JP4243484B2 - Camptothecin derivatives - Google Patents

Abstract

(20S) esters of camptothecin analogs are provided. The compounds are (20S) esters of an oxyalkanoic acid and camptothecin, which <?delete-start id="DEL-S-00001" date="20070626" ?>is<?delete-end id="DEL-S-00001" ?> <?insert-start id="INS-S-00001" date="20070626" ?>are <?insert-end id="INS-S-00001" ?>optionally substituted at the 7, 9, 10, 11, and 12 positions of the camptothecin ring. The compounds are useful for treating cancer.

Description

本発明は、いろいろなタイプのがんを治療するのに有用な新しいカンプトテシン誘導体に関する。   The present invention relates to new camptothecin derivatives useful for treating various types of cancer.

カンプトテシン（しばしば“CPT”と略記される）は、植物毒性を有するアルカロイドであって、1966年にWall と共同研究者によって初めてCamptotheca acuminata (カンレン)の木部と樹皮から単離され、マウス白血病L1210系に対して抗腫瘍活性を有することが示された。この化合物は、ペンタサイクリック環系であって20S形態で環Eに非対称中心を有する。このペンタサイクリック環系は、ピロロ[3,4-b]キノリン（環A, B,及びC）、共役ピリドン（環D）、及び６員環のラクトン（環E ）と20 α-ヒドロキシル基を含む。カンプトテシン自身は水に本質的に不溶である。したがって、初期段階ではカンプトテシンは水溶性のナトリウム・カルボン酸塩として臨床的に評価された。カルボン酸塩は実際にはE環が開いてナトリウム塩を形成している化合物であったように思われる。このナトリウム塩は強い毒性を有し、in vivoでの抗がん活性はきわめて小さかった。このため、カンプトテシンについての初期の研究は、フェーズII相試験を開始した後に打ち切られた。しかし、この化合物についての関心は、それが、複製や転写などの分子イベントのさいにDNAを旋回して緩和するために必要な酵素であるトポイソメラーゼを阻害することが見出されたときに復活した。文献には、この分子の合成や修飾がいくつか報告されており、新しい誘導体が作り出されてきた。例えば、トポテカン（9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT）やイリノテカン（7-エチル-10[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT）は臨床的に有用な活性を有する。本発明は、いろいろなタイプのがんを治療するのに有用な新しい20S エステルのシリーズを規定する。この新しい化合物は、CPTや他のCPT誘導体に比べて、高い効能と低い毒性を有する。   Camptothecin (often abbreviated as “CPT”) is a phytotoxic alkaloid, first isolated from the xylem and bark of Camptotheca acuminata in 1966 by Wall and co-workers, and the mouse leukemia L1210 It was shown to have anti-tumor activity against the system. This compound is a pentacyclic ring system and has an asymmetric center in ring E in the 20S form. This pentacyclic ring system consists of pyrrolo [3,4-b] quinoline (rings A, B, and C), conjugated pyridone (ring D), and a six-membered lactone (ring E) with a 20 α-hydroxyl group. including. Camptothecin itself is essentially insoluble in water. Therefore, camptothecin was clinically evaluated as a water-soluble sodium carboxylate at an early stage. It seems that the carboxylate was actually a compound in which the E ring was opened to form a sodium salt. This sodium salt was highly toxic and had very little anticancer activity in vivo. For this reason, early studies on camptothecin were discontinued after initiating Phase II trials. However, interest in this compound revived when it was found to inhibit topoisomerase, an enzyme required to pivot and relax DNA during molecular events such as replication and transcription. . In the literature, several syntheses and modifications of this molecule have been reported and new derivatives have been created. For example, topotecan (9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT) and irinotecan (7-ethyl-10 [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy CPT) have clinically useful activities. The present invention defines a new series of 20S esters that are useful for treating various types of cancer. This new compound has higher potency and lower toxicity than CPT and other CPT derivatives.

本発明の１つの様態は下の化学式（Ｉ）の化合物である、

ここで、RはR₁-O-(CH₂)_m-であり、mは1-10(好ましくは1-5)の整数；そしてR₁は
低級アルキル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換されたピペリジノ、低級アルコキシカルボニル、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１つ乃至５つの置換基で任意に置換されたフェニル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１つ乃至５つの置換基で任意に置換された3-7炭素原子のシクロアルキル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１つ乃至５つの置換基で任意に置換された縮合2-,3-又は4-環の複素環式システム；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１つ乃至４つの置換基で任意に置換された1-又は2-ナフチル；
１つ又は２つの窒素原子を含む５又は６員複素環式環であって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から選択された１つ又は２つの置換基で任意に置換された環；であり、
R₂は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、-C(O)H、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換されたビニル、1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオイメチル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、又はモノ−又はジ−低級アルコイキシメチル；であり；
R₃は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、CH₂NR₇R₈ （ここでR₇とR₈は各々独立に、H-、1-6炭素原子のアルキル、任意に置換されたフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、又はモノ−又はジ−アルキルアミノ低級アルキルである、又はR₇とR₈は-N-と一緒にして環式アミノを表す）、-C(O)H、CH₂、R₉ （ここでR₉は低級アルコキシ、CN、アミノ低級アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、又はモノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオ、である）、又はNR₁₀R₁₁ （ここでR₁₀とR₁₁は各々独立に、水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、又はモノ−又はジ−低級アルキルである、又はR₁₀とR₁₁は-N-と一緒にして環式アミノを表す）、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ；であり；
R₄は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、であり、又はR₄はR₃と一緒になってメチレンジオキシ；であり；
R₅は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、であり；及び
R₆は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、である。 One aspect of the present invention is a compound of formula (I) below:

Where R is R ₁ —O— (CH ₂ ) _m —, m is an integer from 1-10 (preferably 1-5); and R ₁ is lower alkyl;
Halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, formyl, lower alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, benzyloxy, optionally substituted piperidino, Phenyl optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of lower alkoxycarbonyl, and lower alkylcarbonylamino;
Independently selected from the group consisting of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino A cycloalkyl of 3-7 carbon atoms optionally substituted with 1 to 5 substituents as defined above;
Independently selected from the group consisting of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino Fused 2-, 3- or 4-ring heterocyclic systems optionally substituted with 1 to 5 substituents as defined;
Independently selected from the group consisting of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino 1- or 2-naphthyl optionally substituted with one to four substituents as defined;
5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, A ring optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino;
R ₂ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, -C (O) H, lower alkoxycarbonyl, tri-lower alkylsilyl, lower alkylcarbonyloxy, lower alkylcarbonylamino, lower alkylcarbonyloxymethyl, substituted vinyl, 1-hydroxy-2-nitroethyl, alkoxycarbonylethyl, amino Carbonyl, mono- or di-alkylcarbonyl, alkylcarbonyl eumethyl, benzoylmethyl, benzylcarbonyloxymethyl, or mono- or di-lower alkoxymethyl;
R ₃ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, Lower alkoxycarbonyl, CH ₂ NR ₇ R _8, wherein R ₇ and R ₈ are each independently H-, alkyl of 1-6 carbon atoms, optionally substituted phenyl, hydroxy lower alkyl, amino lower alkyl, or Mono- or di-alkylamino lower alkyl, or R ₇ and R ₈ together with —N— represent cyclic amino), —C (O) H, CH ₂ , R ₉ (where R ₉ Is lower alkoxy, CN, amino lower alkoxy, mono- or di-lower alkylamino lower alkoxy, lower alkylthio, amino lower alkylthio, or mono- or di-lower alkylamino lower alkylthio), or NR ₁₀ R ₁₁ (where R ₁₀ and R ₁₁ are each independently hydrogen, lower alkyl, phenyl, hydroxy lower alkyl, amino lower alkyl, or mono- or di-lower alkyl, or R ₁₀ and R ₁₁ are- N- together with cyclic amino), dialkylaminoalkyl, lower alkylcarbonyloxy, or lower alkylcarbonylamino;
R ₄ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, amino lower alkyl, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy , Hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyloxy, lower alkylcarbonyloxy, or lower alkylcarbonylamino, or R ₄ together with R ₃ is methylenedioxy;
R ₅ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, Lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, or lower alkylcarbonylamino; and
R ₆ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, Lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, or lower alkylcarbonylamino.

本発明の別の様態は、温血動物におけるがんを治療するのに有用な製薬組成物であって、本明細書に規定されるような本発明の化合物を製薬的に受容される賦形剤と組み合わせて含む製薬組成物である。   Another aspect of the invention is a pharmaceutical composition useful for treating cancer in warm-blooded animals, wherein the compound of the invention as defined herein is a pharmaceutically acceptable excipient. A pharmaceutical composition comprising a combination with an agent.

本発明の別の様態は、温血動物におけるがんを治療する方法であって、本明細書に規定されるような本発明の化合物を治療に有効な量投与するステップを含む。この化合物は適当な投与によって、例えば経口的に、局所投与で、又は非経口的に、治療的に有効な用量で投与される。   Another aspect of the invention is a method of treating cancer in a warm-blooded animal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the invention as defined herein. The compound is administered at a therapeutically effective dose by appropriate administration, for example, orally, topically, or parenterally.

本発明の別の様態は、カンプトテシン（CPT）又はCPT類似体を化学式R-C(O)Xの化合物と反応させることによって本発明の化合物を調製するプロセスである。ここでRは、R₁-O-(CH₂)_m であり、R₁はここで規定されたようなものであり、mは1-10の整数、そしてXは、例えば、臭素、塩素、ヒドロキシ、1-11 炭素のアルコキシ（例えば、-O(CH₂)_mCH₃、ここでmは1-10の整数）又はR-C(O)O-（Rは前に規定されたもの）である。 Another aspect of the invention is a process for preparing a compound of the invention by reacting camptothecin (CPT) or a CPT analog with a compound of formula RC (O) X. Where R is R ₁ —O— (CH ₂ ) _m , R ₁ is as defined herein, m is an integer of 1-10, and X is, for example, bromine, chlorine, Hydroxy, alkoxy of 1-11 carbon (eg, —O (CH ₂ ) _m CH ₃ , where m is an integer from 1-10) or RC (O) O— (R is as previously defined). .

本発明のその他の様態は以下の記載を検討することによって当業者には明らかになるであろう。   Other aspects of the invention will become apparent to those skilled in the art upon review of the following description.

詳細な説明
概説
本発明は一般にCPT 又はCPT類似体の（20S）エステルと見ることができる。前に述べたように、CPT は20 位置にヒドロキシ基を有する（S）立体異性体である。このヒドロキシ基が本発明のプロセスによってエステル化され、立体特異的変換によって高い収率で対応する（20S）エステルを形成する。得られたエステルは、鎖の中に電子陰性的な（electron negative）実体を有するという点でユニークであり、それがカンプトテシン分子のE環を安定化するのに役立つと考えられる。本発明の新しい化合物はマウスにおける腫瘍に効力があり、一般に良く寛容される。これらはいろいろなタイプのがんを治療するのに有用であり、経口、局所投与、又は非経口投与のための製剤を調製するように配合することができる。 Detailed Description Overview The present invention can generally be viewed as the (20S) ester of CPT or a CPT analog. As mentioned earlier, CPT is an (S) stereoisomer with a hydroxy group at the 20 position. This hydroxy group is esterified by the process of the present invention to form the corresponding (20S) ester in high yield by stereospecific transformation. The resulting ester is unique in that it has an electron negative entity in the chain, which is thought to help stabilize the E ring of the camptothecin molecule. The new compounds of the present invention are potent in tumors in mice and are generally well tolerated. They are useful for treating various types of cancer and can be formulated to prepare formulations for oral, topical or parenteral administration.

特定の作用メカニズム、又はこの化合物が作用する仕方についての理論的説明には束縛されないようにしたいが、この20Sエステルは、一部はCPT分子のE環を安定化させることによってその効果を発揮すると考えられる。エステルは、空間的な妨害によりE環への酵素の接近を防ぐことによって、エステル鎖の電子求引性の基、すなわち、酸素原子の存在によって、CPT分子のE環端の酵素に対する水素結合又はVan Der Walls力を助けて結合を妨げ、E環を切断する酵素活性を阻害することによってこれを達成する。   I want to be unconstrained with a specific mechanism of action or a theoretical explanation of how this compound works, but this 20S ester is said to exert its effects in part by stabilizing the E-ring of the CPT molecule. Conceivable. Esters can prevent hydrogen access to enzymes at the E-ring end of the CPT molecule by preventing the access of the enzyme to the E-ring by spatial interference, or by the presence of an electron-withdrawing group on the ester chain, i.e., an oxygen atom. This is achieved by helping Van Der Walls force to prevent binding and inhibit enzyme activity that cleaves the E ring.

定義
“CPT”という用語は、カンプトテシン、すなわち、(S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ-[3',4':6,7]インドリジノル[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオンとしても知られるカンプトテシンの略称である。この化合物は多くの源から、例えばSigma Chemical Co., St. Louis, MO, から、容易に入手できる。カンプトテシンの化学式、及びそのナンバー付けシステムは次の通りである：

この化合物は、20位置にヒドロキシ基を有し、それがエステル化されて本発明の化合物ができる。 Definitions The term “CPT” refers to camptothecin, ie, (S) -4-ethyl-4-hydroxy-1H-pyrano- [3 ′, 4 ′: 6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-3 , 14 (4H, 12H) -dione is also an abbreviation for camptothecin, also known as dione. This compound is readily available from a number of sources, for example from Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. The chemical formula of camptothecin and its numbering system are as follows:

This compound has a hydroxy group at the 20 position, which is esterified to give the compounds of the present invention.

“アルキル”という用語は、記された数の炭素原子を有する一価の、飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。例えば、“C1-6アルキル”又は“1-6炭素原子のアルキル”とは、構造の中に1から6個の炭素原子を含むアルキル基を指す。“C1-20アルキル”は、1乃至20個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキルは直鎖（すなわち、線状）であるか又は枝分かれ鎖である。低級アルキルとは、1-6炭素原子のアルキルを指す。低級アルキル・ラジカルの代表的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、sec-ブチル、tert-ブチル、tert-ペンチル、などがあげられる。高級アルキルは、7炭素原子以上を含むアルキルを指す。これらは、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ドデシル、n-テトラデシル、n-ヘキサデシル、n-オクタデシル、n-エイコシル、など、ならびにそれらの枝分かれバリエーション、を含む。ラジカルは、本発明の範囲に入る化合物の調製にあまり妨害にならない位置で、化合物の効力をあまり減少しない位置において置換基で任意に置換されていてもよい。アルキル基は、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノ、からなる群から独立に選択される１乃至５つの置換基で任意に置換される。   The term “alkyl” refers to a monovalent, saturated aliphatic hydrocarbon radical having the noted number of carbon atoms. For example, “C 1-6 alkyl” or “alkyl of 1-6 carbon atoms” refers to an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms in the structure. “C1-20 alkyl” refers to an alkyl group having from 1 to 20 carbons. Alkyl is straight-chain (ie, linear) or branched. Lower alkyl refers to alkyl of 1-6 carbon atoms. Representative examples of lower alkyl radicals include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl, isobutyl, isopentyl, amyl, sec-butyl, tert-butyl, tert- And pentyl. Higher alkyl refers to an alkyl containing 7 carbon atoms or more. These include n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-dodecyl, n-tetradecyl, n-hexadecyl, n-octadecyl, n-eicosyl, and the like, as well as branching variations thereof. A radical may be optionally substituted with a substituent at a position that does not significantly interfere with the preparation of the compound falling within the scope of the invention and does not significantly reduce the potency of the compound. The alkyl group is independent of the group consisting of halo, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino. Optionally substituted with 1 to 5 substituents selected by

“アルコキシ”という用語は、RO-という化学式の一価のラジカルを指し、Rはここで規定されたようなアルキルである。低級アルコキシは、1-6炭素原子のアルコキシを指し、高級アルコキシは、7以上の炭素原子のアルコキシを指す。代表的な低級アルコキシ・ラジカルは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、イソペンチルオキシ、アミロキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、tert-ペンチルオキシ、などである。高級アルコキシ・ラジカルとしては、ここであげられる高級アルキル・ラジカルに対応するものが含まれる。ラジカルは、本発明の範囲に入る化合物の調製にあまり妨害にならない位置で、それらの化合物の効力をあまり減少しない位置において置換基で任意に置換されてもよい。アルキルは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノ、からなる群から独立に選択される１乃至５つの置換基で任意に置換される。   The term “alkoxy” refers to a monovalent radical of the formula RO—, where R is alkyl as defined herein. Lower alkoxy refers to alkoxy of 1-6 carbon atoms, and higher alkoxy refers to alkoxy of 7 or more carbon atoms. Representative lower alkoxy radicals are methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, isopropoxy, isobutoxy, isopentyloxy, amyloxy, sec-butoxy, tert-butoxy, tert-pentyloxy, and the like. Higher alkoxy radicals include those corresponding to the higher alkyl radicals mentioned here. Radicals may be optionally substituted with substituents at positions that do not significantly interfere with the preparation of compounds falling within the scope of the invention and that do not significantly reduce the potency of those compounds. Alkyl is a group consisting of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino. Optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from

“シクロアルキル”という用語は、一価の、脂環式、飽和炭化水素ラジカルで、環を形成する３つ以上の炭素原子を有する者を指す。公知のシクロアルキル化合物は炭素原子の数が30以上に達するが、一般に環には3乃至7個の炭素原子がある。環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、などである。ラジカルは、本発明の範囲に入る化合物の調製にあまり妨害にならない位置で、それらの化合物の効力をあまり減少しない位置において置換基で任意に置換されてもよい。シクロアルキルは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノ、からなる群から独立に選択される１乃至５つの置換基で任意に置換される。   The term “cycloalkyl” refers to a monovalent, alicyclic, saturated hydrocarbon radical having 3 or more carbon atoms forming a ring. Known cycloalkyl compounds reach 30 or more carbon atoms, but generally there are 3 to 7 carbon atoms in the ring. Rings are, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like. Radicals may be optionally substituted with substituents at positions that do not significantly interfere with the preparation of compounds falling within the scope of the invention and that do not significantly reduce the potency of those compounds. Cycloalkyl consists of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino. It is optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group.

“ヒドロキシカルボニル”という用語は、化学式が-C(O)OHである一価のラジカルを指す。   The term “hydroxycarbonyl” refers to a monovalent radical of the formula —C (O) OH.

“低級アルコキシカルボニル”という用語は、化学式が-C(O)OAlkである一価のラジカルを指す、ここでAlkは低級アルキルである。   The term “lower alkoxycarbonyl” refers to a monovalent radical of the formula —C (O) OAlk, where Alk is lower alkyl.

“低級アルキルカルボキシルオキシ”という用語は、化学式が-OC(O)Alkである一価のラジカルを指す、ここでAlkは低級アルキルである。   The term “lower alkylcarboxyloxy” refers to a monovalent radical of the formula —OC (O) Alk, where Alk is lower alkyl.

“低級アルキルカルボニルアミノ”という用語は、化学式が-NHC(O)Alkである一価のラジカルを指す、ここでAlkは低級アルキルである。   The term “lower alkylcarbonylamino” refers to a monovalent radical of the formula —NHC (O) Alk, where Alk is lower alkyl.

“ハロ”置換基とは、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素から選ばれた一価のハロゲン・ラジカルである。“ハロゲン化”化合物は１つ以上のハロ置換基で置換された化合物である。   A “halo” substituent is a monovalent halogen radical selected from chlorine, bromine, iodine, and fluorine. A “halogenated” compound is a compound substituted with one or more halo substituents.

“1- ナフチル”又は“2- ナフチル”とは、ナフタレン構造のそれぞれ1-位置又は2-位置から水素を除去して形成されるラジカルである。それは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ホルミル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノ、から成る群から独立に選択される１乃至４つの置換基で任意に置換される。   “1-naphthyl” or “2-naphthyl” is a radical formed by removing hydrogen from the 1-position or 2-position of the naphthalene structure, respectively. It consists of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, formyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino It is optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group.

“フェニル”とは、ベンゼン環から水素を除去して形成されるラジカルである。フェニルは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換されたピペリジノ、低級アルコキシカルボニル、及び低級アルキルカルボニルアミノ、から成る群から独立に選択される１乃至５つの置換基で任意に置換される。   “Phenyl” is a radical formed by removing hydrogen from a benzene ring. Phenyl is halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, carbonyl, hydroxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, benzyloxy, optionally substituted piperidino, lower It is optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of alkoxycarbonyl and lower alkylcarbonylamino.

“環式アミノ”とは、飽和5-, 6-, 又は7-員環式アミン・環の一価ラジカルで窒素、酸素、又はイオウなどの付加ヘテロ原子が１つ以下のものである。代表的な例は、例えば、1-ピロリジノ、1-ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、などである。これらは置換されていても、置換されていなくてもよい。置換されている場合、一般に、低級アルキル、低級シクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル（置換又は非置換）、ベンジル（置換又は非置換）、アミノカルボニルメチル、低級アルキルアミノカルボニルメチル、アミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、又は環式アミノ、から選択される置換基を２つ以下しか含まない。   “Cyclic amino” is a saturated 5-, 6-, or 7-membered cyclic amine / ring monovalent radical having no more than one additional heteroatom such as nitrogen, oxygen, or sulfur. Representative examples are 1-pyrrolidino, 1-piperidino, morpholino, piperazino, and the like. These may be substituted or unsubstituted. If substituted, generally lower alkyl, lower cycloalkyl, hydroxy lower alkyl (substituted or unsubstituted), benzyl (substituted or unsubstituted), aminocarbonylmethyl, lower alkylaminocarbonylmethyl, amino, mono- or di- It contains no more than two substituents selected from lower alkylamino or cyclic amino.

“カルバモイルオキシ”とは、化学式がR₁₃R₁₄NC(O)O-（すなわち、アミノカルボニルオキシ）である一価のラジカルである、ここでR₁₃とR₁₄は一緒になって窒素原子と環式アミノを形成するか、又はR₁₃とR₁₄はそれぞれ、独立に水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル（置換又は非置換）、又はベンジル（置換又は非置換）である。例としては、アミノカルボニルオキシ、メチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ、1-モルホリノカルボニルオキシ、1-ピロリジニル、1-ピペラジンカルボニルオキシ、及びここで述べられるその他のものがあげられる。 “Carbamoyloxy” is a monovalent radical having the chemical formula R ₁₃ R ₁₄ NC (O) O— (ie, aminocarbonyloxy), where R ₁₃ and R ₁₄ together form a nitrogen atom. Cyclic amino or R ₁₃ and R ₁₄ are each independently hydrogen, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, amino lower alkyl, lower cycloalkyl, phenyl (substituted or unsubstituted), or benzyl (substituted or unsubstituted Replacement). Examples include aminocarbonyloxy, methylaminocarbonyloxy, dimethylaminocarbonyloxy, [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy, 1-morpholinocarbonyloxy, 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinecarbonyloxy, And others described herein.

“5-員複素環式環”とは、炭素と少なくとも１つの他の元素、一般には窒素、酸素、又はイオウ、を含む閉じた5-員環の一価のラジカルであって、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は不飽和（すなわち、芳香族的な性質）であってもよい。一般に複素環はヘテロ原子が２つ以下である。ヘテロ原子がただ１つだけの不飽和5-員複素環の代表的な例としては、2-又は3-ピロリル、2-又は3-フラニル、及び2-又は3-チオフェニルがあげられる。対応する部分的に飽和した又は完全に飽和したラジカルは、3-ピロリン-yl、2-又は3-ピロリジニル、2-又は3-テトラヒドロフラニル、及び2-又は3-テトラヒドロチオフェニル、である。２つのヘテロ原子を有する代表的な5-員複素環式ラジカルとしては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、などがあげられる。対応する完全に飽和したラジカル及び部分的に飽和したラジカルも含まれる。複素環式ラジカルは、複素環環にある炭素原子によって結合する。ラジカルは、本発明の範囲に入る化合物の調製にあまり妨害にならない位置で、それらの化合物の効力をあまり減少しない位置において置換基で任意に置換されてもよい。環は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノ、から成る群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換される。   A “5-membered heterocyclic ring” is a monovalent radical of a closed 5-membered ring that contains carbon and at least one other element, typically nitrogen, oxygen, or sulfur, and is fully saturated It may be saturated, partially saturated, or unsaturated (ie, aromatic in nature). In general, a heterocycle has 2 or less heteroatoms. Representative examples of unsaturated 5-membered heterocycles with only one heteroatom include 2- or 3-pyrrolyl, 2- or 3-furanyl, and 2- or 3-thiophenyl. Corresponding partially saturated or fully saturated radicals are 3-pyrrolin-yl, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2- or 3-tetrahydrofuranyl, and 2- or 3-tetrahydrothiophenyl. Representative 5-membered heterocyclic radicals having two heteroatoms include imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, and the like. Corresponding fully saturated and partially saturated radicals are also included. Heterocyclic radicals are joined by carbon atoms in the heterocyclic ring. Radicals may be optionally substituted with substituents at positions that do not significantly interfere with the preparation of compounds falling within the scope of the invention and that do not significantly reduce the potency of those compounds. The ring is a group consisting of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino. Optionally substituted with one or two substituents selected from

“6-員複素環式環”とは、炭素と少なくとも１つの他の元素、一般には窒素、酸素、又はイオウ、を含む閉じた6-員環の一価のラジカルであって、完全に飽和していても、部分的に飽和していても、又は不飽和（すなわち、芳香族的な性質）であってもよい。一般に複素環はヘテロ原子が２つ以下である。ヘテロ原子がただ１つだけの不飽和6-員複素環の代表的な例としては、2-, 3-, 又は4-ピリジニル、2H-ピラニル、及び4H-ピラニルがあげられる。対応する部分的に飽和又は完全に飽和したラジカルは、2-, 3-, 又は4-ピペリジニル、2-, 3-, 又は4-テトラヒドロピラニル、などである。２つのヘテロ原子を有する代表的な不飽和6-員複素環式ラジカルは、3-,又は4-ピリダジニル、2-, 4-, 又は5-ピリミジニル、2- ピラジニル、などである。対応する完全に飽和又は部分的に飽和シタラジカルも含まれる、例えば、2-ピペラジンである。複素環式ラジカルは複素環環にある炭素原子によって結合する。ラジカルは、本発明の範囲に入る化合物の調製にあまり妨害にならない位置で、それらの化合物の効力をあまり減少しない位置において置換基で任意に置換されてもよい。環は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノ、から成る群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換される。   A “6-membered heterocyclic ring” is a monovalent radical of a closed 6-membered ring containing carbon and at least one other element, typically nitrogen, oxygen, or sulfur, that is fully saturated It may be saturated, partially saturated, or unsaturated (ie, aromatic in nature). In general, a heterocycle has 2 or less heteroatoms. Representative examples of unsaturated 6-membered heterocycles with only one heteroatom include 2-, 3-, or 4-pyridinyl, 2H-pyranyl, and 4H-pyranyl. Corresponding partially saturated or fully saturated radicals are 2-, 3-, or 4-piperidinyl, 2-, 3-, or 4-tetrahydropyranyl, and the like. Representative unsaturated 6-membered heterocyclic radicals having two heteroatoms are 3-, or 4-pyridazinyl, 2-, 4-, or 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, and the like. Corresponding fully saturated or partially saturated cita radicals are also included, for example 2-piperazine. Heterocyclic radicals are joined by carbon atoms in the heterocyclic ring. Radicals may be optionally substituted with substituents at positions that do not significantly interfere with the preparation of compounds falling within the scope of the invention and that do not significantly reduce the potency of those compounds. The ring is a group consisting of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino. Optionally substituted with one or two substituents selected from

“縮合2-, 3-, 又は4-環複素環式ラジカル”とは、隣接する環が一対の原子、一般に炭素原子、を共有するという意味で多核的である。少なくとも１つの環は、窒素、酸素、又はイオウ、などの非炭素原子を有するという意味で複素環式である。環系は9 乃至18の原子を含む。2-環複素環式システムは環に9又は10個の原子を含む。このような2-環系の例としては、キノリン、イソキノリン、ピュリン、インドリジン、4H-キノリジン、3H-ピロリジン、クマラン、クマリン、イソクマリン、4-メチルクマリン、3-クロロ-H-メチルクマリン、クロモン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、などがあげられる。3-環系は一般に12乃至14個の原子を環に含んでいる。このような3-環系の例としては、カルバゾール、アクリジン、などがあげられる。4-環系は一般に16乃至18個の原子を鎖の中に含んでいる。このような4-環系の例としては、イソテバインなどがある。環は環系にある炭素によって結合される。ラジカルは、本発明の範囲に入る化合物の調製にあまり妨害にならない位置で、それらの化合物の効力をあまり減少しない位置において置換基で任意に置換されてもよい。ラジカルは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノ、から成る群から選択される１乃至５つの置換基で任意に置換される。   A “fused 2-, 3-, or 4-ring heterocyclic radical” is polynuclear in the sense that adjacent rings share a pair of atoms, generally a carbon atom. At least one ring is heterocyclic in the sense that it has a non-carbon atom, such as nitrogen, oxygen, or sulfur. The ring system contains 9 to 18 atoms. Two-ring heterocyclic systems contain 9 or 10 atoms in the ring. Examples of such 2-ring systems include quinoline, isoquinoline, purine, indolizine, 4H-quinolidine, 3H-pyrrolidine, coumaran, coumarin, isocoumarin, 4-methylcoumarin, 3-chloro-H-methylcoumarin, chromone. Benzofuran, benzothiophene, benzothiazole, indole, and the like. A 3-ring system generally contains 12 to 14 atoms in the ring. Examples of such 3-ring systems include carbazole, acridine, and the like. 4-ring systems generally contain 16 to 18 atoms in the chain. An example of such a 4-ring system is isothebaine. Rings are joined by carbons in the ring system. Radicals may be optionally substituted with substituents at positions that do not significantly interfere with the preparation of compounds falling within the scope of the invention and that do not significantly reduce the potency of those compounds. The radical is a group consisting of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino. Optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from

その他の化学用語には、標準的なテキストや辞書を指針として当業者が理解するような標準的な意味が与えられる。   Other chemical terms are given their standard meaning as understood by those skilled in the art using standard text and dictionaries as a guide.

