JP4234599B2 - 複素環式レチノイド化合物 - Google Patents
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Description
Aは、アリール又はヘテロアリールであり;
Bは0, S又はNR6であり、ここでR6は水素又はアルキルであり;
Yは、-OR7, -SR7又は−NR8R9であり、ここでR7は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、ここでR8及びR9は独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、あるいはそれらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノ環を形成し;
R1及びR2は独立して、水素又はアルキルであり;
R3は、水素又はアルキルであり;そして
R4及びR5は独立して、水素、(C1-C8)アルキル又はアリールアルキルである]で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒化合物又は水和物に関する。
例えば、レチノイドは、上皮細胞増殖、肺における形態発生、及びステロイド/甲状腺受容体スーパーファミリーに属する一連のホルモン核受容体を通しての分化を調節する。レチノイド受容体は、レチン酸受容体(RAR)及びレチノイドX受容体(RXR)に分類され、それぞれは3種の明確なサブタイプ(α、β及びγ)から成る。
本発明は、新規複素環式レチノイド化合物、肺の障害、例えば慢性閉鎖性気道障害、癌及び皮膚学的疾患を処理するか又は予防するための方法、そのような疾病又は疾患の処理又は予防のために適切な医薬組成物、及びそのような疾病又は疾患を有する哺乳類の肺への新規複素環式レチノイド化合物の配合物の供給方法を提供する。
“アルコキシカルボニル”とは、基-C(O)-アルコキシを意味し、ここでアルコキシは本明細書において定義される通りである。
“アルキル”とは、1〜8個の炭素原子の直鎖飽和単価炭化水素基、又は3〜8個の炭素原子の枝分れ鎖飽和単価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル及び同様のものを意味する。
“アルキレン”とは、1〜10個の炭素原子の直鎖飽和ニ価炭化水素基、又は3〜10個の炭素原子の枝分れ鎖飽和ニ価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、2,2−ジメチルエチレン、プロピレン、2−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン及び同様のものを意味する。
“アルキルスルフィニル”とは、基-S(O)R (ここで、Rは本明細書に定義されるようなアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキル基である)を意味し、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル及び同様のものを包含する。
“アリールオキシ”とは、−O−アリール基(ここでアリールは本明細書に定義される通りである)を意味する。
“アリールアルキルオキシ”とは、−O−アリールアルキル基(ここでアリールアルキルは本明細書に定義される通りである)を意味する。
“カルボキシ”とは、基−C(O)OHを意味する。
“シアノ”とは、基−CNを意味する。
“シクロアルキル”とは、3〜7個の環炭素の飽和単価の環状炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロへキシル、4−メチルシクロへキシル及び同様のものを言及する。
“ハロアルキル”とは、1又は複数の同じか又は異なったハロ原子により置換されるアルキル基、例えば-CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3及び同様のものを意味する。
慢性閉鎖性気道障害、気腫、癌又は皮膚病学的疾患を“処理する”又は “処理”とは、疾病の予防、すなわち疾病に暴露されるか又はその疾病にかかりやすくされ得るが、しかし疾病を経験していないか又はその疾病の徴候を示していない哺乳類における疾病の臨床学的徴候の進行を少なくとも引き起こさないこと;疾病の阻害、すなわち疾病又は少なくとも1つの臨床学的徴候の進行を阻止するか遅めること;又は疾病又は少なくとも1つの臨床学的徴候の後退を引き起こすことを包含する。予防する又は予防とは、疾病又は障害の出現の前の投与を包含する。
本発明の好ましい態様が詳細に言及される。本発明は好ましい態様と共に記載されるが、それらの好ましい態様に本発明が制限されないことが理解されるべきである。対照的に本発明の範囲内で変更、修飾及び同等のことを行うことができる。
Aは、アリール又はヘテロアリールであり;
Bは0, S又はNR6であり、ここでR6は水素又はアルキルであり;
Yは、-OR7, -SR7又は−NR8R9であり、ここでR7は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、ここでR8及びR9は独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルであり、あるいはそれらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクロアミノ環を形成し;
R1及びR2は独立して、水素又はアルキルであり;
R3は、水素又はアルキルであり;そして
R4及びR5は独立して、水素、(C1-C8)アルキル又はアリールアルキルである]で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒化合物又は水和物に関する。
もう1つの態様においては、nは1であり、そしてR3は水素である。nが1である化合物が好ましい。R3が水素である化合物もまた好ましい。
さらにもう1つの態様においては、R1及びR2はアルキルである。好ましくは、R1及びR2はメチルである。
さらにもう1つの態様においては、R4は水素である。好ましい態様においては、R4水素であり、そしてR5は(C1−C8)アルキル又はアリールアルキルである。R5が(C1−C8)アルキル又はアリールアルキルである化合物が好ましく、そしてR5が(C1−C8)アルキル又はベンジルであるそれらの化合物が特に好ましい。好ましくは、R5はエチル、ペンチル、オクチル又はベンジルである。より好ましくは、R5はペンチルである。
1つの好ましい態様においては、BはOであり、そしてZは−CH2O−又はトランス−HC=−である。もう1つの好ましい態様においては、BはSであり、そしてZは−CH2O−、トランス−HC=CH−C(O)Ol−又はC(O)NR10である。
4−[2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプチルオキシ]−安息香酸、
4−[2−(4,4−ジメチル−チオクロマン−7−イル)−ヘプチルオキシ]−安息香酸、
4−[3−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸、
4−[3−(4,4−ジメチル−チオクロマン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸、
4−[3−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸、
