JP4217159B2 - モノアミンオキシダーゼ(mao−b)の阻害薬としてのピリジンアミド誘導体 - Google Patents
モノアミンオキシダーゼ(mao−b)の阻害薬としてのピリジンアミド誘導体 Download PDFInfo
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Description
X又はYの一方は−N=であり、他方は−CR7=であり;
R1は、水素又はC1〜C6−アルキルであり;
R2は、水素又はC1〜C6−アルキルであり;
R3は、水素又はC1〜C6−アルキルであり;
R4は、ハロゲン−(C1〜C6)−アルキルであるか、又は、非置換アリールであるか、もしくは、C1〜C6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される1以上の置換基で置換されているアリールであり;
R5は、水素又はC1〜C6−アルキルであり;
R6は、水素又はC1〜C6−アルキルであり;
R7は、水素又はC1〜C6−アルキルである〕
で表されるピリジンアミド誘導体及び薬学的に許容されるその塩に関する。
(1) 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩;又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−L−酒石酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸及び2,2,2−トリフルオロ酢酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩;
又は、
(2) 親化合物内に存在する酸性プロトンを、アルカリ金属イオン若しくはアルカリ土類金属イオンなどの金属イオン又はアンモニウムイオンで置き換えることにより形成される塩;又は、親化合物内に存在する酸性プロトンに、有機塩基若しくは無機塩基を配位結合させることにより形成される塩。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン及びトロメタミンなどを挙げることができる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムなどを挙げることができる。
5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
5−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
(S)−5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−エチル)−アミド、
(S)−5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−エチル)−アミド、
及び、
(S)−5−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−エチル)−アミド。
6−ベンジルオキシ−N−カルバモイルメチル−ニコチンアミド、
N−カルバモイルメチル−6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチンアミド、
N−カルバモイルメチル−6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチンアミド、
(S)−6−ベンジルオキシ−N−(1−カルバモイル−エチル)−ニコチンアミド、
(S)−N−(1−カルバモイル−エチル)−6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチンアミド、
及び、
(S)−N−(1−カルバモイル−エチル)−6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチンアミド。
で表される化合物を、式(III):
で表される化合物と反応させて、式(I):
6−ベンジルオキシ−N−カルバモイルメチル−ニコチンアミド
(a) 6−ベンジルオキシ−ニコチン酸
6−クロロニコチン酸(3g、19mmol)、ベンジルアルコール(4.1g、38mmol)、KOH(4.27g、76mmol)及びDMSO(30mL)の混合物を140℃で15分間加熱した。冷却した後、水を添加した。得られた溶液を1NのHClを用いて酸性化してpH4とした。沈澱物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体を、次に、塩化メチレンに溶解させ、Na2SO4で乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて、残留した固体をエーテルを用いて摩砕して、標題の酸を白色の結晶質固体(3.29g、75%)として得た。
MS:m/e=228.1(M−H+)。
6−ベンジルオキシ−ニコチン酸(500mg、2.18mmol)、グリシンアミド・HCl(265mg、2.4mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(133mg、1.09mmol)、N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N′−エチルカルボジイミド・HCl(460mg、2.4mmol)及び塩化メチレン(10mL)の混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。沈澱物を濾過し、塩化メチレン及び水で洗浄した。標題化合物(328mg、53%)を白色の固体として得た。
MS:m/e=286.2(M+H+)。
N−カルバモイルメチル−6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチンアミド
(a) 6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチン酸
実施例1(a)において記載したようにして、6−クロロニコチン酸及び3−フルオロベンジルアルコールから6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチン酸を調製し、黄褐色の固体を得た。
MS:m/e=246.2(M−H+)。
実施例1(b)において記載したようにして、6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチン酸を標題化合物に変換し、該標題化合物を白色の固体として得た。
MS:m/e=304.3(M+H+)。
N−カルバモイルメチル−6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチンアミド
(a) 6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチン酸
実施例1(a)において記載したようにして、6−クロロニコチン酸及び4−フルオロベンジルアルコールから6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチン酸を調製し、黄褐色の固体を得た。
MS:m/e=246.2(M−H+)。
実施例1(b)において記載したようにして、6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチン酸を標題化合物に変換し、該標題化合物を白色の固体として得た。
MS:m/e=304.3(M+H+)。
(S)−6−ベンジルオキシ−N−(1−カルバモイル−エチル)−ニコチンアミド
実施例1(a)において記載したようにして調製した6−ベンジルオキシ−ニコチン酸を、実施例1(b)に関して記載したようにして標題化合物に変換し(グリシンアミド・HClの代わりにH−アラニン−NH2・HClを使用)、該標題化合物を白色の固体として得た。
MS:m/e=300.3(M+H+)。
