１実施形態〕
まず、第１実施形態として、有機化合物、より具体的には薬候補剤としてのフォルスコ
リンを用いて説明する。
Hereinafter, an embodiment of the present invention will be described with reference to the drawings.
[First Embodiment]
First, the first embodiment will be described using an organic compound, more specifically, forskolin as a drug candidate agent.
図１は、フォルスコリンの基本分子構造モデル図である。この図において、Ｒ6、Ｒ7及
びＲ13はフォルスコリンの側鎖を修飾するための原子または分子が結合する位置を示して
おり、当該位置にどのような原子または分子が結合するかによってフォルスコリンの物性
が変化する。この図において、Ｒ6にＨ、Ｒ7にＣＨ3、Ｒ13にＣＨ＝ＣＨ2が結合したもの
が、自然界に存在するフォルスコリンであり、人工的に側鎖の構造を変える、つまりＲ6
、Ｒ7及びＲ13を修飾する原子または分子を変えることで生成されたフォルスコリンをフ
ォルスコリン誘導体という。なお、図１において、Ｃ1〜Ｃ13は、炭素原子（Ｃ）を示す
。
FIG. 1 is a basic molecular structure model diagram of forskolin. In this figure, R 6 , R 7, and R 13 indicate positions where atoms or molecules for modifying the side chain of forskolin are bonded, and depending on what atoms or molecules are bonded to the positions. The physical properties of choline change. In this figure, H 6 is bonded to R 6 , CH 3 is bonded to R 7, and CH═CH 2 is bonded to R 13 is forskolin that exists in nature, and artificially changes the structure of the side chain, that is, R 6
Forskolin produced by changing the atom or molecule that modifies R 7 and R 13 is referred to as a forskolin derivative. Incidentally, in FIG. 1, C 1 -C 13 represents a carbon atom (C).
図２は、磁性（フェリ磁性）を有するフォルスコリン誘導体Ａの基本分子構造モデル図
である。この図に示すように、フォルスコリン誘導体Ａは、上記のような自然界に存在す
るフォルスコリンのＲ6をＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ3に、Ｒ7をＣＨ2に変えると共に、Ｃ9に
結合している酸素原子（Ｏ）と、Ｃ13に結合している炭素原子とを架橋したものである。
FIG. 2 is a basic molecular structure model diagram of forskolin derivative A having magnetism (ferrimagnetism). As shown in this figure, the forskolin derivative A binds to C 9 while changing R 6 of forskolin existing in nature as described above to COCH 2 CH 2 NCH 3 and R 7 to CH 2. The oxygen atom (O) and the carbon atom bonded to C 13 are cross-linked.
図３に、第一原理分子動力学法に基づくコンピュータ・シミュレーションにより求めた
、上記フォルスコリン誘導体Ａの３次元的な分子構造及びスピン電荷密度分布を示す。第
１原理分子動力学法は、Delley, B. J.Chem. Phys., 1990, 92, 508-517、Delley, B. J.
Chem. Phys., 2000, 113, 7756-7764、Haselgrove, C. B. Math Comp., 1961, 15, 323-
337、Ellis, D. E. Int. J. Quantum Chem., 1968, 2S, 35-42、Ellis, D. E.; Painter,
G. S. Phys. Rev. B, 1970, 2, 2887-2898、に開示されている。
FIG. 3 shows the three-dimensional molecular structure and spin charge density distribution of the forskolin derivative A obtained by computer simulation based on the first principle molecular dynamics method. First-principles molecular dynamics methods are described in Delley, BJChem. Phys., 1990, 92, 508-517, Delley, BJ
Chem. Phys., 2000, 113, 7756-7764, Haselgrove, CB Math Comp., 1961, 15, 323-
337, Ellis, DE Int. J. Quantum Chem., 1968, 2S, 35-42, Ellis, DE; Painter,
GS Phys. Rev. B, 1970, 2, 2887-2898.
図３において、領域１は下向きのスピン電荷密度を示し、領域２〜５は上向きのスピン
電荷密度を示す。この領域が選択されたのは、スピン電荷密度の等高線を計算し、スピン
電荷密度が高かったからである。化合部物が持つ磁性の性質は、上向きのスピンと下向き
のスピンのバランスで決まる。フォルスコリン誘導体Ａは、図２に示すような下向きのス
ピン状態１’と、上向きのスピン状態２’〜５’とが混在するのでフェリ磁性体であるこ
とがわかる。
In FIG. 3, a region 1 shows a downward spin charge density, and regions 2 to 5 show an upward spin charge density. This region was selected because the spin charge density contour was calculated and the spin charge density was high. The magnetic properties of compound compounds are determined by the balance between upward and downward spins. The forskolin derivative A is a ferrimagnetic material because the downward spin state 1 ′ and the upward spin states 2 ′ to 5 ′ as shown in FIG. 2 coexist.
一方、図４は、磁性（強磁性）を有するフォルスコリン誘導体Ｂの基本分子構造モデル
図である。この図に示すように、フォルスコリン誘導体Ｂは、上記のような自然界に存在
するフォルスコリンのＲ6をＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ3に、Ｒ7をＣＨ2に、Ｒ13をＣＨ−ＣＨ
3に変えると共に、Ｃ9に結合している酸素原子と、Ｃ13に結合している炭素原子とを架橋
したものである。
On the other hand, FIG. 4 is a basic molecular structure model diagram of forskolin derivative B having magnetism (ferromagnetism). As shown in this figure, the forskolin derivative B has the above-mentioned natural forskolin R 6 as COCH 2 CH 2 NCH 3 , R 7 as CH 2 , and R 13 as CH-CH.
The oxygen atom bonded to C 9 and the carbon atom bonded to C 13 are bridged while being changed to 3 .
図５に、上記と同様に、第一原理分子動力学法に基づくコンピュータ・シミュレーショ
ンにより求めた、フォルスコリン誘導体Ｂの３次元的な分子構造及びスピン電荷密度分布
を示す。図５において、領域１０〜１２は上向きのスピン電荷密度を示す。よって、フォ
ルスコリン誘導体Ｂは、図４に示すような上向きのスピン状態１０’〜１２’のみが存在
するので強磁性体であることがわかる。
FIG. 5 shows the three-dimensional molecular structure and spin charge density distribution of forskolin derivative B obtained by computer simulation based on the first principle molecular dynamics method, as described above. In FIG. 5, regions 10 to 12 show upward spin charge density. Therefore, it can be seen that the forskolin derivative B is a ferromagnetic material because only the upward spin states 10 ′ to 12 ′ as shown in FIG. 4 exist.
このように、フォルスコリンの側鎖を所定の原子または分子で修飾すると共に、所定の
箇所に存在する側鎖間を架橋することにより磁性を有するフォルスコリン誘導体、つまり
薬を生成することができる。図２において、破線で示す部分において、架橋が行なわれる
。このように、薬剤の側鎖を所定の原子又は分子で修飾する、及び／又は所定の箇所に存
在する側鎖間を架橋することにより、薬剤の磁性の大小を制御できる。どのような官能基
を入れるか、或いはどのような形態で架橋するかは、コンピュータシミュレーションによ
って適宜ユーザが選択できる。
In this manner, forskolin derivatives having a magnetism, that is, drugs, can be generated by modifying the side chain of forskolin with a predetermined atom or molecule and cross-linking the side chains existing at a predetermined position. In FIG. 2, cross-linking is performed at a portion indicated by a broken line. In this way, the magnitude of magnetism of the drug can be controlled by modifying the side chain of the drug with a predetermined atom or molecule and / or cross-linking the side chains present at a predetermined position. The user can select what kind of functional group is inserted or in what form it is crosslinked by computer simulation as appropriate.
このコンピュータシミュレーションを実現するシステムは、コンピュータとしての公知
のハードウェア資源を備えるものであって、即ち、メモリと、ＣＰＵなどの演算回路を備
える演算装置と、演算結果を出力する表示手段を備えている。メモリは、既存の有機化合
物や無機化合物の３次元構造を特定するデータと、コンピュータシミュレーションを実現
するソフトウェア・プログラムを備えている。このソフトウェアは、各化合物の側鎖を追
加・変更・削除し、所定の側鎖間で架橋し、既述のスピン電荷密度の高い領域を計算し、
構造全体としてのスピン電荷密度を決定可能なものである。このプログラムとして、例え
ば、市販品（Dmol3、アクセルリス社）を利用することができる。
The system for realizing the computer simulation includes known hardware resources as a computer, that is, includes a calculation device including a memory and a calculation circuit such as a CPU, and display means for outputting a calculation result. Yes. The memory includes data for specifying a three-dimensional structure of an existing organic compound or inorganic compound, and a software program for realizing computer simulation. This software adds / changes / deletes the side chains of each compound, bridges between the given side chains, calculates the region with the high spin charge density described above,
The spin charge density of the entire structure can be determined. As this program, for example, a commercially available product (Dmol3, Accelrys Inc.) can be used.
