JP4258647B2 - 経肺投与用乾燥粉末吸入システム - Google Patents
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Description
− (1)1回投与量の有効成分を含有し、かつ下記の特性:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 0.015以上の崩壊指数を有する、及び
(iii)少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる
を有する凍結乾燥組成物を収容した容器と、
(2)上記容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段、及び微粒子化された粉末状の凍結乾燥組成物を排出する手段を備えたデバイスとを組み合わせて用いられる、経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
−下記(i)〜(iii)の特性を有する経肺投与用の凍結乾燥組成物:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 0.015以上の崩壊指数を有する、及び
(iii)少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる。
容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
空気噴射流路を有する針部と、排出流路を有する針部と、前記空気噴射流路を有する針部の空気噴射流路に空気を送るための空気圧送手段と前記排出流路を有する針部の排出流路に連通する吸入口とを備え、
前記容器を密封する口栓に前記空気噴射流路を有する針部と排出流路を有する針部を突き刺して空気噴射流路及び排出流路と前記容器内部とを連通し、前記空気圧送手段によって前記空気噴射流路を通じて前記容器内に空気を噴射することにより、噴射空気の衝撃で前記凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた微粒子を前記排出流路を通じて吸入口から排出させるように構成されてなる、経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
吸引流路を有する針部と、空気導入流路を有する針部と、前記吸引流路に連通する吸入口とを備え、
前記容器を密封する口栓に前記吸引流路を有する針部と空気導入流路を有する針部を突き刺した状態で、被験者の吸気圧で前記吸入口から前記容器内の空気を吸入すると共に負圧となった容器内に前記空気導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、流入した空気の衝撃によって前記凍結乾燥組成物を微粒子化して、得られた微粒子を前記吸引流路を通じて吸入口から排出させるように構成されてなる、経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
− 1回投与量の有効成分を含有し、かつ下記の:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 0.015以上の崩壊指数を有する、及び
(iii)少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる、
という特性を有する凍結乾燥組成物を収容した容器に、少なくとも上記容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段を備えたデバイスを用いて、当該空気衝撃を備えた空気を導入することによって上記凍結乾燥組成物を平均粒子径10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子とすることを特徴とする,経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 0.015以上の崩壊指数を有する、及び
(iii)少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる
という特性を有する凍結乾燥組成物に、
使用時に上記の空気衝撃を与えることによって平均粒子径10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上になるように微粒子化して、該微粒子化された粉末を被験者に吸入投与させることを特徴とする、経肺投与方法。
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 0.015以上の崩壊指数を有する、及び
(iii)少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる
という特性を有する凍結乾燥組成物を、使用時に上記平均粒子径または上記有効粒子割合になるように微粒子化して用いる、上記凍結乾燥組成物の吸入による経肺投与への使用。
− 吸入による経肺投与用の乾燥粉末製剤の製造のための、下記凍結乾燥組成物の使用:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 崩壊指数が0.015以上である、及び
(iii)少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる、
という特性を有し、使用時に上記平均粒子径または上記有効粒子割合になるように微粒子化して用いられる凍結乾燥組成物。
本発明で用いられる乾燥粉末吸入デバイスは,容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥製剤(凍結乾燥組成物)を該容器内で微粒子化し,該微粒子化した乾燥粉末製剤を使用者が吸入服用するために用いられるデバイスである。
(a−1) 容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、吸入に用いられるデバイスであって、
空気噴射流路を有する針部と、排出流路を有する針部と、前記空気噴射流路を有する針部の空気噴射流路に空気を送るための空気圧送手段、排出流路に連通する吸入口とを備え、
前記容器を密封する口栓に前記空気噴射流路を有する針部と排出流路を有する針部を突き刺して空気噴射流路及び排出流路と前記容器内部とを連通し、前記空気圧送手段によって前記空気噴射流路から前記容器内に空気を噴射することにより、噴射空気の衝撃で前記凍結乾燥組成物を微粒子化して、得られた微粒子を前記排出流路を通じて吸入口から排出するように構成したことを特徴とする乾燥粉末吸入デバイス。
(b−1) 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、吸入に用いられるデバイスであって、
吸引流路を有する針部と、空気導入流路を有する針部と、前記吸引流路に連通する吸入口とを備え、
前記容器を密封する口栓に前記吸引流路を有する針部と空気導入流路を有する針部を突き刺した状態で、使用者の吸気圧で前記吸入口から前記容器内の空気を吸入すると共に負圧となった容器内に前記空気導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、流入した空気の衝撃によって前記凍結乾燥組成物を微粒子化して、得られた微粒子を前記吸引流路を通じて吸入口から排出するように構成したことを特徴とする乾燥粉末吸入デバイス。
100. 容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を空気の衝撃で微粒子化し、得られた微粒子を被験者に吸入させるために用いる経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
101. 容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
空気噴射流路を有する針部と、排出流路を有する針部と、前記空気噴射流路を有する針部の空気噴射流路に空気を送るための空気圧送手段と前記排出流路を有する針部の排出流路に連通する吸入口とを備え、
前記容器を密封する口栓に前記空気噴射流路を有する針部と排出流路を有する針部を突き刺して空気噴射流路及び排出流路と前記容器内部とを連通し、前記空気圧送手段によって前記空気噴射流路を通じて前記容器内に空気を噴射することにより、噴射空気の衝撃で前記凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた微粒子を前記排出流路を通じて吸入口から排出させるように構成したことを特徴とする態様項100に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
102. 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
吸引流路を有する針部と、空気導入流路を有する針部と、前記吸引流路に連通する吸入口とを備え、
前記容器を密封する口栓に前記吸引流路を有する針部と空気導入流路を有する針部を突き刺した状態で、被験者の吸気圧で前記吸入口から前記容器内の空気を吸入すると共に負圧となった容器内に前記空気導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、流入した空気の衝撃によって前記凍結乾燥組成物を微粒子化して、得られた微粒子を前記吸引流路を通じて吸入口から排出させるように構成したことを特徴とする態様項100に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
103. 前記容器内へ一回の空気の噴射によって、前記凍結乾燥組成物が微粒子化して前記吸入口から排出されるように構成したことを特徴とする態様項101に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
104. 前記容器内への空気の噴射によって、前記凍結乾燥組成物が平均粒子径10ミクロン以下、または有効粒子割合が10%以上となるように微粒子化して、前記吸入口から排出されるように構成したことを特徴とする態様項101に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
105. 一本の針部に前記空気噴射流路及び前記排出流路が形成されてなる態様項101に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
106. 被験者の一回の吸入によって、前記凍結乾燥組成物が微粒子化して前記吸入口から排出されるように構成したことを特徴とする態様項102に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
107. 被験者の吸入によって、前記凍結乾燥組成物が平均粒子径10ミクロン以下、または有効粒子割合が10%以上となるように微粒子化して、前記吸入口から排出されるように構成したことを特徴とする態様項102に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
108. 一本の針部に前記吸引流路及び前記空気導入流路が形成されてなる態様項102に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
109. 空気衝撃を受けることによって微粒子化する非粉末のケーキ状形態の凍結乾燥組成物が収容され且つ口栓で密封された容器を保持するためのホルダー部と、
該容器内の前記凍結乾燥組成物に空気衝撃を与え、該空気衝撃により微粒子化された粉末状の前記凍結乾燥組成物を前記容器内から吸引するための手段と、を備えた乾燥粉末吸入デバイスであって、
前記凍結乾燥組成物を前記容器内から吸引するための吸引流路、及び外気を前記容器内に導入するための空気導入流路を有する針部と、
前記針部の前記吸引流路と連通する吸引口部と、
前記ホルダー部を前記針部の軸線方向にガイドするためのガイド部と、
前記ホルダー部に前記容器が保持された際に、当該容器を前記針部の針先に向けて前進させて容器の口栓を前記針先に突き刺し、また前記針先から後退させて容器の口栓を前記針先から引き離すための機構部、及び該機構部を操作する操作体を有し、該機構部は容器の口栓を前記針部に突き刺すのに要する力よりも小さい力で前記操作体を操作できるように構成されているホルダー作動部と、
前記針部を支持し、且つ、前記吸引口部と前記ガイド部と前記ホルダー作動部を設けるためのハウジングと、
を備え、
前記口栓を前記針部に突き刺して前記針部の吸引流路及び空気導入流路と前記容器内とを連通させると共に空気導入流路の先に前記凍結乾燥組成物を位置させた状態において、被験者の吸気圧で前記吸引口部から前記容器内の空気を吸入して、空気導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、前記容器内の凍結乾燥組成物に空気衝撃を与えることを特徴とする態様項108に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