(S)−N−(1−カルバモイル−エチル)−6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチンアミド
実施例1(b)において記載した手順と同様にして、6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチン酸(実施例2(a)を参照されたい)を標題化合物に変換し(グリシンアミド・HClの代わりにH−アラニン−NH2・HClを使用)、該標題化合物を白色の固体として得た。
MS:m/e=318.3(M+H+)。
(S)−N−(1−カルバモイル−エチル)−6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチンアミド
実施例1(b)に関して記載したようにして、6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチン酸(実施例3(a)を参照されたい)を標題化合物に変換し(グリシンアミド・HClの代わりにH−アラニン−NH2・HClを使用)、該標題化合物を白色の固体として得た。
MS:m/e=340.3(M+Na+)。
5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
(a) 〔5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−イル〕−メタノール
6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−オール塩酸塩(1:1)(6.29g,38.9mmol)、臭化3−フルオロベンジル(8.1g、42.8mmol)、炭酸カリウム(10.76g、77.9mmol)及び2−ブタノン(200mL)の混合物を80℃に5時間加熱した。冷却した後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過して蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2−MeOH 95:5)で精製して、標題化合物(6.12g、67%)を褐色の固体として得た。
MS:m/e=234.3(M+H+)。
〔5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−イル〕−メタノール(3.8g、16.3mmol)、MnO2(12g、138mmol)及びクロロホルム(50mL)の混合物を30分間加熱還流した。得られた暗色の固体を、次いで、セライトで濾過して除去した。濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(SiO2、AcOEt−ヘキサン 1:1)で精製して、標題化合物(3.0g、80%)を淡黄色の油状物として得た。この油状物を放置して固体化した。
MS:m/e=232.2(M+H+)。
5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルバルデヒド(600mg、2.6mmol)、過酸化水素(水性35%、4mL、118mmol)、アセトン(20mL)及び触媒量のMnO2の混合物を還流しながら4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水を用いて摩砕した。沈澱物を集めて、標題化合物(628mg、98%)を白色の固体として得た。MS:m/e=247.1(M+)。
実施例1(b)に関して記載したようにして、5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸を標題化合物に変換して、該標題化合物を白色の固体として得た。
MS:m/e=304.3(M+H+)。
5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
(a) 〔5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−イル〕−メタノール
実施例7(a)において記載したようにして、6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−オール塩酸塩(1:1)及び臭化4−フルオロベンジルから標題化合物を淡褐色の固体として得た。
MS:m/e=233.2(M+H+)。
実施例7(b)において記載した手順に従い、〔5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−イル〕−メタノールを標題化合物に変換して、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。
MS:m/e=232.2(M+H+)。
実施例7(c)において記載したようにして、5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルバルデヒドから、標題化合物を白色の固体として得た。
MS:m/e=246.2(M−H+)。
実施例1(b)において記載した一般的手順に従い、5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸を標題化合物に変換して、該標題化合物を白色の固体として得た。
MS:m/e=304.2(M+H+)。
5−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド
(a) 〔5−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−イル〕−メタノール
実施例7(a)において記載したようにして、6−ヒドロキシメチル−ピリジン−3−オール塩酸塩(1:1)及び臭化3,4−ジフルオロベンジルから、標題化合物を淡褐色の固体として得た。
MS:m/e=252.2(M−H+)。
実施例7(b)において記載したようにして、〔5−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−イル〕−メタノールを標題化合物に変換して、該標題化合物を淡褐色の固体として得た。
MS:m/e=250.2(M+H+)。
実施例7(c)において記載したようにして、5−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルバルデヒドから、標題化合物を白色の固体として得た。
MS:m/e=264.0(M−H+)。
実施例1(d)において記載した一般的手順に従い、5−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸を標題化合物に変換して、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。
MS:m/e=322.4(M+H+)。
(S)−5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−エチル)−アミド
実施例1(b)において記載した一般的手順に従い、5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例7(c)を参照されたい)を標題化合物に変換して(グリシンアミド・HClの代わりにH−アラニン−NH2・HClを使用)、該標題化合物を白色の固体として得た。
MS:m/e=318.3(M+H+)。
(S)−5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−エチル)−アミド
実施例1(b)において記載した一般的手順に従い、5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例8(c)を参照されたい)を標題化合物に変換して(グリシンアミド・HClの代わりにH−アラニン−NH2・HClを使用)、該標題化合物を淡褐色の固体として得た。