4−[3−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ペント−1−エニル]−安息香酸、
4−[3−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ウンデク−1−エニル]−安息香酸、
4−[4−フェニル−3−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ブト−1−エニル]−安息香酸、
4−[3−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸、
3−フルオロ−4−[3−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸、
4−[2−(1−エチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ヘプチルオキシ]−安息香酸、
4−[2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタノイルオキシ]−安息香酸、
4−[2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタノイルアミノ]−安息香酸、及び
4−[3−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−イニル]−安息香酸。
さらに、本発明は、上記に定義されるような方法により製造される場合、上記で定義されるような式(I)の化合物に関する。
当業者は、下記式(I)の化合物の合成におけるキー中間体は、n, B, R1, R2, R3, R4及びR5は式(I)について定義される通りである、下記に示される式(III )のアルコールである:
従って、本発明はまた、上記で定義されるような化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー及び/又はアジュバントを含んで成る医薬組成物にも関する。
さらに、本発明は、治療的活性物質、特に閉鎖性気道障害、癌又は皮膚学的障害の処理及び/又は予防のための治療的活性物質としての使用のための上記で定義されるような化合物に関する。
さらに、本発明は、閉鎖性気道障害、癌又は皮膚学的障害の処理及び/又は予防のためへの上記に定義されるような化合物の使用にも関する。
さらに、本発明は、閉鎖性気道障害、癌又は皮膚学的障害の処理及び/又は予防のための薬剤の調製のためへの上記に定義されるような化合物の使用に関する。そのような薬剤は、上記に定義されるような化合物を含んで成る。
局部投与に関しては、本発明の化合物は、当業界において良く知られている、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液、等として配合され得る。
他方では、本発明の化合物は、使用の前、適切なビークル、例えば無菌の発熱物質を含まない水との構成のために粉末形で存在することができる。
粘膜投与に関しては、侵入されるバリヤーに対して適切な浸透剤が配合物に使用される。そのような浸透剤は一般的に、当業界において知られている。
頬内投与に関しては、組成物は、従来の態様で配合され得る、錠剤、ロゼンジ、等の形を取ることができる。
これまでに記載された配合物の他に、本発明の化合物はまた、デポット(depot)調製物としても配合され得る。そのような長期作用する配合物は、移植により(例えば、皮下又は筋肉内)、又は筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、本発明の化合物は、適切なポリマー又は疎水性材料(例えば、許容できる油中、エマルジョンとして)又はイオン交換樹脂と共に、又は控えめに溶解する誘導体として、例えば控えめに溶解する塩として配合され得る。
慢性閉鎖性肺疾患、例えば気腫、癌又は皮膚学的疾患の処理又は予防への使用に関しては、本発明の化合物又はその組成物は、治療的有効量で投与されるか又は適用される。全身性投与のための本発明の化合物の治療的有効量は、本明細書に提供される詳細な開示に見出され得る。
50mlのエチルアクリレート中、3−ブロモフェノール(10.0g, 57.8mモル)の溶液を、0.9mlのTriton Bにより処理した。反応混合物を、18時間、加熱還流した。過剰のエチルアクリレートを、大気圧下での蒸留により除去した。得られる残渣を、50mlのトルエンにより希釈し、そして同時蒸発した。残存する生成物を、100mlのエーテルにより希釈し、そして50mlの炭酸ナトリウム溶液(2回)、50mlの水及び50mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の液体を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、5%酢酸エチル)により精製し、6.435gの3−(3−ブロモ−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステルを無色の液体として得た。
0℃での50mlの無水THF中、3−(3−ブロモ−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル(6.435g, 23.6mモル)の溶液を、THF中、23.6mlの3Mの塩化メチルマグネシウム溶液により滴下処理した。その反応混合物を、0℃で30分間、維持し、15時間にわたって室温に暖め、100mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により、注意して急冷し、そして次に、3回の50mlのエーテルにより抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、20%酢酸エチル)により精製し、半透明な油状物として4−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オールを得た。
45mlのニトロメタン中、4−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−ブタン−2−オール(5.741g、22.2mモル)の溶液を、45mlのニトロメタン中、塩化アルミニウム(4.019g、30.1mモル)の懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で2時間、攪拌し、そして次に、300mlの氷−水中に注いだ。pHを、10%HClにより2.0に調節し、そして生成物を、100mlのエーテルにより3度、抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、紫色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、1%酢酸エチル)により、約16%の5−ブロモ−4,4−ジメチル−クロマンを含む、4.667gの7−ブロモ−4,4−ジメチル−クロマンを、無色の油状物として得た。
−78℃でのTHF20ml中、7−ブロモ−4,4−ジメチル−クロマン(1.0g、4.15mモル)の溶液を、2.5Mのブチルリチウム1.91mlにより処理した。−78℃での30分の後、THF5ml中、ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド(0.726g、4.56mモル)の溶液を添加した。その反応混合物を、−78℃で30分間、攪拌し、室温に暖め、25mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により、急冷し、そして3回の25mlのエーテルにより抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、5%酢酸エチル)により精製し、無色の油状物として0.516gの1−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘキサン−1−オンを得た。