ユーザは化合部について、側鎖を追加する位置を入力し、又は側鎖を変更し、或いは削
除するものを選択し、さらに、架橋を形成すべき箇所をメモリの支援プログラムを利用し
て演算装置に指定する。演算装置はこの入力値を受けて、スピン電荷密度を演算してその
結果を表示画面に出力する。また、ユーザが既存の化合物の構造データをコンピュータシ
ステムに追加することによって、機知の化合物についてのスピン電荷密度を知ることがで
きる。
The user inputs the position where the side chain is added to the compound part, or selects the side chain to be changed or deleted, and further uses the memory support program to calculate the location where the bridge should be formed. Is specified. The arithmetic unit receives this input value, calculates the spin charge density, and outputs the result to the display screen. In addition, the user can know the spin charge density of a known compound by adding structural data of an existing compound to the computer system.
次に、このような磁性を有する薬の設計方法について以下説明する。図６は、本薬の設
計方法の処理手順を示すフローチャートである。なお、以下で説明する処理は、第一原理
分子動力学法に基づくコンピュータ・シミュレーションプログラム上で行われるものであ
る。
Next, a method for designing such a magnetic drug will be described below. FIG. 6 is a flowchart showing a processing procedure of a method for designing eltrombopag. The processing described below is performed on a computer simulation program based on the first principle molecular dynamics method.
まず、薬として用いられるフォルスコリン誘導体には２００以上もの種類があるので、
その中から評価対象とするフォルスコリン誘導体を選定し、その化学式をコンピュータ・
シミュレーションプログラムに入力する（ステップＳ１）。ここで、フォルスコリン誘導
体として上述したフォルスコリン誘導体Ａを選定した場合を想定して以下説明する。これ
ら化合物の各種は、この化合物の誘導体は、予め作成された化合物ライブラリによって特
定される。ユーザが各化合物について各原子の原子番号とその位置を演算装置に入力する
。
First, there are more than 200 types of forskolin derivatives used as medicines.
The forskolin derivative to be evaluated is selected from these, and its chemical formula is converted to a computer
Input to the simulation program (step S1). Here, the following description will be given assuming that the above-described forskolin derivative A is selected as the forskolin derivative. For each of these compounds, derivatives of this compound are specified by a compound library prepared in advance. The user inputs the atomic number and position of each atom for each compound into the arithmetic unit.
図１５はステップ１の操作の際に、出力装置に表示される画面である。図１５（１）に
示すように、原子１個の元素番号と原子座標が入力される。（２）に示すように、原子間
の結合状態、例えば一重結合、二重結合、三重結合などをカーソルでクリックして規定す
る。
FIG. 15 is a screen displayed on the output device during the operation of Step 1. As shown in FIG. 15A, the element number and atomic coordinates of one atom are input. As shown in (2), the bonding state between atoms, for example, a single bond, a double bond, a triple bond or the like is defined by clicking with a cursor.
この入力を受けた演算装置は、前記プログラムに基づいて、フォルスコリン誘導体Ａの
化学式に基づいて上向きのスピン（スピンアップ）波動関数Φ↑（ｒ）、下向きのスピン
（スピンダウン）波動関数Φ↓（ｒ）、スピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）、スピ
ンダウン有効ポテンシャルＶ↓（ｒ）、スピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウ
ン電荷密度ρ↓（ｒ）の初期値を設定する（ステップＳ２）。なお、ｒは３次元空間上の
座標を示す変数である。
Based on the program, the arithmetic unit that has received this input has an upward spin (spin-up) wave function Φ ↑ (r) and a downward spin (spin-down) wave function Φ ↓ based on the chemical formula of the forskolin derivative A. (R), initial values of spin-up effective potential V ↑ (r), spin-down effective potential V ↓ (r), spin-up charge density ρ ↑ (r) and spin-down charge density ρ ↓ (r) are set ( Step S2). Note that r is a variable indicating coordinates in a three-dimensional space.
スピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）の初期値は、フォルスコリン誘導体Ａを構成する各原
子が孤立原子として３次元空間上に存在する場合のスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）を各
原子毎に求め、このように求めたスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）を全て加算したもので
ある。
The initial value of the spin-up wave function Φ ↑ (r) is the spin-up wave function Φ ↑ (r) for each atom when each atom constituting the forskolin derivative A is present as an isolated atom in the three-dimensional space. All the spin-up wave functions Φ ↑ (r) thus obtained are added.
同様に、スピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）の初期値は、各原子が孤立原子として３次元
空間上に存在する場合のスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）を各原子毎に求め、全て加算し
たものである。
また、スピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）の初期値は、フォルスコリン誘導体Ａ
を構成する各原子が孤立原子として３次元空間上に存在する場合のスピンアップ波動関数
Φ↑（ｒ）に基づいてスピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）を各原子毎に求め、当該
各原子毎に求めたスピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）を全て加算したものである。
同様に、有効ポテンシャルＶ↓（ｒ）の初期値は、各原子が孤立原子として３次元空間上
に存在する場合のスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）に基づいてスピンダウン有効ポテンシ
ャルＶ↓（ｒ）を各原子毎に求め、当該各原子毎に求めたスピンダウン有効ポテンシャル
Ｖ↓（ｒ）を全て加算したものである。
Similarly, the initial value of the spin-down wave function Φ ↓ (r) is obtained for each atom by obtaining the spin-down wave function Φ ↓ (r) when each atom is present as an isolated atom in the three-dimensional space. It is a thing.
The initial value of the spin-up effective potential V ↑ (r) is the forskolin derivative A
The spin-up effective potential V ↑ (r) is obtained for each atom based on the spin-up wave function Φ ↑ (r) in the case where each atom that constitutes is present in the three-dimensional space as an isolated atom. Is obtained by adding all the calculated spin-up effective potentials V ↑ (r).
Similarly, the initial value of the effective potential V ↓ (r) is determined based on the spin-down effective function V ↓ (r) based on the spin-down wave function Φ ↓ (r) when each atom is present as an isolated atom in the three-dimensional space. ) For each atom, and all the spin-down effective potentials V ↓ (r) obtained for each atom are added.
また、スピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）の初期値は、上記のように各原子毎に求めたス
ピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）を下記演算式（１）に代入することによって求める。また
、スピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）の初期値は、各原子毎に求めたスピンダウン波動関数
Φ↓（ｒ）を下記演算式（２）に代入することによって求める。なお、下記演算式（１）
において、Φ↑*（ｒ）は、スピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）の共役複素数であり、下記
演算式（２）において、Φ↓*（ｒ）は、スピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）の共役複素数
である。
Also, the initial value of the spin-up charge density ρ ↑ (r) is obtained by substituting the spin-up wave function Φ ↑ (r) obtained for each atom as described above into the following equation (1). Further, the initial value of the spin-down charge density ρ ↓ (r) is obtained by substituting the spin-down wave function Φ ↓ (r) obtained for each atom into the following equation (2). The following equation (1)
Φ ↑ * (r) is a conjugate complex number of the spin-up wave function Φ ↑ (r), and in the following equation (2), Φ ↓ * (r) is the spin-down wave function Φ ↓ (r) Is a complex conjugate of
次に、上記スピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）及びスピンダウン有効ポテンシャ
ルＶ↓（ｒ）の初期値と、スピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ
↓（ｒ）の初期値に基づいて下記Kohn Sham方程式（３）、（４）を解くことにより、フ
ォルスコリン誘導体Ａのスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓
（ｒ）と、スピンアップエネルギ固有値ε↑及びスピンダウンエネルギ固有値ε↓を算出
する（ステップＳ３）。
Next, initial values of the spin-up effective potential V ↑ (r) and the spin-down effective potential V ↓ (r), the spin-up charge density ρ ↑ (r), and the spin-down charge density ρ
↓ Spin-up wave function Φ ↑ (r) and spin-down wave function Φ ↓ of forskolin derivative A by solving the following Kohn Sham equations (3) and (4) based on the initial value of (r)
(R) and a spin-up energy eigenvalue ε ↑ and a spin-down energy eigenvalue ε ↓ are calculated (step S3).
