JP4267448B2 - ソラナムグリコシドの合成方法 - Google Patents
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Description
ソラソジンおよびそのグリコシドは臨床学的に非常に重要である。種々のステロイド性薬剤の合成のための出発物質として広く用いられている。例えば、アグリコンソラソジンはコルチゾンおよびプロゲステロンの合成源である。
ソラソジンは従来のステロイドグリコシル化技術と適合性がないことがわかっている。したがって、ソラソジンをテトラベンゾイルα−D−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデートとトリメチルシリル−トリフレートまたはトリフルオライドエーテレートにより処理した後にグリコシル化は観察されない(未発表の結果)。
本発明は、特定のグルコピラノシル受容体を用いて、ソラソジンの立体選択的β−グリコシル化を高収率で達成したことに帰される。好ましくは、反応は促進剤の存在下で行われる。
発明の詳細な説明
こうして、以下の式II;
R4がCl、BrまたはIから選択されるハロゲンで、R5が水素であるか、または
R4が水素でR5がSEtまたはSPhである。)
のD−グルコピラノシル受容体と、ソラソジンとを反応させることにより、対応する式I;
D−グルコピラノシル受容体としてテトラ−O−ベンゾイル−α−D−グルコピラノシルブロミドが好ましい。
本発明はさらにソラマルギンの合成中間体として用いることができる以下の式Iの新規のβ−グリコシド:
次いで部分的に保護したβ−グリコシドジオールをOH−2およびOH−4の位置で、適切なα−L−ラムノピラノシル受容体でグリコシル化する。適切なラムノース受容体は、トリ−O−ベンゾイル−α−ラムノピラノシルブロミド、トリ−O−ピバロイル−α−L−ラムノピラノシルトリクロロアセトイミデートまたは式IV:
R7は任意の慣用的な保護基、好ましくはベンゾイル、アセチルまたはピバロイルである。)
のグリコシドが挙げられる。
式III(1)および(2)の保護されたソラマルギン:
合成実施例1
工程A ブロモ2,3,4,6−テトラ−O−ベンゾイル−α−D−グルコピラノース(テトラ−O−ベンゾイル−α−D−グルコピラノシルブロミド)の合成
薄層クロマトグラフィ(20:88:2;MeOH:DCM:アンモニア水)は生成物(Rf=0.55、UV不活性、H2SO4/MeOH炭化)を示した。
半固体ペーストを3%酢酸(450mL)中に取り、20分間ほぼ完全に溶解するまで撹拌した。溶液を不溶物質からデカントし、濃アンモニアでpH8(微細な沈殿が形成する点)に調整した。沈殿を高速遠心分離器にかけ、形成したペレットから上澄みをデカントした。ペレットを、次いで3回水で洗浄し、次いで水(100mL)に分散させ、そして凍結乾燥して淡白色固体(1.52g)を得た。78%の純ソラマルギン(12)をさらに慣用的な逆相HPLCクロマトグラフィで精製した。
合成実施例2
工程C ソラソジン−2,3,4,6−テトラ−O−ベンゾイル−グルコース(テトラ−O−ベンゾイル−ソラソド−5エン−3β−イル−D−グルコピラノシド)の合成
ジクロロメタン(120mL)中のResearch Plus Inc、米国からのソラソジン(7)3.6gとテトラ−O−ベンゾイル−α−D−グルコピラノシルブロミド(3)(8.60g)を粉末モレキュラーシーブ(4オングストローム)とともに50分間、−12℃に冷却しながら撹拌した。銀トリフレート(3.35g)のトルエン(30mL)溶液を20分間にわたり−12〜−10℃で滴下した。混合物をさらに30分間ゆっくり−5℃まで温めながら撹拌した。次いで混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過物をブライン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し、さらにブラインで洗浄して、乾燥し、濾過して濃縮し、シリカゲル上に置いた。次いでこの物質をEtOH:トルエン(40:60)によってシリカゲルで溶離し、併せたフラクションを濃縮して白色固体(8)を得た。収率は7.13gで試料はエタノールによる粉砕により結晶化させた。NMRおよび質量分析スペクトルは、予期される構造と一致した。
ジクロロメタン(80mL)中でテトラ−O−ベンジル−ソラソド−5エン−3β−イル−β−D−グルコピラノシド(8)(1.0g)とナトリウムメトキシド(0.2g)およびメタノールを一晩50℃で撹拌した。得られた混合物を冷却しDowex-50(H+形)で中和し、濾過して減圧下で溶剤を除去し、固体残渣を得て、これを最終的にシリカゲルクロマトグラフィで精製して純粋の脱保護物質(9)を得た。NMRおよび質量分析スペクトルは、予期される構造と一致した。
Claims (9)
- 以下の一般式I:
で表されるグルコース−ソラソジン接合体。 - 請求項1に記載のグルコース−ソラソジン接合体の製造方法であって、ソラソジンと、以下の一般式II:
R4がCl、BrまたはIから選択されるハロゲンで、R5が水素であるか、または
R4が水素で、R5がSEtまたはSPhである。)で表されるグルコピラノシル受容体とを反応させ、次いで、場合により、得られたグリコシドの脱保護をして、以下の式V:
を製造する、前記方法。 - ソラマルギンの製造方法であって、式IIa:
(2)R1=R2=Hである。)
のソラマルギンを製造する、前記方法。 - 請求項2の記載の方法であって、D−グルコースピラノシル受容体がテトラ−O−ベンゾイル−α−D−グルコピラノシルブロミドであるか、テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルブロミドである、前記方法。
- 請求項2または4に記載の方法であって、グリコシル化反応を、トリフルオロメタンスルホン酸銀(銀トリフレート)、ボロントリフルオライドジエチルエーテレート、トリメチルシリルトリフレートブロミド、N−ヨードスクシンイミドまたはジメチルチオメチルスルホニウムトリフレート、銀トリフルオロメチルトリフレートから選択される促進剤の存在下で行う、前記方法。
- 請求項2に記載の方法であって、保護されたグリコシドを、メタノール−ジクロロメタン溶液中でナトリウムメトキシドで処理し、次いで固体CO2またはマイルドなイオン交換樹脂により中和することによって脱保護する、前記方法。
- 請求項2に記載の方法であって、もっとも反応性のヒドロキシル基(OH−3およびOH−6)をピリジン中のピバロイルクロリドで再エステル化する、前記方法。
- 請求項3に記載の方法であって、ラムノース受容体が、トリ−O−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシルブロミド、トリ−O−ピバロイル−α−L−ラムノピラノシルトリクロロアセトアミデートまたは一般式IV:
R7はベンゾイル、アセチルまたはピバロイルである。)
のグリコシドのグルコシドである、前記方法。 - 請求項3に記載の方法であって、保護されたソラマルギンが、メタノール−ジクロロメタン溶液またはメタノール−テトラヒドロフラン−水混合物中のナトリウムメトキシド、または水酸化ナトリウムから選択される塩基による処理で脱エステル化し、次いで固体CO2またはマイルドな酸イオン交換樹脂で中和する、前記方法。
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