0℃でのTHF20ml中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.062g、2.97mモル)の懸濁液を、2.5Mのブチルリチウム溶液1.2mlにより滴下処理した。その混合物を、室温で30分間、攪拌し、そして次に、0℃に冷却した。THF5ml中、1−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘキサン−1−オン(0.516g、1.98mモル)の溶液を、イリド溶液に添加した。その反応混合物を、室温で1時間、攪拌し、25mlの水の添加により、急冷し、そして次に、3回の25mlのエーテルにより抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の固形物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、2%酢酸エチル)により精製し、無色の油状物として0.442gの4,4−ジメチル−7−(1−メチレン−ヘキシル)−クロマンを得た。
0℃でのTHF8ml中、4,4−ジメチル−7−(1−メチレン−ヘキシル)−クロマン(0.442g、1.71mモル)の溶液を、1M のBH3・THF複合体1.71mlにより処理した。反応混合物を室温で3時間、攪拌し、そして次に、0℃に冷却した。その反応混合物を、0.3mlの水、0.3mlの3Mの水酸化ナトリウム及び0.34mlの30%過酸化水素により連続的に処理し、室温で2時間、攪拌し、そして次に、10mlの水により希釈した。pHを、10%HClにより4.0に調節し、そして12.5mlのエーテルにより3度、抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、10−20%酢酸エチル)により、0.366gの2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタン−1−オールを、無色の油状物として得た。
THF27ml中、2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタン−1−オール(0.366g、1.32mモル)の溶液を、0.22gのメチル4−ヒドロキシベンゾエート、0.382gのトリフェニルホスフィン及び0.23mlのジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)により処理した。反応混合物を、2時間、加熱還流し、25mlのエーテルにより希釈し、そして次に25mlの水により2度及び25mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の液体を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、7%酢酸エチル)により精製し、0.474gの4−[2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプチルオキシ]−安息香酸メチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
エタノール8ml中、4−[2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプチルオキシ]−安息香酸メチルエステル(0.474g、1.15mモル)の溶液を、水5ml中、水酸化カリウム(1.3g)の溶液により処理した。THF(4ml)を添加し、そしてその混合物を45℃で2時間、加熱し、20mlの水により希釈し、そしてpHを濃HClにより2に調節した。次に、混合物を、20mlの酢酸エチルにより、3度、抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の発泡体を得た。生成物を、アセチニトリル/水から再結晶化により精製し、0.362gの4−[2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプチルオキシ]−安息香酸(1)を、白色固形物として得た。融点:91.5−93.3℃。
60mlのDMF中、3−ブロモチオフェノール(5.0g)の溶液を、3.75gの粉砕された炭酸カリウム及び3.2mlの3,3−ジメチルアリルブロミドにより処理した。反応混合物を室温で2時間、攪拌し、75mlの氷−水中に注ぎ、10%HClによりpH 2.0に酸性化し、そして75mlのエーテルにより3度、抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、短路蒸留(950mトルでT=170℃)により精製し、5.651gの1−ブロモ−3−(3−メチル−ブト−2−エニルスルファニル)−ベンゼンを、無色の液体として得た。
100mlのトリエン中、1−ブロモ−3−(3−メチル−ブト−2−エニルスルファニル)−ベンゼン(5.651g、22mモル)の溶液を、5.433gのp−トルエンスルホン酸一水和物により処理し、そして15時間、加熱還流した。その混合物を、水100mlにより希釈し、固形炭酸水素ナトリウムにより中和し、そして100mlの酢酸エチルにより2度、抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、短路蒸留(1.08トルでT=190℃)により精製し、約20%の5−ブロモ−4,4−ジメチルーチオクロマンを含む、4.902gの7−ブロモ−4,−ジメチル−チオクロマンを、淡黄色の油状物として得た。
−78℃でのTHF45ml中、7−ブロモ−4,4−ジメチル−チオクロマン(2.0g、7.78mモル)の溶液を、2.5Mのブチルリチウム3.9mlにより処理した。−78℃での30分の後、THF5ml中、ヘキサン酸メトキシ−メチル−アミド(1.486g、9.33mモル)の溶液を添加した。その反応混合物を、−78℃で30分間、攪拌し、室温に暖め、25mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により、急冷し、そして3回の50mlのエーテルにより抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、3%酢酸エチル)により精製し、淡黄色の油状物として1.183gの1−(4,4−ジメチル−チオクロマン−7−イル)−ヘキサン−1−オンを得た。
0℃でのTHF40ml中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.293g、6.42mモル)の懸濁液を、2.5Mのブチルリチウム2.6mlにより滴下処理した。その混合物を、室温で30分間、攪拌し、そして次に、0℃に冷却した。THF10ml中、1−(4,4−ジメチル−チオクロマン−7−イル)−ヘキサン−1−オン(1.183g、4.28mモル)の溶液を、イリド溶液に添加した。その反応混合物を、室温で1時間、攪拌し、50mlの水の添加により、急冷し、そして次に、3回の50mlのエーテルにより抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の固形物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、1%酢酸エチル)により精製し、無色の油状物として0.939gの4,4−ジメチル−7−(1−メチレン−ヘキシル)−チオクロマンを得た。