そして、ステップＳ３で求めたフォルスコリン誘導体Ａのスピンアップ波動関数Φ↑（
ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓に基づいてフォルスコリン誘導体Ａのスピンアップ電
荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）と、スピンアップ有効ポテンシャ
ルＶ↑（ｒ）及びスピンダウン有効ポテンシャルＶ↓（ｒ）とを算出し（ステップＳ４）
、このスピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）と当該スピ
ンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）の前回値、つまりここ
では初期値とが等しいか否かを判断する（ステップＳ５）。このステップＳ５において、
「NO」、すなわちスピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）
の前回値（初期値）と、ステップＳ４で求めた今回値とが等しくないと判断された場合、
ステップＳ４で求めたスピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）及びスピンダウン有効ポ
テンシャルＶ↓（ｒ）と、スピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ
↓（ｒ）とを新たな初期値と設定し（ステップＳ６）、ステップＳ３に移行して、再度Ko
hn Sham方程式（３）、（４）を解くことにより、新たなスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ
）及びスピンダウン波動関数Φ↓と、スピンアップエネルギ固有値ε↑及びスピンダウン
エネルギ固有値ε↓とを算出する。すなわち、ステップＳ５において、スピンアップ電荷
密度ρ↑（ｒ）及びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）の前回値と今回値とが等しくなるま
でステップＳ３〜Ｓ６の処理を繰り返すことにより、Kohn Sham方程式（３）、（４）を
満足するスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）と、スピ
ンアップエネルギ固有値ε↑及びスピンダウンエネルギ固有値ε↓（ｒ）とが求まる。
Then, the spin-up wave function Φ ↑ (forskolin derivative A obtained in step S3
r) and spin-down wave density Φ ↓, the spin-up charge density ρ ↑ (r) and spin-down charge density ρ ↓ (r) of the forskolin derivative A, the spin-up effective potential V ↑ (r) and the spin-down Calculate effective potential V ↓ (r) (step S4)
The spin-up charge density ρ ↑ (r) and the spin-down charge density ρ ↓ (r) and the previous values of the spin-up charge density ρ ↑ (r) and the spin-down charge density ρ ↓ (r), that is, the initial values here It is determined whether or not the values are equal (step S5). In this step S5,
“NO”, ie, spin-up charge density ρ ↑ (r) and spin-down charge density ρ ↓ (r)
If it is determined that the previous value (initial value) is not equal to the current value obtained in step S4,
The spin-up effective potential V ↑ (r) and the spin-down effective potential V ↓ (r) obtained in step S4, the spin-up charge density ρ ↑ (r), and the spin-down charge density ρ
↓ (r) is set as a new initial value (step S6), the process proceeds to step S3, and Ko again
By solving the hn Sham equations (3) and (4), a new spin-up wave function Φ ↑ (r
) And spin-down wave function Φ ↓, and spin-up energy eigenvalue ε ↑ and spin-down energy eigenvalue ε ↓. That is, in step S5, the Kohn Sham equation is obtained by repeating the processing of steps S3 to S6 until the previous value and the current value of the spin-up charge density ρ ↑ (r) and the spin-down charge density ρ ↓ (r) become equal. A spin-up wave function Φ ↑ (r) and a spin-down wave function Φ ↓ (r) satisfying (3) and (4), and a spin-up energy eigenvalue ε ↑ and a spin-down energy eigenvalue ε ↓ (r) are obtained. .
一方、ステップＳ５において、「YES」、すなわちスピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及
びスピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）の前回値と今回値とが等しいと判断された場合、上記
のようにKohn Sham方程式（３）、（４）を満足するスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及
びスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）と、スピンアップエネルギ固有値ε↑及びスピンダウ
ンエネルギ固有値ε↓（ｒ）とに基づいて各原子に働く原子間力を算出すると共に、フォ
ルスコリン誘導体Ａの構造の最適化を行う（ステップＳ７）。つまり、ステップＳ３〜Ｓ
６の繰り返しによって求めたスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数
Φ↓（ｒ）等は、あくまで図２に示すような２次元平面上のモデルにおいて最適な値であ
って、実際には３次元空間上におけるフォルスコリン誘導体Ａの構造を考慮する必要があ
る。
On the other hand, if “YES” in step S5, that is, if it is determined that the previous value and the current value of the spin-up charge density ρ ↑ (r) and the spin-down charge density ρ ↓ (r) are equal, the Kohn as described above. Spin-up wave function Φ ↑ (r) and spin-down wave function Φ ↓ (r) satisfying Sham equations (3) and (4), spin-up energy eigenvalue ε ↑ and spin-down energy eigenvalue ε ↓ (r) Based on the above, the atomic force acting on each atom is calculated, and the structure of the forskolin derivative A is optimized (step S7). That is, steps S3 to S
The spin-up wave function Φ ↑ (r) and the spin-down wave function Φ ↓ (r) obtained by repeating 6 are optimum values in a model on a two-dimensional plane as shown in FIG. Therefore, it is necessary to consider the structure of the forskolin derivative A in a three-dimensional space.
具体的には、ステップＳ７では、フォルスコリン誘導体Ａを構成する各原子を、３次元
空間上においてスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）か
ら推測される最適な方向に所定の距離だけ移動させ、その時の各原子に働く原子間力を算
出する。この時の原子間力が０になり、各原子が動かなくなった場合にフォルスコリン誘
導体Ａの構造が最適化されたと判断できる。よって、移動後の各原子に働く原子間力を算
出し、該原子間力が０になったか否かを判断する（ステップＳ８）。
Specifically, in step S7, each atom constituting the forskolin derivative A is optimally estimated from the spin-up wave function Φ ↑ (r) and the spin-down wave function Φ ↓ (r) in a three-dimensional space. It moves by a predetermined distance in the direction, and calculates the atomic force acting on each atom at that time. It can be determined that the structure of the forskolin derivative A is optimized when the atomic force at this time becomes zero and each atom stops moving. Therefore, the interatomic force acting on each atom after movement is calculated, and it is determined whether or not the interatomic force has become zero (step S8).
このステップＳ８において、「NO」、すなわち原子間力が０ではなく、構造が最適化さ
れていない場合、各原子の移動後の構造におけるスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びス
ピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）を求めると共に、当該スピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及
びスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）から求めたスピンアップ有効ポテンシャルＶ↑（ｒ）
及びスピンダウン有効ポテンシャルＶ↓（ｒ）と、スピンアップ電荷密度ρ↑（ｒ）及び
スピンダウン電荷密度ρ↓（ｒ）とを新たな初期値と設定し（ステップＳ９）、ステップ
Ｓ３〜Ｓ８の処理を繰り返す。ここで、ステップＳ３に戻るのは、各原子の移動後の構造
変化によってスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数Φ↓（ｒ）が変
化するためである。また、各原子の移動後の構造は記憶されており、再度ステップＳ７を
行う時には、前回の構造から各原子を再び所定の距離だけ移動させることになる。
In this step S8, when “NO”, that is, the atomic force is not 0 and the structure is not optimized, the spin-up wave function Φ ↑ (r) and the spin-down wave function Φ in the structure after the movement of each atom ↓ (r), and the spin-up effective potential V ↑ (r) obtained from the spin-up wave function Φ ↑ (r) and the spin-down wave function Φ ↓ (r)
And the spin-down effective potential V ↓ (r), the spin-up charge density ρ ↑ (r) and the spin-down charge density ρ ↓ (r) are set as new initial values (step S9). Repeat the process. Here, the reason for returning to step S3 is that the spin-up wave function Φ ↑ (r) and the spin-down wave function Φ ↓ (r) change due to the structural change after the movement of each atom. Further, the structure after movement of each atom is stored, and when step S7 is performed again, each atom is moved again by a predetermined distance from the previous structure.
このようなフォルスコリン誘導体Ａの構造を最適化する際に、図２に示すように、Ｃ9
に結合している酸素原子と、Ｃ13に結合している炭素原子とを架橋させるように、強制的
に３次元構造を変化させる。なお、このような架橋させるために選択する原子は任意に変
更可能である。
When optimizing the structure of such a forskolin derivative A, as shown in FIG. 2, C 9
The three-dimensional structure is forcibly changed so as to bridge the oxygen atom bonded to the carbon atom and the carbon atom bonded to C 13 . The atoms selected for such crosslinking can be arbitrarily changed.
一方、このステップＳ８において、「YES」、すなわち各原子に働く原子間力が０にな
り、フォルスコリン誘導体Ａの構造がヤーン・テラー効果等により最適化された場合、そ
の最適化された構造におけるスピンアップ波動関数Φ↑（ｒ）及びスピンダウン波動関数
Φ↓（ｒ）に基づいて、図３に示すようなスピン電荷密度分布を求める（ステップＳ１０
）。
On the other hand, in this step S8, when “YES”, that is, when the atomic force acting on each atom becomes 0 and the structure of the forskolin derivative A is optimized by the Jahn-Teller effect or the like, in the optimized structure Based on the spin-up wave function Φ ↑ (r) and the spin-down wave function Φ ↓ (r), a spin charge density distribution as shown in FIG. 3 is obtained (step S10).
).
ここで、評価対象として選定したフォルスコリン誘導体によっては、図３に示す領域１
〜５のようなスピン電荷密度分布が生じない、若しくはスピン電荷密度分布は生じるが、
そのスピン電荷密度の大きさ（つまり磁性の強度）が非常に小さいものが存在する。この
ようなフォルスコリン誘導体は、磁性を有するとは判定することができない。従って、ス
ピン電荷密度分布に基づいて、まず評価対象として選定したフォルスコリン誘導体が磁性
を有するか否かを判断する（ステップＳ１１）。
Here, depending on the forskolin derivative selected as the evaluation target, the region 1 shown in FIG.
Although the spin charge density distribution of ~ 5 does not occur or the spin charge density distribution occurs,
There are those whose spin charge density is very small (that is, the magnetic strength). Such a forskolin derivative cannot be determined to have magnetism. Therefore, based on the spin charge density distribution, it is first determined whether or not the forskolin derivative selected as the evaluation target has magnetism (step S11).
ステップＳ１１において、「NO」、すなわち、評価対象として選定したフォルスコリン
誘導体が磁性を有しない場合、ステップＳ１に移行し、他のフォルスコリン誘導体を新た
に選定して再度磁性評価を行う。一方、ステップＳ１１において、「YES」、すなわち評
価対象として選定したフォルスコリン誘導体が磁性を有する場合、スピン電荷密度分布に
基づいて強磁性かフェリ磁性かを判断する（ステップＳ１２）。
In step S11, if “NO”, that is, if the forskolin derivative selected as the evaluation target does not have magnetism, the process proceeds to step S1, and another forskolin derivative is newly selected and magnetic evaluation is performed again. On the other hand, if “YES” in step S11, that is, if the forskolin derivative selected as the evaluation target has magnetism, it is determined whether it is ferromagnetic or ferrimagnetic based on the spin charge density distribution (step S12).