“MTD”という用語は、許容最大用量の略記である。   The term “MTD” is an abbreviation for the maximum allowable dose.

“nM”という用語はナノモルの略記である。   The term “nM” is an abbreviation for nanomolar.

“ip”という用語は腹腔内（intraperitoneal）の略記である。   The term “ip” is an abbreviation for intraperitoneal.

本発明の化合物
本発明の１つの様態は、次の化学式の化合物である

ここで、RはR₁-O-(CH₂)_m-であり、mは1-10(好ましくは1-5、特に1)の整数；そしてR₁は
低級アルキル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換されたピペリジノ、低級アルコキシカルボニル、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至５つの置換基で任意に置換されたフェニル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至５つの置換基で任意に置換された3-7炭素原子のシクロアルキル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至５つの置換基で任意に置換された縮合2-,3-,4-環複素環式システム；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至４つの置換基で任意に置換された1-又は2-ナフチル；
１つ又は２つの窒素原子を含む５又は６員複素環式環であって、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から選択された１つ又は２つの置換基で任意に置換された環；であり；
R₂は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、-C(O)H、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換されたビニル、1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオイメチル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、又はモノ−又はジ−低級アルコイキシメチル；であり；
R₃は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、CH₂NR₇R₈ （ここでR₇とR₈は各々独立に、H-、1-6炭素原子のアルキル、任意に置換されたフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、又はモノ−又はジ−アルキルアミノ低級アルキルである、又はR₇とR₈は-N-と一緒にして環式アミノを表す）、-C(O)H、CH₂、R₉ （ここでR₉は低級アルコキシ、CN、アミノ低級アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、又はモノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオ、である）、又はNR₁₀R₁₁ （ここでR₁₀とR₁₁は各々独立に、水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、又はモノ−又はジ−低級アルキルである、又はR₁₀とR₁₁は-N-と一緒にして環式アミノを表す）、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ；であり；
R₄は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、である、又はR₄はR₃と一緒になってメチレンジオキシ；であり；
R₅は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、であり；及び
R₆は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、である。 Compounds of the Invention One aspect of the invention is a compound of the formula

Where R is R ₁ —O— (CH ₂ ) _m —, m is an integer of 1-10 (preferably 1-5, especially 1); and R ₁ is lower alkyl;
Halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, formyl, lower alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, benzyloxy, optionally substituted piperidino, Phenyl optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of lower alkoxycarbonyl, and lower alkylcarbonylamino;
Independently selected from the group consisting of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino A cycloalkyl of 3-7 carbon atoms optionally substituted with 1 to 5 substituents as defined above;
Independently selected from the group consisting of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino Fused 2-, 3-, 4-ring heterocyclic systems optionally substituted with 1 to 5 substituents as defined above;
Independently selected from the group consisting of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino 1- or 2-naphthyl optionally substituted with 1 to 4 substituents as defined above;
5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, A ring optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino;
R ₂ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, -C (O) H, lower alkoxycarbonyl, tri-lower alkylsilyl, lower alkylcarbonyloxy, lower alkylcarbonylamino, lower alkylcarbonyloxymethyl, substituted vinyl, 1-hydroxy-2-nitroethyl, alkoxycarbonylethyl, amino Carbonyl, mono- or di-alkylcarbonyl, alkylcarbonyl eumethyl, benzoylmethyl, benzylcarbonyloxymethyl, or mono- or di-lower alkoxymethyl;
R ₃ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, Lower alkoxycarbonyl, CH ₂ NR ₇ R _8, wherein R ₇ and R ₈ are each independently H-, alkyl of 1-6 carbon atoms, optionally substituted phenyl, hydroxy lower alkyl, amino lower alkyl, or Mono- or di-alkylamino lower alkyl, or R ₇ and R ₈ together with —N— represent cyclic amino), —C (O) H, CH ₂ , R ₉ (where R ₉ Is lower alkoxy, CN, amino lower alkoxy, mono- or di-lower alkylamino lower alkoxy, lower alkylthio, amino lower alkylthio, or mono- or di-lower alkylamino lower alkylthio), or NR ₁₀ R ₁₁ (where R ₁₀ and R ₁₁ are each independently hydrogen, lower alkyl, phenyl, hydroxy lower alkyl, amino lower alkyl, or mono- or di-lower alkyl, or R ₁₀ and R ₁₁ are- N- together with cyclic amino), dialkylaminoalkyl, lower alkylcarbonyloxy, or lower alkylcarbonylamino;
R ₄ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, amino lower alkyl, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy , Hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyloxy, lower alkylcarbonyloxy, or lower alkylcarbonylamino, or R ₄ together with R ₃ is methylenedioxy;
R ₅ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, Lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, or lower alkylcarbonylamino; and
R ₆ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, Lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, or lower alkylcarbonylamino.

１つの好ましい様態は、化学式（Ｉ）の化合物であって、m が1であり、R₁が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、及びベンゾイルオキシ、から成る群から独立に選択された１乃至３つの置換基で任意に置換されたフェニルであり、R₂, R₃, R₄, R₅, 及びR₆の各々がHである又はR₂−R₆は以下で述べるような好ましい様態についての説明で記述されるようなものである。このサブグループで、別の好ましい様態は、R₁が、低級アルキル、ハロ、ハロゲン化低級アルコキシ、から独立に選択された１乃至３つの置換基で任意に置換されたフェニルである化合物である。また、これらの化合物の製薬的に受容される塩も含まれる。製薬的に受容される塩とは、有機又は無機の酸を反応性の塩基がある（例えば、窒素が利用できる）化学式（Ｉ）で表される化合物と反応させて形成される塩である。適当な塩は、例えば、酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、などである。その他は、本明細書で言及されたRemingtonの資料など、標準的な資料を参照すれば当業者には明らかである。 One preferred embodiment is a compound of formula (I), wherein m is 1, R ₁ is halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower Phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, and benzoyloxy, R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , And each of R ₆ is H or R ₂ -R ₆ is as described in the description of preferred embodiments as described below. In this subgroup, another preferred embodiment is a compound wherein R ₁ is phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from lower alkyl, halo, halogenated lower alkoxy. Also included are pharmaceutically acceptable salts of these compounds. A pharmaceutically acceptable salt is a salt formed by reacting an organic or inorganic acid with a compound of formula (I) that has a reactive base (eg, nitrogen can be used). Suitable salts are, for example, acetates, hydrochlorides, sulfates, phosphates, and the like. Others will be apparent to those skilled in the art upon reference to standard materials such as the Remington material referred to herein.

別の好ましい様態は、mが1であり；R₂からR₆までの各々がHであり（又は以下で述べるような選択であり）；R₁が縮合された2-環複素環式システムである化合物、例えばR₁が次の化学式で表されるものである化合物、である

Another preferred aspect is, m is 1; each of R _{2 to} to R ₆ is (a selectable as described in or below) is H; R ₁ is condensed with 2-ring heterocyclic system A compound, for example, a compound in which R ₁ is represented by the following chemical formula:

これらのラジカルの名称は、2-ベンゾチアゾリル、3-クロロ-4-メチルクマリン-7-yl、及び4-メチルクマリン-7-ylである。   The names of these radicals are 2-benzothiazolyl, 3-chloro-4-methylcoumarin-7-yl, and 4-methylcoumarin-7-yl.

別の様態は、mが1であり；R₂からR₆までの各々がHであり（又は以下で述べるような選択であり）；R₁が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、から成る群から独立に選択される１乃至４つの置換基で任意に置換された1-又は2-ナフチルである化合物である。好ましくは、R₁は2-ナフチルである。 Another embodiment is that m is 1; each of R ₂ to R ₆ is H (or is a selection as described below); R ₁ is halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano Optionally selected from 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, or lower alkylcarbonylamino A compound which is 1- or 2-naphthyl substituted. Preferably R ₁ is 2-naphthyl.

別の様態は、mが1であり；R₂からR₆までの各々がHであり（又は以下で述べるような選択であり）；R₁が4-ホルミルフェニル、又は

である化合物である。 Another embodiment is that m is 1; each of R ₂ to R ₆ is H (or a selection as described below); R ₁ is 4-formylphenyl, or

Is a compound.

後者のラジカルの名称は4-[4-アセチルピペラジン-1-yl]フェニルである。   The name of the latter radical is 4- [4-acetylpiperazine-1-yl] phenyl.

別の様態は、mが2-4の整数であり；R₂からR₆までの各々がHであり（又は以下で述べるような選択であり）；R₁が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、から成る群から独立に選択される１乃至５つの置換基で任意に置換された低級アルキル又はフェニルである化合物である。 Another embodiment is where m is an integer from 2-4; each of R ₂ through R ₆ is H (or a choice as described below); R ₁ is halo, lower alkyl, lower alkoxy 1 to 5 independently selected from the group consisting of hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, or lower alkylcarbonylamino A compound that is a lower alkyl or phenyl optionally substituted with a substituent.

本発明のその他の様態は、前述のような化合物であって、R₂, R₃, R₄, R₅, 及びR₆の各々が単なる水素以外の置換基である化合物を含む。これらは、例えば、以下で述べるような好ましいサブグループを含む。 Another aspect of the present invention includes compounds as described above, wherein each of R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , and R ₆ is simply a substituent other than hydrogen. These include, for example, preferred subgroups as described below.

化学式（Ｉ）の化合物であって、R₆が水素である化合物、特にR₄とR₅を一緒にしたものがメチレンジオキシであり、R₂が水素である化合物。これらのうち、特に興味ある化合物は、R₃がニトロ、アミノ、メチルクロロ、シアノ、アセトキシ、又はアセチルアミノであるものである。 A compound of formula (I) in which R ₆ is hydrogen, in particular R ₄ and R ₅ together are methylenedioxy and R ₂ is hydrogen. Of these, compounds of particular interest are those in which R ₃ is nitro, amino, methylchloro, cyano, acetoxy, or acetylamino.

化学式（Ｉ）の化合物であって、R₅とR₆の各々が水素であり、特にR₃が水素であり；R₂が(3-クロロ-n-プロピル)ジメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、アセトキシメチル、シアノ、ホルミルエテニル、エトキシカルボニル−エテニル、シアノエテニル、2,2-ジシアノエテニル、(2-シアノ-2-エトキシカルボニ)エテニル、エトキシカルボニルエチル、メチル、エチル、又はn-プロピルであり；R₄がヒドロキシ、アセトキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、低級アルキル、高級アルキル、低級アルコキシ、カルバモイルオキシ、又はホルミルである化合物。これらのうち、R₂がエチルであり、R₄がカルバモイルオキシである化合物がさらに興味がある。好ましいカルバモイルオキシ置換基は、1-ピラジニルカルボニルオキシ、4-(i-プロピルアミノカルボニルメチル) ピラジン-1-カルボニルオキシ、又は4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノカルボニルオキシ、などである。 A compound of formula (I), wherein each of R ₅ and R ₆ is hydrogen, in particular R ₃ is hydrogen; R ₂ is (3-chloro-n-propyl) dimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl Acetoxymethyl, cyano, formylethenyl, ethoxycarbonyl-ethenyl, cyanoethenyl, 2,2-dicyanoethenyl, (2-cyano-2-ethoxycarbonyl) ethenyl, ethoxycarbonylethyl, methyl, ethyl, or n-propyl; R _A compound in which ₄ is hydroxy, acetoxy, amino, nitro, cyano, chloro, bromo, fluoro, lower alkyl, higher alkyl, lower alkoxy, carbamoyloxy, or formyl. Of these, compounds of further interest are those in which R ₂ is ethyl and R ₄ is carbamoyloxy. Preferred carbamoyloxy substituents are 1-pyrazinylcarbonyloxy, 4- (i-propylaminocarbonylmethyl) pyrazine-1-carbonyloxy, or 4- (1-piperidino) -1-piperidinocarbonyloxy, etc. It is.

化学式（Ｉ）の化合物であって、R₂, R₅及びR₆の各々が水素である化合物、例えば、R₃がアミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、OH、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノエチル、シクロアルキルアミノメチル、ジ−低級アルキルアミノメチル、環式アミノメチル、アセトキシ、アセチルアミノ、低級アルコキシメチル、オメガ・ヒドロキシ低級アルキルアミノメチル、シアノメチル、であり、R₄がヒドロキシ、アセトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロ、ホルミル、低級アルコキシ、カルバモイルオキシであるもの。 A compound of formula (I) wherein each of R ₂ , R ₅ and R ₆ is hydrogen, eg R ₃ is amino, nitro, cyano, halo, OH, lower alkylamino, di-lower alkylamino Ethyl, cycloalkylaminomethyl, di-lower alkylaminomethyl, cyclic aminomethyl, acetoxy, acetylamino, lower alkoxymethyl, omega hydroxy lower alkylaminomethyl, cyanomethyl, R ₄ is hydroxy, acetoxy, cyano, Those that are nitro, amino, halo, formyl, lower alkoxy, carbamoyloxy.

R₂, R₃, R₅, 及びR₆の各々が水素であり、R₄が-OC(O)Alkyl_1-20である化合物。 A compound in which each of R ₂ , R ₃ , R ₅ , and R ₆ is hydrogen and R ₄ is —OC (O) Alkyl _1-20 .

本発明の製薬組成物
本発明のこの様態は、温血動物におけるがんを治療するのに有用な製薬組成物であって、本明細書に規定されるような本発明の化合物を製薬的に受容される賦形剤と組み合わせて含む組成物である。組成物は公知の調合方法にしたがって調製され、経口的、局所投与、経皮的、直腸、吸入、非経口（静脈、筋肉、又は腹腔内）投与、などに適した組成物が提供される。本発明の組成物を調製するための詳しい指針はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA 18040, の第18又は19 Editionを参照すれば見出される。関連した部分は参照によって本明細書に取り込まれる。 Pharmaceutical Compositions of the Invention This aspect of the invention is a pharmaceutical composition useful for treating cancer in warm-blooded animals, wherein a compound of the invention as defined herein is pharmaceutically administered. A composition comprising in combination with an acceptable excipient. The composition is prepared according to known preparation methods, and a composition suitable for oral, topical administration, transdermal, rectal, inhalation, parenteral (intravenous, intramuscular or intraperitoneal) administration, and the like is provided. Detailed guidance for preparing the compositions of the present invention can be found with reference to the 18th or 19th edition of Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA 18040 ,. Relevant parts are incorporated herein by reference.

ユニット用量又は多重用量形態が考えられ、それぞれ、一定の臨床的状況で利点がある。ユニット用量は、治療されるがんの状況で所望の効果を生ずると計算された予め定められた量の活性化合物を含むであろう。多重用量形態は、単一用量の倍数、又は分数用量が望まれる目的を達成するために必要とされる場合に特に有効である。これらの投薬形態のどちらも、特定の化合物、達成しようとする特定の治療効果、及びがんの治療のために特定化合物を調製する方法に内在する制約、のユニークな特性によって決まる、又は依存する仕様を有する。   Unit dose or multiple dose forms are contemplated, each with advantages in certain clinical situations. A unit dose will contain a predetermined quantity of active compound calculated to produce the desired effect in the condition of the cancer being treated. Multiple dose forms are particularly effective where multiples of a single dose, or fractional doses, are required to achieve the desired purpose. Both of these dosage forms depend on or depend on the unique properties of the particular compound, the particular therapeutic effect to be achieved, and the constraints inherent in the method of preparing the particular compound for the treatment of cancer. Has specifications.

ユニット用量は、被験者においてがんを治療するのに十分な、治療的に有効な量を含み、約1.0 乃至1000 mg の化合物、例えば約50乃至500 mgの化合物を含む。   A unit dose includes a therapeutically effective amount sufficient to treat cancer in a subject and comprises about 1.0 to 1000 mg of compound, for example about 50 to 500 mg of compound.

好ましくは、化合物は適当な調合物で、嚥下できる錠剤、バッカル錠、カプセル、キャプレット、エリクシール、懸濁液、シロップ、トローチ、ウエハ、ロゼンジ、などの形で経口的に投与される。一般に、最も単純明快な調合物は、錠剤又はカプセルである（個別に又は全体で“経口投与単位”と呼ばれる）。適当な調合物は、化合物の特性を、適当な組成物を調合するのに利用できる賦形剤とマッチさせられる標準的な調合方法にしたがって調製される。錠剤又はカプセルは、化学式（Ｉ）の化合物を約50 mg乃至約500 mg含む。   Preferably, the compound is administered orally in a suitable formulation in the form of swallowable tablets, buccal tablets, capsules, caplets, elixirs, suspensions, syrups, troches, wafers, lozenges, and the like. In general, the simplest formulation is a tablet or capsule (referred to individually or collectively as an “oral dosage unit”). Appropriate formulations are prepared according to standard formulation methods that match the properties of the compound with excipients available to formulate a suitable composition. The tablets or capsules contain about 50 mg to about 500 mg of the compound of formula (I).

形態によって化合物を速やかに送達したり、持続放出製剤にしたりできる。化合物は、ハード・カプセル又はソフト・カプセルに閉じこめたり、圧縮して錠剤にしたり、飲料、食品、その他の仕方で食事に組み込むこともできる。最終組成物と製剤のパーセンテージは、もちろん、様々であるが、好適には最終形態、例えば錠剤、の重量の1 乃至90%の範囲にある。このような治療的に有用な組成物における量は、適当な用量が得られるようなものである。本発明による好ましい組成物は、経口投与単位形態が50 から1000 mgの間の重量の投与単位の約5乃至約50 重量％（% wt）を含むように調製される。   Depending on the form, the compound can be delivered quickly or in a sustained release formulation. The compounds can also be enclosed in hard or soft capsules, compressed into tablets, incorporated into the diet in beverages, foods, or other ways. The percentage of final composition and formulation will, of course, vary, but is preferably in the range of 1 to 90% of the weight of the final form, for example a tablet. The amount in such therapeutically useful compositions is such that a suitable dosage will be obtained. Preferred compositions according to the present invention are prepared so that an oral dosage unit form contains from about 5 to about 50 weight percent (% wt) of the dosage unit weight between 50 and 1000 mg.

経口投与単位の適当な調合物は、また、次のものを含んでもよい：結合剤、例えばトラガカント・ガム、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン；甘味剤、例えばラクトースやスクロース；崩壊剤、例えばコーンスターチ、アルギニン酸、など；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；又は芳香剤、例えばペッパーミント、ウインターグリーン油、など。他のいろいろな物質が存在して、コーティングその他の形で経口投与単位の物理的形態を変えることがある。経口投与単位はシェラック、砂糖、又はその両方、でコーティングされることがある。シロップ又はエリクシールは、化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及び芳香剤、を含むことがある。使用されるどんな物質も製薬的に受容できるものであり、実質的に無毒性でなければならない。使用できる賦形剤のタイプの詳細は、“Remington: 製薬の科学と実際”, Mack Printing Company, Easton, PAの第19版で見つけられる。詳しい議論については、特に第91-93章を参照。   Suitable formulations of oral dosage units may also include: binders such as tragacanth gum, acacia, corn starch, gelatin; sweeteners such as lactose and sucrose; disintegrants such as corn starch, arginic acid Lubricants such as magnesium stearate; or fragrances such as peppermint, wintergreen oil, and the like. Various other materials may be present, changing the physical form of the oral dosage unit in coatings and other forms. Oral dosage units may be coated with shellac, sugar, or both. A syrup or elixir may contain the compound, sucrose as a sweetening agent, methyl and propylparabens as preservatives, a dye and flavoring. Any substance used must be pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic. Details of the types of excipients that can be used can be found in the 19th edition of “Remington: Pharmaceutical Science and Practice”, Mack Printing Company, Easton, PA. See chapters 91-93 in particular for further discussion.

化合物は非経口的に、例えば、静脈、筋肉、静脈、皮下、腹腔内に、投与してもよい。キャリア、又は賦形剤、又は賦形剤混合物は、溶剤又は分散媒質で、例えばいろいろな極性又は非極性の溶剤を含むもの、それらの適当な混合物、又はオイルであってもよい。ここで用いられる場合、“キャリア”又は“賦形剤”とは、製薬的に受容されるキャリア又は賦形剤を意味し、何らかの溶剤、分散剤又は媒質、コーティング、抗菌剤、等張／低張／高張剤、吸収調節剤、などを含む。製薬的に活性な物質のためのこのような物質や薬剤の使用は、当業者には良く知られている。 通常の媒質又は物質が活性成分と両立できない場合を除き、治療組成物における使用が考えられる。さらに、最終組成物に他の又は補助的な活性成分を含めることもできる。   The compound may be administered parenterally, for example, intravenously, intramuscularly, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally. The carrier, or excipient, or excipient mixture may be a solvent or dispersion medium, such as those containing various polar or non-polar solvents, suitable mixtures thereof, or oils. As used herein, “carrier” or “excipient” means a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, any solvent, dispersant or medium, coating, antibacterial agent, isotonic / low Including tonicity / hypertonic agents, absorption modifiers, etc. The use of such substances and agents for pharmaceutically active substances is well known to those skilled in the art. Use in therapeutic compositions is contemplated except where normal media or substances are incompatible with the active ingredient. In addition, other or supplementary active ingredients may be included in the final composition.

化合物の溶液は、水、エタノール、グリセリン、液体ポリエチレン・グリコール、いろいろなオイル、及び／又はそれらの混合物、及びその他の当業者に公知のもの、などの適当な希釈剤で調製される。   Compound solutions are prepared with suitable diluents such as water, ethanol, glycerin, liquid polyethylene glycol, various oils, and / or mixtures thereof, and others known to those skilled in the art.

注入によって使用するのに適した製薬形態は、無菌の溶液、分散物、エマルジョン、及び無菌粉末、などである。最終形態は、製造と貯蔵の条件下で安定でなければならない。さらに、最終の製薬形態は汚染を防止し、バクテリアや菌などの微生物が増殖できないようにしなければならない。静脈内又は腹腔内の単一用量を投与することができる。あるいはまた、ゆっくりした長期の輸液、又は多数回の短期の毎日の輸液、普通１日乃至８日続く輸液、を用いることもできる。隔日、又は数日に１回、の投与を用いることもできる。   Pharmaceutical forms suitable for use by injection include sterile solutions, dispersions, emulsions, and sterile powders. The final form must be stable under the conditions of manufacture and storage. Furthermore, the final pharmaceutical form must prevent contamination and prevent the growth of microorganisms such as bacteria and fungi. A single dose can be administered intravenously or intraperitoneally. Alternatively, slow long-term infusions or multiple short-term daily infusions, usually infusions that last from 1 to 8 days, can be used. Administration every other day or once every few days can also be used.

無菌の、注入できる溶液は、１つ以上の適当な溶剤に化合物を必要な量だけ取り込み、それに上で列挙した、又は当業者に公知の他の成分を必要に応じて加えて調製される。無菌の、注入できる溶液は、適当な溶剤に化合物を必要な量だけ、必要に応じて他のいろいろな成分と共に取り込むことによって調製される。その後に濾過などの無菌化の手順が続く。普通、分散物は、分散媒質と上記のような必要な他の成分を含む無菌の溶剤（vehicle）に化合物を取り込んで作られる。無菌粉末の場合、好ましい方法は真空乾燥又は凍結乾燥であり、それに必要な成分が加えられる。   Sterile, injectable solutions are prepared by incorporating the required amount of the compound in one or more suitable solvents and adding as necessary, other ingredients listed above or known to those skilled in the art. Sterile, injectable solutions are prepared by incorporating the required amount of the compound in a suitable solvent, optionally with various other ingredients. This is followed by a sterilization procedure such as filtration. Usually, dispersions are made by incorporating the compound into a sterile vehicle that contains the dispersion medium and the required other ingredients as described above. In the case of a sterile powder, the preferred method is vacuum drying or freeze drying, to which the necessary ingredients are added.