0℃でのTHF15ml中、4,4−ジメチル−7−(1−メチレン−ヘキシル)−チオクロマン(0.939g、3.42mモル)の溶液を、1M のBH3・THF複合体3.42mlにより処理した。反応混合物を室温で3時間、攪拌し、そして次に、0℃に冷却した。その反応混合物を、0.59mlの水、0.67mlの3Mの水酸化ナトリウム及び0.67mlの30%過酸化水素により連続的に処理した。反応混合物を、室温で2時間、攪拌し、そして次に、20mlの水により希釈した。pHを、10%HClにより4.0に調節し、そして25mlのエーテルにより3度、抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、10%酢酸エチル)により、0.532gの2−(4,4−ジメチル−チオクロマン−7−イル)−ヘプタン−1−オールを、無色の油状物として得た。
THF35ml中、2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタン−1−オール(0.532g、1.82mモル)の溶液を、0.304gのメチル4−ヒドロキシベンゾエート、0.525gのトリフェニルホスフィン及び0.32mlのジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)により処理した。反応混合物を、2時間、加熱還流し、70mlのエーテルにより希釈し、そして次に35mlの水により2度及び35mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の液体を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、5%酢酸エチル)により精製し、0.715gの4−[2−(4,4−ジメチル−チオクロマン−7−イル)−ヘプチルオキシ]−安息香酸メチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
エタノール12ml中、4−[2−(4,4−ジメチル−チオクロマン−7−イル)−ヘプチルオキシ]−安息香酸メチルエステル(0.715g、1.68mモル)の溶液を、水7.5ml中、水酸化カリウム(1.9g)の溶液により処理した。THF(5ml)を添加し、そしてその混合物を45℃で2時間、加熱し、30mlの水により希釈し、そしてpHを濃HClにより2に調節した。次に、混合物を、30mlの酢酸エチルにより、3度、抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の発泡体を得た。生成物を、ペンタンにおける粉砕により精製し、0.617gの4−[2−(4,4−ジメチル−チオクロマン−7−イル)−ヘプチルオキシ]−安息香酸を、オフホワイトの固形物として得た。融点:123.0−123.5℃。
−78℃でのジクロロメタン9ml中、塩化オキサリル(0.15ml)の溶液に、0.19mlのDMSOを添加した。その混合物を、−78℃で5分間、攪拌し、そして次に、ジクロロメタン3ml中、2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタン−1−オール(0.22g, 0.79mモル、例1からの)溶液を添加した。その混合物を−78℃で15分間、攪拌し、次に0.56mlのトリエチルアミンを添加した。攪拌を−78℃でさらに15分間、次に室温で2時間、続けた。
−20℃でのTHF5ml中、4−(ジエトキシホスホリルメチル)−安息香酸メチルエステル(0.25g、0.87mモル)の溶液を、ヘキサン中、1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液0.88mlにより処理した。その混合物を、−20℃で20分間、攪拌し、その後、THF5ml中、2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタナール(0.16g、0.58mモル)の溶液を添加した。
THF/メタノール(4:1)混合物25ml中、4−[3−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸メチルエステル(0.1g、0.25mモル)の溶液を、5ml水中、0.1gの水酸化リチウム一水和物の溶液により処理した。その反応混合物を、40℃で2時間、攪拌し、真空下で濃縮し、そしてpHを、1NのHClの溶液により3〜4に調節した。前記混合物を、25mlの酢酸エチルにより3度、抽出した。組合された有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、無色のガラス状油状物として、0.06gの4−[3−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸を得た。MS(EI);(M-−1):391
エタノール150ml中、3−ニトロフェニル酢酸(12.755g、70.4mモル)の溶液を、3.83mlの濃硫酸により処理した。その反応混合物を、20時間、加熱還流し、真空下で初期体積の1/3に濃縮し、そして250mlの酢酸エチルにより希釈した。有機溶液を、100mlの水により2度、100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液により2度、100mlの水及び100mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、14.69gのエチル3−ニトロフェニルアセテートを淡黄色の油状物として得た。
DMF80ml中、エチル3−ニトロフェニルアセテート(4.0g、14.1mモル)の溶液を、12.46gの炭酸セシウム及び2.55mlのヨウ化ペンチルにより処理した。反応混合物を、室温で15時間、攪拌し、200mlの水により希釈し、そして150mlのエーテルにより3度、抽出した。組合された有機抽出物を200mlの水及び200mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、5%酢酸エチル)により、4.451gの2−(3−ニトロ−フェニル)−ヘプタン酸エチルエステルを、淡黄色の油状物として得た。
炭素上10%パラジウム1.59gを含む酢酸エチル150ml中、2−(3−ニトロ−フェニル)−ヘプタン酸エチルエステル(4.451g、15.9mモル)の溶液を、水素の大気圧に15時間ゆだねた。その混合物を、セライト/SiO2パッドを通して濾過し、そして揮発物を真空下で除去し、3.866gの2−(3−アミノ−フェニル)−ヘプタン酸エチルエステルを、淡黄色の油状物として得た。
40mlのクロロホルム中、2−(3−アミノ−フェニル)−ヘプタン酸エチルエステル(3.866g、15.5mモル)の溶液を、1.73mlの3,3−ジメチルアクリロイルクロリドにより処理した。混合物を、4時間、加熱還流し、水100mlの添加により急冷し、そして50mlのクロロホルムにより3度抽出した。組合された有機抽出物を100mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、100mlの水及び100mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、15%酢酸エチル)により、3.822gの2−[3−(3−メチル−ブト−2−エノイルアミノ)−フェニル]−ヘプタン酸エチルエステルを、淡黄色の油状物として得た。