110. 前記ハウジングは筒状に形成され、該ハウジングの先部に前記吸引口部を形成し、前記ハウジング内に前記ホルダーを介して前記容器を収容するための収納室を形成し、前記針先が前記収納室を向くように前記針部を前記ハウジング内に配設し、前記針部の空気導入流路と連通して外気を導入するための導入口を前記ハウジングの壁部に設け、
前記ホルダー作動部により前記ホルダー部を前記収納室内において前記ハウジングの軸線方向に前進及び後退させるように構成したことを特徴とする態様項109に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
111. 前記ハウジングは、前記ホルダー部が後退した位置に前記容器の出し入れ口が形成されたハウジング本体と、前記ハウジング本体にヒンジにて連結された前記出し入れ口の蓋とで形成され、
ホルダー作動部は、前記蓋を倒して前記出し入れ口を閉じたときには、前記ホルダー部を針部の針先にむけて前進させ、前記蓋を起こして前記出し入れ口を開けたときには、前記ホルダー部を前記針先から後退させる前記機構部を備え、且つ、前記蓋が前記機構部の操作体を兼ねるように構成されたことを特徴とする態様項110に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
本発明で用いられる凍結乾燥組成物は、単回若しくは数回投与の有効量の薬物を含む溶液を容器に液充填し、そのまま凍結乾燥することによって非粉末の乾燥状態に調製されてなる組成物である。好ましくは単回投与分の有効量の薬物を含む凍結乾燥組成物である。かかる非粉末状態の凍結乾燥組成物は、このように容器に小分けして液充填され、用時溶解型の注射剤等の凍結乾燥製剤(凍結乾燥組成物)の製造に一般的に用いられる製造方法を用いて製造されるが、調製される凍結乾燥組成物の崩壊指数が0.015以上となるように適切な組成(有効成分、並びに該有効成分と併用する担体の種類及びその量)を選択することより、容器内に導入(流入)された空気の衝撃(空気衝撃、噴射圧)を受けることにより、瞬時もしくは速やかに経肺投与に適した粒子径まで微粒子化することができる。
<崩壊指数>
胴径φ18mmあるいは胴径φ23mmの容器に、対象とする凍結乾燥組成物を構成する目的の成分を含有する溶液を0.2〜0.5mlの範囲で液充填して、それを凍結乾燥する。次いで得られた非粉末状の凍結乾燥組成物に,n-ヘキサンを容器の壁を通じて静かに1.0ml滴下する。これを3000rpmで約10秒間攪拌させた混合液を光路長1mm,光路幅10mmのUVセルに投入し,速やかに分光光度計を用いて測定波長500nmで濁度を測定する。得られた濁度を凍結乾燥組成物を構成する成分の総量(重量)で割り、得られた値を崩壊指数と定義する。
201. 下記(i)〜(iii)の特性を有する経肺投与用の凍結乾燥組成物:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 崩壊指数が0.015以上である、及び
(iii)少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる。
202. 崩壊指数が0.02以上である、態様項201に記載の凍結乾燥組成物。
203. 崩壊指数が0.015〜1.5である、態様項201に記載の凍結乾燥組成物。
204. 少なくとも2m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる、態様項201に記載の凍結乾燥組成物。
205. 1〜300m/secの範囲にある空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる、態様項201に記載の凍結乾燥組成物。
206. 少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも20ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる、態様項201に記載の凍結乾燥組成物。
207. 少なくとも1m/secの空気速度及び17ml/sec〜15L/secの範囲の空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる、態様項201に記載の凍結乾燥組成物。
208. 空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が5ミクロン以下または有効粒子割合が20%以上の微粒子になる態様項201に記載の凍結乾燥組成物。
209. 有効成分として合成低分子薬物を含む、態様項201に記載の凍結乾燥組成物。
210. 有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物を含む、態様項201に記載の凍結乾燥組成物。
211. 有効成分として合成低分子薬物、並びに、担体としてアミノ酸,ジペプチド,トリペプチド,及び糖類よりなる群から選択される少なくとも1種を含有する態様項209に記載の凍結乾燥組成物。
212. 有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物、並びに,担体としてアミノ酸,ジペプチド,トリペプチド,及び糖類よりなる群から選択される少なくとも1種を含有する、態様項210に記載の凍結乾燥組成物。
213. 有効成分として合成低分子薬物,並びに,担体として疎水性アミノ酸,疎水性ジペプチド,及び疎水性トリペプチドからなる群から選択される少なくとも1種を含有する、態様項211に記載の凍結乾燥組成物。
214. 有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物,並びに,担体として疎水性アミノ酸,疎水性ジペプチド及び疎水性トリペプチドからなる群から選択される少なくとも1種を含有することを特徴とする、態様項212に記載の凍結乾燥組成物。
215. 水溶性組成物である態様項201に記載の凍結乾燥組成物。
216. 1回投与量の有効成分を含有するものである、態様項201に記載の凍結乾燥組成物。
217. 下記(1)〜(3)の特性を有する態様項201に記載の凍結乾燥組成物:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 崩壊指数が0.015〜1.5の範囲にある、及び
(iii)1〜300m/secの範囲にある空気速度及び17ml/sec〜15L/secの範囲の空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる。
218. 崩壊指数が0.02〜1.0である、態様項217に記載の凍結乾燥組成物。
219. 空気速度が1〜250m/secである、態様項217に記載の凍結乾燥組成物。
220. 空気流量が20ml/sec〜10L/secである、態様項217に記載の凍結乾燥組成物。
本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システムは,容器内に凍結乾燥されたままで粉砕等の処理がされることなく非粉末状態で存在している凍結乾燥組成物に空気の衝撃を与えることにより,該容器内で平均粒子径10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子とすることのできる組成を有した凍結乾燥組成物と所定の手段を備えた吸入デバイスとを組み合わせてなるシステムである。当該経肺投与用乾燥粉末吸入システムによれば、使用者が非粉末状態で提供される凍結乾燥組成物を使用時(吸入時)に、経肺投与に適した剤型である平均粒子径10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子からなる粉末製剤に自ら調製し、かつ投与(服用)することが可能となる。
301. (1) 1回投与量の有効成分を含有し、かつ下記:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 崩壊指数が0.015以上である、及び
(iii)少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる特性
を有する凍結乾燥組成物を収容した容器と、
(2) 上記容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段、及び微粒子化された粉末状の凍結乾燥組成物を排出する手段を備えたデバイスを組み合わせて用いられる経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
302. 吸入時に、上記容器と上記デバイスとが組み合わされて用いられる態様項301に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
303. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が0.02以上である、態様項301に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
304. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が0.015〜1.5の範囲にある、態様項301に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
305. (iii)に記載する空気の衝撃が少なくとも2m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気によって生じるものである態様項301に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
306. (iii)に記載する空気の衝撃が1〜300m/secの範囲にある空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気によって生じるものである態様項301に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
307. (iii)に記載する空気の衝撃が少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも20ml/secの空気流量を有する空気によって生じるものである態様項301に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
308. (iii)に記載する空気の衝撃が少なくとも1m/secの空気速度及び17ml/sec〜15L/secの範囲にある空気流量を有する空気によって生じるものである態様項301に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
309. 凍結乾燥組成物が、空気の衝撃を受けることによって平均粒子径が5ミクロン以下またはその有効粒子割合が20%以上の微粒子になる特性を有するものである、態様項301に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム
310. 凍結乾燥組成物が有効成分として合成低分子薬物を含むものである、態様項301に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
311. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物を含むものである態様項301に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
312. 凍結乾燥組成物が有効成分として合成低分子薬物、並びに、担体としてアミノ酸,ジペプチド,トリペプチド,及び糖類よりなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである、態様項310に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
313. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物、並びに、担体としてアミノ酸,ジペプチド,トリペプチド,及び糖類よりなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである、態様項311に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
314. 凍結乾燥組成物が有効成分として合成低分子薬物,並びに,担体として疎水性アミノ酸,疎水性ジペプチド,及び疎水性トリペプチドからなる群から選択される少なくとも1種を含有することを特徴とする、態様項312に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
315. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物,並びに,担体として疎水性アミノ酸,疎水性ジペプチド及び疎水性トリペプチドからなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである、態様項313に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
316. 凍結乾燥組成物が水溶性組成物である、態様項301に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
317. デバイスとして
i) 容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
空気噴射流路を有する針部と、排出流路を有する針部と、前記空気噴射流路を有する針部の空気噴射流路に空気を送るための空気圧送手段と前記排出流路を有する針部の排出流路に連通する吸入口とを備え、
前記容器を密封する口栓に前記空気噴射流路を有する針部と排出流路を有する針部を突き刺して空気噴射流路及び排出流路と前記容器内部とを連通し、前記空気圧送手段によって前記空気噴射流路を通じて前記容器内に空気を噴射することにより、噴射空気の衝撃で前記凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた微粒子を前記排出流路を通じて吸入口から排出させるように構成したことを特徴とする経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイスまたは、
ii) 容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた微粒子を被験者に吸入させるために用いられるデバイスであって、
吸引流路を有する針部と、空気導入流路を有する針部と、前記吸引流路に連通する吸入口とを備え、
前記容器を密封する口栓に前記吸引流路を有する針部と空気導入流路を有する針部を突き刺した状態で、被験者の吸気圧で前記吸入口から前記容器内の空気を吸入すると共に負圧となった容器内に前記空気導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、流入した空気の衝撃によって前記凍結乾燥組成物を微粒子化して、得られた微粒子を前記吸引流路を通じて吸入口から排出させるように構成したことを特徴とする経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイスを用いる態様項301に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
318. デバイスとして
空気衝撃を受けることによって微粒子化する非粉末のケーキ状形態の凍結乾燥組成物が収容され且つ口栓で密封された容器を保持するためのホルダー部と、
該容器内の前記凍結乾燥組成物に空気衝撃を与え、該空気衝撃により微粒子化された粉末状の前記凍結乾燥組成物を前記容器内から吸引するための手段と、を備えた乾燥粉末吸入デバイスであって、
前記凍結乾燥組成物を前記容器内から吸引するための吸引流路、及び外気を前記容器内に導入するための空気導入流路を有する針部と、
前記針部の前記吸引流路と連通する吸引口部と、
前記ホルダー部を前記針部の軸線方向にガイドするためのガイド部と、
前記ホルダー部に前記容器が保持された際に、当該容器を前記針部の針先に向けて前進させて容器の口栓を前記針先に突き刺し、また前記針先から後退させて容器の口栓を前記針先から引き離すための機構部、及び該機構部を操作する操作体を有し、該機構部は容器の口栓を前記針部に突き刺すのに要する力よりも小さい力で前記操作体を操作できるように構成されているホルダー作動部と、
前記針部を支持し、且つ、前記吸引口部と前記ガイド部と前記ホルダー作動部を設けるためのハウジングと、
を備え、
前記口栓を前記針部に突き刺して前記針部の吸引流路及び空気導入流路と前記容器内とを連通させると共に空気導入流路の先に前記凍結乾燥組成物を位置させた状態において、被験者の吸気圧で前記吸引口部から前記容器内の空気を吸入して、空気導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、前記容器内の凍結乾燥組成物に空気衝撃を与えることを特徴とする経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイスを用いる態様項317に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
319. (1) 1回投与量の有効成分を含有し、かつ下記:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 0.015〜1.5の範囲の崩壊指数を有する、及び
(iii)1〜300m/secの範囲にある空気速度及び17ml/sec〜15L/secの範囲にある空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる
という特性を有する凍結乾燥組成物を収容した容器と、
(2) 上記容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段、及び微粒子化された粉末状の凍結乾燥組成物を排出する手段を備えたデバイスとを組み合わせて用いられる、態様項301に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム、
320. 崩壊指数が0.02〜1.0である、態様項319に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
321. 空気速度が1〜250m/secである、態様項319に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
322. 空気流量が20ml/sec〜10L/secである、態様項319に記載の経肺投与用乾燥粉末吸入システム。
また,本発明は,容器内に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物を該容器内で微粒子化することによって,吸入による経肺投与に適した粒子径を備えた乾燥粉末製剤(経肺投与用乾燥粉末製剤)を製造する方法に関する。当該方法は,容器に非粉末状態で収容された凍結乾燥組成物に特定の空気衝撃を与えることによって実施することができる。具体的には、本発明の乾燥粉末製剤の製造方法は、前述する本発明の非粉末状の凍結乾燥組成物に、少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を与えることによって実施することができ、これにより、当該非粉末状の凍結乾燥組成物を平均粒子径が10ミクロン以下、好ましくは5ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上、好ましくは20%以上、より好ましくは25%以上、さらに好ましくは30%以上の微粒子形態を有する乾燥粉末製剤に調製することができる。上記凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与える手段としては特に制限されないが、好ましくは前述する本発明の乾燥粉末吸入デバイスを挙げることができる。
401. 1回投与量の有効成分を含有し、かつ下記の:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 0.015以上の崩壊指数を有する、及び
(iii)少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる
という特性を有する凍結乾燥組成物を収容した容器に、上記容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできるデバイスを用いて、当該空気衝撃を備えた空気を導入し、
それによって上記凍結乾燥組成物を平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子とする,経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
402. 調製される微粒子の平均粒子径が5ミクロン以下であるか、または有効粒子割合が20%以上である、態様項401に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
403. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が0.02以上である、態様項401に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
404. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が0.015〜1.5の範囲にある、態様項401に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
405. 凍結乾燥組成物が有効成分として合成低分子薬物を含むものである態様項401に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
406. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物を含むものである態様項401に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
407. 凍結乾燥組成物が、有効成分として合成低分子薬物、並びに、担体としてアミノ酸,ジペプチド,トリペプチド及び糖類よりなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである態様項405に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
408. 凍結乾燥組成物が、有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物、並びに,担体としてアミノ酸,ジペプチド,トリペプチド,及び糖類よりなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである態様項406に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
409. 凍結乾燥組成物が、有効成分として合成低分子薬物、並びに,担体として疎水性アミノ酸,疎水性ジペプチド及び疎水性トリペプチドからなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである、態様項407に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
410. 凍結乾燥組成物が、有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物,並びに、担体として疎水性アミノ酸,疎水性ジペプチド及び疎水性トリペプチドからなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである、態様項408に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
411. 凍結乾燥組成物が水溶性組成物である態様項401に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
412. 容量が0.2〜50mlの容器内で凍結乾燥組成物を微粒子化する方法である、態様項401に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
413. 容器内の凍結乾燥組成物に少なくとも2m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を与えることのできる手段を有するデバイスを用いて、当該空気衝撃を備えた空気を凍結乾燥組成物を収容した容器に導入することによって行う、態様項401に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
414. 容器内の凍結乾燥組成物に1〜300m/secの範囲にある空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を与えることのできる手段を有するデバイスを用いて、当該空気衝撃を備えた空気を凍結乾燥組成物を収容した容器に導入することによって行う、態様項401に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