全ての場合に、上述のように、最終形態は無菌であり、中空の針などの注入デバイスを容易に通過できなければならない。溶剤又は賦形剤の適切な選択によって適正な粘度を達成して維持することができる。さらに、レシチンなどの分子又は粒子のコーティングの使用、分散物における粒子サイズの適切な選択、又は表面活性を有する物質の使用、を利用することができる。   In all cases, as mentioned above, the final form must be sterile and should be able to pass easily through an injection device such as a hollow needle. The proper viscosity can be achieved and maintained by appropriate choice of solvent or excipient. In addition, the use of a coating of molecules or particles such as lecithin, the proper choice of particle size in the dispersion, or the use of a surface active substance can be utilized.

微生物の増殖の防止又は阻害は、クロロブタノール、アスコルビン酸、パラベン、テルメロサール、など１つ以上の抗菌剤の添加によって達成できる。また、砂糖や塩などの張度を変化させる物質を含めることも好ましい。   Prevention or inhibition of microbial growth can be achieved by the addition of one or more antibacterial agents such as chlorobutanol, ascorbic acid, parabens, telomerosal, and the like. It is also preferable to include substances that change the tonicity, such as sugar and salt.

場合によっては、例えば、本発明の化合物がきわめて水に溶けにくい場合、リポゾームによる送達を行うことが役立つことがある。このシステムは、本発明の化合物を脂質の小嚢、すなわち、リポゾーム、又はミセル、内に、上に、又はよって取り込み、カプセル化して、囲んで、又はトラップして収容する。   In some cases, for example, when the compounds of the present invention are extremely insoluble in water, it may be useful to deliver by liposome. This system entraps, encapsulates, encloses, or traps the compounds of the present invention in, on, or thus in lipid vesicles, ie, liposomes or micelles.

本発明の化合物は、有用に、リポゾームに可溶化される。リポゾームは、例えば、コレステロール、リン脂質、などの脂質、又は表面活性物質、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オクチルフェノールポリオキシエチレン・グリコール、又はソルビタン・モノ・オリエートなど、から成るミセル、を含む。普通、本発明の化合物はリポゾームの脂質二重層（bylayer）の膜に高い親和性で結合する。リポゾームに結合したプロドラッグは好ましくは脂質のアシル鎖の間に介在することができる。カンプトテシン誘導体のラクトン・環、膜に結合した本発明の化合物はそれによってリポゾームの内側及び外側の水性環境から引き離され、さらに加水分解から防護される。リポゾームに結合したドラッグは加水分解から守られるので、薬の抗腫瘍活性は保たれる。リポゾーム膜に対する親和性が低くリポゾーム膜から解離してリポゾームの内側に落ちつく本発明の化合物に対しては、リポゾームの内側のｐＨを下げてこのような本発明の化合物の加水分解を阻止することができる。   The compounds of the present invention are usefully solubilized in liposomes. Liposomes include, for example, lipids such as cholesterol, phospholipids, or micelles composed of surface active substances such as sodium dodecyl sulfate, octylphenol polyoxyethylene glycol, or sorbitan mono-oliate. Normally, the compounds of the present invention bind with high affinity to the membrane of a liposomal lipid bilayer. The prodrug bound to the liposome can preferably intervene between the acyl chains of the lipid. The lactone ring of the camptothecin derivative, the compound of the present invention bound to the membrane is thereby separated from the aqueous environment inside and outside the liposome and further protected from hydrolysis. Drugs bound to liposomes are protected from hydrolysis, so that the antitumor activity of the drug is retained. For compounds of the present invention that have low affinity for the liposome membrane and dissociate from the liposome membrane and settle inside the liposome, the pH inside the liposome can be lowered to prevent hydrolysis of the compound of the present invention. it can.

本発明によって使用できるリポゾーム送達システムの有用なグループとしては、全体が参照によって本明細書に取り込まれる米国特許 Nos. 5,552,156及び5,736,156に記載されているものがある。本発明によって使用できる他のリポゾーム送達システムとしては、米国特許 Nos. 5,827,533及び5,882,679に記載されているような脂質又は表面活性物質と結合した活性物質を含むリポゾーム；米国特許 No. 5,874,105に記載されているようなアルキル・アンモニウム脂肪酸塩で形成される脂質小胞；米国特許 No. 5,783,211に記載されているような活性物質乾燥粉末組成物をカプセル化するリポゾーム；米国特許 No. 5,718,914に記載されているような局所施用パッチのためのリポゾーム・ドラッグ送達システム；米国特許 No. 5,631,237に記載されているようなリポゾーム；米国特許 Nos. 5,549,910及び5,077,057に記載されているようなリポゾームと脂質コンプレックス組成物；米国特許 No. 5,043,165に記載されているようなステロイド薬剤の持続的放出のために用いられるリポゾーム；米国特許 No. 5,013,556に記載されているようなリポゾーム；及び米国特許 No. 4,663,161に記載されているようなリポゾーム；があり、これらはすべて参照によって全体が本明細書に取り込まれる。   A useful group of liposome delivery systems that can be used in accordance with the present invention are those described in US Pat. Nos. 5,552,156 and 5,736,156, which are incorporated herein by reference in their entirety. Other liposome delivery systems that can be used in accordance with the present invention include liposomes comprising an active agent combined with a lipid or surfactant as described in US Pat. Nos. 5,827,533 and 5,882,679; described in US Pat. No. 5,874,105. Lipid vesicles formed with alkyl ammonium fatty acid salts such as: liposomes encapsulating active powder compositions as described in US Pat. No. 5,783,211; described in US Pat. No. 5,718,914 Liposome drug delivery systems for such topical patches; liposomes as described in US Pat. No. 5,631,237; liposome and lipid complex compositions as described in US Pat. Nos. 5,549,910 and 5,077,057; Use for the sustained release of steroidal drugs as described in patent No. 5,043,165 There are liposomes; liposomes as described in US Pat. No. 5,013,556; and liposomes as described in US Pat. No. 4,663,161, all of which are incorporated herein by reference.

ユニラメラ・リポゾームは、単一ラメラ小胞とも呼ばれ、閉じた区画を規定する脂質二重層の膜から成る球形の小胞である。二重層の膜は脂質の２枚の層、内側層と外側層、から構成される。脂質分子の外側層は、その親水性の頭部分を外の水性環境に向け、疎水性の尾を下方のリポゾーム内部に向けている。脂質の内側層は、この外側層のすぐ下にある；脂質は、頭をリポゾームの水性の内部に向け、尾を脂質の外側層の尾の方に向けている。   Unilamellar liposomes, also called single lamellar vesicles, are spherical vesicles consisting of a lipid bilayer membrane defining a closed compartment. The bilayer membrane is composed of two layers of lipid, an inner layer and an outer layer. The outer layer of lipid molecules has its hydrophilic head directed to the outside aqueous environment and its hydrophobic tail directed to the interior of the lower liposome. The inner layer of lipid is directly below this outer layer; the lipid has its head directed toward the aqueous interior of the liposome and the tail toward the tail of the outer layer of lipid.

マルチラメラ・リポゾームは、マルチラメラ小胞とも呼ばれ、２枚以上の脂質二重層膜から構成され、それらは２つ以上の閉じた区画を規定する。それらの膜は同心的に配置され、タマネギの皮のように異なる膜は区画で分離されている。   Multilamellar liposomes, also called multilamellar vesicles, are composed of two or more lipid bilayer membranes that define two or more closed compartments. The membranes are arranged concentrically, and different membranes are separated by compartments, such as onion skin.

したがって、本発明の化合物の一部又は全部がリポゾーム又はミセルの１つ以上の区画にあるか、又は本発明の化合物はリポゾームの膜に結合する。化合物がリポゾームの膜に結合する場合、少なくとも本発明の化合物の一部又は全部のラクトン・環はリポゾームの脂質膜に結合し、リポゾームが２枚以上の二重層膜を含む場合、本発明の化合物は少なくとも１枚の膜に結合する。この膜に対する親和性が高い本発明の化合物は膜に結合したままになりやすい。リポゾームの膜に対する親和性が低い本発明の化合物は少なくとも一部がリポゾームの膜から解離してリポゾームの区画に落ちつく。   Thus, some or all of the compounds of the invention are in one or more compartments of the liposome or micelle, or the compounds of the invention bind to the liposome membrane. When the compound binds to the liposome membrane, at least a part or all of the lactone ring of the compound of the present invention binds to the lipid membrane of the liposome, and when the liposome contains two or more bilayer membranes, the compound of the present invention Binds to at least one membrane. The compound of the present invention having a high affinity for the membrane tends to remain bound to the membrane. At least a part of the compound of the present invention having a low affinity for liposome membranes dissociates from the liposome membrane and settles in the liposome compartment.

ここで規定されるミセルとは、閉じた区画を画定する１枚の単一層の膜から成る球形の入れ物であり、膜は炭化水素の尾を区画の方に向け極性の頭部分を外部の水性環境に向けた表面活性物質で構成される。本発明の化合物がミセルに結びつくときには、区画の中にあるか、ミセルの膜と結合するか、又はミセルの外側表面と結合する。   A micelle, as defined herein, is a spherical container consisting of a single layer of membrane that defines a closed compartment, with the membrane's tail pointing towards the compartment and the polar head portion external to aqueous. Consists of surface-active substances for the environment. When a compound of the invention binds to a micelle, it is in the compartment, binds to the micelle membrane, or binds to the outer surface of the micelle.

リポゾームは、がん患者に医薬を投与するために用いられて成功を収めており、ドキソルビシン、ダウノルビシン、及びシスプラチナ錯体などの抗がん剤を送達するのに臨床的に有用であることが示されている。Fossen et al.,Cancer Res. 1992, 52: 3255-3261; Perex-Soler et al., Cancer Res. 1990, 50: 4260-4266; 及びKhokhar et al., J. Med. Chem. 1991, 34: 325-329, これらはすべて、参照によって全体が本明細書に取り込まれる。   Liposomes have been used successfully to administer drugs to cancer patients and have been shown to be clinically useful in delivering anticancer drugs such as doxorubicin, daunorubicin, and cisplatinum complexes. Has been. Fossen et al., Cancer Res. 1992, 52: 3255-3261; Perex-Soler et al., Cancer Res. 1990, 50: 4260-4266; and Khokhar et al., J. Med. Chem. 1991, 34: 325-329, all of which are incorporated herein by reference in their entirety.

同様に、ミセルも患者に医薬を投与するために用いられており、（Broden et al., Acta Pharma. Suec. 19: 267-284 (1982)）ミセルは、薬剤キャリアとして、及び標的への薬剤送達のために用いられ（D. D. Lasic, Nature 335: 279-280 (1992); Supersaxo et al., Pharm. Res. 8: 1280-1291 (1991)）、抗がん剤にも用いられている（Fung et al., Biomater. Artif. Cells Artif. Organs 16: 439 et seq. (1988); 及びYokoyama et al., Cancer Res. 51: 3229-3236 (1991)）、これらはすべて参照によって全体が本明細書に取り込まれる。   Similarly, micelles have also been used to administer drugs to patients (Broden et al., Acta Pharma. Suec. 19: 267-284 (1982)) micelles as drug carriers and drug targets Used for delivery (DD Lasic, Nature 335: 279-280 (1992); Supersaxo et al., Pharm. Res. 8: 1280-1291 (1991)) and also used for anticancer agents ( Fung et al., Biomater. Artif. Cells Artif. Organs 16: 439 et seq. (1988); and Yokoyama et al., Cancer Res. 51: 3229-3236 (1991)), all of which are entirely incorporated by reference. Incorporated into the description.

本発明の化合物を含むリポゾーム及び／又はミセルは、がん患者に、普通は静脈内に投与される。このリポゾーム及び／又はミセルは、循環系によってがん細胞に運ばれ、そこで小胞の膜ががん細胞の膜と融合して本発明の化合物ががん細胞に放出される。又は、がん細胞がリポゾーム及び／又はミセルを取り込む場合、本発明の化合物は取り込まれたリポゾーム及び／又はミセルから拡散する。   Liposomes and / or micelles containing the compounds of the invention are administered to cancer patients, usually intravenously. The liposomes and / or micelles are transported to the cancer cell by the circulatory system, where the membrane of the vesicle is fused with the membrane of the cancer cell, and the compound of the present invention is released to the cancer cell. Alternatively, when a cancer cell takes up liposomes and / or micelles, the compound of the present invention diffuses from the taken up liposomes and / or micelles.

リポゾーム及び／又はミセルを形成する脂質のどんな脂質混合物も本発明において使用するのに適している。例えば、L-アルファ-ジミリストイルホスファチジルコリン（DPMC）、1-アルファ-ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）、及びL-アルファ-ジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC)、などのホスファチジルコリン類は適当である。また、例えば、L-アルファ-ジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）、などのホスファチジルグリセロール類も適当である。DMPCとDMPGは37でどちらも流体相である、例えば、L-アルファ-ジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）は適当である。DMPCとDMPGは37℃でどちらも流体相であるが、DSPCは37 ℃で固相である。リポゾーム膜に負電荷の脂質が存在するとリポゾームが互いに反撥するので、少量の、例えば約10%の負電荷の脂質、例えばジステアロイルホスファチジルグリセロール（DSPG）、をDSPCリポゾームに組み込むこともできる。その他の適当なリン脂質としては：ホスファチジル−エタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、及び、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、及びリグノセリン酸などのホスファチジン酸、があげられる。他の適当な脂質としてはコレステロールがある。   Any lipid mixture of lipids that form liposomes and / or micelles is suitable for use in the present invention. For example, phosphatidylcholines such as L-alpha-dimyristoylphosphatidylcholine (DPMC), 1-alpha-dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), and L-alpha-distearoylphosphatidylcholine (DSPC) are suitable. Also suitable are phosphatidylglycerols such as L-alpha-dimyristoylphosphatidylglycerol (DMPG). DMPC and DMPG are both 37 and are in the fluid phase, for example L-alpha-dimyristoyl phosphatidylglycerol (DMPG) is suitable. DMPC and DMPG are both in the fluid phase at 37 ° C, whereas DSPC is in the solid phase at 37 ° C. Small amounts of, for example, about 10% of negatively charged lipids, such as distearoyl phosphatidylglycerol (DSPG), can also be incorporated into DSPC liposomes because the liposomes repel each other when negatively charged lipids are present in the liposome membrane. Other suitable phospholipids include: phosphatidyl-ethanolamine, phosphatidylinositol, and lauric acid, myristic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, stearic acid, oleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, behenic acid, and lignoceric acid. Phosphatidic acid. Another suitable lipid is cholesterol.

米国特許No. 6,096,336は本発明に使用できるリポゾーム組成物の調製に関するさらに詳しい指針を記載しており、参照によって本明細書に取り込まれる。   U.S. Pat. No. 6,096,336 provides more detailed guidance on the preparation of liposome compositions that can be used in the present invention and is incorporated herein by reference.

本発明の治療方法
本発明の別の様態は、温血動物におけるがんを治療する方法であって、ここで規定されたような本発明の化合物を治療的に有効な量投与するステップを含む。本発明で使用できる化合物は、それらの化合物を必要とする適当な被験者に医学的に受容される投与ルートによって、例えば、経口的に、非経口的に（例えば、筋肉内に、静脈内に、皮下に、腹腔内に）、経皮的に、直腸に、吸入によって、治療的に有効な用量で投与される。 Methods of Treatment of the Invention Another aspect of the invention is a method of treating cancer in a warm-blooded animal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the invention as defined herein. . The compounds that can be used in the present invention are administered by a route of administration that is medically acceptable to a suitable subject in need thereof, for example, orally, parenterally (eg, intramuscularly, intravenously, It is administered at a therapeutically effective dose by inhalation, subcutaneously, intraperitoneally), transdermally, rectally.

がんという用語は、最も広い一般的な定義で、悪性の新生物、異常な組織の塊であって、その増殖が正常な組織の増殖を上回ってそれと調整されず、その変化を誘発した刺激が消えた後でも同じ過剰な仕方で永続するもの、と考えなければならない。この異常な塊は無目的であり、宿主を餌食にし、ほぼ自律的であると付け加えてもよいであろう。がんはまた、悪性の腫瘍と考えることもできる。新生物についてのさらに詳しい議論は、“Robin's Pathologic Basis of Disease,” Sixth Edition, by R. S. Cotran, V. Kumar, and T. Collins、 第8章、（W.B. Saunders Co.）に見られる。第8章からのこの情報は参照によって本明細書に取り込まれる。次の表Aは、本発明の化合物を投与することによって治療できるがん、すなわち、悪性腫瘍又は新生物、のいろいろなタイプの例を示している。

The term cancer is the broadest general definition, a malignant neoplasm, a mass of abnormal tissue whose growth is not coordinated with that of normal tissue and that induces the change. It must be considered that it persists in the same excessive way after the disappearance. This unusual mass is unintended and may add to the host being prey and almost autonomous. Cancer can also be considered a malignant tumor. A more detailed discussion of neoplasms can be found in “Robin's Pathologic Basis of Disease,” Sixth Edition, by RS Cotran, V. Kumar, and T. Collins, Chapter 8, (WB Saunders Co.). This information from Chapter 8 is incorporated herein by reference. Table A below shows examples of various types of cancers that can be treated by administering a compound of the invention, ie, malignant tumors or neoplasms.

本発明の化合物はこのように白血病や固形腫瘍、例えば結腸がん、結腸−直腸がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、肺がん、腎臓がん、及び黒色腫、などの治療に有用である。用いられる用量の範囲は、投与ルート及び治療される患者の年齢、体重、及び状態に依存する。化合物は、例えば非経口的ルートで、例えば筋肉内に、静脈内に、又は巨丸剤輸液（bolus infusion）によって投与することができる。   The compounds of the present invention are thus useful in the treatment of leukemia and solid tumors such as colon cancer, colon-rectal cancer, ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, and melanoma. is there. The range of doses used will depend on the route of administration and the age, weight and condition of the patient being treated. The compounds can be administered, for example, by the parenteral route, for example intramuscularly, intravenously, or by bolus infusion.

ここで用いられる場合、本発明のCPT 誘導体の“治療的に有効な量”とは、丸の増殖を阻害し、又は遅らせ、又は悪性細胞を殺して、悪性腫瘍を後退させ待期させる、すなわち、そのような腫瘍の体積又はサイズを縮小させ、又は腫瘍を全く消失させるような化合物の量を意味する。   As used herein, a “therapeutically effective amount” of a CPT derivative of the present invention refers to inhibiting or slowing the growth of a circle, or killing malignant cells, causing a malignant tumor to recede and wait, ie Means the amount of the compound that reduces the volume or size of such a tumor or completely eliminates the tumor.

ヒトを含めた哺乳類の場合、有効な量は体表面積に基づいて投与することができる。ヒトを含めていろいろなサイズ及び種の動物に関する（体表面の1 m² あたりのmgによる）用量の関係は、E. J. Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50(4) : 219 (1966)に記載されている。体表面積は、個体の身長と体重から近似的に決定される（例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsly, N.Y. pp. 537-538 (1970)を参照）。適当な用量の範囲は、体表面積1 m²あたり本発明の化合物1 乃至1000 mg、例えば50 乃至500 mg/m²である。 For mammals, including humans, an effective amount can be administered based on body surface area. Dose relationships (in mg / m ^{2 of} body surface) for animals of various sizes and species, including humans, are described in EJ Freireich et al., Cancer Chemother. Rep. 50 (4): 219 (1966) Are listed. Body surface area is approximately determined from an individual's height and weight (see, eg, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsly, NY pp. 537-538 (1970)). A suitable dose range is 1 to 1000 mg of the compound of the invention per 1 m ^{2 of} body surface area, for example 50 to 500 mg / m ² .

全ての投与ルートで、用量を投与する細かいタイミングは最適な結果が達成されるように変えることができる。一般に、CPD 誘導体のキャリアとしてIntralipid 20 を用いる場合、患者に到達するCPT誘導体の実際の用量はもっと少なくなる。これは、注射器の壁、針、及び調剤容器でCPT誘導体が一部失われるためである。これは、Intralipid 懸濁液ではよくあることである。もしも綿実油などのキャリアを用いた場合は、CPT誘導体は注射器の壁などにそれほど付着しないので上述のようなロスはそれほど見られない。   For all routes of administration, the precise timing of administering the dose can be varied to achieve optimal results. In general, when using Intralipid 20 as a carrier for CPD derivatives, the actual dose of CPT derivative reaching the patient is much lower. This is due to some loss of CPT derivatives in the syringe wall, needle and dispensing container. This is common with Intralipid suspensions. If a carrier such as cottonseed oil is used, the CPT derivative does not adhere so much to the syringe wall, so the above-mentioned loss is not so much seen.

本発明が提供する方法の別の重要な特徴は、ここでの教示にしたがって投与されるCPT誘導体の見かけの全体的毒性が比較的低いことである。全体的毒性はいろいろな規準によって判定できる。例えば、被験者の体重が最初に記録された（すなわち、治療前の）体重に比べて10%を超えて減少すると、これは毒性の１つの徴候と見なされる。さらに、全体的な移動性と活動性の低下、及び被験者の下痢や膀胱炎も毒性の証拠と解釈される。   Another important feature of the method provided by the present invention is that the apparent overall toxicity of CPT derivatives administered according to the teachings herein is relatively low. Overall toxicity can be determined by various criteria. For example, if a subject's body weight decreases by more than 10% compared to the initially recorded (ie, pre-treatment) body weight, this is considered a sign of toxicity. In addition, reduced overall mobility and activity, and diarrhea and cystitis in subjects are also interpreted as evidence of toxicity.

本発明のプロセス
本発明の別の様態は、カンプトテシン（CPT）又はCPT類似体を化学式R-C(O)X（ここでRはR₁-O-(CH₂)mであり、R₁は本明細書で規定されるようなもの、mは1-10の整数、そしてXは、例えば臭素、塩素、ヒドロキシ、1-11炭素のアルコキシ（例えば、-O(CH₂)mCH₃でmが1-10の整数））又はR-C(O)O-（Rはここで前に規定されたもの）の化合物と反応させて本発明の化合物を製造するプロセスである。好ましくは、XはOH又は低級アルコキシ、例えばエトキシ、である。R₁-O-(CH₂)m-C(O)X として示される化合物は、“オキシアルカノイン酸”又は“オキシアルカノイン酸誘導体”と呼ぶことができる。このようなオキシアルカノイン酸誘導体を得る１つの方法は、適当なアルコール（R₁OH）をオメガ−ハロゲン化アルカン酸と反応させることによる、又はアリルアルコール（例えば、フェノール又は置換されたフェノール）をオメガ−ハロゲン化アルカノエートと反応させて、加水分解することによる。このようなアルカン酸の例としては、2-ブロモ酢酸、3-ブロモプロパン酸、4-ブロモブチル酸、5-ブロモペンタン酸、対応するアルキル・エステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、など、好ましくはエチル）、対応する酸ハロゲン化物（特に、塩化物）、などがあげられる。2-ブロモ酢酸のエチル・エステルが好ましい。酸ハロゲン化物は対応するオキシアルカン酸から調製するのが有用であろう。酸ハロゲン化物は、対応するオキシアルカン酸をハロゲン化物（SOCl2, PCl3, POCl3, PCl5, PBr3,など）と反応させて得られる。酸塩化物が好ましい。オキシアルカン酸又はその誘導体が調製されたら、それをCPT又はCPT類似体と反応させて、CPTの（S）-20 エステル、すなわち、本発明の化合物が形成される。この反応シーケンスは次のように一般化できる：

Processes of the Invention Another aspect of the present invention is the preparation of a camptothecin (CPT) or CPT analog of the formula RC (O) X, where R is R ₁ —O— (CH ₂ ) m, wherein R ₁ is Where m is an integer from 1-10, and X is, for example, bromine, chlorine, hydroxy, 1-11 carbon alkoxy (eg, —O (CH ₂ ) mCH ₃ and m is 1- An integer of 10)) or RC (O) O— (where R is as defined herein before) to produce a compound of the invention. Preferably X is OH or lower alkoxy, such as ethoxy. The compound shown as R ₁ —O— (CH ₂ ) mC (O) X can be referred to as “oxyalkanoic acid” or “oxyalkanoic acid derivative”. One way to obtain such oxyalkanoic acid derivatives is by reacting the appropriate alcohol (R ₁ OH) with an omega-halogenated alkanoic acid or by reacting allyl alcohol (eg phenol or substituted phenol). By reacting with an omega-halogenated alkanoate and hydrolyzing. Examples of such alkanoic acids include 2-bromoacetic acid, 3-bromopropanoic acid, 4-bromobutyric acid, 5-bromopentanoic acid, the corresponding alkyl esters (eg, methyl, ethyl, propyl, etc., preferably Ethyl), the corresponding acid halides (especially chlorides), and the like. The ethyl ester of 2-bromoacetic acid is preferred. It may be useful to prepare the acid halide from the corresponding oxyalkanoic acid. Acid halides are obtained by reacting the corresponding oxyalkanoic acids with halides (SOCl2, PCl3, POCl3, PCl5, PBr3, etc.). Acid chlorides are preferred. Once the oxyalkanoic acid or derivative thereof is prepared, it is reacted with CPT or a CPT analog to form the (S) -20 ester of CPT, ie the compound of the invention. This reaction sequence can be generalized as follows:

ステップ１では、反応条件は用いる反応物質が正確に何であるかによって異なる。一般に、反応で用いられる溶剤は水性か又は非水性である。好ましくは、溶剤は水、水と混合可能な有機溶剤、又はそれらの混合物、である。有用な混合可能な溶剤の例としては、アセトンやジメチルホルムアミド（DMF）があげられる。溶剤が水性である場合、反応のｐＨは塩基性で、例えば10乃至14の範囲、好ましくは12乃至14の範囲、にある。反応温度は、反応物質、及び溶剤によって異なり、約20 ℃から約180 ℃までの範囲、好ましくは約40 ℃から約80 ℃までの範囲、にわたる。反応が完了するのに必要な時間は一般に約10 時間以下であり、好ましくは約2乃至4時間である。   In step 1, the reaction conditions depend on exactly what reactants are used. In general, the solvent used in the reaction is aqueous or non-aqueous. Preferably, the solvent is water, an organic solvent miscible with water, or a mixture thereof. Examples of useful miscible solvents include acetone and dimethylformamide (DMF). When the solvent is aqueous, the pH of the reaction is basic, for example in the range 10-14, preferably in the range 12-14. The reaction temperature depends on the reactants and the solvent, and ranges from about 20 ° C to about 180 ° C, preferably from about 40 ° C to about 80 ° C. The time required to complete the reaction is generally about 10 hours or less, preferably about 2 to 4 hours.