上述したように、スピン電荷密度分布は、スピンアップ電荷密度とスピンダウン電荷密
度との分布を示すものであるので、これらスピンアップ電荷密度及びスピンダウン電荷密
度が混在している場合は、フェリ磁性を有すると判断でき、スピンアップ電荷密度または
スピンダウン電荷密度のどちらか一方のみが存在する場合は、強磁性を有すると判断する
ことができる。
As described above, the spin charge density distribution indicates the distribution of the spin-up charge density and the spin-down charge density. Therefore, when these spin-up charge density and spin-down charge density are mixed, ferrimagnetism In the case where only one of the spin-up charge density and the spin-down charge density exists, it can be determined to have ferromagnetism.
フォルスコリン誘導体Ａは、図３に示すようにスピンアップ電荷密度（領域２〜５）及
びスピンダウン電荷密度（領域１）が混在するので、フェリ磁性フォルスコリン誘導体と
判定する（ステップＳ１３）。一方、例えば選定したフォルスコリン誘導体がフォルスコ
リン誘導体Ｂであれば、図５に示すように、スピンアップ電荷密度（領域１０〜１２）の
みが存在するので、強磁性フォルスコリン誘導体と判定する（ステップＳ１４）。なお、
スピン電荷密度分布に基づいて磁性の強度を求めることも可能である。なお、既述の例に
おいて、化合物の側鎖とは図１において、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８の部分であり、主鎖は図１の
構造式からこれらの側鎖を除いた部分である。
The forskolin derivative A is determined to be a ferrimagnetic forskolin derivative because the spin-up charge density (regions 2 to 5) and the spin-down charge density (region 1) are mixed as shown in FIG. 3 (step S13). On the other hand, if the selected forskolin derivative is the forskolin derivative B, for example, as shown in FIG. 5, since only the spin-up charge density (regions 10 to 12) exists, it is determined as a ferromagnetic forskolin derivative (step S14). In addition,
It is also possible to determine the magnetic strength based on the spin charge density distribution. In the example described above, the side chain of the compound is a portion of R6, R7, R8 in FIG. 1, and the main chain is a portion obtained by removing these side chains from the structural formula of FIG.
以上のように、本薬の設計方法・設計システムによれば、様々な原子または分子で側鎖
を修飾し、さらに側鎖間を任意に架橋したフォルスコリン誘導体の磁性を判定することが
でき、磁性を有すると判定された分子モデルを基にフォルスコリン誘導体を生成すること
により、磁性を有する薬を製造することができる。よって、従来のように磁性体からなる
担体（キャリア）を用いることなく、薬自体が有する磁性を利用して体内の患部まで薬を
誘導することができる。その結果、従来における、経口投与が困難なこと、担体分子が一
般的に巨大であること、あるいは薬剤分子との結合強度、親和性に技術的な問題があるこ
と等を解決することができ、実用化が容易なドラッグ・デリバリシステムを実現すること
が可能である。
As described above, according to the design method and design system for romiplostim, the side chain is modified with various atoms or molecules, and the magnetism of the forskolin derivative in which the side chains are arbitrarily cross-linked can be determined. A drug having magnetism can be produced by generating a forskolin derivative based on a molecular model determined to have magnetism. Therefore, the medicine can be guided to the affected part in the body by using the magnetism of the medicine itself without using a carrier made of a magnetic substance as in the past. As a result, it is possible to solve the conventional problems that oral administration is difficult, that the carrier molecule is generally huge, or that there are technical problems with the binding strength and affinity with the drug molecule, It is possible to realize a drug delivery system that is easy to put into practical use.
なお、上記第１実施形態では、フォルスコリン誘導体Ａ及びＢ共に、Ｃ9に結合してい
る酸素原子と、Ｃ13に結合している炭素原子とを架橋させるように、強制的に３次元構造
を変化させたが、これに限らず、架橋させる原子は他を選択しても良い。また、架橋を行
なわず、側鎖を修飾する原子または分子を変更するだけで磁性を有するか否かを判定して
も良い。
In the first embodiment, both the forskolin derivatives A and B are forced to have a three-dimensional structure so as to bridge the oxygen atom bonded to C 9 and the carbon atom bonded to C 13. However, the present invention is not limited to this, and other atoms may be selected as the atoms to be bridged. Further, it may be determined whether or not it has magnetism only by changing the atom or molecule that modifies the side chain without performing crosslinking.
また、上記第１実施形態では、有機化合物としてフォルスコリンを用いて説明したがが
、これに限らず、他の有機化合物を用いても良い。以下では、他の有機化合物として、男
性***不全治療に効果のある組成物、より具体的には、ＰＤＥ５（ホスホジエステラーゼ
５）の活性を阻害する組成物（以下、ＰＤＥ５阻害剤と称す）について説明する。なお、
このＰＤＥ５阻害剤を有効成分とする薬は、いわゆるバイアグラ等の男性***不全治療
薬として使用される。
Moreover, in the said 1st Embodiment, although demonstrated using forskolin as an organic compound, it is not restricted to this, You may use another organic compound. Hereinafter, as another organic compound, a composition effective for treating male erectile dysfunction, more specifically, a composition that inhibits the activity of PDE5 (phosphodiesterase 5) (hereinafter referred to as a PDE5 inhibitor) will be described. . In addition,
A drug containing this PDE5 inhibitor as an active ingredient is used as a therapeutic drug for male erectile dysfunction such as so-called Viagra.
図７（a）は標準組成のＰＤＥ５阻害剤の基本分子構造モデル図であり、図７（b）は上
述した薬の設計方法におけるコンピュータ・シミュレーションにより求めた、標準組成の
ＰＤＥ５阻害剤の３次元的な分子構造及びスピン電荷密度分布を示すものである。一方、
図８（a）は標準組成のＰＤＥ５阻害剤に側鎖修飾を施したＰＤＥ５阻害剤誘導体の基本
分子構造モデル図であり、図８（b）は上記コンピュータ・シミュレーションにより求め
た、ＰＤＥ５阻害剤誘導体の３次元的な分子構造及びスピン電荷密度分布を示すものであ
る。図８（b）において、領域２０〜２３は上向きのスピン電荷密度を示し、領域２４〜
２６は下向きのスピン電荷密度を示す。よって、ＰＤＥ５阻害剤誘導体は、図８（a）に
示すような上向きのスピン状態２０’〜２３’と、下向きのスピン状態２４’〜２６’と
が混在するフェリ磁性体である。
FIG. 7 (a) is a basic molecular structure model diagram of a PDE5 inhibitor having a standard composition, and FIG. 7 (b) is a three-dimensional diagram of the PDE5 inhibitor having a standard composition obtained by computer simulation in the above-described drug design method. A typical molecular structure and spin charge density distribution. on the other hand,
FIG. 8 (a) is a basic molecular structure model diagram of a PDE5 inhibitor derivative obtained by subjecting a PDE5 inhibitor having a standard composition to side chain modification, and FIG. 8 (b) is a PDE5 inhibitor derivative obtained by the above computer simulation. 3 shows a three-dimensional molecular structure and spin charge density distribution. In FIG. 8B, regions 20 to 23 show upward spin charge density, and regions 24 to
26 indicates a downward spin charge density. Therefore, the PDE5 inhibitor derivative is a ferrimagnetic material in which upward spin states 20 ′ to 23 ′ and downward spin states 24 ′ to 26 ′ as shown in FIG. 8A are mixed.
すなわち、これら図７及び図８に示すように、標準組成のＰＤＥ５阻害剤は磁性を有し
ていないが、側鎖修飾によって生成されるＰＤＥ５阻害剤誘導体は磁性を有することが確
認された。そして、従、このような磁性を有するＰＤＥ５阻害剤誘導体を有効成分とする
男性***不全治療薬を使用した結果、患部に集中して薬理効果を発揮させることができ、
ニトロ製剤との併用による副作用の発生を抑えることができることがわかった。
That is, as shown in FIGS. 7 and 8, it was confirmed that the PDE5 inhibitor having the standard composition does not have magnetism, but the PDE5 inhibitor derivative produced by the side chain modification has magnetism. And as a result, as a result of using a male erectile dysfunction therapeutic agent comprising such a magnetic PDE5 inhibitor derivative as an active ingredient, it is possible to concentrate on the affected area and exert a pharmacological effect,
It was found that side effects caused by the combined use with nitro preparations can be suppressed.
〔第２実施形態〕
次に、第２実施形態として、無機化合物、より具体的には抗がん剤としてのシスプラチ
ンを用いて説明する。シスプラチンは金属錯体（白金錯体）であり、抗がん剤のなかでも
白金製剤に分類される。
[Second Embodiment]
Next, as a second embodiment, an inorganic compound, more specifically, cisplatin as an anticancer agent will be described. Cisplatin is a metal complex (platinum complex) and is classified as a platinum preparation among anticancer agents.