415. 容器内の凍結乾燥組成物に少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも20ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を与えることのできる手段を有するデバイスを用いて、当該空気衝撃を備えた空気を凍結乾燥組成物を収容した容器に導入することによって行う、態様項401に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
416. 容器内の凍結乾燥組成物に少なくとも1m/secの空気速度及び17ml/sec〜15L/secの範囲の空気流量を有する空気の衝撃を与えることのできる手段を有するデバイスを用いて、当該空気衝撃を備えた空気を凍結乾燥組成物を収容した容器に導入することによって行う、態様項401に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
417. デバイスとして(1)乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項101または102の乾燥粉末吸入デバイスを用いて凍結乾燥組成物を微粒子化することを特徴とする態様項401に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
418. デバイスとして(1)乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項109の乾燥粉末吸入デバイスを用いて凍結乾燥組成物を微粒子化することを特徴とする態様項417に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
419. (1)乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項101の乾燥粉末吸入デバイスを用いて凍結乾燥組成物を微粒子化する乾燥粉末製剤の製造方法であって、当該デバイスを用いて容器内への一回あたりの空気の噴射量が5〜100mlである態様項417に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
420. (1)乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項102 の乾燥粉末吸入デバイスを用いて凍結乾燥組成物を微粒子化する乾燥粉末製剤の製造方法であって、当該デバイスを用いた吸入口での空気流量が5〜300L/minである態様項417に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
421. 1回投与量の有効成分を含有し、かつ下記の:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 0.015〜1.5の範囲の崩壊指数を有する、及び
(iii)1〜300m/secの範囲にある空気速度及び17ml/sec〜15L/secの範囲にある空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる
という特性を有する凍結乾燥組成物を収容した容器に、上記容器内の凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできるデバイスを用いて、当該空気衝撃を備えた空気を導入し、
それによって上記凍結乾燥組成物を平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子とすることを含む,態様項401に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
422. 崩壊指数が0.02〜1.0である、態様項421に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
423. 空気速度が1〜250m/secである、態様項421に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
424. 空気流量が20ml/sec〜10L/secである、態様項421に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造方法。
さらに,本発明は,非粉末状態の凍結乾燥組成物を使用時(投与時)に経肺投与可能な微粒子化状態に調製し、該微粒子形態の乾燥粉末製剤を吸入投与することからなる経肺投与方法に関する。当該経肺投与方法は、前述する本発明の凍結乾燥組成物を収容した容器と前述する本発明の乾燥粉末吸入デバイスから構成される、本発明の経肺投与用乾燥粉末吸入システムを用いることによって行うことができる。
501.1回投与量の有効成分を含有し、かつ下記の:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 崩壊指数が0.015以上である、及び
(iii)少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる
という特性を有する凍結乾燥組成物に、使用時に上記の空気衝撃を与えることによって平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上になるように微粒子化して、該微粒子化された粉末を使用者に吸入により投与させることを含む、経肺投与方法。
502.凍結乾燥組成物が容器内に収容されており、微粒子かされた粉末が、容器内の当該凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段と微粒子化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを用いて調製されるものである、態様項501に記載の経肺投与方法。
503. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が0.02以上である、態様項502に記載の経肺投与方法。
504. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が0.015〜1.5の範囲にある、態様項502に記載の経肺投与方法。
505. (iii)に記載する空気の衝撃が少なくとも2m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気によって生じるものである態様項502に記載の経肺投与方法。
506. (iii)に記載する空気の衝撃が1〜300m/secの範囲にある空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気によって生じるものである態様項502に記載の経肺投与方法。
507. (iii)に記載する空気の衝撃が少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも20ml/secの空気流量を有する空気によって生じるものである態様項502に記載の経肺投与方法。
508. (iii)に記載する空気の衝撃が少なくとも1m/secの空気速度及び17ml/sec〜15L/secの範囲にある空気流量を有する空気によって生じるものである態様項502に記載の経肺投与方法。
509. 凍結乾燥組成物が有効成分として合成低分子薬物を含むものである、態様項502に記載の経肺投与方法。
510. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物を含むものである態様項502に記載の経肺投与方法。
511. 凍結乾燥組成物が有効成分として合成低分子薬物、並びに、担体としてアミノ酸,ジペプチド,トリペプチド,及び糖類よりなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである、態様項509に記載の経肺投与方法。
512. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物、並びに、担体としてアミノ酸,ジペプチド,トリペプチド,及び糖類よりなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである、態様項510に記載の経肺投与方法。
513. 凍結乾燥組成物が有効成分として合成低分子薬物,並びに,担体として疎水性アミノ酸,疎水性ジペプチド,及び疎水性トリペプチドからなる群から選択される少なくとも1種を含有することを特徴とする、態様項511に記載の経肺投与方法。
514. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物,並びに,担体として疎水性アミノ酸,疎水性ジペプチド及び疎水性トリペプチドからなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである、態様項512に記載の経肺投与方法。
515. 凍結乾燥組成物が水溶性組成物である、態様項502に記載の経肺投与方法。
516. 平均粒子径が5ミクロン以下または有効粒子割合が20%以上の微粒子になるように微粒子化して投与する方法である、態様項502に記載の経肺投与方法。
517. デバイスとして(1)乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項101又は102の乾燥粉末吸入デバイスを用いる態様項502に記載の経肺投与方法。
518. デバイスとして(1)乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項109の乾燥粉末吸入デバイスを用いる態様項517に記載の経肺投与方法。
519. 凍結乾燥組成物が、下記の:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 0.015〜1.5の範囲の崩壊指数を有する、及び
(iii)1〜300m/secの範囲にある空気速度及び17ml/sec〜15L/secの範囲にある空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる
という特性を有するものであり、
微粒子化された粉末が、容器内の上記凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段と微粒子化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを用いて調製されるものである、態様項502に記載の経肺投与方法。
520. 崩壊指数が0.02〜1.0である、態様項519に記載の経肺投与方法。
521. 空気速度が1〜250m/secである、態様項519に記載の経肺投与方法。
522. 空気流量が20ml/sec〜10L/secである、態様項519に記載の経肺投与方法。
さらに,本発明は,非粉末状態の凍結乾燥組成物について吸入による経肺投与への使用に関する。当該使用には下記601〜622に掲げる具体的態様が含まれる:
601.1回投与量の有効成分を含み、下記の:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 0.015以上の崩壊指数を有する、及び
(iii)少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる特性
を有する凍結乾燥組成物を、上記平均粒子径または有効粒子割合を有する微粒子に粉末化して用いる、凍結乾燥組成物の吸入による経肺投与への使用。
602. 凍結乾燥組成物が容器内に収容されており、微粒子化された粉末が、容器内の当該凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段と微粒子化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを用いて調製されるものである、態様項601に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
603. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が0.02以上である、態様項602に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
604. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が0.015〜1.5の範囲にある、態様項602に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
605. 凍結乾燥組成物が、少なくとも2m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になるものである、態様項602に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