ステップ２では、化学式（C）の化合物が化学式（D）の化合物に加水分解によって変換され、これは一般に２段階で行われる。このステップの反応条件は、反応させる化合物によって異なる。一般に、変換で使用できる溶剤は水性又は非水性であり、好ましくは溶剤は水であり、単独の水又は水と混合可能な有機溶剤と一緒の水である。特に有用な溶剤は、水とDMF、又は水とジオキサンの混合物である。反応の第１段階のｐＨは塩基性であり、例えば10から14までの範囲、好ましくは約12から14までの範囲、にある。適当な無機の塩基、例えばアルカリ土類の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、が有用である。反応温度は、約0 ℃から約60 ℃までの範囲、好ましくは約20 ℃から約25 ℃までの範囲、にある。反応が完了するのに必要な時間は一般に約10 時間以下であり、好ましくは約4時間以下である。次に、混合物は、塩酸など適当な酸によってｐＨが4未満に、例えば3に、酸性化され、標準的な化学合成方法にしたがって酢酸エチルなどの適当な溶剤によって抽出される。   In step 2, the compound of formula (C) is converted to the compound of formula (D) by hydrolysis, which is generally done in two stages. The reaction conditions for this step vary depending on the compound to be reacted. In general, the solvent that can be used in the conversion is aqueous or non-aqueous, preferably the solvent is water, water alone or water with an organic solvent miscible with water. Particularly useful solvents are water and DMF or a mixture of water and dioxane. The pH of the first stage of the reaction is basic, for example in the range of 10 to 14, preferably in the range of about 12 to 14. Any suitable inorganic base, such as an alkaline earth hydroxide, such as sodium hydroxide, is useful. The reaction temperature is in the range from about 0 ° C. to about 60 ° C., preferably in the range from about 20 ° C. to about 25 ° C. The time required to complete the reaction is generally about 10 hours or less, preferably about 4 hours or less. The mixture is then acidified with a suitable acid, such as hydrochloric acid, to a pH of less than 4, for example 3, and extracted with a suitable solvent, such as ethyl acetate, according to standard chemical synthesis methods.

ステップ２’では、化学式Ｃの化合物（すなわち、オキシアルカン酸）が適当な条件の下でSOCl₂, PCl₃, POCl₃, PCl₅, PBr₃,などのハロゲン化剤と反応させることによって対応する酸ハロゲン化物に変換される。 In step 2 ′, the compound of formula C (ie, oxyalkanoic acid) is reacted by reacting with a halogenating agent such as SOCl ₂ , PCl ₃ , POCl ₃ , PCl ₅ , PBr ₃ , etc. under appropriate conditions. Converted to acid halide.

プロセスのステップ３では、化学式（D）の化合物を、20-(S)立体異性体としての本発明の化合物の形成に適当な条件の下でほぼ等モル量のCPT又はCPT類似体と反応させる。反応は、適当なカルボジイミド化合物、例えばジソプロピルカルボジイミド、好ましくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル・カルボジイミド塩酸（EDCI）、及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン（DMAP）の存在下で、適当な溶剤、好ましくは非水性、非極性溶剤、の存在下で行われる。このステップで使用できる溶剤の例としては、ハロゲン化アルカン、例えば、ジクロロメタン又はトリクロロメタン）及びDMFがあげられる。ジクロロメタンは特に有用である。反応温度は、約20 ℃乃至約40 ℃の範囲、好ましくは約20 ℃乃至約25 ℃の範囲、になる。反応が完了するのに必要な時間は、一般に約20時間以下、好ましくは約10時間、である。化学式（Ｉ）の化合物でR₂-R₆の１つがR₁-O(CH₂)_m-C(O)O-でありRがR₁-O(CH₂)_mである化合物は、R₂-R₆の１つ（特にR₄）がヒドロキシデアルCPT類似体を反応させることによって得られるということを注意しておかなければならない。この場合、化合物、例えば10ヒドロキシCPT,を２モル量のオキシアルカン酸と反応させてジ置換されたCPT誘導体が得られる。 In step 3 of the process, the compound of formula (D) is reacted with an approximately equimolar amount of CPT or CPT analog under conditions suitable for the formation of the compounds of the invention as the 20- (S) stereoisomer. . The reaction is carried out in the presence of a suitable carbodiimide compound such as disopropyl carbodiimide, preferably 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI), and 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP). In the presence of a suitable solvent, preferably a non-aqueous, non-polar solvent. Examples of solvents that can be used in this step include halogenated alkanes such as dichloromethane or trichloromethane) and DMF. Dichloromethane is particularly useful. The reaction temperature will be in the range of about 20 ° C to about 40 ° C, preferably in the range of about 20 ° C to about 25 ° C. The time required to complete the reaction is generally about 20 hours or less, preferably about 10 hours. A compound of formula (I) in which one of R ₂ -R ₆ is R ₁ -O (CH ₂ ) _m -C (O) O- and R is R ₁ -O (CH ₂ ) _m is R ₂ one of -R ₆ (particularly R ₄₎ must be kept in mind that is obtained by reacting the hydroxy Torrejon de CPT analog. In this case, a compound, for example 10 hydroxy CPT, is reacted with 2 molar amounts of oxyalkanoic acid to give a disubstituted CPT derivative.

ステップ１で、化学式（A）で表される適当なアルコールとしては次のようなものがある：
ブタノール；
メントール；
4-ニトロフェノール；
セサモール；
2-ブロモ-4-クロロフェノール；
2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノール；
4-ニトロ-2-トリフルオロメチルフェノール；
4-シアノ3,5-ジブロモフェノール；
6-イオド-2-ピコリン-5-ol;
4-(4'-アセチルペペラジノ)フェノール；
4-ブロモ-3-クロロフェノール；
5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェノール；
4-トリフルオロメトキシフェノール；
2-ブロモ-4-フルオロフェノール；
4-アセチル-2-フルオロフェノール；
2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェノール；
4-ヒドロキシキノリン；
4-トリフルオロメチルフェノール；
4-シアノフェノール；
4-シアノフェノール；
4-シアノ-3,5-ジイオドフェノール；
4-シアノ-3-フルオロフェノール；
4-シアノ-3-フルオロフェノール；
2-ベンゾチアゾール；など。 In step 1, suitable alcohols represented by formula (A) include the following:
Butanol;
menthol;
4-nitrophenol;
Sesamol;
2-bromo-4-chlorophenol;
2,6-dichloro-4-fluorophenol;
4-nitro-2-trifluoromethylphenol;
4-cyano 3,5-dibromophenol;
6-iodo-2-picoline-5-ol;
4- (4'-acetylpeperazino) phenol;
4-bromo-3-chlorophenol;
5-bromo-2,3-difluorophenol;
4-trifluoromethoxyphenol;
2-bromo-4-fluorophenol;
4-acetyl-2-fluorophenol;
2-fluoro-5-trifluoromethylphenol;
4-hydroxyquinoline;
4-trifluoromethylphenol;
4-cyanophenol;
4-cyanophenol;
4-cyano-3,5-diiodophenol;
4-cyano-3-fluorophenol;
4-cyano-3-fluorophenol;
2-benzothiazole;

当業者は本明細書の指針によってその他の代表的なアルコールを認識するであろう。   Those skilled in the art will recognize other representative alcohols according to the guidance herein.

ステップ２で、化学式（C）で表される適当なエステルとしては次のようなものがある：
エチル4-ニトロフェノキシアセテート；
エチル3,4-メチレンジオキシフェノキシアセテート；
エチル2-ブロモ-4-クロロフェノキシアセテート；
エチル2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシアセテート；
エチル4-ニトロ-2-トリフルオロメチルフェノキシアセテート；
エチル4-シアノ-3,5-ジブロモフェノキシアセテート；
エチル6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシアセテート；
エチル-4(4'-アセチルピペラジノ)フェノキシアセテート；
エチル4-ブロモ-3-クロロフェノキシアセテート；
エチル5-ブロモ-2,3-ジフルオロフェノキシアセテート；
エチル4-トリフルオロメトキシフェノキシアセテート；
エチル2-ブロモ-4-フルオロフェノキシアセテート；
エチル4-アセチル-2-フルオロフェノキシアセテート；
エチル2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェノキシアセテート；
エチルキノリン-4-オキシアセテート；
エチル4-トリフルオロメチルフェノキシアセテート；
エチル4-シアノフェノキシアセテート；
エチル4-シアノ-3,5-ジイオドフェノキシアセテート；
エチル4-シアノ-3-フルオロフェノキシアセテート；
ベンゾチアゾール-2-オキシアセテート；など。 In Step 2, suitable esters represented by formula (C) include the following:
Ethyl 4-nitrophenoxyacetate;
Ethyl 3,4-methylenedioxyphenoxyacetate;
Ethyl 2-bromo-4-chlorophenoxyacetate;
Ethyl 2,6-dichloro-4-fluorophenoxyacetate;
Ethyl 4-nitro-2-trifluoromethylphenoxyacetate;
Ethyl 4-cyano-3,5-dibromophenoxyacetate;
Ethyl 6-iodo-2-methylpyridine-5-oxyacetate;
Ethyl-4 (4′-acetylpiperazino) phenoxyacetate;
Ethyl 4-bromo-3-chlorophenoxyacetate;
Ethyl 5-bromo-2,3-difluorophenoxyacetate;
Ethyl 4-trifluoromethoxyphenoxyacetate;
Ethyl 2-bromo-4-fluorophenoxyacetate;
Ethyl 4-acetyl-2-fluorophenoxyacetate;
Ethyl 2-fluoro-5-trifluoromethylphenoxyacetate;
Ethylquinoline-4-oxyacetate;
Ethyl 4-trifluoromethylphenoxyacetate;
Ethyl 4-cyanophenoxyacetate;
Ethyl 4-cyano-3,5-diiodophenoxyacetate;
Ethyl 4-cyano-3-fluorophenoxyacetate;
Benzothiazole-2-oxyacetate;

当業者は本明細書の指針によってその他の代表的なエステルを認識するであろう。   Those skilled in the art will recognize other representative esters according to the guidance herein.

ステップ３で、適当なCPT類似体は、この文書で記載されているように7, 9, 10, 11, 又は12位置で置換されたCPTである化合物である。CPT類似体は、当業者に公知の置換基又はこの開示を考えたときに当業者が調製できる置換基で置換することができる。このような類似体を作る仕方又はどこでこのような類似体を購入できるかを教示している代表的な論文は以下の学術誌に見られる（これらは参照によって本明細書に取り込まれる）：
1．J. Med. Chem. 1998, 41, 31-37
2．J. Med. Chem. 2000, 43, 3970-3980
3．J. Med. Chem. 1993, 36, 2689-2700
4．J. Med. Chem. 1991, 34, 98-107
5．J. Med. Chem. 2000, 43, 3963-3969
6．Chem. Pharm. Bull. 39(10) 2574-2580 (1991)
7．Chem. Pharm. Bull. 39(6) 1446-1454 (1991)
8．Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Dec. 1999, p. 2862 - 2868
9．European Journal of Cancer, Vol. 34, No. 10, pp. 1500 - 1503, 1998
10．CANCER RESEARCH 55, 753-760, February 15, 1995
11. Anti-Cancer Drug Design (1998), 13, 145-157
12. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 415-418 In Step 3, a suitable CPT analog is a compound that is a CPT substituted at the 7, 9, 10, 11, or 12 position as described in this document. CPT analogs can be substituted with substituents known to those skilled in the art or those that can be prepared by those skilled in the art in light of this disclosure. Representative papers that teach how to make such analogs or where such analogs can be purchased can be found in the following journals (which are incorporated herein by reference):
1． J. Med. Chem. 1998, 41, 31-37
2． J. Med. Chem. 2000, 43, 3970-3980
3． J. Med. Chem. 1993, 36, 2689-2700
Four. J. Med. Chem. 1991, 34, 98-107
Five. J. Med. Chem. 2000, 43, 3963-3969
6． Chem. Pharm. Bull. 39 (10) 2574-2580 (1991)
7． Chem. Pharm. Bull. 39 (6) 1446-1454 (1991)
8． Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Dec. 1999, p. 2862-2868
9． European Journal of Cancer, Vol. 34, No. 10, pp. 1500-1503, 1998
Ten. CANCER RESEARCH 55, 753-760, February 15, 1995
11. Anti-Cancer Drug Design (1998), 13, 145-157
12. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 415-418

適当なCPT類似体としては次のようなものがあげられる。ここで、名称の後のかっこ内の数字は上でリストした学術誌論文を指す：
カンプトテシン（CPT）；
（20S）-7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT（AKA-イリノテカン）；
（20S）-9-ニトロCPT（1）；
（20S）-7-クロロ-n-プロピルジメチルシリルCPT（2）；
（20S）-10-ヒドロキシ-7-クロロ-n-プロピルジメチルシリルCPT（2）；
（20S）-10-アセトキシ-7-クロロ-n-プロピルジメチルシリルCPT（2）；
（20S）-7-tert-ブチルジメチルシリルCPT（2）；
（20S）-10-ヒドロキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルCPT（2）；
（20S）-10-アセトキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルCPT（2）；
（20S）-9-ヒドロキシCPT（3）；
（20S）-9-アミノCPT（3）；
（20S）-10-アミノCPT（3）；
（20S）-9-アミノ-10-ヒドロキシCPT（3）；
（20S）-9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT（3）；
（20S）-9-メチルアミノCPT；
（20S）-9-メチルCPT（3）；
（20S）-9-ジメチルアミノメチルCPT；
（20S）-9-クロロCPT（3）；
（20S）-9-フルオロCPT（3）；
（20S）-9-ピペリジノCPT；
（20S）-9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（3）-AKAトポテカン）；
（20S）-9-モルホリノメチルCPT（4）；
（20S）-10-ヒドロキシCPT（3）；
（20S）-9,10-ジクロロCPT（3）；
（20S）-10-ブロモCPT（3）
（20S）-10-クロロCPT（3）；
（20S）-10-メチルCPT（3）；
（20S）-10-フルオロCPT（3）；
（20S）-10-ニトロCPT（3）；
（20S）-10,11-メチレンジオキシCPT（3）；
（20S）-10-ホルミルCPT（3）；
（20S）-10-ノニルカルボニルオキシCPT（12）；
（20S）-10-ウンデシルカルボニルオキシCPT（12）；
（20S）-10-ペンタデシルカルボニルオキシCPT（12）；
（20S）-10-ヘプタデシルカルボニルオキシCPT（12）；
（20S）-10-ノナデシルカルボニルオキシCPT（12）；
（20S）-9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT（3）；
（20S）-9-（4-メチルピペラジニルメチル）-10-ヒドロキシ（CPT）（4）；
（20S）-9- [4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノメチル]-10-ヒドロキシ（CPT）（4）；
（20S）-9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
（20S）-9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT（3）；
（20S）-9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
（20S）-9-アセトキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
（20S）-9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
（20S）-9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
（20S）-9-エトキシメチル-10-ヒドロキシCPT（4）；
（20S）-9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
（20S）-9-n-プロピルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（4）；
（20S）-9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（4）；
（20S）-9-シクロヘキシルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（4）；
（20S）-9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT（4）；
（20S）-9-（トリメチルアンモニオ）メチル-10-ヒドロキシCPT、メタンスルフォネート（4）；
（20S）-9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT（4）；
（20S）-9-シアノメチル-10-ヒドロキシCPT（4）；
（20S）-CPT-7-アルデヒド（5）；
（20S）-10-メトキシCPT-7-アルデヒド（5）；
（20S）-7-アセトキシメチルCPT（5）；
（20S）-7-アセトキシメチル-10-メチルCPT（5）；
（20S）-7-シアノ-10-メトキシCPT（5）；
（20S）-7-シアノCPT（5）；
（20S）-7-ホルミルエテニルCPT（5）；
（20S）-7-エトキシカルボニルエテニルCPT（5）；
（20S）-7-シアノエテニルCPT（5）；
（20S）-7-（2,2-ジシアノエテニル）CPT（5）；
（20S）-7-（2-シアノ-2-エトキシカルボニル）エテニルCPT（5）；
（20S）-7-エトキシカルボニルエチルCPT（5）；
（20S）-7-エチルCPT（6）；
（20S）-7-n-プロピルCPT（6）；
（20S）-7-アセトキシメチルCPT（6）；
（20S）-7-n-プロピルカルボニルオキシメチルCPT（6）；
（20S）-7-エトキシカルボニルCPT（6）；
（20S）-7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
（20S）-7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
（20S）-7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
（20S）-7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
（20S）-7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；及び
CPTの（20S）-7-エチル-10-カルバモイルオキシ誘導体、例えば
（20S）-7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-ピペリジノ・カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-（1-ピペラジン）カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-（4-i-プロピルアミノカルボニルメチルピペラジン）カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-[4-(1-ピロリジニル)-ピペラジン]カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-[4-(ジ-n-プロピルアミノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-[4-(ジ-n-ブチルアミノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-[4-(1-ピロリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT（7）；
（20S）-7-エチル-10-[N-メチル-N-2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ]カルボニルオキシCPT（7）；など。 Suitable CPT analogs include the following: Where the number in parentheses after the name refers to the journal article listed above:
Camptothecin (CPT);
(20S) -7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA-irinotecan);
(20S) -9-Nitro CPT (1);
(20S) -7-Chloro-n-propyldimethylsilyl CPT (2);
(20S) -10-hydroxy-7-chloro-n-propyldimethylsilyl CPT (2);
(20S) -10-acetoxy-7-chloro-n-propyldimethylsilyl CPT (2);
(20S) -7-tert-butyldimethylsilyl CPT (2);
(20S) -10-hydroxy-7-tert-butyldimethylsilyl CPT (2);
(20S) -10-acetoxy-7-tert-butyldimethylsilyl CPT (2);
(20S) -9-Hydroxy CPT (3);
(20S) -9-Amino CPT (3);
(20S) -10-Amino CPT (3);
(20S) -9-Amino-10-hydroxy CPT (3);
(20S) -9-Amino-10,11-methylenedioxy CPT (3);
(20S) -9-methylamino CPT;
(20S) -9-methyl CPT (3);
(20S) -9-dimethylaminomethyl CPT;
(20S) -9-Chloro CPT (3);
(20S) -9-FluoroCPT (3);
(20S) -9-piperidino CPT;
(20S) -9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (3) -AKA topotecan);
(20S) -9-morpholinomethyl CPT (4);
(20S) -10-hydroxy CPT (3);
(20S) -9,10-Dichloro CPT (3);
(20S) -10-Bromo CPT (3)
(20S) -10-Chloro CPT (3);
(20S) -10-methyl CPT (3);
(20S) -10-FluoroCPT (3);
(20S) -10-Nitro CPT (3);
(20S) -10,11-Methylenedioxy CPT (3);
(20S) -10-Formyl CPT (3);
(20S) -10-nonylcarbonyloxy CPT (12);
(20S) -10-undecylcarbonyloxy CPT (12);
(20S) -10-pentadecylcarbonyloxy CPT (12);
(20S) -10-heptadecylcarbonyloxy CPT (12);
(20S) -10-Nonadecylcarbonyloxy CPT (12);
(20S) -9-Nitro-10,11-methylenedioxy CPT (3);
(20S) -9- (4-Methylpiperazinylmethyl) -10-hydroxy (CPT) (4);
(20S) -9- [4- (1-Piperidino) -1-piperidinomethyl] -10-hydroxy (CPT) (4);
(20S) -9-Methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
(20S) -9-Chloro-10,11-methylenedioxy CPT (3);
(20S) -9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
(20S) -9-acetoxy-10,11-methylenedioxy CPT;
(20S) -9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
(20S) -9-Aminomethyl-10-hydroxy CPT;
(20S) -9-Ethoxymethyl-10-hydroxy CPT (4);
(20S) -9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
(20S) -9-n-propylaminomethyl-10-hydroxy CPT (4);
(20S) -9-Dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (4);
(20S) -9-cyclohexylaminomethyl-10-hydroxy CPT (4);
(20S) -9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT (4);
(20S) -9- (Trimethylammonio) methyl-10-hydroxy CPT, methanesulfonate (4);
(20S) -9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT (4);
(20S) -9-cyanomethyl-10-hydroxy CPT (4);
(20S) -CPT-7-aldehyde (5);
(20S) -10-methoxy CPT-7-aldehyde (5);
(20S) -7-Acetoxymethyl CPT (5);
(20S) -7-Acetoxymethyl-10-methyl CPT (5);
(20S) -7-cyano-10-methoxy CPT (5);
(20S) -7-cyano CPT (5);
(20S) -7-Formylethenyl CPT (5);
(20S) -7-Ethoxycarbonylethenyl CPT (5);
(20S) -7-cyanoethenyl CPT (5);
(20S) -7- (2,2-dicyanoethenyl) CPT (5);
(20S) -7- (2-cyano-2-ethoxycarbonyl) ethenyl CPT (5);
(20S) -7-Ethoxycarbonylethyl CPT (5);
(20S) -7-ethyl CPT (6);
(20S) -7-n-propyl CPT (6);
(20S) -7-Acetoxymethyl CPT (6);
(20S) -7-n-propylcarbonyloxymethyl CPT (6);
(20S) -7-Ethoxycarbonyl CPT (6);
(20S) -7-ethyl-10-hydroxy CPT;
(20S) -7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
(20S) -7-Methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
(20S) -7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
(20S) -7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT; and
(20S) -7-ethyl-10-carbamoyloxy derivatives of CPT, such as (20S) -7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -piperidino carbonyloxy CPT (7);
(20S) -7-ethyl-10- (1-piperazine) carbonyloxy CPT (7);
(20S) -7-ethyl-10- (4-i-propylaminocarbonylmethylpiperazine) carbonyloxy CPT (7);
(20S) -7-ethyl-10- [4- (1-pyrrolidinyl) -piperazine] carbonyloxy CPT (7);
(20S) -7-ethyl-10- [4- (dimethylamino) -1-piperidino] carbonyloxy CPT (7);
(20S) -7-ethyl-10- [4- (di-n-propylamino) -1-piperidino] carbonyloxy CPT (7);
(20S) -7-ethyl-10- [4- (di-n-butylamino) -1-piperidino] carbonyloxy CPT (7);
(20S) -7-ethyl-10- [4- (1-pyrrolidino) -1-piperidino] carbonyloxy CPT (7);
(20S) -7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy CPT (7);
(20S) -7-ethyl-10- [N-methyl-N-2- (dimethylamino) ethylamino] carbonyloxy CPT (7);

上記の論文の教示に従って、当業者に認められた適当なステップで修正を加えることによって他の同様な化合物も調製できることは当業者には認識されるであろう。   One skilled in the art will recognize that other similar compounds can be prepared in accordance with the teachings of the above articles, with modifications at appropriate steps recognized by those skilled in the art.

ステップ３で、化学式（D）の適当なオキシアルカン酸としては次のようなものがあげられる：
フェノキシ酢酸；
4-フルオロフェノキシ酢酸；
4-ブロモフェノキシ酢酸；
4-イオドフェノキシ酢酸；
4-クロロフェノキシ酢酸；
2,3-ジクロロフェノキシ酢酸；
4-メトキシフェノキシ酢酸；
2-ニトロフェノキシ酢酸；
4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸；
4-シアノ-3-フルオロフェノキシ酢酸；
4-メチルフェノキシ酢酸；
4-クロロ-2-メチルフェノキシ酢酸；
3-ブロモメチルフェノキシ酢酸；
4-ベンジルオキシフェノキシ酢酸；
4-イソプロピルフェノキシ酢酸；
4-ホルミルフェノキシ酢酸；
2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノキシ酢酸；
4-カルボキシフェノキシ酢酸；
2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ酢酸；
3,4-メチレンジオキシフェノキシ酢酸；
6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシ酢酸；
キノリン-4-オキシ酢酸；
（-）-メントキシ酢酸；
7-(カルボキシメトキシ)-3-クロロ-4-メチルクマリン；
7-(カルボキシメトキシ)-4-メチルクマリン；
2-ナフトキシ酢酸；
ベンゾチアゾール-2-オキシ酢酸；
エチルオキシ酢酸；
ブチルオキシ酢酸；
シクロヘキシルオキシ酢酸；
フェノキシプロパン酸；
フェノキシ酪酸；
4-アセチル-2-フルオロフェノキシ酢酸；
4-(4'-アセチルピペラジノ)フェノキシ酢酸；
2-ブロモ-4-クロロフェノキシ酢酸；
2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ酢酸；
2-ブロモ-4-フルオロフェノキシ吉草酸；
4-ブロモ-3-クロロフェノキシ酢酸；
2-クロロフェノキシ酢酸；
3-クロロフェノキシ酢酸；
4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ酢酸；
4-クロロ-2-メチルフェノキシ酪酸；
4-シアノフェノキシ酢酸；
4-シアノ-2,6-ジブロモフェノキシ酢酸；
4-シアノ-2,6-ジイオドフェノキシ酢酸；
3,5-ジトリフルオロメチルフェノキシ酢酸；
2,3-ジフルオロ-5-ブロモフェノキシ酢酸；
2,4-ジクロロフェノキシ酢酸；
2,4-ジクロロフェノキシ酪酸；
2,4-ジメチルフェノキシ酢酸；
4-エチルフェノキシ酢酸；
2-i-プロピル-5-メチルフェノキシ酢酸；
2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸；
3-メトキシフェノキシ酢酸；
4-メトキシフェノキシ酢酸；
4-ニトロフェノキシ酢酸；
4-トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸；
4-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸；など。 In Step 3, suitable oxyalkanoic acids of formula (D) include the following:
Phenoxyacetic acid;
4-fluorophenoxyacetic acid;
4-bromophenoxyacetic acid;
4-iodophenoxyacetic acid;
4-chlorophenoxyacetic acid;
2,3-dichlorophenoxyacetic acid;
4-methoxyphenoxyacetic acid;
2-nitrophenoxyacetic acid;
4-nitro-3-trifluoromethylphenoxyacetic acid;
4-cyano-3-fluorophenoxyacetic acid;
4-methylphenoxyacetic acid;
4-chloro-2-methylphenoxyacetic acid;
3-bromomethylphenoxyacetic acid;
4-benzyloxyphenoxyacetic acid;
4-isopropylphenoxyacetic acid;
4-formylphenoxyacetic acid;
2,3,4,5,6-pentafluorophenoxyacetic acid;
4-carboxyphenoxyacetic acid;
2,6-dichloro-4-fluorophenoxyacetic acid;
3,4-methylenedioxyphenoxyacetic acid;
6-iodo-2-methylpyridine-5-oxyacetic acid;
Quinoline-4-oxyacetic acid;
(-)-Menthoxyacetic acid;
7- (carboxymethoxy) -3-chloro-4-methylcoumarin;
7- (carboxymethoxy) -4-methylcoumarin;
2-naphthoxyacetic acid;
Benzothiazole-2-oxyacetic acid;
Ethyloxyacetic acid;
Butyloxyacetic acid;
Cyclohexyloxyacetic acid;
Phenoxypropanoic acid;
Phenoxybutyric acid;
4-acetyl-2-fluorophenoxyacetic acid;
4- (4'-acetylpiperazino) phenoxyacetic acid;
2-bromo-4-chlorophenoxyacetic acid;
2-bromo-4-fluorophenoxyacetic acid;
2-bromo-4-fluorophenoxyvaleric acid;
4-bromo-3-chlorophenoxyacetic acid;
2-chlorophenoxyacetic acid;
3-chlorophenoxyacetic acid;
4-chloro-3,5-dimethylphenoxyacetic acid;
4-chloro-2-methylphenoxybutyric acid;
4-cyanophenoxyacetic acid;
4-cyano-2,6-dibromophenoxyacetic acid;
4-cyano-2,6-diiodophenoxyacetic acid;
3,5-ditrifluoromethylphenoxyacetic acid;
2,3-difluoro-5-bromophenoxyacetic acid;
2,4-dichlorophenoxyacetic acid;
2,4-dichlorophenoxybutyric acid;
2,4-dimethylphenoxyacetic acid;
4-ethylphenoxyacetic acid;
2-i-propyl-5-methylphenoxyacetic acid;
2-fluoro-5-trifluoromethylphenoxyacetic acid;
3-methoxyphenoxyacetic acid;
4-methoxyphenoxyacetic acid;
4-nitrophenoxyacetic acid;
4-trifluoromethoxyphenoxyacetic acid;
4-trifluoromethylphenoxyacetic acid;

当業者は、他の同様なオキシアルカン酸が商業的な源から入手でき、あるいは当業者に認められている手順で調製でき、ステップ３で用いて本発明の化合物を製造できることを認識するであろう。CPT類似体のリストに示された化合物を化学式（D）の化合物のリストに示された化合物と、反応条件に関する指針に従って反応させることによって本発明の化合物が得られる。これらの化合物は、程度の多少はあれ、所望の特性を示す。このファミリーの化合物のうち好ましいサブグループに関する指針をここで提供する。   Those skilled in the art will recognize that other similar oxyalkanoic acids are available from commercial sources or can be prepared by procedures recognized by those skilled in the art and can be used in Step 3 to produce the compounds of the present invention. Let's go. The compounds of the present invention are obtained by reacting the compounds shown in the list of CPT analogs with the compounds shown in the list of compounds of formula (D) according to the guidelines for the reaction conditions. These compounds, to some extent, exhibit the desired properties. Guidance on preferred subgroups of this family of compounds is provided here.