60mlのジクロロメタン中、2−[3−(3−メチル−ブト−2−エノイルアミノ)−フェニル]−ヘプタン酸エチルエステル(3.822g、11.5mモル)の溶液を、4.613gの塩化アルミニウムにより処理し、そして4時間、加熱還元した。反応混合物を200mlの氷−水上に注ぎ、そして100mlのジクロロメタンにより2度、抽出した。組合された有機抽出物を、200mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、25%酢酸エチル)により、3.657gの2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ヘプタン酸エチルエステルを、淡黄色の油状物として得た。
100mlのエーテル中、2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ヘプタン酸エチルエステル(3.657g、11mモル)の溶液を、1.6gの水素化リチウムアルミニウムにより処理し、4時間、加熱還流し、そして次に、0℃に冷却した。反応混合物を、1.6mlの水、1.6mlの15%水酸化ナトリウム溶液及び4.8mlの水の連続的添加により急冷し、そして白色沈殿物が形成されるまで、室温で攪拌した。硫酸マグネシウムを添加し、そしてその混合物を濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、25%酢酸エチル)により、2.1gの2−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ヘプタン−1−オールを、淡黄色の油状物として得た。
30mlのTHF中、2−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ヘプタン−1−オール(2.1g, 7.62mモル)の溶液を、THF中、1Mのナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液32mlにより処理した。その反応混合物を室温で30分間、攪拌し、そして次に、30mlのTHF中、3.5gのジ−t−ブチルジカーボネートの溶液を添加した。その混合物を室温で15時間、攪拌し、100mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により冷却し、そして100mlのエーテルにより3度、抽出した。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、オレンジ色の油状物を得た。
10mlのジクロロメタン中、7−(1−ヒドロキシメチル−ヘキシル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.27g、3.38mモル)の溶液を、15mlのジクロロメタン中、1.1gのピリジニウムクロロクロメートの懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で6時間、攪拌し、50mlのエーテルにより希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。揮発物を真空下で除去し、褐色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、5%酢酸エチル)により、0.91gの7−(1−ホルミル−ヘキシル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色の油状物として得た。
−20℃での10mlのTHF中、4−(ジメトキシホスホリルメチル)−安息香酸(0.94g、3.6mモル)の溶液を、ヘキサン中、1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液3.7mlにより処理した。−20℃での20分の後、THF5ml中、7−(1−ホルミル−ヘキシル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.486g、9.33mモル)の溶液を添加した。その反応混合物を、−20℃で30分間、室温で6時間、攪拌し、10mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により、急冷し、そして3回の10mlの酢酸エチルにより抽出した。
10mlのジクロロメタン中、7−{1−[2−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−ビニル]−ヘキシル}−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.98g)の溶液を、1.5mlのトリフルオロ酢酸により処理した。その混合物を、室温で4時間内、攪拌し、そして真空下で濃縮し、0.72gの4−[3−(4,4−ジメチル−1,2,3,4―テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸メチルエステルを、黄色の油状物として得た。
10mlのTHF中、4−[3−(4,4−ジメチル−1,2,3,4―テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸メチルエステル(0.36g、0.88mモル)の溶液を、−78℃に冷却し、そしてヘキサン中、1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液1.1mlにより処理した。−78℃での30分の後、0.06mlのヨウ化メチルを添加した。その混合物を、室温で7時間、攪拌し、10mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により、急冷し、そして2回の10mlの酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、5%酢酸エチル)により精製し、淡黄色の油状物として0.23gの4−[3−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4―テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸メチルエステルを得た。
HF/メタノール(1:1)混合物10ml中、4−[3−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4―テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸メチルエステル(0.23g、0.5mモル)の溶液を、2.5ml水中、0.09gの水酸化リチウム一水和物の溶液により処理し、そして40℃で6時間、攪拌した。その混合物を、10mlの水により希釈し、そしてpH を2NのHCl溶液により2.0に調節した。その混合物を、10mlの酢酸エチルにより3度、抽出した。前記組合され有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、25%酢酸エチル)により精製し、淡黄色の油状物として0.095gの4−[3−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4―テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸を得た。MS(EI):(M+):405.