606. 凍結乾燥組成物が、1〜300m/secの範囲にある空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になるものである、態様項602に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
607. 凍結乾燥組成物が、少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも20ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になるものである、態様項602に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
608. 凍結乾燥組成物が、少なくとも1m/secの空気速度及び17ml/sec〜15L/secの範囲にある空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になるものである、態様項602に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
609. 凍結乾燥組成物が、空気衝撃を受けることによって、平均粒子径が5ミクロン以下または有効粒子割合が20%以上の微粒子になるものである、態様項602に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
610. 凍結乾燥組成物が有効成分として合成低分子薬物を含むものである態様項602に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
611. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物を含むものである態様項602に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
612. 凍結乾燥組成物が有効成分として合成低分子薬物、並びに、担体としてアミノ酸,ジペプチド,トリペプチド,及び糖類よりなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである態様項610に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
613. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物、並びに,担体としてアミノ酸,ジペプチド,トリペプチド,及び糖類よりなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである態様項611に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
614. 凍結乾燥組成物が有効成分として合成低分子薬物,並びに,担体として疎水性アミノ酸,疎水性ジペプチド,及び疎水性トリペプチドからなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである態様項612に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
615. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物,並びに,担体として疎水性アミノ酸,疎水性ジペプチド及び疎水性トリペプチドからなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである態様項613に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
616. 凍結乾燥組成物が水溶性組成物である態様項602に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
617. デバイスとして(1)乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項101又は102の乾燥粉末吸入デバイスを用いる、態様項602に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
618. デバイスとして(1)乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項109の乾燥粉末吸入デバイスを用いる態様項617に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
619. 凍結乾燥組成物が、下記の:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 崩壊指数が0.015〜1.5の範囲にある、及び
(iii)1〜300m/secの範囲にある空気速度及び17ml/sec〜15L/secの範囲にある空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる
という特性を有するものであって、微粒子化された粉末が、容器内の上記凍結乾燥組成物に上記の空気衝撃を与えることのできる手段及び微粒子化された粉末状の凍結乾燥組成物を容器から排出する手段を備えたデバイスを用いて調製されるものである、態様項602に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
620. 崩壊指数が0.02〜1.0である、態様項619に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
621. 空気速度が1〜250m/secである、態様項619に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
622. 空気流量が20ml/sec〜10L/secである、態様項619に記載の凍結乾燥組成物の経肺投与への使用。
さらに,本発明は,非粉末状態の凍結乾燥組成物について吸入による経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための使用に関する。当該使用には下記701〜723に掲げる具体的態様が含まれる:
701. 吸入による経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための、下記の凍結乾燥組成物の使用:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 0.015以上の崩壊指数を有する、及び
(iii) 少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる
という特性を有し、使用時に上記平均粒子径または上記有効粒子割合になるように微粒子化して用いられる凍結乾燥組成物。
702. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が0.02以上である、態様項701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
703. 凍結乾燥組成物の崩壊指数が0.015〜1.5の範囲にある、態様項701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
704. 凍結乾燥組成物が、少なくとも2m/secの空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になるものである、態様項701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
705. 凍結乾燥組成物が、1〜300m/secの範囲にある空気速度及び少なくとも17ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になるものである、態様項701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
706. 凍結乾燥組成物が、少なくとも1m/secの空気速度及び少なくとも20ml/secの空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になるものである、態様項701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
707. 凍結乾燥組成物が、少なくとも1m/secの空気速度及び17ml/sec〜15L/secの範囲にある空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になるものである、態様項701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
708. 凍結乾燥組成物が、空気衝撃を受けることによって、平均粒子径が5ミクロン以下または有効粒子割合が20%以上の微粒子になるものである、態様項701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
709. 凍結乾燥組成物が有効成分として合成低分子薬物を含むものである、態様項701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
710. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物を含むものである、態様項701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
711. 凍結乾燥組成物が有効成分として合成低分子薬物、並びに、担体としてアミノ酸,ジペプチド,トリペプチド,及び糖類よりなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである態様項709に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
712. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物、並びに,担体としてアミノ酸,ジペプチド,トリペプチド,及び糖類よりなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである態様項710に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
713. 凍結乾燥組成物が有効成分として合成低分子薬物,並びに,担体として疎水性アミノ酸,疎水性ジペプチド,及び疎水性トリペプチドからなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである態様項711に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
714. 凍結乾燥組成物が有効成分として蛋白質やペプチド等の高分子薬物,並びに,担体として疎水性アミノ酸,疎水性ジペプチド及び疎水性トリペプチドからなる群から選択される少なくとも1種を含有するものである態様項712に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
715. 凍結乾燥組成物が水溶性組成物である態様項701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
716. 経肺投与用乾燥粉末製剤の微粒子の平均粒子径が5ミクロン以下であるか、または微粒子の有効粒子割合が20%以上である態様項701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
718. デバイスとして、(1)乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項101又は102の乾燥粉末吸入デバイスを用いる態様項717に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
719. デバイスとして、(1)乾燥粉末吸入デバイスの章に記載される態様項109の乾燥粉末吸入デバイスを用いる態様項718に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
720. 下記の特性を有する凍結乾燥組成物を用いる、態様項701に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用:
(i) 非粉末のケーキ状形態を有する、
(ii) 崩壊指数が0.015〜1.5の範囲にある、及び
(iii)1〜300m/secの範囲にある空気速度及び17ml/sec〜15L/secの範囲にある空気流量を有する空気の衝撃を受けることによって、平均粒子径が10ミクロン以下または有効粒子割合が10%以上の微粒子になる。