実施例
以下の実施例は、本発明の部分として含まれる代表的な化合物を提供する。実施例はまた、化合物の有用性をはっきりさせるために役立つin vitro及びin vivoの分析も記述する。実施例1-28のカンプトテシン・エステルは、対応するオキシ酢酸とカンプトテシンによって調製された。実施例全体にわたって、化合物の名称として適当な場合には化学式を用いる（例えば、NaHCO₃は重炭酸ナトリウムである）。 Examples The following examples provide representative compounds included as part of the present invention. The examples also describe in vitro and in vivo analyzes that serve to clarify the utility of the compounds. The camptothecin ester of Examples 1-28 was prepared with the corresponding oxyacetic acid and camptothecin. Throughout the examples, chemical formulas are used where appropriate for compound names (eg, NaHCO ₃ is sodium bicarbonate).

本実施例は、4-フルオロフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
A. 4-フルオロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000417） This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 4-fluorophenoxyacetic acid.
A. Camptothecin-20-O-ester of 4-fluorophenoxyacetic acid (000417)

カンプトテシン（30 mg, 0.086 mmol）、4-フルオロフェノキシ酢酸（30 mg, 0.18 mmol）、EDCI （60 mg, 0.31 mmol）、DMAP （5 mg, 0.047 mmol）及びジクロロメタン（5 ml）の混合物を室温で20時間（h）攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して33 mgのカンプトテシン-20-O-4-フルオロフェノキシアセテートが得られた、収率：76.7%、mp 227-229 ℃(dec.)。 A mixture of camptothecin (30 mg, 0.086 mmol), 4-fluorophenoxyacetic acid (30 mg, 0.18 mmol), EDCI (60 mg, 0.31 mmol), DMAP (5 mg, 0.047 mmol) and dichloromethane (5 ml) at room temperature Stir for 20 hours (h), then add dichloromethane (20 ml) to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) and 33 mg camptothecin-20-O-4-fluorophenoxyacetate The yield was 76.7%, mp 227-229 ° C. (dec.).

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.25(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 1H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.19(s, 1H, Ar-H), 6.97(s, 2H, Ar-H), 6.88(m, 2H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.40(d, 1H, H17), 5.29(s, 2H, H5), 4.80(q, 2H, OCH₂CO), 2.25(d, 2H, CH₂), 0.97(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.41 (s, 1H, Ar—H), 8.25 (d, 1H, Ar—H), 7.96 (d, 1H, Ar— H), 7.86 (t, 1H, Ar-H), 7.69 (t, 1H, Ar-H), 7.19 (s, 1H, Ar-H), 6.97 (s, 2H, Ar-H), 6.88 (m , 2H, Ar-H), 5.68 (d, 1H, H17), 5.40 (d, 1H, H17), 5.29 (s, 2H, H5), 4.80 (q, 2H, OCH ₂ CO), 2.25 (d, _{2H, CH 2), 0.97 (} t, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、4-ブロモフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 4-bromophenoxyacetic acid.

A. 4-ブロモフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000315)
カンプトテシン（30 mg, 0.086 mmol）、4-ブロモフェノキシ酢酸（41 mg, mmol）、EDCI （60 mg, 0.31 mmol）、DMAP （5 mg, 0.047 mmol）及びジクロロメタン（5 ml）の混合物を室温で20時間（h）攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をエチル酢酸から再結晶させて42 mgのカンプトテシン-20-O-4-ブロモフェノキシアセテートが得られた、収率：87.1%、mp 232-234 ℃(dec.)。 A. Camptothecin-20-O-ester of 4-bromophenoxyacetic acid (000315)
A mixture of camptothecin (30 mg, 0.086 mmol), 4-bromophenoxyacetic acid (41 mg, mmol), EDCI (60 mg, 0.31 mmol), DMAP (5 mg, 0.047 mmol) and dichloromethane (5 ml) at room temperature Stir for time (h), then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was recrystallized from ethyl acetate to give 42 mg of camptothecin-20-O-4-bromophenoxyacetate, yield: 87.1%, mp 232-234 ° C (dec.).

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.67(s, 1H, Ar-H), 8.26(d, 1H, Ar-H), 8.10(d, 1H, Ar-H), 7.90(t, 1H, Ar-H), 7.73(t, 1H, Ar-H), 7.43(d, 2H, Ar-H), 7.23(s, 1H, Ar-H), 6.97(d, 2H, Ar-H), 5.53(d, 1H, H17), 5.45(d, 1H, H17), 5.31(s, 2H, H5), 5.15, 5.00(dd, 2H, OCH₂CO), 2.08(d, 2H, CH₂), 1.02(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.67 (s, 1H, Ar-H), 8.26 (d, 1H, Ar-H), 8.10 (d, 1H, Ar- H), 7.90 (t, 1H, Ar-H), 7.73 (t, 1H, Ar-H), 7.43 (d, 2H, Ar-H), 7.23 (s, 1H, Ar-H), 6.97 (d , 2H, Ar-H), 5.53 (d, 1H, H17), 5.45 (d, 1H, H17), 5.31 (s, 2H, H5), 5.15, 5.00 (dd, 2H, OCH ₂ CO), 2.08 ( _{d, 2H, CH 2),} 1.02 (t, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、4-イオドフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
A. 4-イオドフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000413) This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 4-iodophenoxyacetic acid.
A. Camptothecin-20-O-ester of 4-iodophenoxyacetic acid (000413)

カンプトテシン（30 mg, 0.086 mmol）、4-イオドフェノキシ酢酸（36 mg, 0.18 mmol）、EDCI （60 mg, 0.31 mmol）、DMAP （5 mg, 0.047 mmol）及びジクロロメタン（5 ml）の混合物を室温で20h攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して46 mgのカンプトテシン-20-O-4-フルオロフェノキシアセテートが得られた、収率：88.0%、mp 228-230 ℃。 A mixture of camptothecin (30 mg, 0.086 mmol), 4-iodophenoxyacetic acid (36 mg, 0.18 mmol), EDCI (60 mg, 0.31 mmol), DMAP (5 mg, 0.047 mmol) and dichloromethane (5 ml) at room temperature For 20 h, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 46 mg of camptothecin-20-O-4-fluorophenoxyacetate Yield: 88.0%, mp 228-230 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.29(d, 1H, Ar-H), 7.98(d, 1H, Ar-H), 7.88(t, 1H, Ar-H), 7.70(t, 1H, Ar-H), 7.56(s, 2H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 6.71(m, 2H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.40(d, 1H, H17), 5.29(s, 2H, H5), 4.82(q, 2H, OCH₂CO), 2.25(d, 2H, CH₂), 0.97(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.41 (s, 1H, Ar—H), 8.29 (d, 1H, Ar—H), 7.98 (d, 1H, Ar— H), 7.88 (t, 1H, Ar-H), 7.70 (t, 1H, Ar-H), 7.56 (s, 2H, Ar-H), 7.22 (s, 1H, Ar-H), 6.71 (m , 2H, Ar-H), 5.68 (d, 1H, H17), 5.40 (d, 1H, H17), 5.29 (s, 2H, H5), 4.82 (q, 2H, OCH ₂ CO), 2.25 (d, _{2H, CH 2), 0.97 (} t, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、4-クロロフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 4-chlorophenoxyacetic acid.

A. 4-クロロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000517)
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-クロロフェノキシ酢酸（12 mg, 0.064 mmol）、EDCI （30 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20h攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して12 mgのカンプトテシン-20-O-4-クロロフェノキシアセテートが得られた、収率：80.0%、mp 199-202 ℃ (dec.)。 A. Camptothecin-20-O-ester of 4-chlorophenoxyacetic acid (000517)
A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 4-chlorophenoxyacetic acid (12 mg, 0.064 mmol), EDCI (30 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) at room temperature Stir for 20 h, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 12 mg of camptothecin-20-O-4-chlorophenoxyacetate Was obtained, yield: 80.0%, mp 199-202 ° C. (dec.).

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.25(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 1H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.19(m, 3H, Ar-H), 6.85(d, 2H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.40(d, 1H, H17), 5.29(s, 2H, H5), 4.81(q, 2H, OCH₂CO), 2.25(d, 2H, CH₂), 0.97(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.41 (s, 1H, Ar—H), 8.25 (d, 1H, Ar—H), 7.96 (d, 1H, Ar— H), 7.86 (t, 1H, Ar-H), 7.69 (t, 1H, Ar-H), 7.19 (m, 3H, Ar-H), 6.85 (d, 2H, Ar-H), 5.68 (d , 1H, H17), 5.40 (d, 1H, H17), 5.29 (s, 2H, H5), 4.81 (q, 2H, OCH ₂ CO), 2.25 (d, 2H, CH ₂ ), 0.97 (t, 3H , CH ₃ ).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、2,3-ジクロロフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 2,3-dichlorophenoxyacetic acid.

A. 2,3-ジクロロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000412)
カンプトテシン（30 mg, 0.086 mmol）、2,3-ジクロロフェノキシ酢酸（42 mg, 0.18 mmol）、EDCI （60 mg, 0.31 mmol）、DMAP （5 mg, 0.047 mmol）及びジクロロメタン（5 ml）の混合物を室温で20h攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して41 mgのカンプトテシン-20-O-2,3-ジクロロフェノキシアセテートが得られた、収率：86.5%、mp 238-239 ℃。 A. Camptothecin-20-O-ester of 2,3-dichlorophenoxyacetic acid (000412)
A mixture of camptothecin (30 mg, 0.086 mmol), 2,3-dichlorophenoxyacetic acid (42 mg, 0.18 mmol), EDCI (60 mg, 0.31 mmol), DMAP (5 mg, 0.047 mmol) and dichloromethane (5 ml) Stir at room temperature for 20 h, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 41 mg of camptothecin-20-O-2,3-dichloro Phenoxyacetate was obtained, yield: 86.5%, mp 238-239 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.25(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 1H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.21(s, 1H, Ar-H), 7.14(s, 1H, Ar-H), 7.10(s, 1H, Ar-H), 6.85(s, 1H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.41(d, 1H, H17), 5.29(s, 2H, H5), 4.93(q, 2H, OCH₂CO), 2.25(d, 2H, CH₂), 0.98(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.41 (s, 1H, Ar—H), 8.25 (d, 1H, Ar—H), 7.96 (d, 1H, Ar— H), 7.86 (t, 1H, Ar-H), 7.69 (t, 1H, Ar-H), 7.21 (s, 1H, Ar-H), 7.14 (s, 1H, Ar-H), 7.10 (s , 1H, Ar-H), 6.85 (s, 1H, Ar-H), 5.68 (d, 1H, H17), 5.41 (d, 1H, H17), 5.29 (s, 2H, H5), 4.93 (q, 2H, OCH ₂ CO), 2.25 (d, 2H, CH ₂ ), 0.98 (t, 3H, CH ₃ ).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、4-メトキシフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 4-methoxyphenoxyacetic acid.

A. 4-メトキシフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000314）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-メトキシフェノキシ酢酸（11 mg, 0.060 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して13 mgのカンプトテシン-20-O-4-メトキシフェノキシアセテートが得られた、収率：88.4%、mp 242-245 ℃. A. Camptothecin-20-O-ester of 4-methoxyphenoxyacetic acid (000314)
A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 4-methoxyphenoxyacetic acid (11 mg, 0.060 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) at room temperature Stir for 20 hours, then add dichloromethane (20 ml) to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) and 13 mg of camptothecin-20-O-4-methoxyphenoxyacetate Was obtained, yield: 88.4%, mp 242-245 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.40(s, 1H, Ar-H), 8.26(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 1H, Ar-H), 7.85(t, 1H, Ar-H), 7.68(t, 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 6.86(t, 2H, Ar-H), 6.78(d, 2H, Ar-H), 5.67(d, 1H, H17), 5.43(d, 1H, H17), 5.29(s, 2H, H5), 4.78(q, 2H, OCH₂CO),3.61(s, 3H, OCH₃), 2.25(d, 2H, CH₂), 0.97(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ 8.40 (s, 1H, Ar—H), 8.26 (d, 1H, Ar—H), 7.95 (d, 1H, Ar— H), 7.85 (t, 1H, Ar-H), 7.68 (t, 1H, Ar-H), 7.22 (s, 1H, Ar-H), 6.86 (t, 2H, Ar-H), 6.78 (d , 2H, Ar-H), 5.67 (d, 1H, H17), 5.43 (d, 1H, H17), 5.29 (s, 2H, H5), 4.78 (q, 2H, OCH ₂ CO), 3.61 (s, 3H, OCH ₃ ), 2.25 (d, 2H, CH ₂ ), 0.97 (t, 3H, CH ₃ ).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、2-ニトロフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
A. 2-ニトロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000411） This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 2-nitrophenoxyacetic acid.
A. Camptothecin-20-O-ester of 2-nitrophenoxyacetic acid (000411)

カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、2-ニトロフェノキシ酢酸（8.2 mg, 0.042 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して8.0 mgのカンプトテシン-20-O-4-メトキシフェノキシアセテートが得られた、収率：52.3%、mp 232-234 ℃. A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 2-nitrophenoxyacetic acid (8.2 mg, 0.042 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) at room temperature Stir for 20 hours, then add dichloromethane (20 ml) to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) and 8.0 mg camptothecin-20-O-4-methoxyphenoxyacetate Was obtained, yield: 52.3%, mp 232-234 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.26(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 2H, Ar-H), 7.85(m, 2H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.55(t, 1H, Ar-H), 7.20(s, 1H, Ar-H), 7.08(m, 2H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.41(d, 1H, H17), 5.29(s, 2H, H5), 4.99(q, 2H, OCH₂CO), 2.25(d, 2H, CH₂), 0.98(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.41 (s, 1H, Ar—H), 8.26 (d, 1H, Ar—H), 7.95 (d, 2H, Ar— H), 7.85 (m, 2H, Ar-H), 7.69 (t, 1H, Ar-H), 7.55 (t, 1H, Ar-H), 7.20 (s, 1H, Ar-H), 7.08 (m , 2H, Ar-H), 5.68 (d, 1H, H17), 5.41 (d, 1H, H17), 5.29 (s, 2H, H5), 4.99 (q, 2H, OCH ₂ CO), 2.25 (d, _{2H, CH 2), 0.98 (} t, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、4-メチルフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 4-methylphenoxyacetic acid.

A. 4-メチルフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000518）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-メチルフェノキシ酢酸（10 mg, 0.63 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して12.5 mgのカンプトテシン-20-O-4-メチルフェノキシアセテートが得られた、収率：88.0%、mp 229-233 ℃. A. Camptothecin-20-O-ester of 4-methylphenoxyacetic acid (000518)
A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 4-methylphenoxyacetic acid (10 mg, 0.63 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) at room temperature Stir for 20 hours, then add dichloromethane (20 ml) to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the obtained solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) and 12.5 mg of camptothecin-20-O-4-methylphenoxyacetate The yield was 88.0%, mp 229-233 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.42(s, 1H, Ar-H), 8.28(d, 1H, Ar-H), 8.20(d, 2H, Ar-H), 7.96(t, 1H, Ar-H), 7.72(t, 1H, Ar-H), 7.19(s, 1H, Ar-H), 7.02(d, 2H, Ar-H), 5.71(d, 1H, H17), 5.42(d, 1H, H17), 5.30(q, 2H, H5), 4.99(q, 2H, OCH₂CO), 3.61(s, 3H, OCH3), 2.25(d, 2H, CH₂), 0.97(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.42 (s, 1H, Ar—H), 8.28 (d, 1H, Ar—H), 8.20 (d, 2H, Ar— H), 7.96 (t, 1H, Ar-H), 7.72 (t, 1H, Ar-H), 7.19 (s, 1H, Ar-H), 7.02 (d, 2H, Ar-H), 5.71 (d , 1H, H17), 5.42 (d, 1H, H17), 5.30 (q, 2H, H5), 4.99 (q, 2H, OCH ₂ CO), 3.61 (s, 3H, OCH3), 2.25 (d, 2H, _{CH 2), 0.97 (t,} 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、4-クロロ-2-メチルフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 4-chloro-2-methylphenoxyacetic acid.

A. 4-クロロ-2-メチルフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000127）
カンプトテシン（30 mg, 0.086 mmol）、4-クロロ-2-メチルフェノキシ酢酸（30 mg, 0.15 mmol）、EDCI （50 mg, 0.26 mmol）、DMAP （5 mg, 0.05 mmol）及びジクロロメタン（4 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（20 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して32 mgのカンプトテシン-20-O-4-クロロ-2-メチルフェノキシアセテートが得られた、収率：70.2%、mp 210-212 ℃. A. Camptothecin-20-O-ester of 4-chloro-2-methylphenoxyacetic acid (000127)
Of camptothecin (30 mg, 0.086 mmol), 4-chloro-2-methylphenoxyacetic acid (30 mg, 0.15 mmol), EDCI (50 mg, 0.26 mmol), DMAP (5 mg, 0.05 mmol) and dichloromethane (4 ml) The mixture was stirred at room temperature for 20 hours and then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (20 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 32 mg of camptothecin-20-O-4-chloro-2 -Methylphenoxyacetate was obtained, yield: 70.2%, mp 210-212 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.28(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 2H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.20(s, 1H, Ar-H), 7.12(d, 2H, Ar-H), 7.08(s, 1H, Ar-H), 6.70(d, 1H, Ar-H), 5.71(d, 1H, H17), 5.42(d, 2H, H17), 5.29(q, 2H, H5), 4.85(q, 2H, OCH₂CO), 2.23(s, 3H, Ar-CH₃), 2.20(d, 2H, CH₂), 0.98(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.41 (s, 1H, Ar—H), 8.28 (d, 1H, Ar—H), 7.96 (d, 2H, Ar— H), 7.86 (t, 1H, Ar-H), 7.20 (s, 1H, Ar-H), 7.12 (d, 2H, Ar-H), 7.08 (s, 1H, Ar-H), 6.70 (d , 1H, Ar-H), 5.71 (d, 1H, H17), 5.42 (d, 2H, H17), 5.29 (q, 2H, H5), 4.85 (q, 2H, OCH ₂ CO), 2.23 (s, _{3H, Ar-CH 3),} 2.20 (d, 2H, CH 2), 0.98 (t, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、7-（カルボキシメトキシ）-3-クロロ-4-メチルクマリンの非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
A. 7-（カルボキシメトキシ）-3-クロロ-4-メチルクマリンのカンプトテシン-20-O-エステル（000129） This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 7- (carboxymethoxy) -3-chloro-4-methylcoumarin.
A. Camptothecin-20-O-ester of 7- (carboxymethoxy) -3-chloro-4-methylcoumarin (000129)

カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、7-（カルボキシメトキシ）-3-クロロ-4-メチルクマリン（11 mg, 0.042 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して12 mgの7-（カルボキシメトキシ）-3-クロロ-4-メチルクマリンのカンプトテシン-20-O-エステルが得られた、収率：69.8%、mp 147-150 ℃. Camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 7- (carboxymethoxy) -3-chloro-4-methylcoumarin (11 mg, 0.042 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and A mixture of dichloromethane (3 ml) was stirred at room temperature for 20 hours, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 12 mg of 7- (carboxymethoxy) -3-chloro- The camptothecin-20-O-ester of 4-methylcoumarin was obtained, yield: 69.8%, mp 147-150 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.42(s, 1H, Ar-H), 8.18(d, 1H, Ar-H), 7.97(d, 1H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.68(t, 1H, Ar-H), 7.48(d, 1H, Ar-H), 7.15(s, 1H, Ar-H), 6.86(t, 1H, Ar-H), 6.75(s, 1H, Ar-H), 5.69(d, 1H, H17), 5.43(d, 1H, H17), 5.42(s, 2H, H5), 4.90(q, 2H, OCH₂CO), 2.31(s, 3H, Ar-CH₃), 2.25(d, 2H, CH₂), 0.97(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.42 (s, 1H, Ar—H), 8.18 (d, 1H, Ar—H), 7.97 (d, 1H, Ar— H), 7.86 (t, 1H, Ar-H), 7.68 (t, 1H, Ar-H), 7.48 (d, 1H, Ar-H), 7.15 (s, 1H, Ar-H), 6.86 (t , 1H, Ar-H), 6.75 (s, 1H, Ar-H), 5.69 (d, 1H, H17), 5.43 (d, 1H, H17), 5.42 (s, 2H, H5), 4.90 (q, _{2H, OCH 2 CO), 2.31} (s, 3H, Ar-CH 3), 2.25 (d, 2H, CH 2), 0.97 (t, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、2-ナフトキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 2-naphthoxyacetic acid.

A. 2-ナフトキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000224）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、2-ナフトキシ酢酸（8.5 mg, 0.042 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して12.5 mgのカンプトテシン-20-O-2-ナフトキシアセテートが得られた、収率：81.7%、mp 250-253 ℃. A. Camptothecin-20-O-ester of 2-naphthoxyacetic acid (000224)
A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 2-naphthoxyacetic acid (8.5 mg, 0.042 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) at room temperature 20 Stir for hours, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the obtained solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) and 12.5 mg of camptothecin-20-O-2-naphthoxyacetate Was obtained, yield: 81.7%, mp 250-253 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.40(s, 1H, Ar-H), 8.20(d, 1H, Ar-H), 7.97(d, 1H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.70(m, 3H, Ar-H), 7.20(m, 6H, Ar-H), 5.69(d, 1H, H17), 5.44(d, 1H, H17), 5.25(d, 2H, H5), 4.96(s, 2H, OCH₂CO), 2.25(dm, 2H, CH₂), 0.98(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ 8.40 (s, 1H, Ar—H), 8.20 (d, 1H, Ar—H), 7.97 (d, 1H, Ar— H), 7.86 (t, 1H, Ar-H), 7.70 (m, 3H, Ar-H), 7.20 (m, 6H, Ar-H), 5.69 (d, 1H, H17), 5.44 (d, 1H , H17), 5.25 (d, 2H, H5), 4.96 (s, 2H, OCH 2 CO), 2.25 (dm, 2H, CH 2), 0.98 (t, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、3-ブロモメチルフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 3-bromomethylphenoxyacetic acid.

A. 3-ブロモメチルフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000501）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、3-ブロモメチルフェノキシ酢酸（15 mg, 0.63 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して12 mgのカンプトテシン-20-O-3-ブロモメチルフェノキシアセテートが得られた、収率：72.7%、mp 226-228 ℃. A. Camptothecin-20-O-ester of 3-bromomethylphenoxyacetic acid (000501)
A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 3-bromomethylphenoxyacetic acid (15 mg, 0.63 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) at room temperature For 20 hours, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 12 mg of camptothecin-20-O-3-bromomethylphenoxy. Acetate was obtained, yield: 72.7%, mp 226-228 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.24(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 2H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.40(d, 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 6.81(s, 1H, Ar-H), 6.64(d, 1H, Ar-H), 5.67(d, 1H, H17), 5.43(d, 1H, H17), 5.29(s, 2H, H5), 4.80(d, 2H, OCH₂CO), 3.72(s, 3H, Ar-CH₂Br), 2.25(d, 2H, CH₂), 0.97(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.41 (s, 1H, Ar—H), 8.24 (d, 1H, Ar—H), 7.95 (d, 2H, Ar— H), 7.86 (t, 1H, Ar-H), 7.69 (t, 1H, Ar-H), 7.40 (d, 1H, Ar-H), 7.22 (s, 1H, Ar-H), 6.81 (s , 1H, Ar-H), 6.64 (d, 1H, Ar-H), 5.67 (d, 1H, H17), 5.43 (d, 1H, H17), 5.29 (s, 2H, H5), 4.80 (d, _{2H, OCH 2 CO), 3.72} (s, 3H, Ar-CH 2 Br), 2.25 (d, 2H, CH 2), 0.97 (t, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、4-ベンジルオキシフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 4-benzyloxyphenoxyacetic acid.