35mlのアセトニトリル中、2−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ヘプタン−1−オール(例5.5、段階6からの)(2.52g、9.15mモル)の溶液を、0℃に冷却し、そして37%ホルムアルデヒド溶液6.68ml、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム5.82g及び酢酸2.36mlにより処理した。反応混合物を、0℃で30分間、次に室温で4時間、攪拌し、50mlの水により希釈し、そして50mlの酢酸エチルにより2度、抽出した。前記組合され有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、25%酢酸エチル)により精製し、淡黄色の油状物として2.39gの2−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4―テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ヘプタン−1−オールを得た。
THF20ml中、2−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4―テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ヘプタン−1−オール(1.2g、4.15mモル)の溶液を、0.69gのメチル4−ヒドロキシベンゾエート、1.2gのトリフェニルホスフィン及び0.72mlのジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)により処理し、そして6時間、加熱還流した。その混合物を、100mlの酢酸エチルにより希釈し、そして50mlの水により2度及び50mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、10%酢酸エチル)により精製し、1.1gの4−[2−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4―テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ヘプチルオキシ]−安息香酸メチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
THF/メタノール(1:1)混合物14ml中、4−[2−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4―テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ヘプチルオキシ]−安息香酸メチルエステル(1.1g、2.6mモル)の溶液を、水5ml中、0.44gの水酸化リチウム一水和物の溶液により処理し、そして40℃で6時間、攪拌した。その混合物を20mlの水により希釈し、そしてpHを、2NのHCl溶液により2.0に調節した。その混合物を、20mlの酢酸エチルにより3度、抽出した。組合された有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、25%酢酸エチル)により精製し、0.875gの4−[2−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4―テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ヘプチルオキシ]−安息香酸を淡黄色の油状物として得た。MS(EI)(M++1):410.
4mgのRuCl3を含む、1.5mlのCCL4及び2.2mlの水中、2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタン−1−オール(0.2g、0.72mモル、例5.1、段階6からの)の溶液を、628mg(2.94mモル)のNaIO4により処理した。混合物を室温で2.5時間、攪拌し、10mlの水により希釈し、そしてpHを10%塩酸水溶液により2に調節した。混合物をジクロロメタンにより抽出し、濃縮乾燥し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%の酢酸エチル/ヘキサングラジエント溶離)を通して精製し、105mg(50%)の2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタン酸を得た。
91.6mg(0.4mモル)のベンジル4−ヒドロキシベンゾエート及び44mg(0.36mモル)のDMAPを含む、5mlのジクロロメタン中、2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタン酸(105mg、0.36mモル)の溶液を、0℃に冷却し、そして83mg(0.4mモル)のDCCにより処理した。混合物を0℃で15分間、維持し、次に室温に暖めた。2時間後、混合物を濾過し、そして得られる溶液を水及びブラインにより洗浄した。溶液を乾燥し、そして濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィー(8%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、152mg(84%)の4−[2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタノイルオキシ]−安息香酸ベンジルエステルを得た。
炭素上10%パラジウム32mgを含む、10mlの酢酸エチル中、4−[2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタノイルオキシ]−安息香酸ベンジルエステル(152mg、0.3mモル)の溶液を、1大気圧のH2にゆだねた。2時間後、その混合物をセライト及びシリカゲルを通して濾過し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(10〜50%の酢酸エチル/ヘキサングラジエント溶離)により精製し、74mg(59%)の4−[2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタノイルオキシ]−安息香酸を得た。