721. 崩壊指数が0.02〜1.0である、態様項720に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
722. 空気速度が1〜250m/secである、態様項720に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
723. 空気流量が20ml/sec〜10L/secである、態様項720に記載の経肺投与用乾燥粉末製剤の製造のための凍結乾燥組成物の使用。
調製した非粉末状の凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)に、n-ヘキサンを容器の壁を通じて静かに1.0ml滴下し、これをAutomatic Lab-Mixer NS-8(Pasolina社製)を用いて3000rpmで約10秒間攪拌する。得られた混合液を光路長1mm,光路幅10mmのUVセル(島津GLCセンター製)に投入し、速やかに分光光度計(UV-240,島津製作所製)を用いて測定波長500nmで該混合液の濁度を測定する。得られた濁度を総処方量(有効成分と担体との総量(重量))で割った値を崩壊指数とする。
調製した非粉末状の凍結乾燥組成物を充填した容器を乾燥粉末吸入デバイスに装着し、該デバイスを用いて所定の空気衝撃を与えて微粉末化された粉末製剤をヨーロッパ薬局方(European Pharmacopoeia, Third Edition Supplement 2001, p113-115)に記載されている装置A(Apparatus A)(ツインインピンジャー(Twin Impinger):Copley社製,UK)に直接排出する。その後、該装置のStage 1とStage2中に入った溶媒をそれぞれ回収して、Bioassay法やHPLC等の凍結乾燥組成物中の有効成分に応じて所望の方法により,Stage 1とStage 2の各溶媒中に含まれる有効成分を定量する〔Lucasらの報告(Pharm. Res., 15(4), 562-569(1998))や飯田らの報告(薬学雑誌119(10)752-762(1999)参照)。なお,肺への送達が期待できるフラクションはStage 2(このフラクションで回収される空気力学的粒子径は6.4μm以下である。)であり、通常,このStage2に達し回収される有効成分の割合を有効粒子割合(肺へ到達が期待できる量,Fine Particles Fraction)と呼び,経肺投与用の吸入剤としての適性を評価する基準とされている。
本発明で用いられる噴射型の乾燥粉末吸入デバイスの一実施態様を図1を用いて説明する。
本発明で用いられる自己吸入型の乾燥粉末吸入デバイスの一実施態様(その1)を図2を用いて説明する。図2に示す乾燥粉末吸入デバイスは、吸引流路16及び空気導入流路17を有する針部5と、筒状安全カバー8と、吸引流路16に連通する吸入口18を有する吸気部材19とを備え、吸気部材19は針部5の吸引流路16の基端側に連結されている。
本発明で用いられる自己吸入型の乾燥粉末吸入デバイスの一実施態様(その2)を図3を用いて説明する。図3に示す乾燥粉末吸入デバイスは、図1に示す噴射型の乾燥粉末吸入デバイスの接続口15から空気圧送に使用するベロー体10を取り外したときの形態と同じになっており、また、図1の噴射型の乾燥粉末吸入デバイスの排出流路4が吸引流路16に、空気噴射流路3が空気導入流路17に、吸入口6を有する吸気部材7が吸入口18を有する吸気部材19に、それぞれ相当するようになっている。
本発明で用いられる自己吸入型の乾燥粉末吸入デバイスの一実施態様(その3)を図4から図10を用いて説明する。なお、図4は当該乾燥粉末吸入デバイスを示す斜視図、図5は当該乾燥粉末吸入デバイスを示す断面図である。また図6の(a)は当該乾燥粉末吸入デバイスの針部5及び吸引口31を示す部分断面図、(b)は針部5の側面図である。さらに図7〜10は、各々当該乾燥粉末吸入デバイスの動作を説明する断面図である。
限外濾過膜(ウルトラフリー15,Millipore製)を用いて,インタフェロン−α(IFN-α)原液(力価:2x107IU/ml)を脱塩した。得られた脱塩IFN-α原液0.25mlと表1に示す各種担体2mgを,1容器当たりの容量が0.5mlとなるように注射蒸留水で調製して容器(胴径φ18mm)に充填し,棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4,LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状(ケーキ状)の凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について崩壊指数を算出した。次に、得られた非粉末状の凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)を含有する容器を空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm、排出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型の乾燥粉末吸入デバイス(空気量約20mlを供給できるベロー体10を有する。図1)に装着した。
インターロイキン-1α(IL-1α)原液(力価:1x108U/ml)を5μl,表2に示す各種担体2mgを,1容器当たりの容量が0.5mlとなるように注射蒸留水で調製して容器(胴径φ18mm)に充填し,棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4,LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状(ケーキ状)の凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について崩壊指数を算出した。次に、得られた非粉末状態の凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)を充填した容器を、空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm、排出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型の乾燥粉末吸入デバイス(空気量約20mlを供給できるベロー体10を有する。図1)に装着した。
限外濾過膜(ウルトラフリー15、Millipore製)を用いて、インタフェロン-γ(IFN-γ)原液(力価:1x107IU/ml)を脱塩した。得られた脱塩IFN-γ原液0.01mlと表3に示す各種担体を容器(胴径φ18mm)に充填し、1容器当たり0.5mlとなるように注射用蒸留水で調製して、棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4、LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状(ケーキ状)の凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について崩壊指数を算出した。次に、得られた非粉末状態の凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)を充填した容器を、空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm、排出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型の乾燥粉末吸入デバイス(空気量約20mlを供給できるベロー体10を有する。図1)に装着した。
塩酸プロカテロール(大塚製薬(株)製)5μgと表4に示す各種担体1.5mgを注射蒸留水で溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し、棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状(ケーキ状)の凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について崩壊指数を算出した。次に、得られた非粉末状の凍結乾燥ケーキを充填した容器(胴径φ18mm)を空気導入流路17の孔径をφ1.99mm,吸引流路16の孔径をφ1.99mmに設計した自己吸入型乾燥粉末吸入デバイスに装着した。
塩酸プロカテロール(大塚製薬(株)製)5μgと表5に示す各種担体を注射蒸留水で溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し、棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状のケーキ状凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について、崩壊指数を算出した。
塩酸プロカテロール(大塚製薬(株)製)5μgと表6に示す各種担体を注射蒸留水で溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し、棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状のケーキ状凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について、崩壊指数を算出した。次に、得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ18mm)を、実施例38〜48と同様に、空気導入流路17の孔径をφ1.99mm,吸引流路16の孔径をφ1.99mmに設計した自己吸入型乾燥粉末吸入デバイスに装着した。これを用いてツインインピンジャー(Copley社製、UK)により(凍結乾燥ケーキに空気速度約95m/sec及び空気流量約295ml/secで生じる空気衝撃を付与)、有効粒子割合(%)を算出した。各凍結乾燥組成物の崩壊指数及び有効粒子割合(%)を表6に示す。
塩酸プロカテロール(大塚製薬(株)製)5μgとバリン1.0mgを注射蒸留水で溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ23mm)に充填し、棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状の凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について、崩壊指数を算出した。次に、得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ23mm)を、空気導入流路17の孔径をφ4.01mm,吸引流路16の孔径をφ4.01mmに設計した自己吸入型乾燥粉末吸入デバイスに装着した。これを、噴射された粒子の粒度分布を直接測定することのできる人工肺モデル:エアロブリーダー(Amherst Process Instrument,Inc.社、USA;測定条件:Breath rate 1L/min、Breath Volume 0.1L)を装着したエアロザイザー(Amherst Process Instrument,Inc.社、USA)に直接噴射して(凍結乾燥ケーキに空気速度約1m/sec及び空気流量約17ml/secで生じる空気衝撃を付与)、噴射された微粒子の粒度分布を測定した。これを凍結乾燥組成物について、空気力学的平均粒子径(μ±SD)を算出した。各凍結乾燥組成物の崩壊指数及びデバイスから噴射された粒子の空気力学的平均粒子径を表7に示す。
インシュリン(Recombinant Human Insulin crystal, Biobras社製,Brazil,比活性:26.4U/mg)(1mg、2mg)、またはインシュリンと表8に示す各種担体をそれぞれ注射蒸留水で溶解して0.2mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し、棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状の凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について、崩壊指数を算出した。次に、得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ18mm)を、実施例38〜48と同様に、空気導入流路17の孔径をφ1.99mm,吸引流路16の孔径をφ1.99mmに設計した自己吸入型乾燥粉末吸入デバイスを装着した。これを用いてツインインピンジャー(Copley社製、UK)により(凍結乾燥ケーキに空気速度約95m/sec及び空気流量約295ml/secで生じる空気衝撃を付与)、有効粒子割合(%)を算出した。各凍結乾燥組成物の崩壊指数及び有効粒子割合(%)を表8に示す。