図９は、標準組成のシスプラチンの基本分子構造モデル図である。第１実施形態で説明
した薬の設計方法におけるコンピュータ・シミュレーションによって、この標準組成のシ
スプラチンは磁性を有していないことが確認された。一方、図１０（a）は標準組成のシ
スプラチンに側鎖修飾を施したシスプラチン誘導体（Cis-Pt-a3）の基本分子構造モデル
図であり、図１０（b）は上記コンピュータ・シミュレーションにより求めた、シスプラ
チン誘導体（Cis-Pt-a3）の３次元的な分子構造及びスピン電荷密度分布を示すものであ
る。
FIG. 9 is a model diagram of the basic molecular structure of cisplatin having a standard composition. It was confirmed by computer simulation in the drug design method described in the first embodiment that this standard composition of cisplatin does not have magnetism. On the other hand, FIG. 10 (a) is a basic molecular structure model diagram of a cisplatin derivative (Cis-Pt-a3) obtained by modifying the standard composition of cisplatin with a side chain, and FIG. 10 (b) is obtained by the above computer simulation. 3 shows a three-dimensional molecular structure and spin charge density distribution of a cisplatin derivative (Cis-Pt-a3).
図１０（b）において、領域３０〜３２は上向きのスピン電荷密度を示している。よっ
て、シスプラチン誘導体（Cis-Pt-a3）は、図１０（a）に示すような上向きのスピン状態
３０’〜３２’が存在する強磁性体であることがわかる。すなわち、本薬の設計方法にお
けるコンピュータ・シミュレーションによって、シスプラチン誘導体（Cis-Pt-a3）が磁
性を有することが確認された。従って、このような磁性を有するシスプラチン誘導体（Ci
s-Pt-a3）を有効成分とする抗がん剤を使用することにより、がん組織に集中して薬理効
果を発揮させることができ、副作用の発生を抑制することができる。
In FIG. 10B, regions 30 to 32 indicate upward spin charge density. Therefore, it can be seen that the cisplatin derivative (Cis-Pt-a3) is a ferromagnetic material in which upward spin states 30 ′ to 32 ′ exist as shown in FIG. That is, it was confirmed that the cisplatin derivative (Cis-Pt-a3) has magnetism by computer simulation in the design method for eltrombopag. Therefore, this magnetic cisplatin derivative (Ci
By using an anticancer agent containing s-Pt-a3) as an active ingredient, it is possible to concentrate on cancer tissues to exert pharmacological effects and to suppress the occurrence of side effects.
ところで、薬の磁性が強ければ強い程、より効率よく患部に薬を誘導することができ、
薬理効果の増大及び副作用の抑制を期待できる。そこで、本願発明者は、本薬の設計方法
におけるコンピュータ・シミュレーションによって、種々のシスプラチン誘導体について
磁性強度の解析を行なった。以下、その解析結果について説明する。なお、磁性強度はス
ピン電荷密度と比例関係にあるため、本実施形態では種々のシスプラチン誘導体における
スピン電荷密度の解析を行なった。
By the way, the stronger the drug's magnetism, the more efficiently it can be guided to the affected area,
Increase in pharmacological effect and suppression of side effects can be expected. Therefore, the inventors of the present application analyzed the magnetic strength of various cisplatin derivatives by computer simulation in the design method for romiplostim. Hereinafter, the analysis result will be described. Since the magnetic strength is proportional to the spin charge density, the spin charge density in various cisplatin derivatives was analyzed in this embodiment.
まず、リファレンスとして、マグネタイト（Fe3O4）の結晶から総原子数１０１個、一
辺８Å程度の微粒子を切り出したものを分子モデルに設定し、上記コンピュータ・シミュ
レーションによって、電子状態と構造の最適化を行なった後、スピン電荷密度解析を行な
った。そして、上記マグネタイトのスピン電荷密度を基準にし、種々のシスプラチン誘導
体について同様にスピン電荷密度の解析を行なった。図１６は、既述のコンピュータシミ
ュレーションのステップ１２に相当する処理の際の操作画面であり、（１）は比較したマ
グネタイト微粒子のスピン電荷密度である。●はスピン電荷密度が正であることを示し、
○はスピン電化密度が負であることを示している。（２）は計算したスピン電荷密度であ
る。磁性の種類はフェリ磁性（スピン電荷密度が正）、磁性強度はマグネタイトに対して
１０％である。
First, as a reference, a molecular model is prepared by cutting out particles of magnetite (Fe 3 O 4 ) from a fine particle with a total of 101 atoms and a side of about 8 mm, and the computer simulation optimizes the electronic state and structure. After that, spin charge density analysis was performed. Based on the spin charge density of the magnetite, the spin charge density was similarly analyzed for various cisplatin derivatives. FIG. 16 is an operation screen for the processing corresponding to step 12 of the above-described computer simulation, and (1) is the spin charge density of the magnetite fine particles compared. ● indicates that the spin charge density is positive,
○ indicates that the spin electrification density is negative. (2) is the calculated spin charge density. The type of magnetism is ferrimagnetic (spin charge density is positive), and the magnetic strength is 10% with respect to magnetite.
さらに、シスプラチン誘導体の他に、白金（Pt）をパラジウム（Pd）、ロジウム（Rh）
、イリジウム（Ir）、金（Au）、ニッケル（Ni）、銀（Ag）、銅（Cu）、コバルト（Co）
に置換した各種誘導体についても同様にスピン電荷密度の解析を行なった。このように、
シスプラチン誘導体の白金を上述した金属元素に置換することで生成される誘導体には、
シスプラチンやシスプラチン誘導体と同様に、がん細胞の増殖に関わるＤＮＡを阻害する
効果があることが知られている。
In addition to cisplatin derivatives, platinum (Pt), palladium (Pd), rhodium (Rh)
, Iridium (Ir), Gold (Au), Nickel (Ni), Silver (Ag), Copper (Cu), Cobalt (Co)
The spin charge density was similarly analyzed for various derivatives substituted with. in this way,
Derivatives produced by substituting platinum in the cisplatin derivative with the above-described metal elements include:
Similar to cisplatin and cisplatin derivatives, it is known to have an effect of inhibiting DNA involved in the growth of cancer cells.
図１１は、マグネタイトのスピン電荷密度を「１」に規格化した場合における、各種シ
スプラチン誘導体、及びシスプラチン誘導体の白金（Pt）をパラジウム（Pd）、ロジウム
（Rh）、イリジウム（Ir）、金（Au）、ニッケル（Ni）、銀（Ag）、銅（Cu）、コバルト
（Co）に置換した各種誘導体のスピン電荷密度の解析結果を示すものである。
FIG. 11 shows various cisplatin derivatives, and platinum (Pt) of cisplatin derivatives, palladium (Pd), rhodium (Rh), iridium (Ir), gold (when the spin charge density of magnetite is normalized to “1”. The analysis results of spin charge densities of various derivatives substituted with Au), nickel (Ni), silver (Ag), copper (Cu), and cobalt (Co) are shown.
この図１１に示すように、シスプラチン誘導体の内、ＮＫ１２１がマグネタイトと比較
して約６０％のスピン電荷密度を有しており、他のシスプラチン誘導体と比べて磁性薬と
して有効であることがわかった。このシスプラチン誘導体ＮＫ１２１は、かつて安全性試
験を経て臨床開発に及ぶことができたが、抗がん作用がシスプラチンと同程度であったた
め、シスプラチンを上回るメリットはないと判断され開発中止になったものである。従っ
て、このシスプラチン誘導体ＮＫ１２１を服用し磁場による薬の患部への誘導を行えば、
薬効は増大し、副作用も大幅に抑えることができる。なお、図１２にシスプラチン誘導体
ＮＫ１２１の基本分子構造モデル図を示す。この図に示すように、シスプラチン誘導体Ｎ
Ｋ１２１は、上向きのスピン状態４０’〜４２’が存在する強磁性体である。
As shown in FIG. 11, among cisplatin derivatives, NK121 has a spin charge density of about 60% compared to magnetite, and it was found that the NKplatin derivatives are more effective as magnetic agents than other cisplatin derivatives. . This cisplatin derivative NK121, which was able to reach clinical development once through a safety test, was discontinued because it was judged that there was no merit over cisplatin because its anticancer activity was similar to that of cisplatin It is. Therefore, by taking this cisplatin derivative NK121 and guiding the affected part of the drug by a magnetic field,
The medicinal effect is increased and side effects can be greatly suppressed. FIG. 12 shows a basic molecular structure model diagram of the cisplatin derivative NK121. As shown in this figure, cisplatin derivative N
K121 is a ferromagnetic material in which upward spin states 40 ′ to 42 ′ exist.
また、シスプラチン誘導体の白金（Pt）をパラジウム（Pd）に置換した誘導体もある程
度のスピン電荷密度を有し、磁性体であることが確認された。また、シスプラチン誘導体
の白金（Pt）をロジウム（Rh）に置換した誘導体の内、Cis-Rh-a3がマグネタイトと比較
して約５０％のスピン電荷密度を有しており、磁性薬として有効であることがわかった。
また、シスプラチン誘導体の白金（Pt）をイリジウム（Ir）に置換した誘導体は、スピン
電荷密度が非常に小さく、磁性薬として大きな効果はないことが確認された。また、シス
プラチン誘導体の白金（Pt）を金（Au）に置換した誘導体もある程度のスピン電荷密度を
有し、磁性体であることが確認された。
Moreover, the derivative | guide_body which substituted platinum (Pt) of the cisplatin derivative with palladium (Pd) also has a certain amount of spin charge density, and it was confirmed that it is a magnetic body. Among the cisplatin derivatives with platinum (Pt) substituted with rhodium (Rh), Cis-Rh-a3 has a spin charge density of about 50% compared to magnetite and is effective as a magnetic drug. I found out.