3〜5mgの塩化ルテニウムを含む、2mlの四塩化炭素、2mlのアセトニトリル及び3mlの水の混合物中、2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタン−1−オール(0.27g、0.98mモル、例1、段階6から)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム0.85gを添加した。混合物を室温で2時間、攪拌し、10mlの水により希釈し、そしてpHを10%塩酸水溶液により2に調節した。混合物をジクロロメタンにより3度抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黒みがかった油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、0〜20%酢酸エチル)により精製し、0.16gの2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタン酸を淡黄色の油状物として得た。
ジクロロメタン8ml中、2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタン酸(0.16g、0.55mモル)の溶液を、1mlの塩化オキサリル及び0.06mlのDMFにより処理した。反応混合物を室温で2時間、攪拌し、そして真空下で濃縮した。残渣を5mlのピリジンに溶解し、そして0.17gのメチル4−アミノベンゾエートを添加した。反応混合物を40℃で18時間、攪拌し、10mlの水により希釈し、そして10mlの酢酸エチルにより3度、抽出した。組合された抽出物を、1Nの塩酸10ml、水10ml及び10mlのブラインにより洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、20%酢酸エチル)により精製し、0.15gの4−[2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタノイルアミノ]−安息香酸メチルエステルを白色の発泡体として得た。
THF/メタノール(4:1)混合物10ml中、4−[2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタノイルアミノ]−安息香酸メチルエステル(1.1g、2.6mモル)の溶液を、水2.5ml中、0.1gの水酸化リチウム一水和物の溶液により処理し、そして40℃で6時間、攪拌した。その混合物を10mlの水により希釈し、そしてpHを、2NのHCl溶液により2.0に調節した。その混合物を、10mlの酢酸エチルにより3度、抽出した。組合された有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン中、10%メタノール)により精製し、0.11gの4−[2−(4,4−ジメチル−クロマン−7−イル)−ヘプタノイルアミノ]−安息香酸を白色の粉末として得た。MS(EI)(M-):408.
−20℃でのジクロロメタン5ml中、四臭化炭素(0.32g、0.96mモル)の溶液に、5mlのジクロロメタン中、トリフェニルホスフィンを添加した。0℃での15分間の攪拌の後、反応混合物を、2mlのジクロロメタン中、7−(1−ホルミル−ヘキシル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.18g、0.48mモル、例5、段階8から)の溶液により処理した。反応混合物を室温で4時間、攪拌し、水5ml及び飽和炭酸水素ナトリウム1.5mlの連続的添加により急冷した。
−78℃でのTHF2ml中、7−(3,3−ジブロモ−1−ペンチル−アリル)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.08g、0.15mモル)の溶液を、2.5Mのブチルリチウム0.13mlにより処理した。反応混合物を−78℃で1時間、次に室温で2時間攪拌し、水5ml及び飽和炭酸水素ナトリウム5mlの連続的添加により急冷し、そして25mlのエーテルにより3度、抽出した。組合された有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中、5%酢酸エチル)により精製し、0.049gの4,4−ジメチル−7−(1−ペンチル−プロプ−2−イニル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
2mlのDMF中、0.043gのメチル4−ヨードベンゾエート、0.093mlのトリエチルアミン、4.6mgのPd(Ph3P)2Cl2及び2.5mgのヨウ化第I銅の混合物を、ガス抜きし、そして1mlのDMF中、4,4−ジメチル−7−(1−ペンチル−プロプ−2−イニル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.049g、0.13mモル)の溶液により処理した。
THF/メタノール(4:1)混合物5ml中、7−[3−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−1−ペンチル−プロプ−2−イニル]−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.035g、0.07mモル)の溶液を、水2ml中、0.1gの水酸化リチウム一水和物の溶液により処理し、そして40℃で2時間、攪拌した。その混合物を5mlの水により希釈し、そしてpHを、2NのHCl溶液により2.0に調節した。その混合物を、10mlの酢酸エチルにより3度、抽出した。組合された有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、0.03gの7−[3−(4−カルボキシ−フェニル)−1−ペンチル−プロプ−2−イニル]−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
TFA/ジクロロメタン(1:1)混合物2ml中、7−[3−(4−カルボキシ−フェニル)−1−ペンチル−プロプ−2−イニル]−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.035g、0.07mモル)の溶液を、30分間、攪拌し、そして濃縮した。残渣を5mlのジクロロメタンに溶解し、そして5mlの飽和炭素ナトリウム、5mlの水及び5mlのブラインにより洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、4−[3−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−イニル]−安息香酸0.02gを、褐色がかった油状物として得た。MS(ESI):(M-):388.