MS:m/e=336.3(M+H+)。
(S)−5−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−エチル)−アミド
実施例1(b)において記載した一般的手順に従い、5−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(実施例9(c)を参照されたい)を標題化合物に変換して(グリシンアミド・HClの代わりにH−アラニン−NH2・HClを使用)、該標題化合物を淡黄色の固体として得た。
MS:m/e=336.3(M+H+)。
従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
mg/錠剤
活性成分 100
粉末ラクトース 95
白色トウモロコシデンプン 35
ポリビニルピロリドン 8
カルボキシメチルデンプンナトリウム 10
ステアリン酸マグネシウム 2
錠剤重量 250
従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。
mg/錠剤
活性成分 200
粉末ラクトース 100
白色トウモロコシデンプン 64
ポリビニルピロリドン 12
カルボキシメチルデンプンナトリウム 20
ステアリン酸マグネシウム 4
錠剤重量 400
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg/カプセル剤
活性成分 50
結晶質ラクトース 60
微結晶セルロース 34
タルク 5
ステアリン酸マグネシウム 1
カプセル充填重量 150
注射液は下記の成分を有することができ、通常の方法で製造した。
活性物質 1.0mg
1N HCl 20.0μl
酢酸 0.5mg
NaCl 8.0mg
フェノール 10.0mg
1N NaOH 適量を加えてpH5とする
H2O 適量を加えて1mlとする
Claims (18)
- 一般式(I):
X又はYの一方は−N=であり、他方は−CR7=であり;
R1は、水素又はC1〜C6−アルキルであり;
R2は、水素又はC1〜C6−アルキルであり;
R3は、水素又はC1〜C6−アルキルであり;
R4は、ハロゲン-(C1〜C6)−アルキルであるか、又は、非置換アリールであるか、もしくは、C1〜C6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン-(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される1以上の置換基で置換されているアリールであり;
R5は、水素又はC1〜C6−アルキルであり;
R6は、水素又はC1〜C6−アルキルであり;
R7は、水素又はC1〜C6−アルキルである〕
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Xが−N=である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R4が、非置換アリールであるか、又は、C1〜C6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン-(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される1以上の置換基で置換されているアリールである、請求項2に記載の式(I)の化合物。
- R4が、フェニルであるか、又は、C1〜C6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン-(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される1以上の置換基で置換されているフェニルである、請求項3に記載の式(I)の化合物。
- R4が1つ以上のハロゲン原子で置換されているフェニルである、請求項4に記載の式(I)の化合物。
- 5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
5−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
(S)−5−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−エチル)−アミド、
(S)−5−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−エチル)−アミド、
及び、
(S)−5−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−ピリジン−2−カルボン酸(1−カルバモイル−エチル)−アミド
からなる群から選択される、請求項5に記載の式(I)の化合物。 - Yが−N=である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R4が、非置換アリールであるか、又は、C1〜C6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される1以上の置換基で置換されているアリールである、請求項7に記載の式(I)の化合物。
- R4が、フェニルであるか、又は、C1〜C6−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ及びシアノからなる群から選択される1以上の置換基で置換されているフェニルである、請求項8に記載の式(I)の化合物。
- R4が、フェニルであるか、又は、1つ以上のハロゲン原子で置換されているフェニルである、請求項9に記載の式(I)の化合物。
- 6−ベンジルオキシ−N−カルバモイルメチル−ニコチンアミド、
N−カルバモイルメチル−6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチンアミド、
N−カルバモイルメチル−6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチンアミド、
(S)−6−ベンジルオキシ−N−(1−カルバモイル−エチル)−ニコチンアミド、
(S)−N−(1−カルバモイル−エチル)−6−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチンアミド、
及び、
(S)−N−(1−カルバモイル−エチル)−6−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ニコチンアミド
からなる群から選択される、請求項10に記載の式(I)の化合物。 - 請求項12に記載の調製方法によって調製された、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- モノアミンオキシダーゼB阻害剤が介在する疾患を治療及び予防するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の1以上と薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
- アルツハイマー病及び老人性痴呆を治療及び予防するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の1以上と薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
- 疾患を治療又は予防するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- モノアミンオキシダーゼB阻害剤が介在する疾患を治療及び予防するための医薬を製造するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 前記疾患がアルツハイマー病又は老人性痴呆である、請求項17に記載の使用。
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