A. 4-ベンジルオキシフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000425）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-ベンジルオキシフェノキシ酢酸（16 mg, 0.063 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して12 mgのカンプトテシン-20-O-4-ベンジルオキシフェノキシアセテートが得られた、収率：71.0%、mp 218-220 ℃. A. Camptothecin-20-O-ester of 4-benzyloxyphenoxyacetic acid (000425)
A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 4-benzyloxyphenoxyacetic acid (16 mg, 0.063 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) at room temperature For 20 hours, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 12 mg of camptothecin-20-O-4-benzyloxyphenoxy. Acetate was obtained, yield: 71.0%, mp 218-220 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.39(s, 1H, Ar-H), 8.27(d, 1H, Ar-H), 7.94(d, 2H, Ar-H), 7.81(t, 1H, Ar-H), 7.66(t, 1H, Ar-H), 7.32(m, 6H, Ar-H), 6.87(s, 4H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.43(d, 1H, H17), 5.29(q, 2H, H5), 4.84(q, 2H, OCH₂CO), 4.79(q, 2H, OCH₂Ar), 2.25(d, 2H, CH₂), 0.98(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ 8.39 (s, 1H, Ar—H), 8.27 (d, 1H, Ar—H), 7.94 (d, 2H, Ar— H), 7.81 (t, 1H, Ar-H), 7.66 (t, 1H, Ar-H), 7.32 (m, 6H, Ar-H), 6.87 (s, 4H, Ar-H), 5.68 (d , 1H, H17), 5.43 (d, 1H, H17), 5.29 (q, 2H, H5), 4.84 (q, 2H, OCH ₂ CO), 4.79 (q, 2H, OCH ₂ Ar), 2.25 (d, _{2H, CH 2), 0.98 (} t, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、4-イソプロピルフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 4-isopropylphenoxyacetic acid.

A. 4-イソプロピルフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000418）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-イソプロピルフェノキシ酢酸（8 mg, 0.42 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して12 mgのカンプトテシン-20-O-4-イソプロピルフェノキシアセテートが得られた、収率：80.0%、mp 208-210 ℃. A. Camptothecin-20-O-ester of 4-isopropylphenoxyacetic acid (000418)
A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 4-isopropylphenoxyacetic acid (8 mg, 0.42 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) at room temperature Stir for 20 hours, then add dichloromethane (20 ml) to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) and 12 mg of camptothecin-20-O-4-isopropylphenoxyacetate Was obtained, yield: 80.0%, mp 208-210 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.42(s, 1H, Ar-H), 8.23(d, 1H, Ar-H), 7.98(d, 1H, Ar-H), 7.85(t, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.10(s, 2H, Ar-H), 6.84(d, 2H, Ar-H), 5.63(d, 1H, H17), 5.25(q, 2H, H5), 4.84(q, 2H, OCH₂CO), 2.72(m, 1H, CHMe₂), 2.21(dm, 2H, CH₂), 1.00(m, 9H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.42 (s, 1H, Ar—H), 8.23 (d, 1H, Ar—H), 7.98 (d, 1H, Ar— H), 7.85 (t, 1H, Ar-H), 7.69 (t, 1H, Ar-H), 7.10 (s, 2H, Ar-H), 6.84 (d, 2H, Ar-H), 5.63 (d , 1H, H17), 5.25 (q, 2H, H5), 4.84 (q, 2H, OCH ₂ CO), 2.72 (m, 1H, CHMe ₂ ), 2.21 (dm, 2H, CH ₂ ), 1.00 (m, 9H, CH ₃ ).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、4-ホルミルフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 4-formylphenoxyacetic acid.

A. 4-ホルミルフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000313）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-ホルミルフェノキシ酢酸（7.6 mg, 0.42 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して9.6 mgのカンプトテシン-20-O-4-ホルミルフェノキシアセテートが得られた、収率：65.8%、mp 205-207 ℃. A. Camptothecin-20-O-ester of 4-formylphenoxyacetic acid (000313)
A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 4-formylphenoxyacetic acid (7.6 mg, 0.42 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) at room temperature Stir for 20 hours, then add dichloromethane (20 ml) to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) and 9.6 mg camptothecin-20-O-4-formylphenoxyacetate The yield was 65.8%, mp 205-207 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ9.78(s, 1H, Ar-H), 8.70(s, 1H, Ar-H), 8.28(d, 1H, Ar-H), 8.14(d, 1H, Ar-H), 7.93(t, 1H, Ar-H), 7.89(d, 2H, Ar-H), 7.75(t, 1H, Ar-H), 7.20(d, 2H, Ar-H), 5.58(d, 1H, H17), 5.47(d, 1H, H17), 5.33(s, 2H, H5), 5.16(d, 2H, OCH₂CO), 2.25(m, 2H, CH₂), 1.00(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ9.78 (s, 1H, Ar-H), 8.70 (s, 1H, Ar-H), 8.28 (d, 1H, Ar- H), 8.14 (d, 1H, Ar-H), 7.93 (t, 1H, Ar-H), 7.89 (d, 2H, Ar-H), 7.75 (t, 1H, Ar-H), 7.20 (d , 2H, Ar-H), 5.58 (d, 1H, H17), 5.47 (d, 1H, H17), 5.33 (s, 2H, H5), 5.16 (d, 2H, OCH ₂ CO), 2.25 (m, _{2H, CH 2), 1.00 (} t, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。
A. 2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000410） This example illustrates how to prepare unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-esters of 2,3,4,5,6-pentafluorophenoxyacetic acid.
A. Camptothecin-20-O-ester of 2,3,4,5,6-pentafluorophenoxyacetic acid (000410)

カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノキシ酢酸（10 mg, 0.042 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して5 mgのカンプトテシン-20-O- 2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェノキシアセテートが得られた、収率：30.5%、mp 210-213 ℃。 Camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 2,3,4,5,6-pentafluorophenoxyacetic acid (10 mg, 0.042 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) of the mixture was stirred at room temperature for 20 hours, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 5 mg of camptothecin-20-O-2,3,4 , 5,6-pentafluorophenoxyacetate was obtained, yield: 30.5%, mp 210-213 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.23(d, 1H, Ar-H), 7.97(d, 2H, Ar-H), 7.85(t, 1H, Ar-H), 7.68(t, 1H, Ar-H), 7.17(d, 1H, Ar-H), 5.65(d, 1H, H17), 5.40(d, 1H, H17), 5.30(s, 2H, H5), 4.99(s, 2H, OCH₂CO), 2.25(d, 2H, CH₂), 0.98(s, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.41 (s, 1H, Ar—H), 8.23 (d, 1H, Ar—H), 7.97 (d, 2H, Ar— H), 7.85 (t, 1H, Ar-H), 7.68 (t, 1H, Ar-H), 7.17 (d, 1H, Ar-H), 5.65 (d, 1H, H17), 5.40 (d, 1H , H17), 5.30 (s, 2H, H5), 4.99 (s, 2H, OCH 2 CO), 2.25 (d, 2H, CH 2), 0.98 (s, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、4-カルボキシフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 4-carboxyphenoxyacetic acid.

A. 4-カルボキシフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000725）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-カルボキシフェノキシ酢酸（40 mg, 0.20 mmol）、EDCI （65 mg, 0.34 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（2 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 7:3）で分離して27 mgのカンプトテシン-20-O- 4-カルボキシフェノキシアセテートが得られた、収率：59.6%、mp 243-245 ℃. A. Camptothecin-20-O-ester of 4-carboxyphenoxyacetic acid (000725)
A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 4-carboxyphenoxyacetic acid (40 mg, 0.20 mmol), EDCI (65 mg, 0.34 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (2 ml) at room temperature Stir for 20 hours, then add dichloromethane (20 ml) to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 7: 3) and 27 mg of camptothecin-20-O-4-carboxyphenoxyacetate Was obtained, yield: 59.6%, mp 243-245 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.29(d, 1H, Ar-H), 8.03(d, 2H, Ar-H), 7.96(d, 1H, Ar-H), 7.86(s, 1H, Ar-H), 7.68(s, 1H, Ar-H), 7.23(s, 1H, Ar-H), 6.98(d, 2H, Ar-H), 5.69(d, 1H, H17), 5.41(d, 1H, H17), 5.31(q, 2H, H5), 4.92(q, 2H, OCH₂CO), 2.23(d, 2H, CH₂), 0.98(s, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.41 (s, 1H, Ar—H), 8.29 (d, 1H, Ar—H), 8.03 (d, 2H, Ar— H), 7.96 (d, 1H, Ar-H), 7.86 (s, 1H, Ar-H), 7.68 (s, 1H, Ar-H), 7.23 (s, 1H, Ar-H), 6.98 (d , 2H, Ar-H), 5.69 (d, 1H, H17), 5.41 (d, 1H, H17), 5.31 (q, 2H, H5), 4.92 (q, 2H, OCH ₂ CO), 2.23 (d, _{2H, CH 2), 0.98 (} s, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、エチルオキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of ethyloxyacetic acid.

A. エチルオキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000627）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、エチルオキシ酢酸（10 mg, 0.10 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して10.5 mgのカンプトテシン-20-O-エチルオキシアセテートが得られた、収率：84.7%、mp 238-240 ℃. A. Camptothecin-20-O-ester of ethyloxyacetic acid (000627)
A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), ethyloxyacetic acid (10 mg, 0.10 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) is stirred at room temperature for 20 hours. Then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the obtained solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to obtain 10.5 mg of camptothecin-20-O-ethyloxyacetate. Yield, 84.7%, mp 238-240 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.40(s, 1H, Ar-H), 8.22(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 2H, Ar-H), 7.84(t, 1H, Ar-H), 7.68(t, 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.44(d, 1H, H17), 5.29(q, 2H, OCH₂), 4.29(q, 2H, OCH₂CO), 3.62(m, 2H, OCH₂), 2.25(dm, 2H, CH₂), 1.22(t, 3H, CH₃), 0.99(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ 8.40 (s, 1H, Ar—H), 8.22 (d, 1H, Ar—H), 7.95 (d, 2H, Ar— H), 7.84 (t, 1H, Ar-H), 7.68 (t, 1H, Ar-H), 7.22 (s, 1H, Ar-H), 5.68 (d, 1H, H17), 5.44 (d, 1H , H17), 5.29 (q, 2H, OCH ₂ ), 4.29 (q, 2H, OCH ₂ CO), 3.62 (m, 2H, OCH ₂ ), 2.25 (dm, 2H, CH ₂ ), 1.22 (t, 3H , CH ₃ ), 0.99 (t, 3H, CH ₃ ).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、ブチルオキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of butyloxyacetic acid.

A. ブチルオキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（000316）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、ブチルオキシ酢酸（15.5 mg, 0.12 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して10 mgのカンプトテシン-20-O-ブチルオキシアセテートが得られた、収率：75.8%、mp 202-204 ℃. A. Camptothecin-20-O-ester of butyloxyacetic acid (000316)
A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), butyloxyacetic acid (15.5 mg, 0.12 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) is stirred at room temperature for 20 hours. Then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 10 mg of camptothecin-20-O-butyloxyacetate. Yield, 75.8%, mp 202-204 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.40(s, 1H, Ar-H), 8.22(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 2H, Ar-H), 7.84(t, 1H, Ar-H), 7.68(t, 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.44(d, 1H, H17), 5.29(q, 2H, OCH₂), 4.28(q, 2H, OCH₂CO), 3.53(m, 2H, OCH₂), 2.25(dm, 2H, CH₂), 1.57(m, 2H, CH₂), 1.36(m, 2H, CH₂), 0.98(t, 3H, CH₃), 0.88(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ 8.40 (s, 1H, Ar—H), 8.22 (d, 1H, Ar—H), 7.95 (d, 2H, Ar— H), 7.84 (t, 1H, Ar-H), 7.68 (t, 1H, Ar-H), 7.22 (s, 1H, Ar-H), 5.68 (d, 1H, H17), 5.44 (d, 1H , H17), 5.29 (q, 2H, OCH ₂ ), 4.28 (q, 2H, OCH ₂ CO), 3.53 (m, 2H, OCH ₂ ), 2.25 (dm, 2H, CH ₂ ), 1.57 (m, 2H , CH ₂ ), 1.36 (m, 2H, CH ₂ ), 0.98 (t, 3H, CH ₃ ), 0.88 (t, 3H, CH ₃ ).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、(-)-メントキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of (−)-menthoxyacetic acid.

A. (-)-メントキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（0002031）
カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、(-)-メントキシ酢酸（10.3 mg, 0.048 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して10.7 mgのカンプトテシン-20-O-(-)-メントキシアセテートが得られた、収率：68.6%、mp 193-196 ℃. A. Camptothecin-20-O-ester of (-)-menthoxyacetic acid (0002031)
A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), (-)-menthoxyacetic acid (10.3 mg, 0.048 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) at room temperature For 20 hours, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the solid obtained was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 10.7 mg camptothecin-20-O-(-)-ment Xyacetate was obtained, yield: 68.6%, mp 193-196 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.40(s, 1H, Ar-H), 8.21(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 2H, Ar-H), 7.84(t, 1H, Ar-H), 7.67(t, 1H, Ar-H), 7.22(s, 1H, Ar-H), 5.70(d, 1H, H17), 5.44(d, 1H, H17), 5.29(q, 2H, H5), 4.33(q, 2H, OCH₂CO), 3.20(m, 1H, OCH), 2.40-2.00(m, 4H), 2.00-0.60(m, 19H)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ 8.40 (s, 1H, Ar—H), 8.21 (d, 1H, Ar—H), 7.95 (d, 2H, Ar— H), 7.84 (t, 1H, Ar-H), 7.67 (t, 1H, Ar-H), 7.22 (s, 1H, Ar-H), 5.70 (d, 1H, H17), 5.44 (d, 1H , H17), 5.29 (q, 2H, H5), 4.33 (q, 2H, OCH ₂ CO), 3.20 (m, 1H, OCH), 2.40-2.00 (m, 4H), 2.00-0.60 (m, 19H) .

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

実施例２１−２８のカンプトテシン・エステルは、最初にオキシ酢酸を調製し、その後エステル化反応を行って調製された。   The camptothecin esters of Examples 21-28 were prepared by first preparing oxyacetic acid followed by an esterification reaction.

本実施例は、2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 2,6-dichloro-4-fluorophenoxyacetic acid.

A. 2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000602)
2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ酢酸の合成 A. Camptothecin-20-O-ester of 2,6-dichloro-4-fluorophenoxyacetic acid (000602)
Synthesis of 2,6-dichloro-4-fluorophenoxyacetic acid

2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノール（362 mg, 2.0 mmol）、炭酸カリウム（910 mg, 6.6 mmol）、エチル・ブロモアセテート（500 mg, 3.0 mmol）、及びアセトン（25 ml）の混合物を12 h還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に10 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ2まで酸性化し、エチル・アセテート（各15 ml）で３回抽出した。有機相を一緒にして水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をエチル・アセテートと石油エーテルから再結晶させると、348 mgの2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ酢酸が白い結晶として得られた。mp 155-158 ℃, 収率：72.8%.   A mixture of 2,6-dichloro-4-fluorophenol (362 mg, 2.0 mmol), potassium carbonate (910 mg, 6.6 mmol), ethyl bromoacetate (500 mg, 3.0 mmol), and acetone (25 ml) h refluxed. After cooling, the mixture was filtered to remove potassium carbonate. The filtrate was concentrated under reduced pressure. To this residue was added 10 ml dioxane and 14 ml 5% sodium hydroxide solution. The mixture was stirred overnight at room temperature, then acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate (15 ml each). The organic phases were combined and washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from ethyl acetate and petroleum ether to give 348 mg of 2,6-dichloro-4-fluorophenoxyacetic acid as white crystals. mp 155-158 ° C, yield: 72.8%.

化学構造分析が¹HNMR(アセトンd₆, 600 MHz)によって行われた：δ7.36(m, 2H, Ar-H), 4.67(s, 2H, OCH₂CO)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (acetone d ₆ , 600 MHz): δ 7.36 (m, 2H, Ar—H), 4.67 (s, 2H, OCH ₂ CO).

2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成。   Synthesis of camptothecin-20-O-ester of 2,6-dichloro-4-fluorophenoxyacetic acid.

カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ酢酸（13 mg, 0.058 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20h攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して12.5 mgのカンプトテシン-20-O-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシアセテートが得られた、収率：76.7%、mp 201-204 ℃。 Camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 2,6-dichloro-4-fluorophenoxyacetic acid (13 mg, 0.058 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml ) Was stirred at room temperature for 20 h, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 12.5 mg of camptothecin-20-O-2,6-dichloro 4-Fluorophenoxyacetate was obtained, yield: 76.7%, mp 201-204 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.24(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 2H, Ar-H), 7.85(t, 1H, Ar-H), 7.70(t, 1H, Ar-H), 7.31(s, 1H, Ar-H), 7.08(d, 2H, Ar-H), 5.71(d, 1H, H17), 5.45(d, 1H, H17), 5.31(s, 2H, H5), 4.82(q, 2H, OCH₂CO), 2.25(dm, 2H, CH₂), 1.02(t, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.41 (s, 1H, Ar—H), 8.24 (d, 1H, Ar—H), 7.96 (d, 2H, Ar— H), 7.85 (t, 1H, Ar-H), 7.70 (t, 1H, Ar-H), 7.31 (s, 1H, Ar-H), 7.08 (d, 2H, Ar-H), 5.71 (d , 1H, H17), 5.45 (d, 1H, H17), 5.31 (s, 2H, H5), 4.82 (q, 2H, OCH ₂ CO), 2.25 (dm, 2H, CH ₂ ), 1.02 (t, 3H , CH ₃ ).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、3,4-メチレンジオキシフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 3,4-methylenedioxyphenoxyacetic acid.

A. 3,4-メチレンジオキシフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000419)
3,4-メチレンジオキシフェノキシ酢酸の合成 A. Camptothecin-20-O-ester of 3,4-methylenedioxyphenoxyacetic acid (000419)
Synthesis of 3,4-methylenedioxyphenoxyacetic acid

セサモール（270 mg, 2.0 mmol）、炭酸カリウム（910 mg, 6.6 mmol）、エチル・ブロモアセテート（2.55 ml, 22.9 mmol）、及びアセトン（25 ml）の混合物を21 h還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に20 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ2まで酸性化し、エチル・アセテート（各20 ml）で３回抽出した。有機相を一緒にして水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をクロロフォルムとアセトンから再結晶させると、45 mgの3,4-メチレンジオキシフェノキシ酢酸が白い結晶として得られた。mp 149-151 ℃。   A mixture of sesamol (270 mg, 2.0 mmol), potassium carbonate (910 mg, 6.6 mmol), ethyl bromoacetate (2.55 ml, 22.9 mmol), and acetone (25 ml) was refluxed for 21 h. After cooling, the mixture was filtered to remove potassium carbonate. The filtrate was concentrated under reduced pressure. To this residue was added 20 ml dioxane and 14 ml 5% sodium hydroxide solution. The mixture was stirred overnight at room temperature, then acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate (20 ml each). The organic phases were combined and washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from chloroform and acetone to give 45 mg of 3,4-methylenedioxyphenoxyacetic acid as white crystals. mp 149-151 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(アセトンd₆, 600 MHz)によって行われた：δ6.74(d, 1H, Ar-H), 6.57(d, 1H, Ar-H), 6.40(d, 1H, Ar-H), 4.63(s, 2H, OCH₂CO)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (acetone d ₆ , 600 MHz): δ6.74 (d, 1H, Ar—H), 6.57 (d, 1H, Ar—H), 6.40 (d, 1H, Ar -H), 4.63 (s, 2H , OCH 2 CO).

3,4-メチレンジオキシフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成。   Synthesis of camptothecin-20-O-ester of 3,4-methylenedioxyphenoxyacetic acid.

カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、3,4-メチレンジオキシフェノキシ酢酸（8 mg, 0.042 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20h攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して8 mgのカンプトテシン-20-O-3,4-メチレンジオキシフェノキシアセテートが得られた、収率：53.0%、mp Of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 3,4-methylenedioxyphenoxyacetic acid (8 mg, 0.042 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) The mixture was stirred at room temperature for 20 h, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 8 mg of camptothecin-20-O-3,4-methylene. Dioxyphenoxyacetate was obtained, yield: 53.0%, mp

化学構造分析が¹HNMR(CD₂Cl₂, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.20(d, 1H, Ar-H), 7.97(d, 2H, Ar-H), 7.84(t, 1H, Ar-H), 7.68(t, 1H, Ar-H), 7.17(s, 1H, Ar-H), 6.68(d, 2H, Ar-H),6.53(s, 1H, H17), 6.34(q, 1H, Ar-H),5.83(q, 2H, OCH₂O), 5.63(d, 1H), 5.39(d, 1H,), 5.26(s, 2H, OCH₂), 4.76(q, 2H, OCH₂CO), 2.25(dm, 2H, CH₂), 0.99(m, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CD ₂ Cl ₂ , 600 MHz): δ8.41 (s, 1H, Ar—H), 8.20 (d, 1H, Ar—H), 7.97 (d, 2H, Ar-H), 7.84 (t, 1H, Ar-H), 7.68 (t, 1H, Ar-H), 7.17 (s, 1H, Ar-H), 6.68 (d, 2H, Ar-H), 6.53 (s, 1H, H17), 6.34 (q, 1H, Ar-H), 5.83 (q, 2H, OCH ₂ O), 5.63 (d, 1H), 5.39 (d, 1H,), 5.26 (s, 2H , OCH ₂ ), 4.76 (q, 2H, OCH ₂ CO), 2.25 (dm, 2H, CH ₂ ), 0.99 (m, 3H, CH ₃ ).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 6-iodo-2-methylpyridine-5-oxyacetic acid.

A. 6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000616)
6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシ酢酸の合成 A. Camptothecin-20-O-ester of 6-iodo-2-methylpyridine-5-oxyacetic acid (000616)
Synthesis of 6-iodo-2-methylpyridine-5-oxyacetic acid

6-イオド-2-ピコリン-5-ol（235 mg, 1.0 mmol）、炭酸カリウム（455 mg, 3.3 mmol）、エチル・ブロモアセテート（250 mg, 1.49 mmol）、及びアセトン（15 ml）の混合物を15 時間還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に10 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ3まで酸性化し、エチル・アセテート（各20 ml）で３回抽出した。有機相を一緒にして水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をエタノールと石油エーテルから再結晶させると、165 mgの6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシ酢酸が白い結晶として得られた。mp 170-172 ℃。   A mixture of 6-iodo-2-picoline-5-ol (235 mg, 1.0 mmol), potassium carbonate (455 mg, 3.3 mmol), ethyl bromoacetate (250 mg, 1.49 mmol), and acetone (15 ml) Refluxed for 15 hours. After cooling, the mixture was filtered to remove potassium carbonate. The filtrate was concentrated under reduced pressure. To this residue was added 10 ml dioxane and 14 ml 5% sodium hydroxide solution. The mixture was stirred overnight at room temperature, then acidified to pH 3 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate (20 ml each). The organic phases were combined and washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from ethanol and petroleum ether to give 165 mg of 6-iodo-2-methylpyridine-5-oxyacetic acid as white crystals. mp 170-172 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(アセトンd₆, 600 MHz)によって行われた：δ7.14(s, 2H, Py-H), 4.83(q, 2H, OCH₂CO), 2.39(s, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (acetone d ₆ , 600 MHz): δ7.14 (s, 2H, Py-H), 4.83 (q, 2H, OCH ₂ CO), 2.39 (s, 3H, CH ₃ ).

6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成。   Synthesis of camptothecin-20-O-ester of 6-iodo-2-methylpyridine-5-oxyacetic acid.

カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシ酢酸（18 mg, 0.063 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して14 mgのカンプトテシン-20-O-6-イオド-2-メチルピリジン-5-オキシアセテートが得られた、収率：78.7%、mp 231-233 ℃． Camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 6-iodo-2-methylpyridine-5-oxyacetic acid (18 mg, 0.063 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane ( 3 ml) was stirred at room temperature for 20 hours, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 14 mg of camptothecin-20-O-6-iodo-2 -Methylpyridine-5-oxyacetate was obtained, yield: 78.7%, mp 231-233 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CD₂Cl₂, 600 MHz)によって行われた：δ8.41(s, 1H, Ar-H), 8.25(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 2H, Ar-H), 7.86(t, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.27(s, 1H, Ar-H), 7.02(d, 1H, Ar-H), 6.97(d, 1H, Ar-H),5.68(d, 1H, H17), 5.42(d, 1H, H17), 5.30(s, 2H, H5), 4.92(q, 2H, OCH₂CO), 2.43(s, 3H,CH₃), 2.25(dm, 2H, CH₂), 1.00(s, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CD ₂ Cl ₂ , 600 MHz): δ8.41 (s, 1H, Ar—H), 8.25 (d, 1H, Ar—H), 7.96 (d, 2H, Ar-H), 7.86 (t, 1H, Ar-H), 7.69 (t, 1H, Ar-H), 7.27 (s, 1H, Ar-H), 7.02 (d, 1H, Ar-H), 6.97 (d, 1H, Ar-H), 5.68 (d, 1H, H17), 5.42 (d, 1H, H17), 5.30 (s, 2H, H5), 4.92 (q, 2H, OCH ₂ CO), 2.43 ( _{s, 3H, CH 3),} 2.25 (dm, 2H, CH 2), 1.00 (s, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、ベンゾチアゾール-2-オキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of benzothiazole-2-oxyacetic acid.

A. ベンゾチアゾール-2-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000727)
ベンゾチアゾール-2-オキシ酢酸の合成 A. Camptothecin-20-O-ester of benzothiazole-2-oxyacetic acid (000727)
Synthesis of benzothiazole-2-oxyacetic acid

2-ベンゾチアゾール（320 mg, 2.1 mmol）、炭酸カリウム（910 mg, 6.6 mmol）、エチル・ブロモアセテート（500 mg, 3.0 mmol）、及びアセトン（25 ml）の混合物を15 時間還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に10 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ1まで酸性化し、エチル・アセテート（各20 ml）で３回抽出した。有機相を一緒にして水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をエタノールと石油エーテルから再結晶させると、290 mgのベンゾチアゾール-2-オキシ酢酸が白い結晶として得られた。mp 168-170 ℃。   A mixture of 2-benzothiazole (320 mg, 2.1 mmol), potassium carbonate (910 mg, 6.6 mmol), ethyl bromoacetate (500 mg, 3.0 mmol), and acetone (25 ml) was refluxed for 15 hours. After cooling, the mixture was filtered to remove potassium carbonate. The filtrate was concentrated under reduced pressure. To this residue was added 10 ml dioxane and 14 ml 5% sodium hydroxide solution. The mixture was stirred overnight at room temperature, then acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate (20 ml each). The organic phases were combined and washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from ethanol and petroleum ether to give 290 mg of benzothiazole-2-oxyacetic acid as white crystals. mp 168-170 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(アセトン-d₆, 600 MHz)によって行われた：δ7.60(s, 1H, Ar-H), 7.36(s, 1H, Ar-H), 7.21(s,2H, Ar-H), 4.77(q, 2H, OCH₂CO)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (acetone-d ₆ , 600 MHz): δ 7.60 (s, 1H, Ar—H), 7.36 (s, 1H, Ar—H), 7.21 (s, 2H, Ar-H), 4.77 (q , 2H, OCH 2 CO).