レチノイド受容体に対する結合親和性及びそのトランス活性化:
本発明の化合物のレチン酸受容体アゴニスト選択性を、当業者に知られているリガンド結合アッセイを用いることによって決定することができる(Apfel など., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992,89, 7129; Teng など., J. Med. Chem., 1997,40, 2445; Bryce など., アメリカ特許第 5, 807, 900号; 引用により本明細書に引用される)。RARアゴニスト、特にRARγアゴニストによる処理は、気腫の処理において重要である、肺胞マトリックス及び隔壁化の修復を促進することができる。γ選択性ではないRARアゴニストが気腫の処理において効果的であることが注目されるべきである。
本発明の化合物は、0.1〜10μMの範囲でIC50値を示す。本発明の選択された化合物の結合親和性は下記に示される。
光又は年齢、及び創傷治癒の促進により引き起こされる皮膚学的障害を処理することにおける本発明の化合物の適合性は、当業界において記載されるような方法により決定され得る(Mustoe など., Science 237,1333 1987 ; Sprugel など., J. Pathol., 129,601, 1987;引用により本明細書に組み込まれる)。当業界において記載される方法は、皮膚学的障害、例えば乾癬を処理するための本発明の化合物の有用性を決定するために使用され得る(Boyd, Am. J. Med., 86,568, 1989 and references therein; Doran など., Methods in Enzymology, 190,34, 1990;引用により本明細書に組み込まれる)。
本発明の化合物を、エラスターゼ−誘発された気腫のラットモデルにおける肺胞修復に対するそれらの効果について評価することができる((Massaro など., Nature, 1997, Vol. 3, No. 6: 675; Massaroなど., アメリカ特許第5,998, 486号)。好ましくは、動物は、約8匹の処理グループに分けられる。肺炎症及び肺胞損傷が、約2U/g体重の膵臓エラスターゼ(ブタ由来、Calbiochem)の単一滴注により雄Sprague dawleyラットにおいて誘発され得る。
経口配合物:
表2は、本発明の化合物の錠剤投与形についての成分を提供する:
上記に記載される本発明の態様は単なる例示であり、そして当業者は、通常の実験法のみ、すなわち本明細書に記載される特定の方法の多くの同等の方法を用いて、認識するか、又は確かめることができる。すべてのそのような同等の方法は、本発明の範囲内である。
Claims (26)
- 下記式(I):
R11及びR12は、独立して、水素、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はニトロであり;
Bは、NR6であり、ここでR6は水素又はアルキルであり;
Yは、-OR7, -SR7又は−NR8R9であり、ここでR7は水素又は(C1−C6)−アルキルであり、ここでR8及びR9は独立して、水素又は(C1−C8)−アルキルアルキルであり;
Zは、-C(R101)2O-, -R102C=CR102-, -C≡C-, -C(R103)2S-, -C(O)O- 又は -C(O)NR10-であり、ここでR10, R101, R102及びR103は独立して、水素又は(C1−C8)−アルキルであり;
R1及びR2は独立して、水素又は(C1−C8)−アルキルであり;
R3は、水素又は(C1−C8)−アルキルであり;そして
R4及びR5は独立して、水素、(C1-C8)アルキル又はアリールアルキルである]
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒化合物又は水和物。 - R1及びR2がアルキルである請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2がメチルである請求項1又は2に記載の化合物。
- R3が水素である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が水素である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が(C1−C8)アルキル又はアリールアルキルである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R5がエチル、ペンチル、オクチル又はベンジルである請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R11及びR12は独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ハロ又は水素である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R11及びR12は独立して、ハロ又は水素である請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R11及びR12が水素である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R11が水素であり、そしてR12が弗素であるか、又はR11が弗素であり、そしてR12が水素である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が水素、メチル又はエチルである請求項1〜 11 のいずれか1項に記載の化合物。
- R101, R102及びR103が水素であり、そしてR10が水素又は( C 1 − C 8 ) −アルキルである請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、-CH2O-又はトランス-CH=CH-である請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- YがOR7であり、そしてR7が水素又はアルキルである請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が水素である請求項15 に記載の化合物。
- 4−[3−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸、
4−[3−(1−エチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸、
4−[3−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ペント−1−エニル]−安息香酸、
4−[3−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ウンデク−1−エニル]−安息香酸、
4−[4−フェニル−3−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ブト−1−エニル]−安息香酸、
4−[3−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸、
3−フルオロ−4−[3−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−エニル]−安息香酸、
4−[2−(1,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ヘプチルオキシ]−安息香酸、
4−[2−(1−エチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−ヘプチルオキシ]−安息香酸、及び
4−[3−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−オクト−1−イニル]−安息香酸、
から成る群から選択される請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項18 〜 21 のいずれか1項に記載の方法により製造される請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー及び/又はアジュバントを含んで成る医薬組成物。
- 治療的活性物質としての使用のための請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- 閉鎖性気道障害、癌又は皮膚病学的疾患の処理及び/又は予防のための治療活性物質として使用するための請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 閉鎖性気道障害、癌又は皮膚病学的疾患の処理及び/又は予防のための薬剤の調製のためへの請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物の使用。
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