Moreover, it was confirmed that the derivative | guide_body which substituted platinum (Pt) of the cisplatin derivative with iridium (Ir) has very small spin charge density, and has no big effect as a magnetic agent. Moreover, the derivative | guide_body which substituted platinum (Pt) of the cisplatin derivative with gold | metal | money (Au) also has a certain amount of spin charge density, and it was confirmed that it is a magnetic body.
また、シスプラチン誘導体の白金（Pt）をニッケル（Ni）に置換した誘導体は、全般的
にマグネタイトと比較して約５０％前後のスピン電荷密度を有しており、磁性薬として有
効であることがわかった。また、シスプラチン誘導体の白金（Pt）を銀（Ag）に置換した
誘導体もある程度のスピン電荷密度を有し、磁性体であることが確認された。また、シス
プラチン誘導体の白金（Pt）を銅（Cu）に置換した誘導体もある程度のスピン電荷密度を
有し、磁性体であることが確認された。さらに、シスプラチン誘導体の白金（Pt）をコバ
ルト（Co）に置換した誘導体は、マグネタイトと比較して高いもので約９５％、全般的に
みても非常に高いスピン電荷密度を有しており、磁性薬として非常に有効であることがわ
かった。
In addition, derivatives of platinum (Pt) substituted with nickel (Ni) in the cisplatin derivative generally have a spin charge density of about 50% compared to magnetite and are effective as magnetic agents. all right. Moreover, the derivative | guide_body which substituted platinum (Pt) of the cisplatin derivative with silver (Ag) also has a certain amount of spin charge density, and it was confirmed that it is a magnetic body. Moreover, the derivative | guide_body which substituted platinum (Pt) of the cisplatin derivative with copper (Cu) also has a certain amount of spin charge density, and it was confirmed that it is a magnetic body. Furthermore, the derivative of platinum (Pt) substituted with cobalt (Co) in the cisplatin derivative is about 95% higher than magnetite and has a very high spin charge density as a whole. It was found to be very effective as a medicine.
以上のように、本実施形態における薬の設計方法によれば、有機化合物のみならず無機
化合物からなる薬についても、その分子モデルから磁性を有するか否かを解析することが
でき、磁性強度の高い（つまり薬効の高い）薬を事前に調査することにより、有効な薬を
非常に効率良く設計することが可能となる。
As described above, according to the drug design method of the present embodiment, it is possible to analyze whether or not a drug composed of an inorganic compound as well as an organic compound has magnetism from its molecular model, By investigating high (ie, highly effective) drugs in advance, it becomes possible to design effective drugs very efficiently.
なお、上記で説明したシスプラチン誘導体や、シスプラチン誘導体の白金を他の金属元
素に置換した誘導体はシス幾何異性体である。このようなシス幾何異性体は、がん細胞の
増殖に関わるＤＮＡを阻害する効果がトランス幾何異性体よりも高いため、抗がん剤とし
て利用されている。しかしながら、本実施形態における薬の設計方法によれば、対象とな
る薬は抗がん剤などのシス幾何異性体に限らず、トランス幾何異性体からなる金属錯体、
または他の無機化合物であっても、磁性を有するか否かを解析することが可能である。従
って、トランス幾何異性体からなる金属錯体、または他の無機化合物からなり、磁性を有
する薬を設計することも可能である。
Note that the cisplatin derivatives described above and derivatives in which platinum of the cisplatin derivative is substituted with another metal element are cis geometric isomers. Such cis geometric isomers are used as anticancer agents because they have a higher effect of inhibiting DNA involved in cancer cell growth than trans geometric isomers. However, according to the drug design method in the present embodiment, the target drug is not limited to the cis geometric isomer such as an anticancer agent, but a metal complex composed of a trans geometric isomer,
Alternatively, it is possible to analyze whether other inorganic compounds have magnetism. Therefore, it is also possible to design a magnetic drug composed of a metal complex composed of a trans geometric isomer or other inorganic compound.
続いて、上述したような磁性を有する薬を、患部に誘導する誘導装置について説明する
。この誘導装置は、磁界を発生するものであれば良く、様々な形態の装置が考えられる。
例えば、その一例として、磁気共鳴画像診断装置（MRI：Magnetic Resonance Imaging）
の応用が考えられ、人体に磁界を放射し、当該磁界を薬が患部に誘導されるようにコント
ロールするような構成にすれば良い。また、例えば、磁石等の磁気を発生するものを患部
の皮膚表面に貼りつけても良い。これにより、患部の近くに到達した薬は、患部に誘導さ
れると共に、患部に集中して留まるため、他の正常な細胞に副作用を起こすこともない。
以上のような誘導装置によれば、磁性を持つ薬を選択的且つ集中的に患部に誘導すること
が可能である。
Next, a guidance device for guiding the magnetic drug as described above to the affected area will be described. The induction device may be any device that generates a magnetic field, and various types of devices can be considered.
For example, as an example, a magnetic resonance imaging apparatus (MRI: Magnetic Resonance Imaging)
Application may be considered, and a configuration may be adopted in which a magnetic field is emitted to the human body and the magnetic field is controlled so that the drug is guided to the affected area. Further, for example, a magnet or other material that generates magnetism may be attached to the skin surface of the affected area. As a result, the medicine that has reached the vicinity of the affected area is guided to the affected area and remains concentrated in the affected area, so that no side effect is caused on other normal cells.
According to the above guiding device, it is possible to selectively and intensively guide magnetic drugs to the affected area.
さらに、体内に投与された薬の磁性を利用して、その薬の体内動態、例えば、癌組織な
どへの疾患組織に対する集積量を調べることもできる。より具体的には、磁性を有する薬
をトレーサとし、磁気検出装置により薬から発生する磁気をトレースすることで薬の体内
動態を調べる。このような磁気検出装置により、薬が体内に投与されてから患部に到達す
るまでの時間などの体内動態を調べることができ、薬の研究・開発に寄与することができ
るのみならず、抗がん剤の適切な投与量を決定できる。後述のとおり、ＭＲＩを用いた磁
性薬剤の蓄積量(濃度)とＭＲＩ画像との間には相関関係があるため、ＭＲＩ画像を分析す
ることによって、疾患組織への治療薬の蓄積状態が分かり、適切な投与量を決定すること
ができる。
Furthermore, by utilizing the magnetic properties of a drug administered into the body, the pharmacokinetics of the drug, for example, the amount of accumulation in a diseased tissue in a cancer tissue or the like can be examined. More specifically, a drug having magnetism is used as a tracer, and the pharmacokinetics of the drug is examined by tracing the magnetism generated from the drug by a magnetic detection device. With such a magnetic detection device, it is possible to examine the pharmacokinetics such as the time from when a drug is administered into the body until it reaches the affected area, which not only contributes to the research and development of the drug, but also Appropriate dose of cancer drug can be determined. As will be described later, since there is a correlation between the accumulated amount (concentration) of the magnetic drug using MRI and the MRI image, by analyzing the MRI image, the accumulation state of the therapeutic agent in the diseased tissue can be understood, Appropriate dosages can be determined.
さらに、体内に投与された薬の磁性とその薬理作用を利用して、機能画像診断が可能に
なる。より具体的には悪性度の高い癌組織に大量に発現するタンパク質（たとえば「Ｐ糖
タンパク」とよばれるタンパク質）に親和性の高い薬（たとえばフォルスコリン）がある
。フォルスコリンに磁性を持たせることにより、癌患者にフォルスコリンを投与して、癌
組織へ集積量を調べることができる。癌組織への集積量が多ければ、その癌は悪性度が高
いという診断ができ、蓄積量が少なければその患者の癌は良性と診断が可能である。つま
り、癌の悪性度診断が、従来のように生検や手術をすることなくＭＲＩ画像のみから可能
になる。
Furthermore, functional imaging diagnosis is possible by utilizing the magnetism and pharmacological action of a drug administered into the body. More specifically, there is a drug (for example, forskolin) having a high affinity for a protein (for example, a protein called “P-glycoprotein”) that is expressed in a large amount in cancer tissue having a high malignancy. By giving magnetism to forskolin, forskolin can be administered to cancer patients and the amount accumulated in cancer tissue can be examined. If the amount accumulated in the cancer tissue is large, the cancer can be diagnosed as having high malignancy, and if the accumulation amount is small, the cancer of the patient can be diagnosed as benign. In other words, the malignancy diagnosis of cancer can be performed only from the MRI image without performing biopsy or surgery as in the past.
疾患組織が癌ではなく、脳内のアセチルコリン、セロトニン、ドーバミンなどの神経メ
ディエータに対する受容体に関する疾患についても同様である。例えば、アルツハイマー
型認知症疾患の重症度を、受容体蛋白に特異的に結合する磁性薬剤の動向を頭部のＭＲＩ
画像を検査することに判定可能である。
The same applies to diseases related to receptors for neuronal mediators such as acetylcholine, serotonin, and dobamine in the brain instead of cancer. For example, the severity of Alzheimer-type dementia disease, the trend of magnetic drugs that specifically bind to receptor proteins,
It can be determined to inspect the image.