インシュリン(Recombinant Human Insulin crystal, Biobras社製,Brazil,比活性:26.4U/mg)1mgと表9に示す各種担体(1.5mg)をそれぞれ注射蒸留水で溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し、棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状の凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について、崩壊指数を算出した。次に、得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ18mm)を、空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm,流出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型乾燥粉末吸入デバイス(空気量約20mlを供給できるベロー体を有する)を装着し、これを実施例1〜37と同様にして、エアロブリーダー(Amherst Process Instrument,Inc.社、USA;測定条件:Breath rate 60L/min、Breath Volume 1L)を装着したエアロザイザー(Amherst Process Instrument,Inc.社、USA)に直接噴射して(凍結乾燥ケーキに空気速度約35m/sec及び空気流量約40ml/secで生じる空気衝撃を付与)、噴射された微粒子の粒度分布を測定し、空気力学的平均粒子径(μm±SD)を算出した。
インターフェロン-γ(IFN-γ)(林原生物化学研究所製,日本,比活性:1000万IU/mg)50万IUと表10に示す担体を注射蒸留水で溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し、棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状の凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について、崩壊指数を算出した。
次に、得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ18mm)を、実施例1〜37と同様にして、空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm,流出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型乾燥粉末吸入デバイス(空気量約20mlを供給できるベロー体を有する)を装着し、エアロブリーダー(Amherst Process Instrument,Inc.社、USA;測定条件:Breath rate 60L/min、Breath Volume 1L)を装着したエアロザイザー(Amherst Process Instrument,Inc.社、USA)に直接噴射して(凍結乾燥ケーキに空気速度約35m/sec及び空気流量約40ml/secで生じる空気衝撃を付与)、噴射された微粒子の粒度分布を測定し、空気力学的平均粒子径(μm±SD)を算出した。各凍結乾燥組成物の崩壊指数及びデバイスから噴射された粒子の空気力学的平均粒子径(μm±SD)を表10に示す。
インターフェロン-γ(IFN-γ)(林原生物化学研究所製,日本,比活性:1000万IU/mg)1000万IUまたは250万IUを注射蒸留水で溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し、棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状の凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について、崩壊指数を算出した。次に、得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ18mm)を、実施例1〜37と同様にして、空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm,流出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型乾燥粉末吸入デバイス(空気量約20mlを供給できるベロー体を有する)を装着し、エアロブリーダー(Amherst Process Instrument,Inc.社、USA;測定条件:Breath rate 60L/min、Breath Volume 1L)を装着したエアロザイザー(Amherst Process Instrument,Inc.社、USA)に直接噴射して(凍結乾燥ケーキに空気速度約35m/sec及び空気流量約40ml/secで生じる空気衝撃を付与)、噴射された微粒子の粒度分布を測定し、空気力学的平均粒子径(μm±SD)を算出した。各凍結乾燥組成物の崩壊指数及びデバイスから噴射された粒子の空気力学的平均粒子径(μm±SD)を表11に示す。
プラスミドDNAであるpUC19 DNA(2686bp、大塚製薬(株)製、以下「pUC19 DNA」という)28μgと表12に示す各種担体2.0mgを注射蒸留水で溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し、棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状の凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について、崩壊指数を算出した。次に、得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ18mm)を、実施例71〜78と同様にして、空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm,流出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型乾燥粉末吸入デバイス(空気量約50mlを供給できるベロー体を有する)を装着し、エアロブリーダー(Amherst Process Instrument,Inc.社、USA;測定条件:Breath rate 60L/min、Breath Volume 1L)を装着したエアロザイザー(Amherst Process Instrument,Inc.社、USA)に直接噴射して(凍結乾燥ケーキに空気速度約89m/sec及び空気流量約100ml/secで生じる空気衝撃を付与)、噴射された微粒子の粒度分布を測定し、空気力学的平均粒子径(μm±SD)を算出した。各凍結乾燥組成物の崩壊指数及びデバイスから噴射された粒子の空気力学的平均粒子径を表12に示す。
抗インターロイキン-1β抗体(抗IL-1β抗体)(大塚製薬(株)製,日本)100μgと表13に示す各種担体2.0mgを注射蒸留水に溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し,棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状のケーキ状凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について崩壊指数を算出した。
抗インターロイキン-1α抗体(抗IL-1α抗体)(大塚製薬(株)製,日本)100μgと表14に示す各種担体2.0mgを注射蒸留水に溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し,棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状のケーキ状凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について崩壊指数を算出した。 次に,得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ18mm)を、空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm,流出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型乾燥粉末吸入デバイス(空気量約20mLを供給できるベロー体を有する)を装着し、容器内の凍結乾燥ケーキに実施例84〜87と同様にして、空気速度約35m/sec及び空気流量約40ml/secで生じる空気衝撃を与え、粉砕された微粒子の粒度分布を測定し、空気力学的平均粒子径(μm±SD)を算出した。各凍結乾燥組成物の崩壊指数及びデバイスから噴射された粒子の空気力学的平均粒子径(μm±SD)を表14に示す。
カルシトニン(Sigma社製,USA)10μgと表15に示す各種担体2.0mgを注射蒸留水に溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し,棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状のケーキ状凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について崩壊指数を算出した。次に,得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ18mm)を、空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm,流出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型乾燥粉末吸入デバイス(空気量約20mLを供給できるベロー体を有する)を装着し、容器内の凍結乾燥ケーキに実施例84〜87と同様にして、空気速度約35m/sec及び空気流量約40ml/secで生じる空気衝撃を与え、粉砕された微粒子の粒度分布を測定し、空気力学的平均粒子径(μm±SD)を算出した。各凍結乾燥組成物の崩壊指数及びデバイスから噴射された粒子の空気力学的平均粒子径(μm±SD)を表15に示す。
エリスロポエチン(和光純薬製,日本)12μgと表16に示す各種担体2.0mgを注射蒸留水に溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し,棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状のケーキ状凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について崩壊指数を算出した。次に,得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ18mm)を、空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm,流出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型乾燥粉末吸入デバイス(空気量約20mLを供給できるベロー体を有する)を装着し、容器内の凍結乾燥ケーキに実施例84〜87と同様にして、空気速度約35m/sec及び空気流量約40ml/secで生じる空気衝撃を与え、粉砕された微粒子の粒度分布を測定し、空気力学的平均粒子径(μm±SD)を算出した。各凍結乾燥組成物の崩壊指数及びデバイスから噴射された粒子の空気力学的平均粒子径(μm±SD)を表16に示す。
顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)(Evermore Bio社製,中国)20μgとD-マンニトール2.5mgを注射蒸留水に溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し,棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状のケーキ状凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について崩壊指数を算出した。次に,得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ18mm)を、空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm,流出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型乾燥粉末吸入デバイス(空気量約20mLを供給できるベロー体を有する)を装着し、容器内の凍結乾燥ケーキに実施例84〜87と同様にして、空気速度約35m/sec及び空気流量約40ml/secで生じる空気衝撃を与え、粉砕された微粒子の粒度分布を測定し、空気力学的平均粒子径(μm±SD)を算出した。各凍結乾燥組成物の崩壊指数及びデバイスから噴射された粒子の空気力学的平均粒子径(μm±SD)を表17に示す。