ベンゾチアゾール-2-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成。   Synthesis of camptothecin-20-O-ester of benzothiazole-2-oxyacetic acid.

カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、ベンゾチアゾール-2-オキシ酢酸（18 mg, 0.063 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して3 mgのカンプトテシン-20-O-ベンゾチアゾール-2-オキシアセテートが得られた、mp 186-189 ℃. A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), benzothiazole-2-oxyacetic acid (18 mg, 0.063 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) Stir at room temperature for 20 hours, then add dichloromethane (20 ml) to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 3 mg of camptothecin-20-O-benzothiazole-2- Oxyacetate was obtained, mp 186-189 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.39(s, 1H, Ar-H), 8.28(d, 1H, Ar-H), 7.93(d, 2H, Ar-H), 7.84(t, 1H, Ar-H), 7.68(t, 1H, Ar-H), 7.37(d, 1H, Ar-H), 7.31(s, 1H, Ar-H), 7.25(s, 1H, Ar-H), 7.11(t, 1H, Ar-H), 7.06(d, 1H, Ar-H), 5.63(d, 1H, H17), 5.39(d, 1H, H17), 5.26(s, 2H, H5), 4.90(q, 2H, OCH₂CO), 2.27(dm, 2H, CH₂), 0.97(s, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ 8.39 (s, 1H, Ar—H), 8.28 (d, 1H, Ar—H), 7.93 (d, 2H, Ar— H), 7.84 (t, 1H, Ar-H), 7.68 (t, 1H, Ar-H), 7.37 (d, 1H, Ar-H), 7.31 (s, 1H, Ar-H), 7.25 (s , 1H, Ar-H), 7.11 (t, 1H, Ar-H), 7.06 (d, 1H, Ar-H), 5.63 (d, 1H, H17), 5.39 (d, 1H, H17), 5.26 ( s, 2H, H5), 4.90 (q, 2H, OCH 2 CO), 2.27 (dm, 2H, CH 2), 0.97 (s, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、4-シアノ-3-フルオロフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 4-cyano-3-fluorophenoxyacetic acid.

A. 4-シアノ-3-フルオロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(001030)
4-シアノ-3-フルオロフェノキシ酢酸の合成 A. Camptothecin-20-O-ester of 4-cyano-3-fluorophenoxyacetic acid (001030)
Synthesis of 4-cyano-3-fluorophenoxyacetic acid

2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル（274 mg, 2.1 mmol）、炭酸カリウム（910 mg, 6.6 mmol）、エチル・ブロモアセテート（500 mg, 3.0 mmol）、及びアセトン（25 ml）の混合物を6 時間還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に10 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ1まで酸性化し、エチル・アセテート（各20 ml）で３回抽出した。有機相を一緒にして水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をエタノールと石油エーテルから再結晶させると、268 mgの4-シアノ-3-フルオロフェノキシ酢酸が白い結晶として得られた。mp 150-152 ℃。   Mix the mixture of 2-fluoro-4-hydroxybenzonitrile (274 mg, 2.1 mmol), potassium carbonate (910 mg, 6.6 mmol), ethyl bromoacetate (500 mg, 3.0 mmol), and acetone (25 ml) for 6 hours. Refluxed. After cooling, the mixture was filtered to remove potassium carbonate. The filtrate was concentrated under reduced pressure. To this residue was added 10 ml dioxane and 14 ml 5% sodium hydroxide solution. The mixture was stirred overnight at room temperature, then acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate (20 ml each). The organic phases were combined and washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from ethanol and petroleum ether to give 268 mg of 4-cyano-3-fluorophenoxyacetic acid as white crystals. mp 150-152 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(アセトン-d₆, 600 MHz)によって行われた：δ7.75(m, 1H, Ar-H), 7.00(m, 2H, Ar-H), 4.93(s, 2H, OCH₂CO)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (acetone-d ₆ , 600 MHz): δ 7.75 (m, 1H, Ar—H), 7.00 (m, 2H, Ar—H), 4.93 (s, 2H, OCH ₂ CO).

4-シアノ-3-フルオロフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成。   Synthesis of camptothecin-20-O-ester of 4-cyano-3-fluorophenoxyacetic acid.

カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、4-シアノ-3-フルオロフェノキシ酢酸（12 mg, 0.062 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して14.9 mgのカンプトテシン-20-O-4-シアノ-3-フルオロフェノキシアセテートが得られた、収率：98.7%, mp 238-240 ℃. Of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), 4-cyano-3-fluorophenoxyacetic acid (12 mg, 0.062 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) The mixture was stirred at room temperature for 20 hours and then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the solid obtained was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 14.9 mg of camptothecin-20-O-4-cyano-3. -Fluorophenoxyacetate was obtained, yield: 98.7%, mp 238-240 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.43(s, 1H, Ar-H), 8.23(d, 1H, Ar-H), 7.96(d, 1H, Ar-H), 7.87(t, 1H, Ar-H), 7.70(t, 1H, Ar-H), 7.54(t, 1H, Ar-H), 7.18(s, 1H, Ar-H), 6.80(m, 2H, Ar-H), 5.68(d, 1H, H17), 5.42(d,1H, H17), 5.30(q, 2H, H5), 4.91(q, 2H, OCH₂CO), 2.27(dm, 2H, CH₂), 0.99(s, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.43 (s, 1H, Ar—H), 8.23 (d, 1H, Ar—H), 7.96 (d, 1H, Ar— H), 7.87 (t, 1H, Ar-H), 7.70 (t, 1H, Ar-H), 7.54 (t, 1H, Ar-H), 7.18 (s, 1H, Ar-H), 6.80 (m , 2H, Ar-H), 5.68 (d, 1H, H17), 5.42 (d, 1H, H17), 5.30 (q, 2H, H5), 4.91 (q, 2H, OCH ₂ CO), 2.27 (dm, _{2H, CH 2), 0.99 (} s, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、キノリン-4-オキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of quinoline-4-oxyacetic acid.

A. キノリン-4-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(001023)
キノリン-4-オキシ酢酸の合成 A. Camptothecin-20-O-ester of quinoline-4-oxyacetic acid (001023)
Synthesis of quinoline-4-oxyacetic acid

4-ヒドロキシキノリン（290 mg, 2.0 mmol）、炭酸カリウム（910 mg, 6.6 mmol）、エチル・ブロモアセテート（500 mg, 3.0 mmol）、及びアセトン（25 ml）の混合物を8 時間還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に10 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ3まで酸性化し、エチル・アセテート（各20 ml）で３回抽出した。水層を低温室に置くと、固体が析出した。吸引によって結晶を濾過し、水洗し、乾燥して120 mgのキノリン-4-オキシ酢酸が灰色の結晶として得られた。mp 274-276 ℃。   A mixture of 4-hydroxyquinoline (290 mg, 2.0 mmol), potassium carbonate (910 mg, 6.6 mmol), ethyl bromoacetate (500 mg, 3.0 mmol), and acetone (25 ml) was refluxed for 8 hours. After cooling, the mixture was filtered to remove potassium carbonate. The filtrate was concentrated under reduced pressure. To this residue was added 10 ml dioxane and 14 ml 5% sodium hydroxide solution. The mixture was stirred overnight at room temperature, then acidified to pH 3 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate (20 ml each). When the aqueous layer was placed in a cold room, a solid precipitated. The crystals were filtered by suction, washed with water and dried to give 120 mg of quinoline-4-oxyacetic acid as gray crystals. mp 274-276 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(DMSO-d₆, 600 MHz)によって行われた：δ8.17(d, 1H, Ar-H), 7.94(d, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.46(d, 1H, Ar-H), 7.38(t, 1H, Ar-H), 6.08(d, 1H, Ar-H), 5.08(s, 2H, OCH₂CO)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (DMSO-d ₆ , 600 MHz): δ8.17 (d, 1H, Ar—H), 7.94 (d, 1H, Ar—H), 7.69 (t, 1H, Ar-H), 7.46 (d , 1H, Ar-H), 7.38 (t, 1H, Ar-H), 6.08 (d, 1H, Ar-H), 5.08 (s, 2H, OCH 2 CO).

キノリン-4-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成。   Synthesis of camptothecin-20-O-ester of quinoline-4-oxyacetic acid.

カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、キノリン-4-オキシ酢酸（12.8 mg, 0.063 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して5.9 mgのカンプトテシン-20-O-キノリン-4-オキシアセテートが得られた、収率：38.6%, mp 258-260 ℃. A mixture of camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), quinoline-4-oxyacetic acid (12.8 mg, 0.063 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) at room temperature For 20 hours, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 5.9 mg of camptothecin-20-O-quinoline-4-oxy Acetate was obtained, yield: 38.6%, mp 258-260 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CD₂Cl₂, 600 MHz)によって行われた：δ8.44(s, 1H, Ar-H), 8.31(t, 2H, Ar-H), 8.00(d, 1H, Ar-H), 7.71(m, 2H, Ar-H), 7.60(b, 1H, Ar-H), 7.37(d, 1H, Ar-H), 7.28(t, 1H, Ar-H), 7.15(bs, 1H, Ar-H), 6.25(bs, 1H, Ar-H), 5.59(d, 1H, H17), 5.36(d,1H, H17), 5.25(q, 2H, H5), 5.04(q, 2H, OCH₂CO), 2.27(dm, 2H, CH₂), 0.99(s, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CD ₂ Cl ₂ , 600 MHz): δ 8.44 (s, 1H, Ar—H), 8.31 (t, 2H, Ar—H), 8.00 (d, 1H, Ar-H), 7.71 (m, 2H, Ar-H), 7.60 (b, 1H, Ar-H), 7.37 (d, 1H, Ar-H), 7.28 (t, 1H, Ar-H), 7.15 (bs, 1H, Ar-H), 6.25 (bs, 1H, Ar-H), 5.59 (d, 1H, H17), 5.36 (d, 1H, H17), 5.25 (q, 2H, H5), 5.04 ( _{q, 2H, OCH 2 CO)} , 2.27 (dm, 2H, CH 2), 0.99 (s, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of 4-nitro-3-trifluoromethylphenoxyacetic acid.

A. 4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(00605)
4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸の合成 A. Camptothecin-20-O-ester of 4-nitro-3-trifluoromethylphenoxyacetic acid (00605)
Synthesis of 4-nitro-3-trifluoromethylphenoxyacetic acid

4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノール（414 mg, 2.0 mmol）、炭酸カリウム（910 mg, 6.6 mmol）、エチル・ブロモアセテート（500 mg, 3.0 mmol）、及びアセトン（25 ml）の混合物を8 時間還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に10 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ2まで酸性化し、エチル・アセテート（各20 ml）で３回抽出した。有機相を一緒にして水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：エチル・アセテート：EtOH 9:1）で分離して35 mgの4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸が白色の固体として得られた。mp 92-95 ℃。   A mixture of 4-nitro-3-trifluoromethylphenol (414 mg, 2.0 mmol), potassium carbonate (910 mg, 6.6 mmol), ethyl bromoacetate (500 mg, 3.0 mmol), and acetone (25 ml) Reflux for hours. After cooling, the mixture was filtered to remove potassium carbonate. The filtrate was concentrated under reduced pressure. To this residue was added 10 ml dioxane and 14 ml 5% sodium hydroxide solution. The mixture was stirred overnight at room temperature, then acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate (20 ml each). The organic phases were combined and washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was separated by column chromatography (eluent: ethyl acetate: EtOH 9: 1) to give 35 mg of 4-nitro-3-trifluoromethylphenoxyacetic acid as a white solid. mp 92-95 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(DMSO-d₆, 600 MHz)によって行われた：δ8.15(d, 1H, Ar-H), 7.46(m, 2H, Ar-H), 5.03(s, 2H, OCH₂CO)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (DMSO-d ₆ , 600 MHz): δ8.15 (d, 1H, Ar—H), 7.46 (m, 2H, Ar—H), 5.03 (s, 2H, OCH ₂ CO).

4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成。   Synthesis of camptothecin-20-O-ester of 4-nitro-3-trifluoromethylphenoxyacetic acid.

カンプトテシン（15 mg, 0.043 mmol）、4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ酢酸（20 mg, 0.075 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して17.1 mgのカンプトテシン-20-O-4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェノキシアセテートが得られた、収率：66.8%, mp 207-209 ℃. Camptothecin (15 mg, 0.043 mmol), 4-nitro-3-trifluoromethylphenoxyacetic acid (20 mg, 0.075 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml ) Was stirred at room temperature for 20 hours, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the obtained solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) and 17.1 mg of camptothecin-20-O-4-nitro-3 -Trifluoromethylphenoxyacetate was obtained, yield: 66.8%, mp 207-209 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.42(s, 1H, Ar-H), 8.23(d, 1H, Ar-H), 7.97(m, 2H, Ar-H), 7.85(t, 1H, Ar-H), 7.69(t, 1H, Ar-H), 7.35(s, 1H, Ar-H), 7.21(s, 1H, Ar-H), 7.15(d, 1H, Ar-H), 5.69(d, 1H, H17), 5.42(d,1H, H17), 5.30(s, 2H, H5), 4.99(q, 2H, OCH₂CO), 2.27(dm, 2H, CH₂), 1.00(s, 3H, CH₃)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ8.42 (s, 1H, Ar—H), 8.23 (d, 1H, Ar—H), 7.97 (m, 2H, Ar— H), 7.85 (t, 1H, Ar-H), 7.69 (t, 1H, Ar-H), 7.35 (s, 1H, Ar-H), 7.21 (s, 1H, Ar-H), 7.15 (d , 1H, Ar-H), 5.69 (d, 1H, H17), 5.42 (d, 1H, H17), 5.30 (s, 2H, H5), 4.99 (q, 2H, OCH ₂ CO), 2.27 (dm, _{2H, CH 2), 1.00 (} s, 3H, CH 3).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、エストラ-1,3,5(10)-trien-17-one-オキシ酢酸の非置換又は置換カンプトテシン-20-O-エステルを調製する仕方を説明する。   This example illustrates how to prepare an unsubstituted or substituted camptothecin-20-O-ester of estra-1,3,5 (10) -trien-17-one-oxyacetic acid.

A. エストラ-1,3,5(10)-trien-17-one-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル(000531)
エストラ-1,3,5(10)-trien-17-one-オキシ酢酸の合成
エストロン（540 mg, 2.0 mmol）、炭酸カリウム（910 mg, 6.6 mmol）、エチル・ブロモアセテート（500 mg, 3.0 mmol）、及びアセトン（25 ml）の混合物を6 時間還流した。冷却後、混合物を濾過して炭酸カリウムを除去した。濾液を減圧下で濃縮した。この残留物に10 mlのジオキサンと14 mlの5%水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃塩酸によってｐＨ2まで酸性化し、エチル・アセテート（各15 ml）で３回抽出した。有機相を一緒にして水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をエタノールから再結晶させて246 mgのエストラ-1,3,5(10)-trien-17-one-オキシ酢酸が白色の結晶として得られた。mp 205-208 ℃。 A. Camptothecin-20-O-ester of estra-1,3,5 (10) -trien-17-one-oxyacetic acid (000531)
Synthesis of estra-1,3,5 (10) -trien-17-one-oxyacetic acid Estrone (540 mg, 2.0 mmol), Potassium carbonate (910 mg, 6.6 mmol), Ethyl bromoacetate (500 mg, 3.0 mmol) ) And acetone (25 ml) were refluxed for 6 hours. After cooling, the mixture was filtered to remove potassium carbonate. The filtrate was concentrated under reduced pressure. To this residue was added 10 ml dioxane and 14 ml 5% sodium hydroxide solution. The mixture was stirred overnight at room temperature, then acidified to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate (15 ml each). The organic phases were combined and washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from ethanol to give 246 mg of estra-1,3,5 (10) -trien-17-one-oxyacetic acid as white crystals. mp 205-208 ° C.

化学構造分析が¹HNMR(アセトン-d₆, 600 MHz)によって行われた：δ7.21(d, 1H, Ar-H), 6.66(d, 2H, Ar-H), 4.66(s, 2H, OCH₂CO), 2.50-1.40(m, 15H), 0.90(s, 3H, CH₃)。
エストラ-1,3,5(10)-trien-17-one-オキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステルの合成 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (acetone-d ₆ , 600 MHz): δ7.21 (d, 1H, Ar—H), 6.66 (d, 2H, Ar—H), 4.66 (s, 2H, _{OCH 2 CO), 2.50-1.40 (m} , 15H), 0.90 (s, 3H, CH 3).
Synthesis of camptothecin-20-O-ester of estra-1,3,5 (10) -trien-17-one-oxyacetic acid

カンプトテシン（10 mg, 0.029 mmol）、エストラ-1,3,5(10)-trien-17-one-オキシ酢酸（20 mg, 0.061 mmol）、EDCI （28 mg, 0.15 mmol）、DMAP （2 mg, 0.02 mmol）及びジクロロメタン（3 ml）の混合物を室温で20時間攪拌し、次にジクロロメタン（20 ml）を溶液に加えた。有機層を水（20 ml）、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）及び食塩水（20 ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。減圧下で溶剤を除去した後、得られた固体をカラム・クロマトグラフィー（溶出液：CHCl₃:CH₃OH 9:1）で分離して14.5 mgのカンプトテシン-20-O-2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシアセテートが得られた、収率：77.1%. Camptothecin (10 mg, 0.029 mmol), estra-1,3,5 (10) -trien-17-one-oxyacetic acid (20 mg, 0.061 mmol), EDCI (28 mg, 0.15 mmol), DMAP (2 mg, 0.02 mmol) and dichloromethane (3 ml) were stirred at room temperature for 20 hours, then dichloromethane (20 ml) was added to the solution. The organic layer was washed with water (20 ml), saturated aqueous NaHCO ₃ solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over MgSO ₄ . After removing the solvent under reduced pressure, the resulting solid was separated by column chromatography (eluent: CHCl ₃ : CH ₃ OH 9: 1) to give 14.5 mg of camptothecin-20-O-2,6-dichloro -4-Fluorophenoxyacetate was obtained, yield: 77.1%.

化学構造分析が¹HNMR(CDCl₃, 600 MHz)によって行われた：δ8.40(s, 1H, Ar-H), 8.24(d, 1H, Ar-H), 7.95(d, 2H, Ar-H), 7.85(t, 1H, Ar-H), 7.70(t, 1H, Ar-H), 7.27(s, 1H, Ar-H), 7.07(d, 2H, Ar-H), 6.72(t, 1H, Ar-H), 6.61(d, 1H, H17), 5.65(d,1H), 5.43(d, 1H), 5.29(q, 2H, OCH₂), 4.82(q, 2H, OCH₂CO), 2.80-0.83(m, 21H)。 Chemical structure analysis was performed by ¹ HNMR (CDCl ₃ , 600 MHz): δ 8.40 (s, 1H, Ar—H), 8.24 (d, 1H, Ar—H), 7.95 (d, 2H, Ar— H), 7.85 (t, 1H, Ar-H), 7.70 (t, 1H, Ar-H), 7.27 (s, 1H, Ar-H), 7.07 (d, 2H, Ar-H), 6.72 (t , 1H, Ar-H), 6.61 (d, 1H, H17), 5.65 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.29 (q, 2H, OCH ₂ ), 4.82 (q, 2H, OCH ₂ CO ), 2.80-0.83 (m, 21H).

B. この実施例のパートAにおけるカンプトテシン（CPT）に代えて他のカンプトテシン類似体を用いることによって、本発明の他の化合物が調製される。カンプトテシン類似体を呼ぶのに、標準的なナンバ環・システムを採用し、カンプトテシンの略記として“CPT”を用いる。他のカンプトテシン類似体としては次のようなものがあげられる：
10,11-メチレンジオキシCPT；
9-ニトロCPT；
9-アミノCPT；
9-アミノ-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT（AKAトポテカン）；
9-ピペリジノCPT；
9-モルホリノCPT；
7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ）-CPT(AKAイリノテカン)；
7-t-ブチルジメチルシリルCPT；
7-t-ブチルジメチルシリル-10-ヒドロキシCPT；
9-ニトロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルオキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；
9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；
9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-ヒドロキシCPT；
7-エチル-10-アセチルオキシCPT；
7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；
7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；
7-エチル-10-（2-ジメチルアミノ）エチルCPT；など。 B. Other compounds of the invention are prepared by substituting other camptothecin analogs for camptothecin (CPT) in Part A of this example. The standard number ring system is adopted to call camptothecin analogues, and “CPT” is used as an abbreviation for camptothecin. Other camptothecin analogs include the following:
10,11-methylenedioxy CPT;
9-nitro CPT;
9-amino CPT;
9-amino-10-hydroxy CPT;
9-methylamino CPT;
9-dimethylamino CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT (AKA topotecan);
9-piperidino CPT;
9-morpholino CPT;
7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy) -CPT (AKA irinotecan);
7-t-butyldimethylsilyl CPT;
7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxy CPT;
9-nitro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-amino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-methyl-10,11-methylenedioxy CPT;
9-chloro-10,11-methylenedioxy CPT;
9-cyano-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetyloxy-10,11-methylenedioxy CPT;
9-acetylamino-10,11-methylenedioxy CPT;
9-aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-methylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-dimethylaminomethyl-10-hydroxy CPT;
9- (2-hydroxyethyl) aminomethyl-10-hydroxy CPT;
9-morpholinomethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-hydroxy CPT;
7-ethyl-10-acetyloxy CPT;
7-methyl-10-aminocarbonyloxy CPT;
7-n-propyl-10-piperidinocarbonyloxy CPT;
7-ethyl-10- (2-dimethylamino) ethyl CPT;

本実施例は、細胞を増殖させ、本発明の化合物がその細胞増殖に及ぼす影響をテストするための指針を提供する。全ての細胞はDCTDC, Tumor Repository, NCI, NIH,から購入した。   This example provides guidance for growing cells and testing the effects of the compounds of the invention on their cell growth. All cells were purchased from DCTDC, Tumor Repository, NCI, NIH.

細胞コロニー形成分析
400個の細胞（HCT116, PC-3, NCI/ADR-RES:ヒト乳がん細胞）、又は500個の細胞（VM46）を、10%ウシ胎児血清と100 単位/mlのペニシリンと100 mg/ml のストレプトマイシンを含む2.7 mlの培地（変型McCoy's5a培地）を含む60 mmのペトリ皿に植えた。細胞は、CO₂培養器で37 ℃で5時間インキュベートしてペトリ皿の底に付着させた。薬剤を最終濃度の10倍の濃度で培地に新しく作り、このストック液0.3 mlを皿の2.7 mlの培地に加えた。次に、細胞を薬剤と共に37 ℃で72時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、薬剤を含む培地を傾けて空け、皿を4 mlのHank's Balance Salt Solution(HBSS)ですすぎ、5 mlの新しい培地を加えて、皿を培養器に戻してコロニー形成を調べた。細胞コロニーは、それぞれ、HCT116細胞とPC-3細胞の場合は7日間のインキュベーション、VM46細胞の場合は8日間のインキュベーションの後にコロニー・カウンタを用いてカウントされた。細胞生存率（％）が表Ｉのように計算された。 Cell colony formation analysis
400 cells (HCT116, PC-3, NCI / ADR-RES: human breast cancer cells), or 500 cells (VM46), 10% fetal bovine serum, 100 units / ml penicillin and 100 mg / ml It was planted in a 60 mm Petri dish containing 2.7 ml of medium containing streptomycin (modified McCoy's5a medium). The cells were allowed to attach to the bottom of the Petri dish by incubating at 37 ° C. for 5 hours in a CO ₂ incubator. The drug was freshly made up in medium at a concentration 10 times the final concentration and 0.3 ml of this stock solution was added to 2.7 ml medium in the dish. The cells were then incubated with the drug at 37 ° C. for 72 hours. At the end of the incubation, decant the medium containing the drug, rinse the dish with 4 ml of Hank's Balance Salt Solution (HBSS), add 5 ml of fresh medium and return the dish to the incubator for colony formation. . Cell colonies were counted using a colony counter after 7 days of incubation for HCT116 and PC-3 cells and 8 days of incubation for VM46 cells, respectively. Cell viability (%) was calculated as in Table I.

ID50の値（コロニー形成を50%阻害する薬剤濃度）をテストした各化合物について決定することができる。本実施例で記述した指針はDU-145など他の細胞でも用いることができる。   An ID50 value (drug concentration that inhibits colony formation by 50%) can be determined for each compound tested. The guidelines described in this example can be used for other cells such as DU-145.

この表は、２つの細胞系統：VM46とPC-3、について実施例２９で行ったin
vitro効力テストの結果を示している。

This table shows the in cell performed in Example 29 for two cell lines: VM46 and PC-3.
The results of the in vitro efficacy test are shown.

本実施例は、C3H/HeJマウスで本発明の化合物のin vivo 毒性テストを行うための指針を提供する。   This example provides guidance for conducting in vivo toxicity tests of compounds of the present invention in C3H / HeJ mice.