ところで、図９に示す標準組成のシスプラチンは、体内に投与されると図１３に示す反
応１〜３までの加水分解プロセスによって加水分解され、最終的にシスプラチンの加水分
解物〔Pt(OH2)2(dien)〕2+が生成されることが知られている。上述したように図９に示す
標準組成のシスプラチンは磁性を有しないが、本願発明者は、本薬の設計方法に基づき、
このシスプラチンの加水分解物〔Pt(OH2)2(dien)〕2+が磁性体であることを発見した。図
１４は、シスプラチンの加水分解物〔Pt(OH2)2(dien)〕2+の３次元的な分子構造及びスピ
ン電荷密度分布を示すものである。この図に示すように、シスプラチンの加水分解物〔Pt
(OH2)2(dien)〕2+は、上向きのスピン電荷密度の領域５０、５１を有しているので、強磁
性体であることがわかる。
By the way, when the cisplatin having the standard composition shown in FIG. 9 is administered into the body, it is hydrolyzed by the hydrolysis processes from reactions 1 to 3 shown in FIG. 13, and finally the cisplatin hydrolyzate [Pt (OH 2 ) 2 (dien)] 2+ is known to be produced. As described above, the standard composition of cisplatin shown in FIG. 9 does not have magnetism.
It was discovered that this cisplatin hydrolyzate [Pt (OH 2 ) 2 (dien)] 2+ is a magnetic substance. FIG. 14 shows the three-dimensional molecular structure and spin charge density distribution of a cisplatin hydrolyzate [Pt (OH 2 ) 2 (dien)] 2+ . As shown in this figure, cisplatin hydrolyzate [Pt
(OH 2 ) 2 (dien)] 2+ has an upward spin charge density region 50, 51, and thus is found to be a ferromagnetic material.
よって、標準組成のシスプラチンであっても、体内に投与した後に磁性を有するので、
上述した誘導装置によって患部まで誘導することができ、また、磁気検出装置によって体
内動態を調べ、癌組織への集積量を知ることができる。
Therefore, even cisplatin of standard composition has magnetism after being administered into the body,
The above-described guidance device can guide the affected area, and the magnetic detection device can be used to examine the pharmacokinetics and know the amount of accumulation in the cancer tissue.
図１７は、ＭＲＩの原理図を示したブロック図である。既述の磁性を有する薬剤が、経
口、注射、輸液などの手法により投与された人体を磁場に晒す。送信コイル１７０から特
定の周波数の電波を人体にあびせる。投与された薬剤分子の原子核は共鳴して、自ら電波
を発する。その電波を受信コイルで受信してMR画像として合成していく。この結果、人体
内での薬剤の所在や挙動を視覚的に検出することができる。
FIG. 17 is a block diagram showing the principle diagram of MRI. The magnetic drug described above exposes the human body administered by a technique such as oral, injection or infusion to a magnetic field. A radio wave having a specific frequency is transmitted from the transmission coil 170 to the human body. The nuclei of the administered drug molecules resonate and emit radio waves themselves. The radio wave is received by the receiving coil and synthesized as an MR image. As a result, the location and behavior of the drug in the human body can be detected visually.
薬剤が吸収された組織では、組織を構成する原子核と薬剤の原子核とでは状態が異なる
ために、ＭＲＩ制御ユニット１７４は、浴びせる電波の周波数を適宜選択し、特定の原子
核の発するＭＲ信号を分析することによって薬剤の信号と組織の信号とを区別して、薬剤
がどの組織に存在するかを検出することが可能となる。
In the tissue in which the drug is absorbed, the state of the nucleus constituting the tissue is different from that of the drug nucleus. Therefore, the MRI control unit 174 appropriately selects the frequency of the radio wave to be applied, and analyzes the MR signal emitted by the specific nucleus. Thus, it is possible to distinguish between the drug signal and the tissue signal and detect in which tissue the drug exists.
図１８は、ＭＲＩ全体の斜視図である。１８０は検査テーブルであって、ここに被験者
を収容して、茶筒状に形成されたマグネットガントリ１８２内を移動させる。マグネット
ガントリは磁場発生装置とMR信号検出のためのコイルを備えている。マグネットガントリ
の磁場強度は予め、０．２、０．５、１．０、又は１．５テスラ（単位）に設定されてい
る。磁場内で被験者を移動させることによって、投与された薬剤をこの磁場の移動に合わ
せて、薬剤の体内動向を制御することができる。
FIG. 18 is a perspective view of the entire MRI. Reference numeral 180 denotes an inspection table, which accommodates the subject and moves the inside of the magnet gantry 182 formed in a brown tube shape. The magnet gantry includes a magnetic field generator and a coil for detecting MR signals. The magnetic field intensity of the magnet gantry is preset to 0.2, 0.5, 1.0, or 1.5 Tesla (unit). By moving the subject within the magnetic field, the in-vivo movement of the drug can be controlled in accordance with the movement of the administered drug.
このようにＭＲＩを使用することによって、磁性化合物の体内動向を検査することがで
きるとともに、磁性化合物を体内の目的とする位置に誘導することもできる。磁性化合物
をＭＲＩの造影剤として使用することもできる。
By using MRI in this way, it is possible to examine the movement of the magnetic compound in the body and guide the magnetic compound to a target position in the body. Magnetic compounds can also be used as MRI contrast agents.
ＭＲＩを利用する他、他の方式を採用することもできる。乳がんについて具体的に説明
する。乳がんは***にある。3次元的には、横、縦、および深さを決定すれば乳がん中の
癌組織の部位を決定できる。乳がんの部位をあらかじめMRないしCTなどで予め決定してお
く。
In addition to using MRI, other methods can be employed. A specific explanation of breast cancer. Breast cancer is in the breast. In three dimensions, the site of cancer tissue in breast cancer can be determined by determining the horizontal, vertical, and depth. Pre-determine the site of breast cancer by MR or CT.
癌のある側の下着（ブラジャー）に永久磁石を仕込んでおく。抗がん剤投与後、磁石が
ある下着を着用する。癌組織に直接抗がん剤を注入する。例えば、***にいく動脈に注射
するか、癌組織内に注入する。そのあと、抗がん剤が癌組織から全身に拡散してしまわな
いように、磁石を仕込んだブラジャーを装着する。
A permanent magnet is placed in the underwear (bra) on the side with cancer. Wear underwear with magnets after administration of anticancer drugs. Inject anticancer drugs directly into cancer tissue. For example, it is injected into an artery going to the breast or injected into cancer tissue. After that, a brassiere equipped with a magnet is worn to prevent the anticancer drug from diffusing from the cancer tissue throughout the body.
さらに、次のような方式でも良い。抗がん剤を静脈投与する。静脈投与された抗がん剤
は、心臓にいき、肺循環をへて、大動脈から内胸動脈をへて乳腺枝、そこから***内に注
ぎ込まれる。そこで、それぞれの分岐部に磁場をかけて誘導していく。つまり、大動脈か
ら内胸動脈が分岐するところで、内胸動脈の根元にむけて磁場をかけて抗がん剤を大動脈
から内胸動脈へ流れるように誘導する。磁場の強度としては、細胞培養実験の結果、距離
が短ければ1テスラ（MRで使用している強度）で誘導可能であることが分かった。乳がん
のような皮膚に近い臓器では2テスラあれば十分である。MRの磁場強度は通常１．５テス
ラ程度である。測定感度としては、動物実験の結果、T1強調画像という条件で、十分な測
定感度がとれた。
Further, the following method may be used. Administer anticancer drugs intravenously. Intravenously administered anticancer drugs go to the heart, through the pulmonary circulation, from the aorta to the internal thoracic artery, and then into the mammary branch and from there into the breast. Then, it guides by applying a magnetic field to each branch part. That is, when the internal thoracic artery branches from the aorta, a magnetic field is applied toward the base of the internal thoracic artery to induce the anticancer drug to flow from the aorta to the internal thoracic artery. As a result of cell culture experiments, it was found that the magnetic field strength can be induced with 1 Tesla (strength used in MR) if the distance is short. For organs close to the skin, such as breast cancer, 2 Tesla is sufficient. The magnetic field strength of MR is usually about 1.5 Tesla. As the measurement sensitivity, sufficient measurement sensitivity was obtained under the condition of T1-weighted image as a result of animal experiments.
次に、薬剤を個体に投与してＭＲＩで画像を取得した実施例について説明する。図１９
は、９週齢のメスのラット（日本ＳＩＣ製ｄｄｙ）用い、これに、磁性を有する鉄錯体（
Fe-salen）をピリジンに溶解したもの(濃度0.137mol/リットル)を皮下注射によって投与
した後、ＭＲを用いて得られたＭＲＩ画像である。鉄錯体ピリジン溶液を投与すると投与
前に比べて臓器と臓器の隙間や腹腔膜に沿って造影効果が見られた。矢印の部分は小腸と
小腸の隙間の部分に溜まった鉄錯体である。この時、ラットの腹腔には小型磁石を貼付し
てある。ＭＲＩ分析において、磁場強度を１．５テスラとした。
Next, an embodiment in which a drug is administered to an individual and an image is acquired by MRI will be described. FIG.