成長ホルモン(和光純薬製,日本)100μgと表18に示す各種担体を注射蒸留水に溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し,棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状のケーキ状凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について崩壊指数を算出した。次に,得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ18mm)を、空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm,流出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型乾燥粉末吸入デバイス(空気量約20mLを供給できるベロー体を有する)を装着し、容器内の凍結乾燥ケーキに実施例84〜87と同様にして、空気速度約35m/sec及び空気流量約40ml/secで生じる空気衝撃を与え、粉砕された微粒子の粒度分布を測定し、空気力学的平均粒子径(μm±SD)を算出した。各凍結乾燥組成物の崩壊指数及びデバイスから噴射された粒子の空気力学的平均粒子径(μm±SD)を表18に示す。
デオキシリボヌクレアーゼ(Dnase)(Sigma社製,USA)1mgと表19に示す各種担体2mgを注射蒸留水に溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し,棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状のケーキ状凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について崩壊指数を算出した。次に,得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ18mm)を、空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm,流出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型乾燥粉末吸入デバイス(空気量約20mLを供給できるベロー体を有する)を装着し、容器内の凍結乾燥ケーキに実施例84〜87と同様にして、空気速度約35m/sec及び空気流量約40ml/secで生じる空気衝撃を与え、粉砕された微粒子の粒度分布を測定し、空気力学的平均粒子径(μm±SD)を算出した。各凍結乾燥組成物の崩壊指数及びデバイスから噴射された粒子の空気力学的平均粒子径(μm±SD)を表19に示す。
副甲状腺ホルモン(PTH)(Sigma社製,USA)10μgと表20に示す各種担体2mgを注射蒸留水に溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し,棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状のケーキ状凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について崩壊指数を算出した。次に,得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ18mm)を、空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm,流出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型乾燥粉末吸入デバイス(空気量約20mLを供給できるベロー体を有する)を装着し、容器内の凍結乾燥ケーキに実施例84〜87と同様にして、空気速度約35m/sec及び空気流量約40ml/secで生じる空気衝撃を与え、粉砕された微粒子の粒度分布を測定し、空気力学的平均粒子径(μm±SD)を算出した。各凍結乾燥組成物の崩壊指数及びデバイスから噴射された粒子の空気力学的平均粒子径(μm±SD)を表20に示す。
Leuprolide(Sigma社製,USA)100μgとフェニルアラニン2mgを注射蒸留水に溶解して0.5mlに調製し、これを容器(胴径φ18mm)に充填し,棚状凍結乾燥機(LYOVAC GT-4, LEYBOLD社製)を用いて凍結乾燥した。得られた非粉末状のケーキ状凍結乾燥組成物(凍結乾燥ケーキ)について崩壊指数を算出した。次に,得られた非粉末状凍結乾燥組成物を充填した容器(胴径φ18mm)を、空気噴射流路3の孔径をφ1.2mm,流出流路4の孔径をφ1.8mmに設計した噴射型乾燥粉末吸入デバイス(空気量約20mLを供給できるベロー体を有する)を装着し、容器内の凍結乾燥ケーキに実施例84〜87と同様にして、空気速度約35m/sec及び空気流量約40ml/secで生じる空気衝撃を与え、粉砕された微粒子の粒度分布を測定し、空気力学的平均粒子径(μm±SD)を算出した。各凍結乾燥組成物の崩壊指数及びデバイスから噴射された粒子の空気力学的平均粒子径(μm±SD)を表21に示す。
1a.口栓
2.凍結乾燥組成物
3.空気噴射流路
4.排出流路
5.針部
6.吸入口
7.吸気部材
8.筒状安全カバー
9.空気圧送手段
10.ベロー体
11.吸込弁
12.吸込口
13.吐出弁
14.吐出口
15.接続口
16.吸引流路
16a.吸引流路16の先端口
17.空気導入流路
17a.空気導入流路17の先端口
18.吸入口
19.吸気部材
20.収容室
21.ハウジング
21A.ヒンジ
22.ホルダー部
23.ガイド部
24.ホルダー作動部
25. 出し入れ口
26.ハウジング本体
27.蓋
28.窓
29.導入口
30.逆止弁
31.吸引口
32.マウスピース
32a.マウスピースのキャップ
33.隔壁部
34.周壁部
35.取り出し体
36.レバー
37.機構部
39.連結体
40.ヒンジ
41.ヒンジ
42.第2導入路
42a.隔壁部33の導入溝
42b.周壁部34の導入溝
43.隙間
44.第2導入路42の一端
45.第2導入路42の他端
46.通気孔
47.壁
48.操作体
49.操作体
Claims (7)
- 容器に非粉末状のケーキ状形態で収容された凍結乾燥組成物を空気の衝撃で微粒子化し、得られた微粒子を被験者に吸入させるために用いられ、前記容器に取り付けられる経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイスであって、
容器内の凍結乾燥組成物に向けて噴射される空気が流通する空気噴射流路と、
空気の衝撃により凍結乾燥組成物から得られた微粒子を容器から排出する排出流路と、
前記排出流路の端部に設けられ、当該排出流路を経た微粒子を被験者が吸入可能な吸入口と、
前記空気噴射流路に空気を排出する空気圧送手段と、を備え、
前記空気噴射流路の開口は、前記凍結乾燥組成物に向けて配置され、
前記空気圧送手段から排出された空気が前記空気噴射流路を介して前記凍結乾燥組成物に直接衝突するように構成され、
前記凍結乾燥組成物に向けて配置された前記排出流路の開口から、粉砕された微粒子が吸入口へ向けて排出される、経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。 - 容器に非粉末状のケーキ状形態で収容された凍結乾燥組成物を空気の衝撃で微粒子化し、得られた微粒子を被験者に吸入させるために用いられ、前記容器に取り付けられる経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイスであって、
一端部が外部に開口し、前記容器内に外気を流入可能な空気導入流路と、
前記空気導入流路を経た空気の衝撃により微粒子化された凍結乾燥組成物を、前記容器から排出する吸引流路と、
前記吸引流路の端部に設けられ、当該吸引流路を経た微粒子を被験者が吸入可能な吸入口と、を備え、
前記空気導入流路と、前記吸引流路とが、前記容器内部を介して連通し、
前記空気導入流路の他端部の開口は、前記凍結乾燥組成物に向けて配置され、
前記空気導入流路を介して流入した外気が前記凍結乾燥組成物に直接衝突するように構成され、
前記凍結乾燥組成物に向けて配置された前記排出流路の開口から、粉砕された微粒子が吸入口へ向けて排出される、経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。 - 前記空気導入流路には、当該空気導入流路に空気を排出可能な空気圧送手段が着脱自在に取り付けられている、請求項2に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
- 容器に非粉末状のケーキ状形態で収容された凍結乾燥組成物を空気の衝撃で微粒子化し、得られた微粒子を被験者に吸入させるために用いられる経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイスであって、
空気噴射流路を有する針部と、排出流路を有する針部と、前記空気噴射流路を有する針部の空気噴射流路に空気を送るための空気圧送手段と、前記排出流路を有する針部の排出流路に連通する吸入口とを備え、
前記容器を密封する口栓に前記空気噴射流路を有する針部と排出流路を有する針部を突き刺して空気噴射流路及び排出流路と前記容器内部とを連通し、前記空気圧送手段によって前記空気噴射流路を通じて前記容器内の前記凍結乾燥組成物に空気を直接噴射することにより、噴射空気の衝撃で前記凍結乾燥組成物を微粒子化し、得られた微粒子を前記排出流路を通じて吸入口から排出させるように構成した、経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。 - 容器に非粉末状のケーキ状形態で収容された凍結乾燥組成物を空気の衝撃で微粒子化し、得られた微粒子を被験者に吸入させるために用いられる経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイスであって、
吸引流路を有する針部と、一端が外部に開口する空気導入流路を有する針部と、前記吸引流路に連通する吸入口とを備え、
前記容器を密封する口栓に前記空気導入流路を有する針部と吸引流路を有する針部を突き刺した状態で、被験者の吸気圧で前記吸入口から前記容器内の空気を吸入すると共に負圧となった容器内に前記空気導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させ、前記凍結乾燥組成物に空気を直接噴射することにより、流入した空気の衝撃によって前記凍結乾燥組成物を微粒子化して、得られた微粒子を前記吸引流路を通じて吸入口から排出させるように構成した、経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。 - 一本の針部に前記吸引流路及び前記空気導入流路が形成されてなる請求項5に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
- 空気衝撃を受けることによって微粒子化する非粉末のケーキ状形態の凍結乾燥組成物が収容され且つ口栓で密封された容器を保持するためのホルダー部と、
該容器内の前記凍結乾燥組成物に空気衝撃を与え、該空気衝撃により微粒子化された粉末状の前記凍結乾燥組成物を前記容器内から吸引するための手段と、を備えた乾燥粉末吸入デバイスであって、
前記凍結乾燥組成物を前記容器内から吸引するための吸引流路、及び外気を前記容器内に導入するための空気導入流路を有する針部と、
前記針部の前記吸引流路と連通する吸引口部と、
前記ホルダー部を前記針部の軸線方向にガイドするためのガイド部と、
前記ホルダー部に前記容器が保持された際に、当該容器を前記針部の針先に向けて前進させて容器の口栓を前記針先に突き刺し、また前記針先から後退させて容器の口栓を前記針先から引き離すための機構部、及び該機構部を操作する操作体を有し、該機構部は容器の口栓を前記針部に突き刺すのに要する力よりも小さい力で前記操作体を操作できるように構成されているホルダー作動部と、
前記針部を支持し、且つ、前記吸引口部と前記ガイド部と前記ホルダー作動部を設けるためのハウジングと、
を備え、
前記口栓を前記針部に突き刺して前記針部の吸引流路及び空気導入流路と前記容器内とを連通させると共に空気導入流路の先に前記凍結乾燥組成物を位置させた状態において、被験者の吸気圧で前記吸引口部から前記容器内の空気を吸入して、空気導入流路を通じて前記容器内に空気を流入させることにより、前記容器内の凍結乾燥組成物に空気衝撃を与えることを特徴とする請求項6に記載の経肺投与用の乾燥粉末吸入デバイス。
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