本発明の化合物の急性の毒性がC3H/HeJマウス（体重18-22 g）で評価される。MTD40（40日での最大許容用量）値が、Gad and Chengelis （例えば、“Acute Toxicology Testing,” 2nd Ed., Shayne O. Gad and Christopher P. Chengelis, pp. 186-195 (Academic Press)）に記載されている標準的な手順によって決定された。連続するタイプ・テストでは、２匹のマウスに40及び100 mg/kgという低用量及び中間用量を投与した。もしも重大で非可逆的な毒性（安楽死が必要になる）がこれらの用量で何も起こらなかった場合、新しい一対のマウスに180 mg/kgという用量（100 mg/kg より1.8倍高い用量）で投与を開始した。重大で非可逆的な毒性（安楽死が必要になる）が生ずるまで、継起的な用量（３対のマウスで３つの用量、すなわち、各薬剤用量で２匹のマウス）を1.8倍ずつ増やしていった。次に、別の１対のマウスで、非致死的な最も高い用量から投与を開始し、引き続く用量を1.15倍ずつ増やしていった。この作業の結果として、２つの用量が得られ、その一方は明らかに非致死的であり、他方は、重大で非可逆的な毒性が生じて安楽死が必要になるという場合に致死的であり、それらが因子1.15だけ隔たっていた。各用量で６匹のマウスに薬剤が投与された。低い方の用量で何も重大で非可逆的な毒性が生ぜず、高い方の用量で少なくとも１例で重大で非可逆的な毒性が生じた場合、この低い方の用量をMTDと見なした。本発明の化合物は、C3H/HeJマウスに腹腔内注射で投与された。薬剤の毒性は、マウスについて45日間毎日評価された。実施例３１の表IIに示されているように、報告された毒性パラメータはMTD40である。MTDは、ある処理グループでは何も重大で非可逆的な毒性を生じないが次に高い用量では少なくとも１匹のマウスが重大で非可逆的な毒性を示して安楽死させられる最も高い用量と定義される。   The acute toxicity of the compounds of the invention is evaluated in C3H / HeJ mice (weight 18-22 g). MTD40 (Maximum Tolerable Dose at 40 days) value in Gad and Chengelis (eg “Acute Toxicology Testing,” 2nd Ed., Shayne O. Gad and Christopher P. Chengelis, pp. 186-195 (Academic Press)) Determined by the standard procedure described. In a continuous type test, two mice received low and intermediate doses of 40 and 100 mg / kg. If no serious, irreversible toxicity (needs euthanasia) occurs at these doses, a new pair of mice at a dose of 180 mg / kg (1.8 times higher than 100 mg / kg) The administration was started. Increasing successive doses (3 doses in 3 pairs of mice, ie 2 mice at each drug dose) by 1.8 fold until serious irreversible toxicity (needs euthanasia required) It was. Next, another pair of mice started with the highest non-lethal dose and increased subsequent doses by 1.15 fold. As a result of this work, two doses are obtained, one of which is clearly non-lethal and the other is lethal when severe and irreversible toxicity occurs and euthanasia is required. They were separated by a factor of 1.15. The drug was administered to 6 mice at each dose. If the lower dose did not cause any serious irreversible toxicity, and the higher dose caused serious irreversible toxicity in at least one case, this lower dose was considered MTD . The compounds of the present invention were administered to C3H / HeJ mice by intraperitoneal injection. Drug toxicity was assessed daily for 45 days in mice. As shown in Table II of Example 31, the reported toxicity parameter is MTD40. MTD is defined as the highest dose that produces no significant irreversible toxicity in one treatment group, but at the next highest dose at least one mouse is euthanized with significant irreversible toxicity Is done.

本実施例は、MTG-B腫瘍があるC3H/HeJマウスで本発明の化合物のin vivo効力テストを行うための指針を提供する。   This example provides guidance for conducting in vivo efficacy tests of compounds of the present invention in C3H / HeJ mice with MTG-B tumors.

MTG-B腫瘍があるC3H/HeJマウスについて、本発明の化合物が調べられた。腫瘍は、マウスの横腹に移植された後指数関数的に増殖して7乃至10日で直径が8 mm（268.08 mm²）に達した。治療をその時点で開始し、治療の第１日を計算とプロットのためにday 0とした。マウスは、３つの投薬レベル（1/3, 1/2, 1 × MTD）で、単一注射又はQ2D × 3 というスケジュール(2日毎に1/3 MTDで全部で3回の治療)によって腹腔内に注射された。直径8 mmの腫瘍をもつ対照グループのマウスは溶剤だけで処理された。薬剤治療後、マウスは１日２回観察された。腫瘍が1.5 gに達すると、腫瘍をもつマウスは安楽死させられた。抗がん剤で治療されたマウスで測定されたday 0からの生存日数（T）と対照マウスで測定されたday 0からの生存日数（C）が記録された。腫瘍増殖阻害値（T/C %）が公式T/C% = （抗がん剤で治療されたマウスの生存日数T ／対照マウスの生存日数C）× 100%によって表IIに示されているように計算された。 The compounds of the present invention were investigated in C3H / HeJ mice with MTG-B tumors. Tumors grew exponentially after implantation in the flank of mice and reached a diameter of 8 mm (268.08 mm ² ) in 7-10 days. Treatment started at that time, and the first day of treatment was day 0 for calculation and plotting. Mice are given intraperitoneally at three dosage levels (1/3, 1/2, 1 x MTD) by a single injection or Q2D x 3 schedule (1/3 MTD every 2 days for a total of 3 treatments) Was injected. A control group of mice with 8 mm diameter tumors was treated with solvent alone. After drug treatment, mice were observed twice daily. When tumors reached 1.5 g, tumor-bearing mice were euthanized. Survival days from day 0 (T) measured in mice treated with anticancer drugs and survival days from day 0 (C) measured in control mice were recorded. Tumor growth inhibition values (T / C%) are shown in Table II by the formula T / C% = (survival days T of mice treated with anticancer drugs / survival days C of control mice) x 100% As calculated.

腫瘍サイズは、毎日、ノギスを用いて測定することができる。毎日の中実腫瘍の２次元（長さLと幅W）での測定値（mm）を用いて、1 mm³ = 1 mgという換算に基づいて腫瘍重量が計算される[腫瘍重量=（長さ×幅²）/2]。腫瘍増殖の遅れ（T - C 値）は、治療グループと対照グループの腫瘍が1,000 mg に達するのに要する時間の中央値（単位、日）を計算して決定される。腫瘍倍増時間（Td）は測定され、腫瘍細胞キル（kill）は、log 細胞キル＝（T-C 値）／（3.32 × Td）という式で計算される。治療後の退縮効果を観測して記録することができる（完全な退縮：触診の限界以下の退縮；部分的退縮：腫瘍質量の50%を超える退縮）。 Tumor size can be measured daily using calipers. Using the measured values (mm) in two dimensions (length L and width W) of a daily solid tumor, the tumor weight is calculated based on the conversion of 1 mm ³ = 1 mg [tumor weight = (length X width ² ) / 2]. Tumor growth delay (T-C value) is determined by calculating the median time (units, days) required for the treatment and control group tumors to reach 1,000 mg. Tumor doubling time (Td) is measured and tumor cell kill is calculated by the formula: log cell kill = (TC value) / (3.32 × Td). Post-treatment regression effects can be observed and recorded (complete regression: regression below the limit of palpation; partial regression: regression greater than 50% of tumor mass).

表IIは、実施例２９−３０で行われたin vitro効力、in vivo毒性、及びin vivo効力テストの結果を示す。   Table II shows the results of the in vitro potency, in vivo toxicity, and in vivo potency tests performed in Examples 29-30.

表IIで、対照マウスの生存時間は6 日だった。表IIの右手最後の欄は、本発明の化合物で治療されたマウスの（対照に比べた）余分な生存日数の、taxolで治療されたマウスの（対照に比べた）余分な生存日数に対する比を表す。例えば、化合物１の場合、マウスは18日生存したが、それに対してtaxolで治療されたマウスでは9日であった。CD/Taxol比は、18-6/9-6 = 12/3 = 4となる。

In Table II, the survival time of the control mice was 6 days. The last column on the right hand side of Table II shows the ratio of the number of surviving days (compared to the control) of mice treated with the compounds of the invention to the number of surviving days (compared to the control) of mice treated with taxol. Represents. For example, for Compound 1, mice survived 18 days, whereas mice treated with taxol had 9 days. The CD / Taxol ratio is 18-6 / 9-6 = 12/3 = 4.

本実施例は、いろいろな血液成分の存在下でのカンプトテシン誘導体のラクトン・環（E）の加水分解反応速度を決定するための指針を提供する。定量C₁₈逆相高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）測定を用いることができる。以下の参照文献に記載されている：
J. Med. Chem. 2000, 43, 3970-3980;
Anal. Biochem. 1993, 212, 285-287; 及び
Biochemistry 1998, 41, 10325-10336.
また、J. Med. Chem. 1998, 41, 31-37, も見よ。 This example provides guidance for determining the rate of hydrolysis of the lactone ring (E) of camptothecin derivatives in the presence of various blood components. Quantitative _C18 reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) measurements can be used. It is described in the following references:
J. Med. Chem. 2000, 43, 3970-3980;
Anal. Biochem. 1993, 212, 285-287; and
Biochemistry 1998, 41, 10325-10336.
See also J. Med. Chem. 1998, 41, 31-37.

本実施例は、トポイソメラーゼＩの阻害の決定に関する指針を提供する。この手順は、無傷の細胞の分析であり、Cancer Res. 1986, 46, 2021 - 2026, に見られる公開された手順の変型である。もっと最近の刊行物ではJ. Med. Chem. 1993, 36, 2689 - 2700 の2699に見られる。ここでは、前述の手順の変型を用いて、無傷の細胞におけるトポイソメラーゼＩで媒介されるDNA開裂の量が定量された。培養されているHL-60細胞のDNAが[³H]チミジンの取り込みによってラベルされる。細胞がテストされる化合物に曝露されて溶かされ、タンパク質を沈澱させる。トポイソメラーゼＩによる開裂可能な錯体を形成している放射性DNAはタンパク質と一緒に沈澱する。開裂可能な錯体形成の量が液体シンチレーション・カウンタでペレットをカウントすることによって定量される。 This example provides guidance on determining topoisomerase I inhibition. This procedure is an analysis of intact cells and is a variation of the published procedure found in Cancer Res. 1986, 46, 2021-2026. More recent publications can be found in 2699 of J. Med. Chem. 1993, 36, 2689-2700. Here, a variation of the above procedure was used to quantify the amount of DNA cleavage mediated by topoisomerase I in intact cells. Cultured HL-60 cell DNA is labeled by [ ³ H] thymidine incorporation. Cells are exposed to the compound being tested and are dissolved, causing the protein to precipitate. Radioactive DNA forming a cleavable complex with topoisomerase I precipitates with the protein. The amount of cleavable complex formation is quantified by counting the pellets with a liquid scintillation counter.

Claims (38)

次の化学式の化合物であって：

ここで、RはR₁-O-(CH₂)_m-であり、mは1-10の整数であり；R₁は：
非置換の低級アルキル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ホルミル、C_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、ベンジルオキシ、任意に置換されたピペリジノ、低級アルコキシカルボニル、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至５つの置換基で任意に置換されたフェニル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至５つの置換基で任意に置換された3-7炭素原子のシクロアルキル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至５つの置換基で任意に置換された縮合2-,3-又は4-環複素環式システム；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択された１乃至４つの置換基で任意に置換された1-又は2-ナフチル；
ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から選択された１つ又は２つの置換基で環が任意に置換された１つ又は２つの窒素原子を含む５又は６員複素環式環；であり；
R₂は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に定義された）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシメチル、置換されたビニル、1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル、アルコキシカルボニルエチル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシメチル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、又はモノ−又はジ−低級アルコキシメチル；であり；
R₃は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に規定されたもの）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、CH₂NR₇R₈ （ここでR₇とR₈は各々独立に、H-、1-6炭素原子のアルキル、任意に置換されたフェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、又はモノ−又はジ−アルキルアミノ低級アルキルであるか、又はR₇とR₈は-N-と一緒にして環式アミノを表す）、CH₂R₉ （ここでR₉は低級アルコキシ、CN、アミノ低級アルコキシ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アミノ低級アルキルチオ、又はモノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルキルチオ、である）、又はNR₁₀R₁₁ （ここでR₁₀とR₁₁は各々独立に、水素、低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、又はモノ−又はジ−低級アルキルであるか、又はR₁₀とR₁₁は-N-と一緒にして環式アミノを表す）、ジアルキルアミノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ；であり；
R₄は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に規定されたもの）、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、であるか、又はR₄はR₅と一緒になってメチレンジオキシ；であり；
R₅は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に規定されたもの）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、であり；かつ
R₆は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、RC(O)O （Rは前に規定されたもの）、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、又は低級アルキルカルボニルアミノ、である化合物。A compound of the formula:

Here, R represents _{R 1 -O- (CH 2) m} - and is, m is an integer of 1-10; R ₁ is:
Unsubstituted lower alkyl;
Halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, formyl, C _1-6 alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, benzyloxy, optionally substituted Phenyl optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of piperidino, lower alkoxycarbonyl, and lower alkylcarbonylamino;
Independently selected from the group consisting of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino A cycloalkyl of 3-7 carbon atoms optionally substituted with 1 to 5 substituents as defined above;
Independently selected from the group consisting of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino Fused 2-, 3- or 4-ring heterocyclic systems optionally substituted with 1 to 5 substituents as defined above;
Independently selected from the group consisting of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino 1- or 2-naphthyl optionally substituted with 1 to 4 substituents as defined above;
Selected from the group consisting of halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, and lower alkylcarbonylamino A 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms optionally substituted on the ring with 1 or 2 substituents;
R ₂ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, Formyl, lower alkoxycarbonyl, tri-lower alkylsilyl, lower alkylcarbonyloxy, lower alkylcarbonylamino, lower alkylcarbonyloxymethyl, substituted vinyl, 1-hydroxy-2-nitroethyl, alkoxycarbonylethyl, aminocarbonyl, mono- or Di-alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxymethyl, benzoylmethyl, benzylcarbonyloxymethyl, or mono- or di-lower alkoxymethyl;
R ₃ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl , Formyl, lower alkoxycarbonyl, CH ₂ NR ₇ R ₈ (wherein R ₇ and R ₈ are each independently H-, alkyl of 1-6 carbon atoms, optionally substituted phenyl, hydroxy lower alkyl, amino lower Alkyl, or mono- or di-alkylamino lower alkyl, or R ₇ and R ₈ together with -N- represent cyclic amino), CH ₂ R ₉ (where R ₉ is lower alkoxy, CN, amino lower alkoxy, mono- or di-lower alkylamino lower alkoxy, lower alkylthio, amino lower alkylthio, or mono- or di-lower alkylamino lower alkylthio. , Or NR a ₁₀ R ₁₁ (wherein R ₁₀ and R ₁₁ are each independently hydrogen, lower alkyl, phenyl, hydroxy lower alkyl, amino-lower alkyl, or mono - or di - lower alkyl or a R ₁₀ R ₁₁ together with -N- represents cyclic amino), dialkylaminoalkyl, lower alkylcarbonyloxy, or lower alkylcarbonylamino;
R ₄ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, amino lower alkyl, halogenated lower alkyl, halogenated lower Alkoxy, hydroxycarbonyl, formyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyloxy, lower alkylcarbonyloxy, or lower alkylcarbonylamino, or R ₄ together with R ₅ is methylenedioxy;
R ₅ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl , Formyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, or lower alkylcarbonylamino; and
R ₆ is hydrogen, halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, RC (O) O (R is as defined above), cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl , Formyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy, or lower alkylcarbonylamino. m が1であり、R₂からR₆までの各々がHであり、R₁が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、及びベンゾイルオキシ、から成る群から独立に選択された１乃至３つの置換基で任意に置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。m is 1, each of R ₂ to R ₆ is H, and R ₁ is halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxy 2. A compound according to claim 1 which is phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of carbonyl, lower alkoxycarbonyl, and benzoyloxy. R₁が、低級アルキル、ハロ、ハロゲン化低級アルコキシ、及び低級アルコキシから独立に選択された１乃至３つの置換基で任意に置換されたフェニルであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。The compound according to claim 2, wherein R ₁ is phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from lower alkyl, halo, halogenated lower alkoxy, and lower alkoxy. . R₁が、１乃至３つのハロ置換基で任意に置換されたフェニルであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。R ₁ is A compound according to claim 3, characterized in that the phenyl optionally substituted with one to three halo substituents. R₁が4-ハロフェニル、3-クロロフェニル、2-クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-ブロモフェニル、4-イオドフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル、2-ブロモ-4-クロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロ-5-ブロモフェニル又は2-ブロモ-4-フルオロフェニルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。R ₁ is 4-halophenyl, 3-chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-bromophenyl, 4-iodophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,6-dichloro-4-fluoro 5. The method according to claim 4, which is phenyl, 2-bromo-4-chlorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 2,3-difluoro-5-bromophenyl or 2-bromo-4-fluorophenyl. Compound. R₁が3-ブロモメチルフェニルであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。The compound according to claim 2 , wherein R ₁ is 3-bromomethylphenyl. R₁が3,5-ジメチル-4-クロロフェニル；2,5-ジブロモ-4-シアノフェニル；4-ベンジルオキシフェニル；4-トリフルオロメトキシフェニル；又は4-ヒドロキシカルボニルフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。Characterized in that it is a or 4-hydroxy carbonyl phenyl; R ₁ is 3,5-dimethyl-4-chlorophenyl; 2,5-dibromo-4-cyanophenyl; 4-benzyloxyphenyl; 4-trifluoromethoxyphenyl The compound of claim 1 . R₁が１つ又は２つの低級アルキル置換基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。4. The compound of claim 3, wherein R < ₁ > is phenyl substituted with one or two lower alkyl substituents. R₁が3,4-メチレンジオキシフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。The compound according to claim 1 , wherein R ₁ is 3,4-methylenedioxyphenyl. m が1であり、R₂からR₆までの各々がHであり、次の化学式のR₁が縮合された2-環の複素環式システムであることを特徴とする請求項１に記載の化合物：

_{2. The} 2-ring heterocyclic system according to claim 1, wherein m is 1, each of R ₂ to R ₆ is H, and R ₁ of the following chemical formula is condensed: Compound:

m が1であり、R₂からR₆までの各々がHであり、R₁がハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ及び低級アルキルカルボニルアミノから成る群から独立に選択される１乃至４つの置換基で任意に置換された1-又は2-ナフチルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。m is 1, each of R ₂ to R ₆ is H, R ₁ is halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl And 1- or 2-naphthyl optionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of lower alkoxycarbonyl, lower alkylcarbonyloxy and lower alkylcarbonylamino. 1. The compound according to 1. 次の化学式の化合物であって：

ここで、RはR ₁ -O-(CH ₂ ) _m -であり、mは1であり；R ₁ は：

であり、R ₂ からR ₆ までの各々がHであることを特徴とする化合物。 A compound of the formula:

Where R is R ₁ —O— (CH ₂ ) _m —, m is 1; R ₁ is:

And each of R ₂ to R ₆ is H. m が1であり、R₂からR₆までの各々がHであり、R₁が4-ホルミルフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。The compound according to claim 1, wherein m is 1, each of R ₂ to R ₆ is H, and R ₁ is 4- formylphenyl . m が1であり、R₂からR₆までの各々がHであり、R₁が4-ニトロフェニル、2-ニトロフェニル、又は3-トリフルオロメチル-4-ニトロフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。m is 1, each of R ₂ to R ₆ is H, and R ₁ is 4-nitrophenyl, 2-nitrophenyl, or 3-trifluoromethyl-4-nitrophenyl The compound of claim 1. R₄とR₅が一緒になってメチレンジオキシであり；R₂及びR₆が水素であり；R₃が、ニトロ、アミノ、メチル、クロロ、シアノ、アセトキシ、又はアセチルアミノであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。R ₄ and R ₅ together are methylenedioxy; R ₂ and R ₆ are hydrogen; R ₃ is nitro, amino, methyl, chloro, cyano, acetoxy, or acetylamino The compound according to claim 1. R₅が水素であり；R₃が水素であり；R₂が(3-クロロ-n-プロピル)ジメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、アセトキシメチル、シアノ、ホルミルエテニル、エトキシカルボニル-エテニル、シアノエテニル、2,2-ジシアノエテニル(2-シアノ-2-エトキシカルボニル)エテニル、エトキシカルボニルエチル、メチル、エチル、又はn-プロピルであり；R₄がヒドロキシ、アセトキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、低級アルキル、高級アルキル、低級アルコキシ、カルバモイルオキシ、又はホルミルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。R ₅ is hydrogen; R ₃ is hydrogen; R ₂ is (3-chloro-n-propyl) dimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, acetoxymethyl, cyano, formylethenyl, ethoxycarbonyl-ethenyl, cyanoethenyl, 2 , 2-dicyanoethenyl (2-cyano-2-ethoxycarbonyl) ethenyl, ethoxycarbonylethyl , methyl, ethyl, or n-propyl; R ₄ is hydroxy, acetoxy, amino, nitro, cyano, chloro, bromo, fluoro, The compound according to claim 1 , which is lower alkyl, higher alkyl, lower alkoxy, carbamoyloxy, or formyl. R₂がエチルであり、R₄がカルバモイルオキシであることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。R ₂ is ethyl, A compound according to claim 16, wherein R ₄ is carbamoyloxy. カルバモイルオキシが1-ピラジニルカルボニルオキシ、4-(-i-プロピルアミノカルボニルメチル)-1-ピラジニル-カルボニルオキシ、又は[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ] カルボニルオキシであることを特徴とする請求項１７に記載の化合物。  That carbamoyloxy is 1-pyrazinylcarbonyloxy, 4-(-i-propylaminocarbonylmethyl) -1-pyrazinyl-carbonyloxy, or [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy 18. A compound according to claim 17 characterized. R₂、R₅及びR₆が水素であり、mが1であることを特徴とする請求項１記載の化合物。The compound according to claim 1, wherein R ₂ , R ₅ and R ₆ are hydrogen and m is 1. R₄がOH、低級アルコキシ又は低級アルキルカルボニルオキシであり、R₃がジ-低級アルキルアミノメチルであることを特徴とする請求項１９記載の化合物。The compound according to claim 19, wherein R ₄ is OH, lower alkoxy or lower alkylcarbonyloxy, and R _{3 is} di-lower alkylaminomethyl. R₃がジメチルアミノメチル、R₄がOH、R₁がハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル及びベンジルオキシから成る群から独立に選択された1乃至3つの置換基で任意に置換されたフェニルであることを特徴とする請求項２０記載の化合物。R ₃ is dimethylaminomethyl, R ₄ is OH, R ₁ is halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl and benzyloxy 21. The compound of claim 20, wherein said compound is phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of: R₁が4-ハロフェニルであることを特徴とする請求項２１記載の化合物。The compound according to claim 21, wherein R ₁ is 4-halophenyl. R₁が4-フルオロフェニルであることを特徴とする請求項２２記載の化合物。23. A compound according to claim 22, wherein R < ₁ > is 4-fluorophenyl. R₃、R₅及びR₆が水素であり、R₂が低級アルキルであり、R₄がヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ又は低級アルキルカルボニルオキシであることを特徴とする請求項１記載の化合物。R ₃ , R ₅ and R ₆ are hydrogen, R ₂ is lower alkyl, R ₄ is hydroxy, lower alkoxy, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, formyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyloxy or lower alkylcarbonyloxy The compound according to claim 1, wherein R₂がエチル；R₄が4-(ピペリジノ)-1-ピペリジノカルボニルオキシ、R₁がハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル及びベンジルオキシから成る群から独立に選択された1乃至3つの置換基で任意に置換されたフェニルであることを特徴とする請求項２４記載の化合物。R ₂ is ethyl; R ₄ is 4- (piperidino) -1-piperidinocarbonyloxy, R ₁ is halo, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, cyano, nitro, amino, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy 25. The compound of claim 24, which is phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl and benzyloxy. R₁が4-ハロフェニルであることを特徴とする請求項２５記載の化合物。26. A compound according to claim 25, wherein R < ₁ > is 4-halophenyl. R₁が4-フルオロフェニルであることを特徴とする請求項２６記載の化合物。The compound of claim 26, wherein the R ₁ is 4-fluorophenyl. R₂、R₃、R₅及びR₆の各々が水素であり、mが1であり、R₄が-OC(O)アルキル_1-20であることを特徴とする請求項１記載の化合物。The compound according to claim 1, wherein each of R ₂ , R ₃ , R ₅ and R ₆ is hydrogen, m is 1, and R ₄ is -OC (O) alkyl _1-20 . mが1であることを特徴とする請求項１記載の化合物。  The compound according to claim 1, wherein m is 1. mが1であり、R₂、R₃、R₅及びR₆の各々が水素であり、R₄がR₁-OCH₂C(O)-であることを特徴とする請求項１記載の化合物。m is 1, each R _2, R _3, R ₅ and R ₆ are hydrogen, R ₄ is _{R 1 -OCH 2 C (O)} - compound of claim 1, wherein it is . R₂、R₄、R₅及びR₆の各々が水素であり、R₃がアミノ又はニトロであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。R _2, R _4, each R ₅ and R ₆ are hydrogen, wherein R ₃ is amino or nitro, a compound according to claim 1. R₃、R₅及びR₆の各々が水素であり、R₂がトリ低級アルキルシリルであり、R₄がヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ホルミル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルオキシ又は低級アルキルカルボニルオキシであることを特徴とする請求項１記載の化合物。Each of R ₃ , R ₅ and R ₆ is hydrogen, R ₂ is tri-lower alkylsilyl, R ₄ is hydroxy, lower alkoxy, halogenated lower alkoxy, hydroxycarbonyl, formyl, lower alkoxycarbonyl, carbamoyloxy or The compound according to claim 1, which is lower alkylcarbonyloxy. 温血動物におけるがんを治療するのに有用な製薬組成物であって、請求項１に規定されるような化合物を製薬的に受容される賦形剤と組み合わせて含む製薬組成物。  A pharmaceutical composition useful for treating cancer in a warm-blooded animal comprising a compound as defined in claim 1 in combination with a pharmaceutically acceptable excipient. 経口投与、IV投与、又はIM投与に適した請求項３３に記載の製薬組成物。  34. A pharmaceutical composition according to claim 33 suitable for oral administration, IV administration or IM administration. 温血動物におけるがんを治療するのに有用な製薬組成物を調製する方法であって、請求項１に規定されるような化合物を製薬的に受容される賦形剤と組み合わせて治療的に効果的な量の該化合物を有する組成物を形成するステップを含む方法。  A method of preparing a pharmaceutical composition useful for treating cancer in a warm-blooded animal, wherein the compound as defined in claim 1 is therapeutically combined with a pharmaceutically acceptable excipient. Forming a composition having an effective amount of the compound. 該組成物が経口投与、IV投与され、又は非経口投与されるものであることを特徴とする請求項３５に記載の方法。  36. The method of claim 35, wherein the composition is administered orally, IV, or parenterally. 請求項１の化合物を調製するプロセスであって：
（a）化学式R-C(O)Xの化合物、ここでRはR₁-O-(CH₂)_mであり、R₁とmは請求項１で規定されたものであり、Xはヒドロキシ、塩素、又はR-C(O)-O（ここでRは前に規定されたものである）である、を；
（b）次の化学式の化合物、

ここでR₃、R₄、R₅、及びR₆は請求項１に規定されたものである；と反応させるステップを含むプロセス。A process for preparing a compound of claim 1 comprising:
(A) a compound of formula RC (O) X, wherein R is R ₁ —O— (CH ₂ ) _m , R ₁ and m are as defined in claim 1, X is hydroxy, chlorine Or RC (O) -O, where R is as previously defined;
(B) a compound of the formula

Wherein R ₃ , R ₄ , R ₅ , and R ₆ are as defined in claim 1; 該反応が結合剤1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩と触媒剤4-(ジメチルアミノ)ピリジンの存在下で行われることを特徴とする請求項３７に記載のプロセス。  38. The process of claim 37, wherein the reaction is carried out in the presence of the binder 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and the catalyst 4- (dimethylamino) pyridine.