Is a 9-week-old female rat (ddy, manufactured by SIC, Japan), and this has a magnetic iron complex (
It is an MRI image obtained using MR after subcutaneously injecting Fe-salen) dissolved in pyridine (concentration: 0.137 mol / liter). When the iron complex pyridine solution was administered, a contrast effect was observed along the gap between the organs and the peritoneum as compared to before administration. The arrow indicates the iron complex accumulated in the space between the small intestine and the small intestine. At this time, a small magnet is attached to the abdominal cavity of the rat. In the MRI analysis, the magnetic field strength was 1.5 Tesla.
さらに、図２０はＭＲＩ画像において薬剤の濃度依存性があることを示している。左側
がピリジン原液を水（２回蒸留水（ＤＤＷ））で希釈した系、右側がピリジンの鉄錯体飽
和溶液をピリジンで希釈した系である。ピリジン中の鉄錯体の濃度が既述のものより、1/
2・・・1/16のように変化することによって、ＭＲＩではその濃度変化を画像として検出
することができる。次に、ラットＬ６細胞が３０％のコンフルエントの状態の時にＦｅ錯
体粉末を磁石に引き寄せられるのが目視できる程度の量を培地にふりかけて４８時間後に
培地の状態を写真撮影した。
Furthermore, FIG. 20 shows that there is drug concentration dependency in the MRI image. The left side is a system in which a pyridine stock solution is diluted with water (double distilled water (DDW)), and the right side is a system in which a saturated pyridine iron complex solution is diluted with pyridine. The concentration of the iron complex in pyridine is 1 /
By changing as 2 ... 1/16, the MRI can detect the change in density as an image. Next, when the rat L6 cells were in a 30% confluent state, the medium was sprinkled with an amount so that the Fe complex powder could be visually attracted to the magnet, and the state of the medium was photographed 48 hours later.
図２１はラットＬ６細胞の培地がある角型フラスコに棒磁石を接触させた状態を示して
いる。次いで、４８時間後角型フラスコ底面の一端から他端までを撮影し、細胞数を算出
した結果を図２２に示す。図２２において磁石から近位とは、角型フラスコ底面における
磁石端面の投影面積内を示し、磁石から遠位とは、角型フラスコ底面において磁石端面と
反対側にある領域を示す。図２２に示すように、磁石から近位では鉄錯体が引き寄せられ
て鉄錯体の濃度が増し鉄錯体のＤＮＡ抑制作用によって細胞数が遠位よりも極端に低いこ
とが分かる。この結果、本発明による、磁性を持った薬剤と、磁気発生手段とを備えたシ
ステムによって、個体の目的とする患部や組織に薬剤を集中して存在させることが可能と
なる。
FIG. 21 shows a state in which a bar magnet is brought into contact with a rectangular flask having a culture medium of rat L6 cells. Next, 48 hours later, the results were obtained by photographing from one end to the other end of the bottom of the rectangular flask and calculating the number of cells. In FIG. 22, “proximal to magnet” means within the projected area of the magnet end face at the bottom of the square flask, and “distal from magnet” means a region on the bottom face of the square flask opposite to the magnet end face. As shown in FIG. 22, it can be seen that the iron complex is attracted near the magnet, the concentration of the iron complex is increased, and the number of cells is extremely lower than that of the distal end due to the DNA inhibitory action of the iron complex. As a result, the system including the magnetic drug and the magnetism generating means according to the present invention enables the drug to be concentrated on the target affected area or tissue of the individual.
Ａ、Ｂ…フォルスコリン誘導体 A, B ... Forskolin derivative
Claims (1)
ＭＲＩ装置と、
からなり、
前記化合物は、前記化合物が鉄錯体（Ｆｅ−ｓａｌｅｎ）からなり、
前記化合物を被検体の患部組織に誘導し、誘導した前記化合物に基づく前記患部組織のＭＲＩ画像を取得して前記患部組織に集中した前記化合物の検査を可能にするＭＲＩシステムであって、
前記ＭＲＩ装置は、
前記化合物が投与された前記被検体を磁場内に収容する第２の手段と、
前記被検体に磁界を放射する第３の手段と、
前記被検体に前記化合物が投与された後前記患部組織に前記化合物が集中して留まるように前記被検体への磁界の放射をコントロールして、前記被検体内での前記化合物の動向を誘導する第４の手段と、
前記患部組織に集中した前記化合物からのＭＲ信号を検出する第５の手段と、
前記ＭＲ信号から前記患部組織のＭＲＩ画像を形成する第６の手段と、
前記ＭＲＩ画像に基づいて、前記患部組織の画像と当該患部組織に蓄積した前記化合物の濃度変化を検出する第７の手段と、
を備える、ＭＲＩシステム。
Without depending carriers magnetic, is composed of an organic compound having magnetic itself by cross-linking between the modified and / or side chains of, accumulated to reach the affected tissue of a subject body by the magnetic field from the outside has that property, the first means of administering magnetic compound which becomes a contrast agent into the blood vessel of the subject body,
An MRI apparatus;
Consists of
The compound is composed of an iron complex (Fe-salen) ,
A MRI system for enabling inspection of the compounds to induce the diseased tissue of the subject body, the compound concentrated on the diseased tissue MRI image of the diseased tissue based on induction was the compound obtained
The MRI apparatus is
Second means for housing in a magnetic field of the test body, wherein the compound is administered,
Third means for emitting a magnetic field to the subject body,
Wherein by controlling the radiation of the magnetic field to the subject body to said compound is administered after the affected tissue to the compound concentration to remain as the inspection target object, the trend of said compound in said test body A fourth means of guiding;
A fifth means for detecting MR signals from the compound concentrated in the affected tissue;
A sixth means for forming an MRI image of the affected tissue from the MR signal;
A seventh means for detecting an image of the affected tissue and a change in the concentration of the compound accumulated in the affected tissue based on the MRI image;
An MRI system comprising:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007316941A JP4279335B2 (en) | 2006-06-28 | 2007-12-07 | MRI system |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006177971A JP2007091710A (en) | 2005-08-31 | 2006-06-28 | Drug, device for inducing drug, magnetic detection device and method for designing drug |
| JP2007316941A JP4279335B2 (en) | 2006-06-28 | 2007-12-07 | MRI system |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007056624 Division | 2005-08-31 | 2007-03-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008150368A JP2008150368A (en) | 2008-07-03 |
| JP2008150368A5 JP2008150368A5 (en) | 2008-12-11 |
| JP4279335B2 true JP4279335B2 (en) | 2009-06-17 |
Family
ID=39652934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007316941A Active JP4279335B2 (en) | 2006-06-28 | 2007-12-07 | MRI system |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4279335B2 (en) |
| CN (1) | CN101578098B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4774536B2 (en) * | 2006-11-06 | 2011-09-14 | 株式会社Ｉｈｉ | Magnetic material, magnetic material induction device, and magnetic material design method |
| CN102918118A (en) * | 2010-06-01 | 2013-02-06 | 株式会社Ihi | Fluorescent dye material and use thereof |
| JP6280305B2 (en) * | 2013-02-05 | 2018-02-14 | 株式会社Ihi | Magnetic medicine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4737589A (en) * | 1985-08-27 | 1988-04-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum Complexes |
| US4871716A (en) * | 1986-02-04 | 1989-10-03 | University Of Florida | Magnetically responsive, hydrophilic microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof |
-
2007
- 2007-06-28 CN CN200780032275.1A patent/CN101578098B/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-07 JP JP2007316941A patent/JP4279335B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101578098B (en) | 2015-12-16 |
| JP2008150368A (en) | 2008-07-03 |
| CN101578098A (en) | 2009-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5378792B2 (en) | Magnetic drug guidance system | |
| JP2007091710A (en) | Drug, device for inducing drug, magnetic detection device and method for designing drug | |
| US20190381301A1 (en) | Targeted delivery of active agents using thermally stimulated large increase of perfusion by high intensity focused ultrasound | |
| Covarrubias et al. | PTPmu-targeted nanoparticles label invasive pediatric and adult glioblastoma | |
| JP5563299B2 (en) | Lymphatic imaging method | |
| JP4279335B2 (en) | MRI system | |
| JP5167481B2 (en) | Anticancer drug | |
| Müller et al. | Magnetic resonance lymphography at 9.4 T using a gadolinium-based nanoparticle in rats: investigations in healthy animals and in a hindlimb lymphedema model | |
| US20030017612A1 (en) | Methods and reagents to acquire MRI signals and images | |
| CA2979318C (en) | System and method for imaging macrophage activity using delta relaxation enhanced magnetic resonance imaging | |
| JP4279330B2 (en) | Arithmetic device and local therapeutic agent | |
| JP2009108068A (en) | Drug, drug guidance system, magnetic detection system, and drug design method | |
| JP5533960B2 (en) | Drug, drug guidance device, pharmacokinetic detector, and drug design method | |
| KR20110105265A (en) | Methods of inducing encephaloma for imaging diagnosis about encephaloma, and animal models thereof | |
| Aebisher et al. | Trastuzumab drug delivery systems for magnetic resonance imaging detection | |
| Gribouski et al. | The Use of Iron-oxide Nanoparticles for Hyperthermia Cancer Treatment and Simultaneous MRI Monitoring | |
| Fite | Magnetic Resonance Imaging for Drug Delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081021 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081022 |
|
| A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20081031 |
|
| A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20081107 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081117 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20081119 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20081119 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081216 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090113 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090213 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090309 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090311 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120319 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4279335 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120319 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130319 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130319 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140319 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |