JP4209659B2 - アミジノ誘導体並びにそれを用いた抗血液凝固剤および血栓症治療剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬として有用な新規なアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、並びにそれらを有効成分として含有する血液凝固第VIIa因子阻害剤、抗血液凝固剤および血栓症治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体は血管が破綻すると速やかにトロンビンを産生することで、出血死を免れる。その一方、傷害血管での炎症反応等に伴って過量のトロンビンが産生すると血栓症を引き起こし、重要臓器機能を障害する。そこで、血栓症の治療・予防にトロンビン産生を阻害したり、トロンビン活性を直接阻害するヘパリンやワーファリン等のトロンビン阻害剤が抗血液凝固薬として長い間使われてきた。しかし、これらの薬物の医療的な満足度は高いとは言えず、用量反応性に優れた、出血の危険性が低い、経口投与可能な新しい抗血液凝固薬の研究開発が世界的に進められている。
【０００３】
ところで、血液凝固機構は、陰性荷電物質との接触により第XII因子(FXII)の活性化に始まる「内因性凝固経路」と、組織因子(TF)と第VII因子(FVII)により活性化される「外因性凝固経路」との二つに分類されていたが、血栓症の発症においては、病態時にTFが特異的に発現することから外因性凝固の重要性が示唆されている。そこで、凝固カスケードにおいて、外因性凝固経路の最上流に位置する血液凝固第VIIa因子を阻害する化合物は、外因性凝固機構が関与する血栓形成に伴う病態の予防および／または治療剤として有用であると考えられている。また、血液凝固第VIIa因子阻害剤は、トロンビン阻害剤とは異なり、内因性凝固経路が残っているため出血性の軽減が期待され、この点でも有用であると考えられている。
【０００４】
このような血液凝固第VIIa因子を阻害する化合物をしては、従来、アミジノナフトール誘導体（Tetrahedron、５５巻、６２１９ページ、１９９９年）、アミジノ誘導体（国際公開番号WO９９／４１２３１号公報）、N−スルフォニルジペプチド誘導体（国際公開番号WO００／５８３４６号公報）、６−［［（アリル）オキシ］メチル］ナフタレン−２−カルボキシイミダマミド誘導体（国際公開番号WO００／６６５４５号公報）等が知られている。
【０００５】
しかしながら、従来公知の化合物であっても、血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性等の点において未だ十分なものではなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、セリンプロテアーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性に優れた新規なアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、並びにそれらを用いた血液凝固第VIIa因子阻害剤、抗血液凝固剤および血栓症治療剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の化学構造を有する新規なアミジノ誘導体が血液凝固第VIIa因子に対する優れた阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
＜１＞ 下記一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１０】
【００１０】
［式中、Ｘは、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＨ2または下記式
【００１１】
【化１１】
【００１２】
｛式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよいＣ7-20アラルキル基、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基または下記式
【００１３】
【化１２】
【００１４】
（式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基または置換されていてもよいＣ2-7アシル基を意味する。）
で表わされる基を意味し、
Ｒ2は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味し、
Ｘ2は、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＣＯ−または単結合を意味する。｝
で表わされる基を意味し、
Ｒ3は、水素原子、水酸基、Ｃ2-7アシル基またはＣ2-7アルコキシカルボニル基を意味し、
Ｙは、式−Ａｒ2−ＣＯ2Ｒ5（式中、Ａｒ2は、置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基または単結合を意味し、Ｒ5は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味し、
Ａｒ1は、２，６−ナフチレン基、１，４−フェニレン基、１，３−フェニレン基、下記式
【００１５】
【化１３】
【００１６】
で表わされる基または下記式
【００１７】
【化１４】
【００１８】
で表わされる基を意味する。］
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜２＞ 下記一般式（II）
【００１９】
【化１５】
【００２０】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ1およびＲ3は、＜１＞に記載のＸ、Ｙ、Ａｒ1およびＲ3とそれぞれ同義である。）
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜３＞ 下記一般式（III）
【００２１】
【化１６】
【００２２】
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ3は、＜１＞に記載のＸ、ＹおよびＲ3とそれぞれ同義である。）
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜４＞ Ｒ3が水素原子である、＜１＞〜＜３＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜５＞ Ｘが、Ｃ1-6アルキル基または式Ｒ1−ＳＯ2ＮＨ−（式中、Ｒ1は＜１＞に記載のＲ1と同義である。）で表わされる基である、＜１＞〜＜４＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜６＞ Ｘが、式Ｒ1−ＳＯ2ＮＨ−｛式中、Ｒ1は置換されていてもよいＣ6-14アリール基または下記式
【００２３】
【化１７】
【００２４】
（式中、Ｒ4は置換されていてもよいＣ2-7アシル基を意味する。）
で表わされる基を意味する。｝で表わされる基である、＜１＞〜＜５＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜７＞ Yが、カルボキシル基または置換されていてもよいカルボキシフェニル基である、＜１＞〜＜６＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜８＞ Yが、下記式
【００２５】
【化１８】
【００２６】
で表わされる基である、＜１＞〜＜７＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜９＞ Ｘが、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＨ2、または下記式
【００２７】
【化１９】
【００２８】
｛式中、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-20アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環式基または下記式、
【００２９】
【化２０】
【００３０】
（式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ2-7アシル基を意味する。）
で表わされる基を意味し、かつＲ1は下記置換基Ａ群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい基であり、
Ｒ2は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味し、
Ｘ2は、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＣＯ−または単結合を意味する。｝
で表わされる基である、＜１＞に記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
（置換基Ａ群）
ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ1-6アルコキシＣ6-14アリール基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセトアミド基、水酸基、５ないし１４員芳香族複素環式基、ＣＦ3−、ＣＦ3Ｏ−、Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、ベンジル基、またはＣ3-8シクロアルキルメチル基を意味する。）、１−ピロリジニル基、または１−ピペリジル基を意味する｝、アミノＣ1-6アルキル基およびＣ1-6アルキレンジオキシ基からなる群；
＜１０＞ 前記置換基Ａ群が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、カルボキシル基、アセトアミド基、Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素原子またはＣ1-6アルキル基）を意味する｝およびＣ1-6アルキレンジオキシ基からなる群である、＜９＞に記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜１１＞ Ｙが、式−Ａｒ3−ＣＯ2Ｒ5（式中、Ａｒ3は、Ｃ6-14アリール基、または５ないし１４員芳香族複素環式基を意味し、Ｒ5は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わされる基または式−ＣＯ2Ｒ5（式中、Ｒ5は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味し、かつＡｒ3は下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい基である、＜１＞に記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
（置換基Ｂ群）
ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ1-6アルコキシＣ6-14アリール基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセトアミド基、水酸基、５ないし１４員芳香族複素環式基、ＣＦ3−、ＣＦ3Ｏ−、Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、ベンジル基、またはＣ3-8シクロアルキルメチル基を意味する。）、１−ピロリジニル基、または１−ピペリジル基を意味する｝、アミノＣ1-6アルキル基およびＣ1-6アルキレンジオキシ基からなる群；
＜１２＞ 前記置換基Ｂ群が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、カルボキシル基、アセトアミド基、Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素原子またはＣ1-6アルキル基）を意味する｝およびＣ1-6アルキレンジオキシ基からなる群である、＜１１＞に記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜１３＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物からなる血液凝固第VIIa因子阻害剤；
＜１４＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗血液凝固剤；
＜１５＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する血栓症治療剤；
＜１６＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物からなる化合物ライブラリー；
＜１７＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を１個〜１００万個（好ましくは８個〜１００万個、より好ましくは１６個〜１００万個、さらに好ましくは９６個〜１００万個）備える化合物ライブラリー；
などを特徴とする。
【００３１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明についてより詳細に説明する。先ず、本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物について説明する。
【００３２】
本発明のアミジノ誘導体は、上記一般式（Ｉ）で表わされるものである。そして、一般式（Ｉ）におけるベンゼン環に結合するＸで表わされる基およびＹで表わされる基の位置は特に制限されないが、薬理活性がより向上する傾向にあることから、Y置換ベンゼン（Yが結合しているベンゼンの炭素原子を１位とする）における２位の炭素原子にエーテル結合が形成され、４位または５位（特に好ましくは５位）の炭素原子にＸで表わされる基が結合することが好ましい。したがって、下記一般式（II）
【００３３】
【化２１】
【００３４】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ1およびＲ3は、一般式（Ｉ）について記載のＸ、Ｙ、Ａｒ1およびＲ3とそれぞれ同義である。）
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が好ましい。
【００３５】
また、一般式（Ｉ）におけるAr1で表わされる基は、２，６−ナフチレン基、１，４−フェニレン基、１，３−フェニレン基、下記式
【００３６】
【化２２】
【００３７】
で表わされる基、または下記式
【００３８】
【化２３】
【００３９】
で表わされる基であり、薬理活性がより向上する傾向にあることから２，６−ナフチレン基が好ましい。したがって、下記一般式（III）
【００４０】
【化２４】
【００４１】
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ3は、一般式（Ｉ）について記載のＸ、ＹおよびＲ3とそれぞれ同義である。）
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物がより好ましい。
【００４２】
さらに、一般式（Ｉ）におけるＸは、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＨ2または下記式（IV）
【００４３】
【化２５】
【００４４】
｛式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよいＣ7-20アラルキル基、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基または下記式（V）
【００４５】
【化２６】
【００４６】
（式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基または置換されていてもよいＣ2-7アシル基を意味する。）
で表わされる基を意味し、
Ｒ2は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味し、
Ｘ2は、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＣＯ−または単結合を意味する。｝
で表わされる基であり、薬理活性がより向上する傾向にあることから、Ｃ1-6アルキル基または前記式（IV）で表わされる基（例えば、Ｒ1−ＮＨＣＯＮＲ2−、Ｒ1−ＣＯＮＲ2−、Ｒ1−ＳＯ2ＮＲ2−）が好ましく、中でもＣ1-6アルキル基（特に好ましくはメチル基）またはＲ1−ＳＯ2ＮＲ2−がより好ましく、Ｒ1−ＳＯ2ＮＲ2−が特に好ましい。
【００４７】
また、前記式（IV）におけるＸ2で表わされる基は、−CO−、−SO2−、−ＮＨ−ＣＯ−または単結合であり、薬理活性がより向上する傾向にあることから、−CO−、−SO2−または−ＮＨ−ＣＯ−が好ましく、中でも−SO2−が特に好ましい。
【００４８】
さらに、前記式（IV）におけるR1で表わされる基は、(i)置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(ii)置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(iii)置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、(iv)置換されていてもよいＣ6-14アリール基、(v)置換されていてもよいＣ7-20アラルキル基、(vi)置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基、または(vii)前記式（V）で表わされる基であり、中でも(i)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)が好ましく、薬理活性がより向上する傾向にあることから(iv)、(vii)が特に好ましい。
【００４９】
なお、前記式（V）におけるＲ4で表わされる基は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、または置換されていてもよいＣ2-7アシル基であり、薬理活性がより向上する傾向にあることから置換されていてもよいＣ2-7アシル基がより好ましい。
【００５０】
また、前記式（IV）におけるR2で表わされる基は、水素原子またはＣ1-6アルキル基であり、薬理活性がより向上する傾向にあることから水素原子がより好ましい。
【００５１】
一般式（Ｉ）におけるR3で表わされる基は、水素原子、水酸基、Ｃ2-7アシル基、またはＣ2-7アルコキシカルボニル基であり、薬理活性がより向上する傾向にあることから水素原子がより好ましい。
【００５２】
一般式（Ｉ）におけるYで表わされる基は、式−Ar2−COOR5（式中、Ar2は、置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基または単結合を意味する。また、R5は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わされる基である。そして、上記Yで表わされる基としては、薬理活性がより向上する傾向にあることから、カルボキシル基（−COOH）または式−Ar2−COOH（式中、Ar2は置換されていてもよいＣ6-14アリール基を意味する。）で表わされる基が好ましく、カルボキシル基または置換されていてもよいカルボキシフェニル基がより好ましく、下記式
【００５３】
【化２７】
【００５４】
で表わされる基が特に好ましい。
【００５５】
なお、本明細書中において記載されている「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）のアルキル基であり、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００５６】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）のアルコキシ基であり、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ヘキソキシ基等が挙げられる。
【００５７】
「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８（好ましくは炭素数３〜６）の環状飽和炭化水素基であり、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００５８】
「Ｃ6-14アリール基」とは、炭素数６〜１４（好ましくは炭素数６〜１０）の芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた１価の基であり、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナントリル基、トリル基、キシリル基等が挙げられ、薬理活性がより向上する傾向にあることからフェニル基、ナフチル基がより好ましい。なお、ここでいうＣ6-14アリール基は、１価の基のみならず、さらに水素原子１個を除いた２価の基も意味する。
【００５９】
「Ｃ7-20アラルキル基」とは、７〜２０（好ましくは７〜１４）の炭素数を有する、前記アルキル基の水素１原子が前記アリール基で置換された基であり、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
【００６０】
「５ないし１４員芳香族複素環式基」とは、１個以上のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子等）を有する５ないし１４員の芳香族複素環式基であり、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、ピリミジル基等が挙げられる。なお、ここでいう５ないし１４員芳香族複素環式基は、１価の基のみならず、さらに水素原子１個を除いた２価の基も意味する。
【００６１】
「Ｃ2-7アシル基」とは、２〜７の炭素数を有する、アルキル基、アリール基、アルコキシ基等で置換されたカルボニル基であり、Ｃ1-6アルキル基が結合したカルボニル基が好ましい。このようなＣ2-7アシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ピバロイル基、シクロヘキサンカルボニル基等のアルキルカルボニル基、並びにベンゾイル基等のアリールカルボニル基が挙げられ、中でもアセチル基、プロピオニル基またはブタノイル基が好ましい。
【００６２】
「Ｃ2-7アルコキシカルボニル基」とは、２〜７の炭素数を有する、前記定義のＣ1-6アルコキシ基が結合したカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００６３】
また、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００６４】
なお、本明細書中において記載されている「置換されていてもよい」とは、「置換可能な部位に任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよい」ということと同義である。そして、このような置換基としては、具体的には、水素原子、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ1-6アルコキシＣ6-14アリール基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセトアミド基、水酸基、５ないし１４員芳香族複素環式基、CF3−、CF3O−、Z−CO−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、ベンジル基、またはＣ3-8シクロアルキルメチル基を意味する。）、１−ピロリジニル基、または１−ピペリジル基を意味する｝、アミノＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンジオキシ基等が挙げられ、中でもハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、カルボキシル基、アセトアミド基、Z−CO−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素原子またはＣ1-6アルキル基）を意味する｝、Ｃ1-6アルキレンジオキシ基が好ましい。また、上記置換基同士が結合して環を形成していても良い。置換基の数は、置換基が結合可能な部位の数の範囲内であればよく、１〜３個が好ましい。
【００６５】
本明細書において薬理学的に許容される塩とは、特に限定されるものではないが、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好ましい例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。また、無機塩基との塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。更に、有機塩基との塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。また、酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
【００６６】
なお、前記の酸または塩基は、前記化合物１分子に対し０．１〜５分子の範囲内の適宜な比で塩を形成するものを意味する。また、本発明のアミジノ誘導体の薬理学的に許容される塩は、そのプロドラッグも包含するものであり、例えば上記アミジノ誘導体のエステルが挙げられ、ｔ−ブチルエステルが特に好ましい。
【００６７】
さらに、本発明のアミジノ誘導体またはその薬理学的に許容される塩はそれらの溶媒和物であってもよく、このような溶媒和物としては水和物が好ましい。
【００６８】
次に、本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法について説明する。本発明のアミジノ誘導体は、新規化合物であり、例えば以下のようにして合成できるものである。
【００６９】
すなわち、前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明のアミジノ誘導体は、これまでに知られている通常の有機化学反応等を利用して合成することができるが、例えば下記の方法又はそれに準じた方法等により合成することができる。なお、以下のスキーム中の化合物の各記号は、前記定義と同義である。
製造方法Ａ
【００７０】
【化２８】
【００７１】
［工程１Ａ］
化合物（1a）をシンセティックコミュニケーション(Synthetic Communication)、２６巻（２３）、４３５１ページ、１９９６年の記載と同様の方法を用いて反応せしめ、化合物（3a）を得ることができる。具体的には化合物と（1a）ヒドロキシアミン(2a)を、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下、溶媒（例えばメタノール、エタノール）中で反応させる。
【００７２】
［工程２Ａ］
化合物（3a）をシンセティックコミュニケーション(Synthetic Communication)、２６巻（２３）、４３５１ページ、１９９６年の記載と同様の方法を用いて反応せしめ、化合物（4a）を得ることができる。具体的には化合物(3a)と無水酢酸を、溶媒（例えば酢酸）中で反応させた後、パラジウム触媒を加えて水素ガス中で反応させる。
【００７３】
［工程３Ａ］
化合物（4a）はピナー法に付することによっても、製造することができる。ピナー法は公知であり、溶媒（例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン等）中、塩酸を、用いて、−１０から５０℃で反応させ、引き続いて溶媒（例えばメタノール、エタノール等）中、アンモニアガスを用いて−１０から５０℃で反応させる。
【００７４】
［工程４Ａ］
化合物（4a）を酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸）で加水分解し、化合物（5a）を得ることができる。具体的には化合物（4a）を前記酸の存在下、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で反応させる。
【００７５】
［工程５Ａ］
化合物（1a）を塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム）の水溶液で加水分解し、化合物（6a）を得ることができる。具体的には化合物（1a）を前記塩基水溶液の存在下、溶媒（例えばテトラヒドロフランとメタノールの混合液）中で反応させる。
【００７６】
［工程６Ａ］
化合物（6a）と化合物（2a）とを用いて上記の工程１Ａと同様の方法により化合物（7a）を得ることができる。
【００７７】
［工程７Ａ］
化合物（7a）を用いて上記の工程２Ａと同様の方法により化合物（5a）を得ることができる。
【００７８】
各化合物を効率的に得るために、コンビナトリアルケミストリー技術を使って合成する事ができる。すなわち、化合物（5a）で置換基の種類と位置のコンビネーションによって化合物（5a）のライブラリーを構築することができる。ここで、大量の化合物の精製と同定は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）と質量分析計（ＭＳ）によって全自動で行われた。すなわち、ＬＣで精製すると同時に、ＭＳで（M＋１）+を検出して化合物を同定する。
【００７９】
上記スキームで使われる化合物（1a）は、下記の製造方法Ｂまたは製造方法Ｃにより合成することができる。
製造方法Ｂ
【００８０】
【化２９】
【００８１】
（上記スキーム中、Ｍはカルボン酸基、酸クロライド基、スルフォニルクロライド基またはイソシヤナート基を示し、Uは-CO-、-SO2-または-NHCO-を示す。）
［工程１Ｂ］
化合物（1b）と化合物（2b）とを、塩基の存在下、溶媒（例えば、ＴＨＦ、塩化メチレン、アセトニトリル、DMF）中で反応させ、化合物（3b）を得る。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、N、N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシ等の金属アルコキド類等が挙げられる。反応は、０.５〜２４時間で、−８０から１５０℃、好ましくは−５０から１２０℃で行うことができる。生成物は反応液のまま、あるいは粗精製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００８２】
［工程２Ｂ］
化合物（3b）と化合物（4b）をテトラヒドロン レター（Tetrahedron Lett.）、33巻、７４３３ページ、１９９２年の記載と同様の方法を用いてカプリングせしめ、化合物（5b）を得ることができる。具体的には化合物（3b）と化合物（4b）をパラジウム触媒と塩基の存在下で反応させる。生成物は反応液のまま、あるいは粗精製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００８３】
［工程３Ｂ］
化合物（3b）と化合物（6b）とを用いて上記の工程２Ｂと同様の方法により化合物（7b）を得ることができる。
【００８４】
［工程４Ｂ］
化合物（7b）を酸化剤、スカベンジャーとバッファーの存在下、溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン）中で酸化させ、カルボン酸を得ることができる。酸化剤としては亜塩素酸ナトリウムが使われる。スカベンジャーとしては２−メチル−２−ブテンやスルファミック酸等が使われる。バッファーにはりん酸二水素ナトリウム二水和物が使われる。得られたカルボン酸はT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されている方法によってエステル化して、化合物（5b）を得ることができる。例えば化合物をN、N−ジメチルフォルムアミド ジ−t−ブチル アセタル存在下、溶媒（例えばトルエン）中で反応させる。
【００８５】
［工程５Ｂ］
化合物（5b）をシンレット（Synlett）、９巻、１０２８ページ、１９９８年の記載と同様の方法を用いて還元し、化合物（8b）を得ることができる。具体的には化合物を鉄と塩化アンモニウムの存在下、溶媒（例えば、エタノール）中で反応させる。また、亜鉛と酢酸の存在下、溶媒（例えば、エタノール）中で反応させて化合物（8b）を得ることもできる。生成物は反応液のまま、あるいは粗精製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００８６】
［工程６Ｂ］
化合物（8b）と、Ｒ1−M（9b）（ＭはＣOＣl、SO2ClまたはNCOを示す）あるいは（R1-CO）2O（10b）とを、塩基の存在下、溶媒（例えば、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す）、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルフォルムアミド（以下、DMFと略す）、トルエン）中で反応させ、化合物（11b）を得る。この時、溶媒は無くても良い。塩基としてはピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、N、N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。反応は、０.５〜２４時間で、好ましくは１〜１２時間、−４０から８０℃、好ましくは−１０から６０℃で行うことができる。生成物は反応液のまま、あるいは粗精製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００８７】
また、化合物（8b）と、Ｒ1−M（9b）（ＭはCOOHを示す）とを、縮合剤と塩基の存在下、溶媒（例えば、DMF、THF、トルエン、塩化メチレン）中で反応させ、化合物（11b）を得ることができる。縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−エチル−３−[３−（ジメチルアミノ）プロピル] カルボジイミド（EDC）、テトラメチルフルオロフォルムアミジウム ヘクサフルオロフォスフェイト（TFFH）、O−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルユロニウム ヘクサフルオロフォスフェイト（HATU）等が挙げられる。塩基としてはピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、N、N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。反応は、０.５〜２４時間で、好ましくは１〜１２時間、−４０から８０℃、好ましくは−１０から６０℃で行うことができる。生成物は反応液のまま、あるいは粗精製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
製造方法Ｃ
【００８８】
【化３０】
【００８９】
［工程１Ｃ］
化合物（1c）と化合物（2c）とを用いて上記の工程１Ｂと同様の方法により化合物（3c）を得ることができる。
【００９０】
［工程２Ｃ］
化合物（1c）と化合物（4c）とを用いて上記の工程１Ｂと同様の方法により化合物（5c）を得ることができる。
【００９１】
［工程３Ｃ］
化合物（5c）のハロゲン原子(Hal)を、シンセティック コミュニケーション（Synthetic Communications）、２４巻、８８９ページ、１９９４年の記載と同様の方法を用いてシヤノ基に変換して、化合物（3c）を得ることができる。具体的には化合物（5c）をシヤノ化亜鉛とパラジウム触媒存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で反応させる。
【００９２】
［工程４Ｃ］
化合物（3c）を用いて上記の工程５Ｂと同様の方法により化合物（6c）を得ることができる。
【００９３】
［工程５Ｃ］
化合物（6c）から、シンセティックコミュニケーション(Synthetic Communication)、２２巻（２１）、３０６７ページ、１９９２年の記載と同様のサンドマイヤー法を用いて化合物（7c）を得ることができる。具体的には、化合物（6c）と亜硝酸エステルをハロゲン化銅存在下で反応させる。粗精製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９４】
［工程６Ｃ］
化合物（7c）と化合物（8c）とを用いて上記の工程２Ｂと同様の方法により化合物（9c）を得ることができる。
【００９５】
以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより反応生成物を精製することが可能である。また、各工程における多種類の化合物の精製と同定はＨＰＬＣで精製すると同時にＭＳで（M＋１）+を検出して化合物を同定することができ、そのようにしてＨＰＬＣとＭＳによって精製と同定を全自動で行うことができる。
【００９６】
このようにして得られる本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、それぞれ化合物ライブラリーとして用いることができ、また、１個〜１００万個のものをセットとして備える化合物ライブラリーとして用いることもできる。
【００９７】
次に、本発明の血液凝固第VIIa因子阻害剤、抗血液凝固剤、および血栓症治療剤について説明する。上記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、それ自体がセリンプロテアーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第VIIa因子に対して優れた阻害活性を示す。したがって、上記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、血液凝固第VIIa因子阻害剤（血液凝固第VIIa因子酵素活性阻害剤）として機能するものであり、外因性血液凝固機構が関与する血栓形成に伴う病態を予防および／または治療するための薬剤、すなわち抗血液凝固剤（特に血液凝固第VIIa因子に対して阻害活性を有する抗血液凝固剤）や血栓症治療剤として有用なものである。
【００９８】
このような本発明の製剤により予防および／または治療可能な疾患としては、血栓症、深部静脈血栓、肺塞栓、急性心筋梗塞、不安定狭心症、脳血栓、再狭窄、動脈硬化症、糸球体硬化症が挙げられる。
【００９９】
本発明の血液凝固第VIIa因子阻害剤は、上記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物からなるものである。また、本発明の抗血液凝固剤は、上記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものである。さらにまた、本発明の血栓症治療剤は、上記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものである。
【０１００】
本発明の抗血液凝固剤および血栓症治療剤は、通常の製剤化技術を用いて製剤化することができ、固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で使用できる。具体的には、上記有効成分（本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物）を、例えば錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、注射剤、その他使用に適した任意の剤型のための医薬上許容し得る通常の無毒性担体と混合して各種製剤とすることができる。また、必要に応じて、補助剤、安定剤、増粘剤、保存剤、浸透圧調整用塩、緩衝剤、着色剤、香料等を上記製剤に添加してもよい。
【０１０１】
また、本発明の抗血液凝固剤および血栓症治療剤における上記有効成分の含有量は特に制限されず、その剤型によって適宜選択される。また、本発明の抗血液凝固剤および血栓症治療剤においては、２種類以上の有効成分を混合して配合してもよい。
【０１０２】
本発明の血液凝固第VIIa因子阻害剤、抗血液凝固剤および血栓症治療剤は、その剤型に応じて、経口投与、経腸投与、または注射投与することができる。また、それらの投与量は、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり約０．０３ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。そして、上記投与量を１日に１回〜数回、または数日に１回〜数回に分けて投与することができる。なお、注射剤の場合その投与量は、通常、体重１ｋｇあたり約１μｇ〜約３０００μｇ、好ましくは約３μｇ〜約１０００μｇである。
【０１０３】
【実施例】
以下、本発明に係る製造例および実施例を通じて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の表中に記載の「↑」は、その上欄に記載の基と同じ基であることを示す。
【０１０４】
製造例１ ２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
【０１０５】
【化３１】
【０１０６】
２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（２．４２ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶かし、加熱還流しながら、１，１−ジ−tert−ブトキシトリメチルアミン（１０．６ｇ）を２０分かけて滴下し、３０分加熱還流した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残差をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステルを２．４８ｇ得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．６１（９Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、４６．４Ｈｚ）、８．２３−８．２８（１Ｈ、ｍ）、８．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．２Ｈｚ）。
【０１０７】
製造例２−１ ２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
【０１０８】
【化３２】
【０１０９】
上記製造例で得られた化合物（２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル）（１．７４ｇ）と、６−シヤノ−２−ナフトール（１．８６ｇ）と、炭酸カリウム（８．２ｇ）とをN、N−ジメチルフォルムアミド中で５０℃に加熱し２時間反応を行った。その後、室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残差をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステルを３．２３ｇ得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３８（９Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ）。
【０１１０】
製造例２−２〜２−７
下記式（Ia）
HO−Ar−CN
（式中、Arは、表１中のArを意味する。）
で表わされる化合物を用い、製造例２−１と同様に反応を行い、製造例２−２〜２−７の化合物をそれぞれ得た。
【０１１１】
【表１】
【０１１２】
製造例２−２ ２−（４−シアノフェノキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（９H、ｓ）、７．０４（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４）。
【０１１３】
製造例２−３ ２−（３−シアノフェノキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（９H、ｓ）、７．０５（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２４−７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．４７−７．５３（２Ｈ、ｍ）、８．３３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１１４】
製造例２−４ ２−（４−シアノ−１，１ ' −ビフェニル−４ ' −イルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．５３（９H、ｓ）、７．０５（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、７．６２−７．７５（６Ｈ、m）、８．２７（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１１５】
製造例２−５ ２− [ ２−（４−シアノフェニル）エトキシ） ] −５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．５９（９H、ｓ）、３．２５（２Ｈ、t、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ、t、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，６．４Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０１１６】
製造例２−６ ３−ブロモ−４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．０２（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、s）、７．６５（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、s）、８．６１（１Ｈ、d、２．４Ｈｚ）。
【０１１７】
製造例２−７ ３−ブロモ−２−（４−シアノフェノキシ）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．０６−７．１０（３Ｈ、m）、７．７１（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，９．６Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１１８】
製造例３−１ ４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン
【０１１９】
【化３３】
【０１２０】
上記製造例で得られた化合物（３−ブロモ−４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）ニトロベンゼン）（１ｇ）と、２−ホルミルフェニルボロン酸（６１０ｍｇ）と、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ）とを２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、トルエン（１０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）中で、加熱還流し６時間反応を行った。その後、室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残差をシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製して、４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼンを８８０ｍｇ得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．０２（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５６−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、s）、８．２７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１０．０４（１Ｈ、s）。
【０１２１】
製造例３−２〜３−８
下記式（IIa）
(HO)2B−Ar2−CHO
（式中、Ar2は、表２中のAr2を意味する。）
で表わされる化合物を用い、製造例３−１と同様に反応を行い、製造例３−２〜３−８の化合物をそれぞれ得た。
【０１２２】
【表２】
【０１２３】
製造例３−２ ２−（４−シアノフェノキシ）−３−（２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：６．９７（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５６−７．６０（３Ｈ、m）、７．６５−７．６９（１Ｈ、m）、７．９４（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、８．２８−８．３２（２Ｈ、m）、９．９６（１Ｈ、s）。
【０１２４】
製造例３−３ ４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（３−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．２６（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、s）、８．０２（１Ｈ、s）、８．１３（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、s）、８．２８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ、s）、１０．０４（１Ｈ、s）。
【０１２５】
製造例３−４ ２−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．０２（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５９−７．６３（３Ｈ、m）、７．７７−７．８０（３Ｈ、m）、７．８９−７．９１（１Ｈ、m）、８．０５−８．０６（１Ｈ、m）、８．２７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１０．０５（１Ｈ、s）。
【０１２６】
製造例３−５ ４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（３−ホルミル−２−ナフチル）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．１７（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、d、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６５−７．７６（３Ｈ、m）、７．９８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０４−８．０９（３Ｈ、m）、８．１７（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ、s）、８．５９（１Ｈ、s）、１０．１２（１Ｈ、s）。
【０１２７】
製造例３−６ ４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．２８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、d、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１０−８．１３（２Ｈ、m）、８．３３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、d、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ、s）、９．８５（１Ｈ、s）。
【０１２８】
製造例３−７ ４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（４，５−ジメトキシ−２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：３．９３（３Ｈ、s）、３．９６（３Ｈ、s）、６．８２（１Ｈ、s）、７．０６（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、s）、７．６２（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、s）、８．２７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、９．８７（１Ｈ、s）。
【０１２９】
製造例３−８ ４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミル−４− [ ２−メチルプロポキシ ] フェニル）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．０３（６Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０８（１Ｈ、m）、３．７９（２Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１８−７．２４（２Ｈ、m）、７．３２（１Ｈ、s）、７．３４（１Ｈ、d、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、s）、８．２５（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、９．９７（１Ｈ、s）。
【０１３０】
製造例３−９ ２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −４− [ （２−メチルプロピル）カルバモイル ] −５ ' −ニトロ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 メチルエステル
【０１３１】
【化３４】
【０１３２】
２−ホルミルフェニルボロン酸に代えて４−[（２−メチルプロピル）カルバモイル]−３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸 ピナコルエステルを用いた以外は製造例３−１と同様の方法で処理して、標記化合物を得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：０．９９（６Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８７−１．９５（１Ｈ、ｍ）、３．３１（２Ｈ、dd、Ｊ＝６．８、６．０Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、６．２１（１Ｈ、brs）、７．０１（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２５−７．２９（１Ｈ、m）、７．３６（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、s）、８．２４（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１３３】
製造例４−１ ２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −５ ' −ニトロ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
【０１３４】
【化３５】
【０１３５】
上記製造例で得られた化合物（４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン）（８００ｍｇ）と、２−メチル−２−ブテン（１．４ｍｌ）と、りん酸二水素ナトリウム二水和物（２ｇ）とをアセトニトリル：水（２：１、５０ｍｌ）に溶かし、そこへ塩素酸塩ナトリウム（１ｇ）を加えた。室温で１時間反応せしめた後、１Ｎ塩酸水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して５'−ニトロ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸（８００ｍｇ）を得た。これを精製することなく、トルエンに溶かし、製造例１と同様の方法によって２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３８（９Ｈ、s）、７．０８（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，９．２Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ）、７．２９−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、s）、８．２４（１Ｈ、ddd、Ｊ＝０．８，２．８，８．８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，２．８Ｈｚ）。
【０１３６】
製造例４−２〜４−８
上記製造例で得た化合物｛２−（４−シアノフェノキシ）−３−（２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン、４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（３−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン、２−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン、４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（３−ホルミル−２−ナフチル）ニトロベンゼン、４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）ニトロベンゼン、４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（４，５−ジメトキシ−２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン、４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミル−４−[２−メチルプロポキシ]フェニル）ニトロベンゼン｝を用い、製造例４−１と同様に反応を行い、製造例４−２〜４−８の化合物をそれぞれ得た。
【０１３７】
【表３】
【０１３８】
製造例４−２ ２ ' − ( ４−シアノフェノキシ ) −５ ' −ニトロ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０（９Ｈ、s）、６．８７（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ）、７．１７−７．２０（１Ｈ、m）、７．３３−７．４７（３Ｈ、m）、７．８５（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、８．１８−８．２１（２Ｈ、m）。
【０１３９】
製造例４−３ ２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −５ ' −ニトロ−１、 1' −ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．５５（９Ｈ、d）、７．１２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．７３−７．７９（２Ｈ、m）、７．９２（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９８−８．０１（１Ｈ、m）、８．２０−８．２４（３Ｈ、m）、８．４３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１４０】
製造例４−４ ２ ' − ( ４−シアノフェノキシ ) −５ ' −ニトロ−１、 1' −ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．５０（９Ｈ、s）、６．９３−６．９７（２Ｈ、m）、７．０８（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３８−７，４２（１Ｈ、m）、７．５３−７．６１（３Ｈ、m）、７．９２−７．９４（１Ｈ、m）、８．０５−８．０６（１Ｈ、m）、８．１７−８．２０（１Ｈ、m）、８．３５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１４１】
製造例４−５ ３− [ ２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −５−ニトロフェニル ] −ナフタレン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（９Ｈ、s）、７．０９（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２４−７．２７（１Ｈ、m）、７．３２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５３−７．６０（３Ｈ、m）、７．７０（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、s）、７．８４（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、s）、８．２６（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ、s）。
【０１４２】
製造例４−６ ３− [ ２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −５−ニトロフェニル ] −チオフェン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（９Ｈ、s）、７．０４−７．０７（２Ｈ、m）、７．３２（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、d、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、、dd、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、s）、８．２０−８．２３（１Ｈ、m）、８．３２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０１４３】
製造例４−７ ２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −４，５−ジメトキシ−５ ' −ニトロ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（９Ｈ、s）、３．８４（３Ｈ、s）、３．９１（３Ｈ、s）、６．７１（１Ｈ、s）、７．０８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、s）、７．５８（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、s）、８．２３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、d、Ｊ＝３．２Ｈｚ）。
【０１４４】
製造例４−８ ２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −４−（２−メチルプロポキシ）−５ ' −ニトロ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．０１（６Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３６（９Ｈ、s）、２．０６（１Ｈ、m）、３．７３（２Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２０−７．２７（３Ｈ、m）、７．４３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、s）、８．２１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１４５】
製造例５−１ ５−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル
【０１４６】
【化３６】
【０１４７】
上記製造例で得られた化合物（２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル）（７６０ｍｇ）と、鉄粉（７１８ｍｇ）と、塩化アンモニウム（７３ｍｇ）とをエタノール：水（３：１，３０ｍｌ）中で加熱還流し３０分反応を行った。その後、直ちに不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して５−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステルを７３６ｍｇ得た。
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．１２（９Ｈ、ｓ）、５．３５（１Ｈ、ｂｒｄ）、６．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）。
【０１４８】
製造例５−２〜５−１３
上記製造例で得られた化合物｛２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル、２−（４−シアノフェノキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル、２−（３−シアノフェノキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル、２−（４−シアノ−１，１'−ビフェニル−４'−イルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル、２−[２−（４−シアノフェニル）エトキシ]｝−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル、２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(４−シアノフェノキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(４−シアノフェノキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、３−[２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロフェニル]−ナフタレン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、３−[２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロフェニル]−チオフェン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４，５−ジメトキシ−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−（２−メチルプロポキシ）−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−[（２−メチルプロピル）カルバモイル]−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 メチルエステル]を用い、製造例５−１と同様に反応を行い、製造例５−２〜５−１３の化合物をそれぞれ得た。
【０１４９】
【表４】
【０１５０】
製造例５−２ ５−アミノ−２−（４−シアノフェノキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．１９（９Ｈ、ｓ）、５．３８（１Ｈ、ｂｒｄ）、６．７７（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ）、６．８５−６．８８（３Ｈ、m）、６．９７（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）。
【０１５１】
製造例５−３ ５−アミノ−２−（３−シアノフェノキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．２０（９Ｈ、ｓ）、５．３５（１Ｈ、brd、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、m）、７．１３（１Ｈ、brs）、７．３９−７．４８（２Ｈ、ｍ）。
【０１５２】
製造例５−４ ５−アミノ−２−（４−シアノ−１，１ ' −ビフェニル−４ ' −イルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．２３（９Ｈ、ｓ）、５．２９（１Ｈ、brd、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ）、６．８２−６．８７（３Ｈ、m）、６．９５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ）、７．７８−７．８７（４Ｈ、ｍ）。
【０１５３】
製造例５−５ ５−アミノ−２− [ ２−（４−シアノフェニル）エトキシ） ] 安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．４２（９Ｈ、ｓ）、３．０４（２Ｈ、t、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、t、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、d、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、d、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）。
【０１５４】
製造例５−６ ５ ' −アミノ−２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３２（９Ｈ、s）、５．１５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、d、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）７．０９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．１９−７．２３（２Ｈ、m）、７．３１（１Ｈ、t、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ、s）。
【０１５５】
製造例５−７ ５ ' −アミノ−２ ' − ( ４−シアノフェノキシ ) −１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３０（９Ｈ、s）、５．１８（１Ｈ、brs）、６．５２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、６．７２−６．７５（２Ｈ、m）、６．８３（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、７．２５−７．２９（１Ｈ、m）、７．３６−７．４０（１Ｈ、m）、７．５４−７．５９（２Ｈ、m）。
【０１５６】
製造例５−８ ５ ' −アミノ−２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −１、 1' −ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３３（９Ｈ、s）、５．２６（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６２−７．６５（２Ｈ、m）、７．７０−７．７３（１Ｈ、m）、７．８７−７．９１（２Ｈ、m）、７．９５（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ、s）。
【０１５７】
製造例５−９ ５ ' −アミノ−２ ' − ( ４−シアノフェノキシ ) −１、 1' −ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．４５（９Ｈ、s）、５．２８（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８６−６．９１（３Ｈ、m）、７．４４（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５９−７．６１（１Ｈ、m）、７．６８（２Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、s）。
【０１５８】
製造例５−１０ ３− [ ５−アミノ−２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) フェニル ] −ナフタレン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３８（９Ｈ、s）、５．１９（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、d、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．４３−７．５０（２Ｈ、m）、７．５５（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ）、７．７４−７．８１（３Ｈ、m）、７．９２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、s）、８．２８（１Ｈ、s）。
【０１５９】
製造例５−１１ ３− [ ５−アミノ−２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) フェニル ] −チオフェン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３４（９Ｈ、s）、５．１５（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．４）、６．９０（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、d、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、d、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、s）。
【０１６０】
製造例５−１２ ５ ' −アミノ−２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −４，５−ジメトキシ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．２８（９Ｈ、s）、３．４７（３Ｈ、s）、３．６６（３Ｈ、s）、５．１１（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．５２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、s）、６．８７（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、s）、７．１４（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、t、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、s）。
【０１６１】
製造例５−１３ ５ ' −アミノ−２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −４−（２−メチルプロポキシ）−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：０．８７（６Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３２（９Ｈ、s）、１．８６（１Ｈ、m）、３．６３（２Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ、brs）、６．５２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、s）。
【０１６２】
製造例５−１４ ５ ' −アミノ−２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −４− [ （２−メチルプロピル）カルバモイル ] −１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3＋ｄ6−DMSO）δ：０．９6（６Ｈ、d、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５４−１．６２（１Ｈ、m）、２．８４−２．８７（２Ｈ、m）、３．４４（３Ｈ、s）、６．４４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、brs）、７．５８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、s）、７．９１（１Ｈ、d、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０１６３】
製造例６−１ ２−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル
【０１６４】
【化３７】
【０１６５】
２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（１ｇ）と、６−ブロモ−２−ナフトール（１．４１ｇ）と、フッ化カリウム・アルミナ（０．７ｇ）と、１８−クラウン−６（０．１６ｇ）とをアセトニトリル中で加熱還流し１２時間反応を行った。その後、室温に冷却した後、不溶物をセライトを用いて濾去し、酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残差にメタノールを加えて結晶させ、２−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリルを１．４３ｇ得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．３１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６２−７．７０（３Ｈ、m）、７．８８（１Ｈ、s）、７．９０（１Ｈ、s）、８．０１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、s）。
【０１６６】
製造例６−２ ２−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
【０１６７】
【化３８】
【０１６８】
上記製造例で得られた化合物（２−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル）（１ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶かし、濃硫酸（５ｍｌ）をゆっくり加えた。１２時間加熱還流した後、室温に冷却して氷水を加えることによって沈殿物を得た。これを精製することなく、トルエンに溶かし、製造例１と同様の方法によって２−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステルを得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（９Ｈ、s）、７．２０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、７．５３−７．５９（２Ｈ、m）、７．７８−７．８４（２Ｈ、m）、７．９６−８．０６（３Ｈ、m）。
【０１６９】
製造例６−３ ２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
【０１７０】
【化３９】
【０１７１】
上記製造例で得られた化合物（２−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル）（１．７８ｇ）と、シヤノ化亜鉛（０．３３ｇ）と、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（６９０ｍｇ）とをN、N−ジメチルフォルムアミド中、１００℃で１２時間反応させた。室温に冷却した後、トルエンと酢酸エチルを加えて、有機層を２Ｎアンモニア水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残差をシリカゲルクロマトグラフィ−（３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製して、２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステルを１．１４ｇ得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３７（９Ｈ、s）、７．１８（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、s）。
【０１７２】
製造例６−４ ４−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル
【０１７３】
【化４０】
【０１７４】
上記製造例で得られた化合物（２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル）を、製造例５−１と同様の方法で処理して、４−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステルを得た。
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．６３（９Ｈ、s）、６．０５（１Ｈ、d、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ、s）。
【０１７５】
製造例７−１〜７−２
式ＨＯ−Ａｒ−ＣＮ（式中、Ａｒは下表中のＡｒを意味する。）で表わされる化合物（Ｉａ）を用いて製造例２−１と同様に反応を行い、製造例７−１〜７−２の化合物をそれぞれ得た。
【０１７６】
【表５】
【０１７７】
製造例７−１ ３−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロトルエン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．４１（３Ｈ、s）、６．９７−６．９８（１Ｈ、m）、７．１４−７．１７（１Ｈ、m）、７．２３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６、８．６Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、d、Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
【０１７８】
製造例７−２ ３−（４−シアノフェノキシ）−４−ニトロトルエン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．４４（３Ｈ、s）、６．９８−７．０２（３Ｈ、m）、７．１７−７．１９（１Ｈ、m）、７．６３（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０１７９】
製造例８−１〜８−２
上記で得られた化合物（２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロトルエン、２−（４−シアノフェノキシ）−５−ニトロトルエン）を用い、製造例５−１と同様に反応を行い、製造例８−１〜８−２の化合物をそれぞれ得た。
【０１８０】
【表６】
【０１８１】
製造例８−１ ４−アミノ−３−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）トルエン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．２５（３Ｈ、s）、３．６１（２Ｈ、brs）、６．９４−６．９８（２Ｈ、m）、７．０８（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．５４−７．５８（２Ｈ、m）、７．７２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、d、Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
【０１８２】
製造例８−２ ４−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）トルエン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．２４（３Ｈ、s）、６．７４−６．７５（２Ｈ、m）、６．７７−６．９０（１Ｈ、m）、６．９８（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）。
【０１８３】
製造例９−１ ４−ブロモ−３−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）トルエ ン
【０１８４】
【化４１】
【０１８５】
上記で得られた化合物（４−アミノ−３−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）トルエン）（７６０ｍｇ）とアセトニトリル５ｍＬの混合物に室温で亜硝酸t-ブチル（９０ｍＬ）、臭化銅（II）（１４２ｍｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水とアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に付し、ブロム体を２００ｍｇ（９３％）得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．２５（３Ｈ、ｓ）、３．６１（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．７９−６．８１（２Ｈ、ｍ）、６．８９−６．９２（１Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）。
【０１８６】
製造例９−２ ４−ブロモ−３−（４−シアノフェノキシ）トルエン
【０１８７】
【化４２】
【０１８８】
上記で得られた化合物（４−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）トルエン）を用い、製造例９−１と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．３２（３Ｈ、ｓ）、６．９１−６．９８（４Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５８−７．６２（２Ｈ、ｍ）。
【０１８９】
製造例１０−１〜１０−２
上記で得られた化合物（４−ブロモ−３−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）トルエン、４−ブロモ−３−（４−シアノフェノキシ）トルエン）を用い、製造例３−９と同様に反応を行い、製造例１０−１〜１０−２の化合物をそれぞれ得た。
【０１９０】
【表７】
【０１９１】
製造例１０−１ ２ ' − ( ６−シアノ−２−ナフチルオキシ ) −４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−４ ' −メチル−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸・メチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：０．９５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．８３−１．９５（１Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．２２−３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１３−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１９２】
製造例１０−２ ２ ' − ( ４−シアノフェノキシ ) −４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−４ ' −メチル−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸・メチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：０．９７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８７−１．９５（１Ｈ、ｍ）、３．２８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８、６．０Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、６．８０−６．８３（２Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４２−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
【０１９３】
実施例１−１ ２− ( ６−アミジノ−２−ナフチルオキシ ) −５−メタンスルフォニルアミノ安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
【０１９４】
【化４３】
【０１９５】
上記製造例で得られた化合物（５−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル）（２０ｍｇ）のピリジン溶液に、メタンスルフォニルクロライド（８ｍｇ）を加えて、５０℃で１時間反応を行った。反応液を濃縮し、その残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水槽をエタノール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エチル層をデカントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加え、エタノール：水（２：１，１ｍｌ）中で、６０℃で１２時間反応を行った。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、その残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。水槽をエタノール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エチル層をデカントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣を酢酸（１ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（８ｍｇ）を加えて、室温で１５分反応を行った。そこへ、１０％パラジウム−炭素（１ｍｇ）を加え、常圧下で６時間接触還元を行った。その後、触媒をセライトを用いて濾去し、濾液を濃縮した。その残渣をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１、１ｍｌ）に溶かし、室温で９０分反応を行った。溶媒を留去し残渣をＬＣ−ＭＳ（１％アセトニトリル/水（０．１％トリフルオロ酢酸）から、８０％アセトニトリル/水（０．１％トリフルオロ酢酸）、流量２０ml/min）にて精製して、２−(６−アミジノ−２−ナフチルオキシ)−５−[(メチルスルフォニル)アミノ]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩を１１．４ｍｇ得た。
ＲT＝６．６８min、ESI−ＭＳ（m/z）：４００．１７（Ｍ＋１）+。
【０１９６】
実施例１−２〜１−６９
上記製造例で得られた化合物｛５−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル、５−アミノ−２−（４−シアノフェノキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル、５−アミノ−２−（３−シアノフェノキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル、５−アミノ−２−（４−シアノ−１，１'−ビフェニル−４'−イルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル、５−アミノ−２−[２−（４−シアノフェニル）エトキシ）]安息香酸・ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(４−シアノフェノキシ)−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−１、1'−ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(４−シアノフェノキシ)−１、1'−ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、３−[５−アミノ−２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)フェニル]−ナフタレン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、３−[５−アミノ−２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)フェニル]−チオフェン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４，５−ジメトキシ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−（２−メチルプロポキシ）−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル｝と、下記式（Ib）
R1−SO2−Cl
（式中、R1は表８〜表１２中のR1を意味する。）
で表わされるスルフォニルクロライド誘導体とを用い、実施例１−１と同様に反応を行い、実施例１−２から１−６９の化合物をそれぞれ得た。
【０１９７】
【表８】
【０１９８】
【表９】
【０１９９】
【表１０】
【０２００】
【表１１】
【０２０１】
【表１２】
【０２０２】
【表１３】
【０２０３】
【表１４】
【０２０４】
【表１５】
【０２０５】
【表１６】
【０２０６】
【表１７】
【０２０７】
【表１８】
【０２０８】
実施例１−３４ ２ ' − ( ６−アミジノ−２−ナフチルオキシ ) −５ ' − ( ３、４−ジメトキシベンゼンスルフォニル ) アミノ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２０９】
【化４４】
【０２１０】
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：３．７３（３Ｈ、s）、３．８１（３Ｈ、s）、６．９８（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０６−７．１２（５Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２９−７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、t、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６８−７．７１（２Ｈ、m）,７．８３（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、s）、９．０４（２Ｈ、brs）、９．３１（２Ｈ、brs）、１０．１０（１Ｈ、s）。
【０２１１】
実施例１−４０ ２ ' − ( ６−アミジノ−２−ナフチルオキシ ) −５ ' − ( ３−クロロ−４−メチルベンゼンスルフォニル ) アミノ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２１２】
【化４５】
【０２１３】
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：２．３８（３Ｈ、s）、６．９９−７．１７（６Ｈ、m）、７．３２（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５７−７．５９（２Ｈ、m）、７．６９−７．７２（３Ｈ、m）、７．８４（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、s）、９．０４（２Ｈ、brs）、９．３１（２Ｈ、brs）、１０．３２（１Ｈ、s）。
【０２１４】
実施例２−１から２−４
上記製造例で得られた化合物（４−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル）と、下記式（Ib）
R1−SO2−Cl
（式中、R1は表１９中のR1を意味する。）
で表わされるスルフォニルクロライド誘導体とを用い、実施例１−１と同様に反応を行い、実施例２−１から２−４の化合物をそれぞれ得た。
【０２１５】
【表１９】
【０２１６】
【表２０】
【０２１７】
実施例３−１から３−３
上記製造例で得られた化合物（４−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル）と、下記式（Ic）
R1−CO−Cl
（式中、R1は表２１中のR1を意味する。）
で表わされる酸クロライド誘導体とを用い、実施例１−１と同様に反応を行い、実施例３−１から３−３の化合物をそれぞれ得た。
【０２１８】
【表２１】
【０２１９】
【表２２】
【０２２０】
実施例４−１から４−２
上記製造例で得られた化合物（５'−アミノ−２'−(４−シアノフェノキシ)−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(４−シアノフェノキシ)−１、1'−ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル）と、下記式（Id）
（R1−CO）2O
（式中、R1は表２３中のR1を意味する。）
で表わされる無水酸物誘導体とを用い、実施例１−１と同様に反応を行い、実施例4−１から4−2の化合物をそれぞれ得た。
【０２２１】
【表２３】
【０２２２】
【表２４】
【０２２３】
実施例５−１ ２− ( ６−アミジノ−２−ナフチルオキシ ) −５− [( ３，４−メチレンジオキシベンゼンカルボニル ) アミノ ] 安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２２４】
【化４６】
【０２２５】
上記製造例で得られた化合物（５−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル）（２０ｍｇ）のN、N−ジメチルフォルムアミド溶液に、３，４−メチレンジオキシベンゼンカルボン酸（9ｍｇ）、テトラメチルフルオロフォルムアミジウム ヘクサフルオロフォスフェイト（１４ｍｇ）、DIEA（１０μｌ）を加えて、５０℃で１２時間反応を行った。反応液を濃縮し、その残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水槽をエタノール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エチル層をデカントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加え、エタノール：水（２：１，１ｍｌ）中で、６０℃で１２時間反応を行った。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、その残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。水槽をエタノール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エチル層をデカントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣を酢酸（１ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（８ｍｇ）を加えて、室温で１５分反応を行った。そこへ、１０％パラジウム−炭素（１ｍｇ）を加え、常圧下で６時間接触還元を行った。その後、触媒をセライトを用いて濾去し、濾液を濃縮した。その残渣をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１、１ｍｌ）に溶かし、室温で９０分反応を行った。溶媒を留去し残渣をＬＣ−ＭＳ（１％アセトニトリル/水（０．１％トリフルオロ酢酸）から、８０％アセトニトリル/水（０．１％トリフルオロ酢酸）、流量２０ml/min）にて精製して、２−(６−アミジノ−２−ナフチルオキシ)−５−[(３，４−メチレンジオキシベンゼンカルボニル)アミノ]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩を得た。
ＲT＝８．４４min、ESI−ＭＳ（m/z）：４７０．１（Ｍ＋１）+。
【０２２６】
実施例５−２〜５−３
上記製造例で得られた化合物（４−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル）と、下記式（Ie）
R1−COOH
（式中、R1は表２５中のR1を意味する。）
で表わされるカルボン酸誘導体とを用い、実施例５−１と同様に反応を行い、実施例５−２から５−３の化合物をそれぞれ得た。
【０２２７】
【表２５】
【０２２８】
【表２６】
【０２２９】
実施例 6 −１から 6 −３
上記製造例で得られた化合物（５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル）と、下記式（If）
R1−NCO
（式中、R1は表２７中のR1を意味する。）
で表わされるイソシアネート誘導体とを用い、実施例１−１と同様に反応を行い、実施例６−１から６−３の化合物をそれぞれ得た。
【０２３０】
【表２７】
【０２３１】
【表２８】
【０２３２】
実施例 7 ２− ( ６−アミジノ−２−ナフチルオキシ ) −５− [( ３，４−ジクロロベンゼンスルフォニル ) アミノ ] 安息香酸 ｔ−ブチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
【０２３３】
【化４７】
【０２３４】
上記製造例で得られた化合物（５−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル）と、メタンスルフォニルクロライドに代えて３，４−ジクロロベンゼンスルフォニルクロライドとを用いて、TFAによるエステルの加水分解のステップを省いた以外は実施例２と同様の方法で処理して、２−(６−アミジノ−２−ナフチルオキシ)−５−[(３，４−ジクロロベンゼンスルフォニル)アミノ]安息香酸 ｔ−ブチルエステル・トリフルオロ酢酸塩を得た。
ＲT＝１０．４２min、ESI−ＭＳ（m/z）：５８６．１（Ｍ＋１）+。
【０２３５】
実施例８−１ ２ ' − ( ６−アミジノ−２−ナフチルオキシ ) −４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−５ ' −メタンスルフォニルアミノ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２３６】
【化４８】
【０２３７】
上記製造例で得られた化合物（５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−[（２−メチルプロピル）カルバモイル]−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 メチルエステル）（２０ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（１０μＬ）を加え、一夜室温で攪拌した。反応液に窒素ガスを噴霧し、濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取した。有機層に窒素ガスを噴霧し、濃縮した。残渣に１Ｎ−水酸化リチウム水溶液（０．４ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）を加え、一夜室温で攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸（０．４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、窒素ガスを噴霧し濃縮した。ここで得た残渣に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加え、エタノール：水（２：１，１ｍｌ）中で、６０℃で１２時間反応を行った。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、その残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。水槽をエタノール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エチル層をデカントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣を酢酸（１ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（８ｍｇ）を加えて、室温で１５分反応を行った。そこへ、１０％パラジウム−炭素（１ｍｇ）を加え、常圧下で６時間接触還元を行った。その後、触媒をセライトを用いて濾去し、濾液を濃縮した。その残渣をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１、１ｍｌ）に溶かし、室温で９０分反応を行った。溶媒を留去し残渣をＬＣ−ＭＳ（１％アセトニトリル/水（０．１％トリフルオロ酢酸）から、８０％アセトニトリル/水（０．１％トリフルオロ酢酸）、流量２０ml/min）にて精製して、２'−(６−アミジノ−２−ナフチルオキシ)−４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−５'−メタンスルフォニルアミノ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩を得た。
ＲT＝８．４０min、ESI−ＭＳ（m/z）：５７５．０７（Ｍ＋１）+。
【０２３８】
実施例８−２〜８−４
上記製造例で得られた化合物（５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−[（２−メチルプロピル）カルバモイル]−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 メチルエステル）と、下記式（Ib）
R1−SO2−Cl
（式中、R1は表２９中のR1を意味する。）
で表わされるスルフォニルクロライド誘導体とを用い、実施例８−１と同様に反応を行い、実施例８−２から８−４の化合物をそれぞれ得た。
【０２３９】
【表２９】
【０２４０】
【表３０】
【０２４１】
実施例９−１ ２ ' − ( ６−アミジノ−２−ナフチルオキシ ) −４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−４ ' −メチル−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２４２】
【化４９】
【０２４３】
上記で得られた化合物（２'−(６−シアノ−２−ナフチルオキシ)−４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−４'−メチル−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸・メチルエステル）（２０ｍｇ）に１Ｎ−水酸化リチウム水溶液（０．４ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）を加え、一夜室温で攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸（０．４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、窒素ガスを噴霧し濃縮した。ここで得た残渣に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加え、エタノール：水（２：１，１ｍｌ）中で、６０℃で１２時間反応を行った。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、その残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。水槽をエタノール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エチル層をデカントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣を酢酸（１ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（８ｍｇ）を加えて、室温で１５分反応を行った。そこへ、１０％パラジウム−炭素（１ｍｇ）を加え、常圧下で６時間接触還元を行った。その後、触媒をセライトを用いて濾去し、濾液を濃縮した。その残渣をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１、１ｍｌ）に溶かし、室温で９０分反応を行った。溶媒を留去し残渣をＬＣ−ＭＳ（１％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）から、８０％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、流量２０ml／min）にて精製して、標記化合物を得た。
ＲT＝９．２０min、ESI−ＭＳ（m/z）：４９６．３（Ｍ＋１）+。
【０２４４】
実施例９−２ ２ ' − ( ４−アミジノ−２−フェノキシ ) −４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−４ ' −メチル−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２４５】
【化５０】
【０２４６】
上記で得られた化合物（２'−(４−シアノフェノキシ)−４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−４'−メチル−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸・メチルエステル）を用い、実施例９−１と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
ＲT＝８．５０min、ESI−ＭＳ（m/z）：４４６．３（Ｍ＋１）+。
【０２４７】
【表３１】
【０２４８】
薬理活性試験（血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性）
本発明の化合物（実施例１−４、１−２６、１−３９、１−４０、８−３）をそれぞれ５ｍｇ／ｍｌとなるようにジメチルスルホキシドに溶解し、これを反応用緩衝液で５０倍希釈して１００μｇ／ｍｌ溶液（２％ジメチルスルホキシド溶液）とした。さらに、反応用緩衝液による１０倍希釈系列を実施し１００μｇ／ｍｌから１ｎｇ／ｍｌまでの化合物溶液を作製した。同時に、ジメチルスルホキシドのみを反応用緩衝液で５０倍に希釈した２％ジメチルスルホキシド溶液をコントロールとして準備した。反応用緩衝液の組成は５０ｍＭトリスアセテート（ Tris-acetate ）（pH７．５）、１５ｍＭ塩化カルシウム（ CaCl2 )、０．１５Ｍ塩化ナトリウム（ NaCl )、６ｍｇ／ｍｌセファリン（ Cephalin ）とした。そして緩衝液中に１０ｎＭのヒト組織因子（ TF ）及び５ｎＭのヒト血液凝固第７因子（ Factor VIIa ）を加え、酵素溶液とした。この溶液６５μｌを分取し、そこに本発明化合物の２％ジメチルスルホキシド溶液を１０μｌ加え、室温でプレインキュベーションした。さらに、基質として１．０ｍＭのspectrozyme VIIを２５μｌ加え、室温にて４０分間反応させた。酵素反応速度は遊離する４−ニトロアニリドの４０５ｎｍにおける吸光度変化により定量した。
【０２４９】
ヒト血液凝固第７因子（ Factor VIIa ）阻害活性の測定においては、上記本発明化合物１０μｇ／ｍｌから０．１ｎｇ／ｍｌ存在下での酵素反応速度を測定した。これを非線形回帰分析によりＩＣ50を算出し、ヒト血液凝固第７因子（ Factor VIIa ）阻害活性の指標とした。得られた結果を表３２に示す。
【０２５０】
【表３２】
【０２５１】
表３２に示した結果から明らかな通り、本発明の新規なアミジノ誘導体は血液凝固第VIIa因子に対して優れた阻害活性を示すものであることが確認された。
【０２５２】
【発明の効果】
本発明によれば、セリンプロテアーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性に優れた新規なアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を得ることが可能となる。
【０２５３】
そして、上記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、外因性血液凝固機構が関与する血栓形成に伴う病態を予防および／または治療するための薬剤として有用なものであり、したがって本発明によれば、血栓形成に伴う病態の予防および／または治療に有効な血液凝固第VIIa因子阻害剤、抗血液凝固剤（特に血液凝固第VIIa因子に対して阻害活性を有する抗血液凝固剤）並びに血栓症治療剤が提供される。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬として有用な新規なアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、並びにそれらを有効成分として含有する血液凝固第VIIa因子阻害剤、抗血液凝固剤および血栓症治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体は血管が破綻すると速やかにトロンビンを産生することで、出血死を免れる。その一方、傷害血管での炎症反応等に伴って過量のトロンビンが産生すると血栓症を引き起こし、重要臓器機能を障害する。そこで、血栓症の治療・予防にトロンビン産生を阻害したり、トロンビン活性を直接阻害するヘパリンやワーファリン等のトロンビン阻害剤が抗血液凝固薬として長い間使われてきた。しかし、これらの薬物の医療的な満足度は高いとは言えず、用量反応性に優れた、出血の危険性が低い、経口投与可能な新しい抗血液凝固薬の研究開発が世界的に進められている。
【０００３】
ところで、血液凝固機構は、陰性荷電物質との接触により第XII因子(FXII)の活性化に始まる「内因性凝固経路」と、組織因子(TF)と第VII因子(FVII)により活性化される「外因性凝固経路」との二つに分類されていたが、血栓症の発症においては、病態時にTFが特異的に発現することから外因性凝固の重要性が示唆されている。そこで、凝固カスケードにおいて、外因性凝固経路の最上流に位置する血液凝固第VIIa因子を阻害する化合物は、外因性凝固機構が関与する血栓形成に伴う病態の予防および／または治療剤として有用であると考えられている。また、血液凝固第VIIa因子阻害剤は、トロンビン阻害剤とは異なり、内因性凝固経路が残っているため出血性の軽減が期待され、この点でも有用であると考えられている。
【０００４】
このような血液凝固第VIIa因子を阻害する化合物をしては、従来、アミジノナフトール誘導体（Tetrahedron、５５巻、６２１９ページ、１９９９年）、アミジノ誘導体（国際公開番号WO９９／４１２３１号公報）、N−スルフォニルジペプチド誘導体（国際公開番号WO００／５８３４６号公報）、６−［［（アリル）オキシ］メチル］ナフタレン−２−カルボキシイミダマミド誘導体（国際公開番号WO００／６６５４５号公報）等が知られている。
【０００５】
しかしながら、従来公知の化合物であっても、血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性等の点において未だ十分なものではなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、セリンプロテアーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性に優れた新規なアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、並びにそれらを用いた血液凝固第VIIa因子阻害剤、抗血液凝固剤および血栓症治療剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の化学構造を有する新規なアミジノ誘導体が血液凝固第VIIa因子に対する優れた阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
＜１＞ 下記一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１０】
［式中、Ｘは、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＨ2または下記式
【００１１】
【化１１】
｛式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよいＣ7-20アラルキル基、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基または下記式
【００１３】
【化１２】
（式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基または置換されていてもよいＣ2-7アシル基を意味する。）
で表わされる基を意味し、
Ｒ2は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味し、
Ｘ2は、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＣＯ−または単結合を意味する。｝
で表わされる基を意味し、
Ｒ3は、水素原子、水酸基、Ｃ2-7アシル基またはＣ2-7アルコキシカルボニル基を意味し、
Ｙは、式−Ａｒ2−ＣＯ2Ｒ5（式中、Ａｒ2は、置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基または単結合を意味し、Ｒ5は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味し、
Ａｒ1は、２，６−ナフチレン基、１，４−フェニレン基、１，３−フェニレン基、下記式
【００１５】
【化１３】
で表わされる基または下記式
【００１７】
【化１４】
で表わされる基を意味する。］
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜２＞ 下記一般式（II）
【００１９】
【化１５】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ1およびＲ3は、＜１＞に記載のＸ、Ｙ、Ａｒ1およびＲ3とそれぞれ同義である。）
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜３＞ 下記一般式（III）
【００２１】
【化１６】
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ3は、＜１＞に記載のＸ、ＹおよびＲ3とそれぞれ同義である。）
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜４＞ Ｒ3が水素原子である、＜１＞〜＜３＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜５＞ Ｘが、Ｃ1-6アルキル基または式Ｒ1−ＳＯ2ＮＨ−（式中、Ｒ1は＜１＞に記載のＲ1と同義である。）で表わされる基である、＜１＞〜＜４＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜６＞ Ｘが、式Ｒ1−ＳＯ2ＮＨ−｛式中、Ｒ1は置換されていてもよいＣ6-14アリール基または下記式
【００２３】
【化１７】
（式中、Ｒ4は置換されていてもよいＣ2-7アシル基を意味する。）
で表わされる基を意味する。｝で表わされる基である、＜１＞〜＜５＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜７＞ Yが、カルボキシル基または置換されていてもよいカルボキシフェニル基である、＜１＞〜＜６＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜８＞ Yが、下記式
【００２５】
【化１８】
で表わされる基である、＜１＞〜＜７＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜９＞ Ｘが、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＨ2、または下記式
【００２７】
【化１９】
｛式中、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-20アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環式基または下記式、
【００２９】
【化２０】
（式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ2-7アシル基を意味する。）
で表わされる基を意味し、かつＲ1は下記置換基Ａ群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい基であり、
Ｒ2は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味し、
Ｘ2は、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＣＯ−または単結合を意味する。｝
で表わされる基である、＜１＞に記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
（置換基Ａ群）
ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ1-6アルコキシＣ6-14アリール基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセトアミド基、水酸基、５ないし１４員芳香族複素環式基、ＣＦ3−、ＣＦ3Ｏ−、Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、ベンジル基、またはＣ3-8シクロアルキルメチル基を意味する。）、１−ピロリジニル基、または１−ピペリジル基を意味する｝、アミノＣ1-6アルキル基およびＣ1-6アルキレンジオキシ基からなる群；
＜１０＞ 前記置換基Ａ群が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、カルボキシル基、アセトアミド基、Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素原子またはＣ1-6アルキル基）を意味する｝およびＣ1-6アルキレンジオキシ基からなる群である、＜９＞に記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜１１＞ Ｙが、式−Ａｒ3−ＣＯ2Ｒ5（式中、Ａｒ3は、Ｃ6-14アリール基、または５ないし１４員芳香族複素環式基を意味し、Ｒ5は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わされる基または式−ＣＯ2Ｒ5（式中、Ｒ5は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味し、かつＡｒ3は下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい基である、＜１＞に記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
（置換基Ｂ群）
ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ1-6アルコキシＣ6-14アリール基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセトアミド基、水酸基、５ないし１４員芳香族複素環式基、ＣＦ3−、ＣＦ3Ｏ−、Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、ベンジル基、またはＣ3-8シクロアルキルメチル基を意味する。）、１−ピロリジニル基、または１−ピペリジル基を意味する｝、アミノＣ1-6アルキル基およびＣ1-6アルキレンジオキシ基からなる群；
＜１２＞ 前記置換基Ｂ群が、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、カルボキシル基、アセトアミド基、Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素原子またはＣ1-6アルキル基）を意味する｝およびＣ1-6アルキレンジオキシ基からなる群である、＜１１＞に記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物；
＜１３＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物からなる血液凝固第VIIa因子阻害剤；
＜１４＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗血液凝固剤；
＜１５＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する血栓症治療剤；
＜１６＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物からなる化合物ライブラリー；
＜１７＞ ＜１＞〜＜８＞のうちのいずれかに記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を１個〜１００万個（好ましくは８個〜１００万個、より好ましくは１６個〜１００万個、さらに好ましくは９６個〜１００万個）備える化合物ライブラリー；
などを特徴とする。
【００３１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明についてより詳細に説明する。先ず、本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物について説明する。
【００３２】
本発明のアミジノ誘導体は、上記一般式（Ｉ）で表わされるものである。そして、一般式（Ｉ）におけるベンゼン環に結合するＸで表わされる基およびＹで表わされる基の位置は特に制限されないが、薬理活性がより向上する傾向にあることから、Y置換ベンゼン（Yが結合しているベンゼンの炭素原子を１位とする）における２位の炭素原子にエーテル結合が形成され、４位または５位（特に好ましくは５位）の炭素原子にＸで表わされる基が結合することが好ましい。したがって、下記一般式（II）
【００３３】
【化２１】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ1およびＲ3は、一般式（Ｉ）について記載のＸ、Ｙ、Ａｒ1およびＲ3とそれぞれ同義である。）
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が好ましい。
【００３５】
また、一般式（Ｉ）におけるAr1で表わされる基は、２，６−ナフチレン基、１，４−フェニレン基、１，３−フェニレン基、下記式
【００３６】
【化２２】
で表わされる基、または下記式
【００３８】
【化２３】
で表わされる基であり、薬理活性がより向上する傾向にあることから２，６−ナフチレン基が好ましい。したがって、下記一般式（III）
【００４０】
【化２４】
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ3は、一般式（Ｉ）について記載のＸ、ＹおよびＲ3とそれぞれ同義である。）
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物がより好ましい。
【００４２】
さらに、一般式（Ｉ）におけるＸは、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＨ2または下記式（IV）
【００４３】
【化２５】
｛式中、Ｒ1は、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよいＣ7-20アラルキル基、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基または下記式（V）
【００４５】
【化２６】
（式中、Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基または置換されていてもよいＣ2-7アシル基を意味する。）
で表わされる基を意味し、
Ｒ2は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味し、
Ｘ2は、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＣＯ−または単結合を意味する。｝
で表わされる基であり、薬理活性がより向上する傾向にあることから、Ｃ1-6アルキル基または前記式（IV）で表わされる基（例えば、Ｒ1−ＮＨＣＯＮＲ2−、Ｒ1−ＣＯＮＲ2−、Ｒ1−ＳＯ2ＮＲ2−）が好ましく、中でもＣ1-6アルキル基（特に好ましくはメチル基）またはＲ1−ＳＯ2ＮＲ2−がより好ましく、Ｒ1−ＳＯ2ＮＲ2−が特に好ましい。
【００４７】
また、前記式（IV）におけるＸ2で表わされる基は、−CO−、−SO2−、−ＮＨ−ＣＯ−または単結合であり、薬理活性がより向上する傾向にあることから、−CO−、−SO2−または−ＮＨ−ＣＯ−が好ましく、中でも−SO2−が特に好ましい。
【００４８】
さらに、前記式（IV）におけるR1で表わされる基は、(i)置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(ii)置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、(iii)置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、(iv)置換されていてもよいＣ6-14アリール基、(v)置換されていてもよいＣ7-20アラルキル基、(vi)置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基、または(vii)前記式（V）で表わされる基であり、中でも(i)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)が好ましく、薬理活性がより向上する傾向にあることから(iv)、(vii)が特に好ましい。
【００４９】
なお、前記式（V）におけるＲ4で表わされる基は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、または置換されていてもよいＣ2-7アシル基であり、薬理活性がより向上する傾向にあることから置換されていてもよいＣ2-7アシル基がより好ましい。
【００５０】
また、前記式（IV）におけるR2で表わされる基は、水素原子またはＣ1-6アルキル基であり、薬理活性がより向上する傾向にあることから水素原子がより好ましい。
【００５１】
一般式（Ｉ）におけるR3で表わされる基は、水素原子、水酸基、Ｃ2-7アシル基、またはＣ2-7アルコキシカルボニル基であり、薬理活性がより向上する傾向にあることから水素原子がより好ましい。
【００５２】
一般式（Ｉ）におけるYで表わされる基は、式−Ar2−COOR5（式中、Ar2は、置換されていてもよいＣ6-14アリール基、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環式基または単結合を意味する。また、R5は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わされる基である。そして、上記Yで表わされる基としては、薬理活性がより向上する傾向にあることから、カルボキシル基（−COOH）または式−Ar2−COOH（式中、Ar2は置換されていてもよいＣ6-14アリール基を意味する。）で表わされる基が好ましく、カルボキシル基または置換されていてもよいカルボキシフェニル基がより好ましく、下記式
【００５３】
【化２７】
で表わされる基が特に好ましい。
【００５５】
なお、本明細書中において記載されている「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）のアルキル基であり、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００５６】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）のアルコキシ基であり、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ヘキソキシ基等が挙げられる。
【００５７】
「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８（好ましくは炭素数３〜６）の環状飽和炭化水素基であり、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００５８】
「Ｃ6-14アリール基」とは、炭素数６〜１４（好ましくは炭素数６〜１０）の芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた１価の基であり、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントラニル基、フェナントリル基、トリル基、キシリル基等が挙げられ、薬理活性がより向上する傾向にあることからフェニル基、ナフチル基がより好ましい。なお、ここでいうＣ6-14アリール基は、１価の基のみならず、さらに水素原子１個を除いた２価の基も意味する。
【００５９】
「Ｃ7-20アラルキル基」とは、７〜２０（好ましくは７〜１４）の炭素数を有する、前記アルキル基の水素１原子が前記アリール基で置換された基であり、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
【００６０】
「５ないし１４員芳香族複素環式基」とは、１個以上のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子等）を有する５ないし１４員の芳香族複素環式基であり、チエニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、ピリミジル基等が挙げられる。なお、ここでいう５ないし１４員芳香族複素環式基は、１価の基のみならず、さらに水素原子１個を除いた２価の基も意味する。
【００６１】
「Ｃ2-7アシル基」とは、２〜７の炭素数を有する、アルキル基、アリール基、アルコキシ基等で置換されたカルボニル基であり、Ｃ1-6アルキル基が結合したカルボニル基が好ましい。このようなＣ2-7アシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ピバロイル基、シクロヘキサンカルボニル基等のアルキルカルボニル基、並びにベンゾイル基等のアリールカルボニル基が挙げられ、中でもアセチル基、プロピオニル基またはブタノイル基が好ましい。
【００６２】
「Ｃ2-7アルコキシカルボニル基」とは、２〜７の炭素数を有する、前記定義のＣ1-6アルコキシ基が結合したカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００６３】
また、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００６４】
なお、本明細書中において記載されている「置換されていてもよい」とは、「置換可能な部位に任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよい」ということと同義である。そして、このような置換基としては、具体的には、水素原子、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルコキシ基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ1-6アルコキシＣ6-14アリール基、Ｃ6-14アリールオキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アセトアミド基、水酸基、５ないし１４員芳香族複素環式基、CF3−、CF3O−、Z−CO−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、ベンジル基、またはＣ3-8シクロアルキルメチル基を意味する。）、１−ピロリジニル基、または１−ピペリジル基を意味する｝、アミノＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキレンジオキシ基等が挙げられ、中でもハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14アリールスルホニル基、ニトロ基、カルボキシル基、アセトアミド基、Z−CO−｛Ｚは、−ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7、Ｒ8は、同一または相異なってもよく、水素原子またはＣ1-6アルキル基）を意味する｝、Ｃ1-6アルキレンジオキシ基が好ましい。また、上記置換基同士が結合して環を形成していても良い。置換基の数は、置換基が結合可能な部位の数の範囲内であればよく、１〜３個が好ましい。
【００６５】
本明細書において薬理学的に許容される塩とは、特に限定されるものではないが、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機酸との塩の好ましい例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。また、無機塩基との塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。更に、有機塩基との塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。また、酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
【００６６】
なお、前記の酸または塩基は、前記化合物１分子に対し０．１〜５分子の範囲内の適宜な比で塩を形成するものを意味する。また、本発明のアミジノ誘導体の薬理学的に許容される塩は、そのプロドラッグも包含するものであり、例えば上記アミジノ誘導体のエステルが挙げられ、ｔ−ブチルエステルが特に好ましい。
【００６７】
さらに、本発明のアミジノ誘導体またはその薬理学的に許容される塩はそれらの溶媒和物であってもよく、このような溶媒和物としては水和物が好ましい。
【００６８】
次に、本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法について説明する。本発明のアミジノ誘導体は、新規化合物であり、例えば以下のようにして合成できるものである。
【００６９】
すなわち、前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明のアミジノ誘導体は、これまでに知られている通常の有機化学反応等を利用して合成することができるが、例えば下記の方法又はそれに準じた方法等により合成することができる。なお、以下のスキーム中の化合物の各記号は、前記定義と同義である。
製造方法Ａ
【００７０】
【化２８】
［工程１Ａ］
化合物（1a）をシンセティックコミュニケーション(Synthetic Communication)、２６巻（２３）、４３５１ページ、１９９６年の記載と同様の方法を用いて反応せしめ、化合物（3a）を得ることができる。具体的には化合物と（1a）ヒドロキシアミン(2a)を、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下、溶媒（例えばメタノール、エタノール）中で反応させる。
【００７２】
［工程２Ａ］
化合物（3a）をシンセティックコミュニケーション(Synthetic Communication)、２６巻（２３）、４３５１ページ、１９９６年の記載と同様の方法を用いて反応せしめ、化合物（4a）を得ることができる。具体的には化合物(3a)と無水酢酸を、溶媒（例えば酢酸）中で反応させた後、パラジウム触媒を加えて水素ガス中で反応させる。
【００７３】
［工程３Ａ］
化合物（4a）はピナー法に付することによっても、製造することができる。ピナー法は公知であり、溶媒（例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン等）中、塩酸を、用いて、−１０から５０℃で反応させ、引き続いて溶媒（例えばメタノール、エタノール等）中、アンモニアガスを用いて−１０から５０℃で反応させる。
【００７４】
［工程４Ａ］
化合物（4a）を酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、硫酸）で加水分解し、化合物（5a）を得ることができる。具体的には化合物（4a）を前記酸の存在下、溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で反応させる。
【００７５】
［工程５Ａ］
化合物（1a）を塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム）の水溶液で加水分解し、化合物（6a）を得ることができる。具体的には化合物（1a）を前記塩基水溶液の存在下、溶媒（例えばテトラヒドロフランとメタノールの混合液）中で反応させる。
【００７６】
［工程６Ａ］
化合物（6a）と化合物（2a）とを用いて上記の工程１Ａと同様の方法により化合物（7a）を得ることができる。
【００７７】
［工程７Ａ］
化合物（7a）を用いて上記の工程２Ａと同様の方法により化合物（5a）を得ることができる。
【００７８】
各化合物を効率的に得るために、コンビナトリアルケミストリー技術を使って合成する事ができる。すなわち、化合物（5a）で置換基の種類と位置のコンビネーションによって化合物（5a）のライブラリーを構築することができる。ここで、大量の化合物の精製と同定は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）と質量分析計（ＭＳ）によって全自動で行われた。すなわち、ＬＣで精製すると同時に、ＭＳで（M＋１）+を検出して化合物を同定する。
【００７９】
上記スキームで使われる化合物（1a）は、下記の製造方法Ｂまたは製造方法Ｃにより合成することができる。
製造方法Ｂ
【００８０】
【化２９】
（上記スキーム中、Ｍはカルボン酸基、酸クロライド基、スルフォニルクロライド基またはイソシヤナート基を示し、Uは-CO-、-SO2-または-NHCO-を示す。）
［工程１Ｂ］
化合物（1b）と化合物（2b）とを、塩基の存在下、溶媒（例えば、ＴＨＦ、塩化メチレン、アセトニトリル、DMF）中で反応させ、化合物（3b）を得る。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、N、N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシ等の金属アルコキド類等が挙げられる。反応は、０.５〜２４時間で、−８０から１５０℃、好ましくは−５０から１２０℃で行うことができる。生成物は反応液のまま、あるいは粗精製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００８２】
［工程２Ｂ］
化合物（3b）と化合物（4b）をテトラヒドロン レター（Tetrahedron Lett.）、33巻、７４３３ページ、１９９２年の記載と同様の方法を用いてカプリングせしめ、化合物（5b）を得ることができる。具体的には化合物（3b）と化合物（4b）をパラジウム触媒と塩基の存在下で反応させる。生成物は反応液のまま、あるいは粗精製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００８３】
［工程３Ｂ］
化合物（3b）と化合物（6b）とを用いて上記の工程２Ｂと同様の方法により化合物（7b）を得ることができる。
【００８４】
［工程４Ｂ］
化合物（7b）を酸化剤、スカベンジャーとバッファーの存在下、溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン）中で酸化させ、カルボン酸を得ることができる。酸化剤としては亜塩素酸ナトリウムが使われる。スカベンジャーとしては２−メチル−２−ブテンやスルファミック酸等が使われる。バッファーにはりん酸二水素ナトリウム二水和物が使われる。得られたカルボン酸はT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されている方法によってエステル化して、化合物（5b）を得ることができる。例えば化合物をN、N−ジメチルフォルムアミド ジ−t−ブチル アセタル存在下、溶媒（例えばトルエン）中で反応させる。
【００８５】
［工程５Ｂ］
化合物（5b）をシンレット（Synlett）、９巻、１０２８ページ、１９９８年の記載と同様の方法を用いて還元し、化合物（8b）を得ることができる。具体的には化合物を鉄と塩化アンモニウムの存在下、溶媒（例えば、エタノール）中で反応させる。また、亜鉛と酢酸の存在下、溶媒（例えば、エタノール）中で反応させて化合物（8b）を得ることもできる。生成物は反応液のまま、あるいは粗精製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００８６】
［工程６Ｂ］
化合物（8b）と、Ｒ1−M（9b）（ＭはＣOＣl、SO2ClまたはNCOを示す）あるいは（R1-CO）2O（10b）とを、塩基の存在下、溶媒（例えば、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す）、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルフォルムアミド（以下、DMFと略す）、トルエン）中で反応させ、化合物（11b）を得る。この時、溶媒は無くても良い。塩基としてはピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、N、N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。反応は、０.５〜２４時間で、好ましくは１〜１２時間、−４０から８０℃、好ましくは−１０から６０℃で行うことができる。生成物は反応液のまま、あるいは粗精製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００８７】
また、化合物（8b）と、Ｒ1−M（9b）（ＭはCOOHを示す）とを、縮合剤と塩基の存在下、溶媒（例えば、DMF、THF、トルエン、塩化メチレン）中で反応させ、化合物（11b）を得ることができる。縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−エチル−３−[３−（ジメチルアミノ）プロピル] カルボジイミド（EDC）、テトラメチルフルオロフォルムアミジウム ヘクサフルオロフォスフェイト（TFFH）、O−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルユロニウム ヘクサフルオロフォスフェイト（HATU）等が挙げられる。塩基としてはピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、N、N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第３級アミン類等が挙げられる。反応は、０.５〜２４時間で、好ましくは１〜１２時間、−４０から８０℃、好ましくは−１０から６０℃で行うことができる。生成物は反応液のまま、あるいは粗精製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
製造方法Ｃ
【００８８】
【化３０】
［工程１Ｃ］
化合物（1c）と化合物（2c）とを用いて上記の工程１Ｂと同様の方法により化合物（3c）を得ることができる。
【００９０】
［工程２Ｃ］
化合物（1c）と化合物（4c）とを用いて上記の工程１Ｂと同様の方法により化合物（5c）を得ることができる。
【００９１】
［工程３Ｃ］
化合物（5c）のハロゲン原子(Hal)を、シンセティック コミュニケーション（Synthetic Communications）、２４巻、８８９ページ、１９９４年の記載と同様の方法を用いてシヤノ基に変換して、化合物（3c）を得ることができる。具体的には化合物（5c）をシヤノ化亜鉛とパラジウム触媒存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で反応させる。
【００９２】
［工程４Ｃ］
化合物（3c）を用いて上記の工程５Ｂと同様の方法により化合物（6c）を得ることができる。
【００９３】
［工程５Ｃ］
化合物（6c）から、シンセティックコミュニケーション(Synthetic Communication)、２２巻（２１）、３０６７ページ、１９９２年の記載と同様のサンドマイヤー法を用いて化合物（7c）を得ることができる。具体的には、化合物（6c）と亜硝酸エステルをハロゲン化銅存在下で反応させる。粗精製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離する事もでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００９４】
［工程６Ｃ］
化合物（7c）と化合物（8c）とを用いて上記の工程２Ｂと同様の方法により化合物（9c）を得ることができる。
【００９５】
以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより反応生成物を精製することが可能である。また、各工程における多種類の化合物の精製と同定はＨＰＬＣで精製すると同時にＭＳで（M＋１）+を検出して化合物を同定することができ、そのようにしてＨＰＬＣとＭＳによって精製と同定を全自動で行うことができる。
【００９６】
このようにして得られる本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、それぞれ化合物ライブラリーとして用いることができ、また、１個〜１００万個のものをセットとして備える化合物ライブラリーとして用いることもできる。
【００９７】
次に、本発明の血液凝固第VIIa因子阻害剤、抗血液凝固剤、および血栓症治療剤について説明する。上記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、それ自体がセリンプロテアーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第VIIa因子に対して優れた阻害活性を示す。したがって、上記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、血液凝固第VIIa因子阻害剤（血液凝固第VIIa因子酵素活性阻害剤）として機能するものであり、外因性血液凝固機構が関与する血栓形成に伴う病態を予防および／または治療するための薬剤、すなわち抗血液凝固剤（特に血液凝固第VIIa因子に対して阻害活性を有する抗血液凝固剤）や血栓症治療剤として有用なものである。
【００９８】
このような本発明の製剤により予防および／または治療可能な疾患としては、血栓症、深部静脈血栓、肺塞栓、急性心筋梗塞、不安定狭心症、脳血栓、再狭窄、動脈硬化症、糸球体硬化症が挙げられる。
【００９９】
本発明の血液凝固第VIIa因子阻害剤は、上記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物からなるものである。また、本発明の抗血液凝固剤は、上記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものである。さらにまた、本発明の血栓症治療剤は、上記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものである。
【０１００】
本発明の抗血液凝固剤および血栓症治療剤は、通常の製剤化技術を用いて製剤化することができ、固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で使用できる。具体的には、上記有効成分（本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物）を、例えば錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、散剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、注射剤、その他使用に適した任意の剤型のための医薬上許容し得る通常の無毒性担体と混合して各種製剤とすることができる。また、必要に応じて、補助剤、安定剤、増粘剤、保存剤、浸透圧調整用塩、緩衝剤、着色剤、香料等を上記製剤に添加してもよい。
【０１０１】
また、本発明の抗血液凝固剤および血栓症治療剤における上記有効成分の含有量は特に制限されず、その剤型によって適宜選択される。また、本発明の抗血液凝固剤および血栓症治療剤においては、２種類以上の有効成分を混合して配合してもよい。
【０１０２】
本発明の血液凝固第VIIa因子阻害剤、抗血液凝固剤および血栓症治療剤は、その剤型に応じて、経口投与、経腸投与、または注射投与することができる。また、それらの投与量は、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり約０．０３ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである。そして、上記投与量を１日に１回〜数回、または数日に１回〜数回に分けて投与することができる。なお、注射剤の場合その投与量は、通常、体重１ｋｇあたり約１μｇ〜約３０００μｇ、好ましくは約３μｇ〜約１０００μｇである。
【０１０３】
【実施例】
以下、本発明に係る製造例および実施例を通じて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の表中に記載の「↑」は、その上欄に記載の基と同じ基であることを示す。
【０１０４】
製造例１ ２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
【０１０５】
【化３１】
２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（２．４２ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶かし、加熱還流しながら、１，１−ジ−tert−ブトキシトリメチルアミン（１０．６ｇ）を２０分かけて滴下し、３０分加熱還流した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残差をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステルを２．４８ｇ得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．６１（９Ｈ、ｓ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、４６．４Ｈｚ）、８．２３−８．２８（１Ｈ、ｍ）、８．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．２Ｈｚ）。
【０１０７】
製造例２−１ ２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
【０１０８】
【化３２】
上記製造例で得られた化合物（２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル）（１．７４ｇ）と、６−シヤノ−２−ナフトール（１．８６ｇ）と、炭酸カリウム（８．２ｇ）とをN、N−ジメチルフォルムアミド中で５０℃に加熱し２時間反応を行った。その後、室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残差をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステルを３．２３ｇ得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３８（９Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ）。
【０１１０】
製造例２−２〜２−７
下記式（Ia）
HO−Ar−CN
（式中、Arは、表１中のArを意味する。）
で表わされる化合物を用い、製造例２−１と同様に反応を行い、製造例２−２〜２−７の化合物をそれぞれ得た。
【０１１１】
【表１】
製造例２−２ ２−（４−シアノフェノキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（９H、ｓ）、７．０４（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４）。
【０１１３】
製造例２−３ ２−（３−シアノフェノキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（９H、ｓ）、７．０５（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２４−７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．４７−７．５３（２Ｈ、ｍ）、８．３３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．７３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１１４】
製造例２−４ ２−（４−シアノ−１，１ ' −ビフェニル−４ ' −イルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．５３（９H、ｓ）、７．０５（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、７．６２−７．７５（６Ｈ、m）、８．２７（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１１５】
製造例２−５ ２− [ ２−（４−シアノフェニル）エトキシ） ] −５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．５９（９H、ｓ）、３．２５（２Ｈ、t、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ、t、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，６．４Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０１１６】
製造例２−６ ３−ブロモ−４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．０２（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、s）、７．６５（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、s）、８．６１（１Ｈ、d、２．４Ｈｚ）。
【０１１７】
製造例２−７ ３−ブロモ−２−（４−シアノフェノキシ）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．０６−７．１０（３Ｈ、m）、７．７１（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，９．６Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１１８】
製造例３−１ ４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン
【０１１９】
【化３３】
上記製造例で得られた化合物（３−ブロモ−４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）ニトロベンゼン）（１ｇ）と、２−ホルミルフェニルボロン酸（６１０ｍｇ）と、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ）とを２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、トルエン（１０ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）中で、加熱還流し６時間反応を行った。その後、室温に冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残差をシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製して、４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼンを８８０ｍｇ得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．０２（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５６−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、s）、８．２７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１０．０４（１Ｈ、s）。
【０１２１】
製造例３−２〜３−８
下記式（IIa）
(HO)2B−Ar2−CHO
（式中、Ar2は、表２中のAr2を意味する。）
で表わされる化合物を用い、製造例３−１と同様に反応を行い、製造例３−２〜３−８の化合物をそれぞれ得た。
【０１２２】
【表２】
製造例３−２ ２−（４−シアノフェノキシ）−３−（２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：６．９７（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．５６−７．６０（３Ｈ、m）、７．６５−７．６９（１Ｈ、m）、７．９４（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、８．２８−８．３２（２Ｈ、m）、９．９６（１Ｈ、s）。
【０１２４】
製造例３−３ ４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（３−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．２６（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、s）、８．０２（１Ｈ、s）、８．１３（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、s）、８．２８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ、s）、１０．０４（１Ｈ、s）。
【０１２５】
製造例３−４ ２−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．０２（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５９−７．６３（３Ｈ、m）、７．７７−７．８０（３Ｈ、m）、７．８９−７．９１（１Ｈ、m）、８．０５−８．０６（１Ｈ、m）、８．２７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１０．０５（１Ｈ、s）。
【０１２６】
製造例３−５ ４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（３−ホルミル−２−ナフチル）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．１７（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、d、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６５−７．７６（３Ｈ、m）、７．９８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０４−８．０９（３Ｈ、m）、８．１７（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ、s）、８．５９（１Ｈ、s）、１０．１２（１Ｈ、s）。
【０１２７】
製造例３−６ ４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．２８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、d、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１０−８．１３（２Ｈ、m）、８．３３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、d、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ、s）、９．８５（１Ｈ、s）。
【０１２８】
製造例３−７ ４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（４，５−ジメトキシ−２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：３．９３（３Ｈ、s）、３．９６（３Ｈ、s）、６．８２（１Ｈ、s）、７．０６（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、s）、７．６２（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、s）、８．２７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、９．８７（１Ｈ、s）。
【０１２９】
製造例３−８ ４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミル−４− [ ２−メチルプロポキシ ] フェニル）ニトロベンゼン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．０３（６Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０８（１Ｈ、m）、３．７９（２Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１８−７．２４（２Ｈ、m）、７．３２（１Ｈ、s）、７．３４（１Ｈ、d、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、s）、８．２５（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、９．９７（１Ｈ、s）。
【０１３０】
製造例３−９ ２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −４− [ （２−メチルプロピル）カルバモイル ] −５ ' −ニトロ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 メチルエステル
【０１３１】
【化３４】
２−ホルミルフェニルボロン酸に代えて４−[（２−メチルプロピル）カルバモイル]−３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸 ピナコルエステルを用いた以外は製造例３−１と同様の方法で処理して、標記化合物を得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：０．９９（６Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８７−１．９５（１Ｈ、ｍ）、３．３１（２Ｈ、dd、Ｊ＝６．８、６．０Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、６．２１（１Ｈ、brs）、７．０１（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２５−７．２９（１Ｈ、m）、７．３６（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、s）、８．２４（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１３３】
製造例４−１ ２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −５ ' −ニトロ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
【０１３４】
【化３５】
上記製造例で得られた化合物（４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン）（８００ｍｇ）と、２−メチル−２−ブテン（１．４ｍｌ）と、りん酸二水素ナトリウム二水和物（２ｇ）とをアセトニトリル：水（２：１、５０ｍｌ）に溶かし、そこへ塩素酸塩ナトリウム（１ｇ）を加えた。室温で１時間反応せしめた後、１Ｎ塩酸水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して５'−ニトロ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸（８００ｍｇ）を得た。これを精製することなく、トルエンに溶かし、製造例１と同様の方法によって２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルを得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３８（９Ｈ、s）、７．０８（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，９．２Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ）、７．２９−７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、s）、８．２４（１Ｈ、ddd、Ｊ＝０．８，２．８，８．８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，２．８Ｈｚ）。
【０１３６】
製造例４−２〜４−８
上記製造例で得た化合物｛２−（４−シアノフェノキシ）−３−（２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン、４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（３−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン、２−（４−シアノフェノキシ）−３−（３−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン、４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（３−ホルミル−２−ナフチル）ニトロベンゼン、４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）ニトロベンゼン、４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（４，５−ジメトキシ−２−ホルミルフェニル）ニトロベンゼン、４−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−３−（２−ホルミル−４−[２−メチルプロポキシ]フェニル）ニトロベンゼン｝を用い、製造例４−１と同様に反応を行い、製造例４−２〜４−８の化合物をそれぞれ得た。
【０１３７】
【表３】
製造例４−２ ２ ' − ( ４−シアノフェノキシ ) −５ ' −ニトロ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３０（９Ｈ、s）、６．８７（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ）、７．１７−７．２０（１Ｈ、m）、７．３３−７．４７（３Ｈ、m）、７．８５（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、８．１８−８．２１（２Ｈ、m）。
【０１３９】
製造例４−３ ２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −５ ' −ニトロ−１、 1' −ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．５５（９Ｈ、d）、７．１２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．７３−７．７９（２Ｈ、m）、７．９２（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９８−８．０１（１Ｈ、m）、８．２０−８．２４（３Ｈ、m）、８．４３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１４０】
製造例４−４ ２ ' − ( ４−シアノフェノキシ ) −５ ' −ニトロ−１、 1' −ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．５０（９Ｈ、s）、６．９３−６．９７（２Ｈ、m）、７．０８（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３８−７，４２（１Ｈ、m）、７．５３−７．６１（３Ｈ、m）、７．９２−７．９４（１Ｈ、m）、８．０５−８．０６（１Ｈ、m）、８．１７−８．２０（１Ｈ、m）、８．３５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１４１】
製造例４−５ ３− [ ２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −５−ニトロフェニル ] −ナフタレン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３（９Ｈ、s）、７．０９（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２４−７．２７（１Ｈ、m）、７．３２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５３−７．６０（３Ｈ、m）、７．７０（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、s）、７．８４（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、s）、８．２６（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ、s）。
【０１４２】
製造例４−６ ３− [ ２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −５−ニトロフェニル ] −チオフェン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（９Ｈ、s）、７．０４−７．０７（２Ｈ、m）、７．３２（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、d、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、、dd、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、s）、８．２０−８．２３（１Ｈ、m）、８．３２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０１４３】
製造例４−７ ２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −４，５−ジメトキシ−５ ' −ニトロ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３４（９Ｈ、s）、３．８４（３Ｈ、s）、３．９１（３Ｈ、s）、６．７１（１Ｈ、s）、７．０８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、s）、７．５８（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、s）、８．２３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、d、Ｊ＝３．２Ｈｚ）。
【０１４４】
製造例４−８ ２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −４−（２−メチルプロポキシ）−５ ' −ニトロ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．０１（６Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３６（９Ｈ、s）、２．０６（１Ｈ、m）、３．７３（２Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２０−７．２７（３Ｈ、m）、７．４３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、s）、８．２１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１４５】
製造例５−１ ５−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル
【０１４６】
【化３６】
上記製造例で得られた化合物（２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル）（７６０ｍｇ）と、鉄粉（７１８ｍｇ）と、塩化アンモニウム（７３ｍｇ）とをエタノール：水（３：１，３０ｍｌ）中で加熱還流し３０分反応を行った。その後、直ちに不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して５−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステルを７３６ｍｇ得た。
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．１２（９Ｈ、ｓ）、５．３５（１Ｈ、ｂｒｄ）、６．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）。
【０１４８】
製造例５−２〜５−１３
上記製造例で得られた化合物｛２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル、２−（４−シアノフェノキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル、２−（３−シアノフェノキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル、２−（４−シアノ−１，１'−ビフェニル−４'−イルオキシ）−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル、２−[２−（４−シアノフェニル）エトキシ]｝−５−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル、２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(４−シアノフェノキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(４−シアノフェノキシ)−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、３−[２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロフェニル]−ナフタレン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、３−[２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロフェニル]−チオフェン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４，５−ジメトキシ−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−（２−メチルプロポキシ）−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−[（２−メチルプロピル）カルバモイル]−５'−ニトロ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 メチルエステル]を用い、製造例５−１と同様に反応を行い、製造例５−２〜５−１３の化合物をそれぞれ得た。
【０１４９】
【表４】
製造例５−２ ５−アミノ−２−（４−シアノフェノキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．１９（９Ｈ、ｓ）、５．３８（１Ｈ、ｂｒｄ）、６．７７（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ）、６．８５−６．８８（３Ｈ、m）、６．９７（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）。
【０１５１】
製造例５−３ ５−アミノ−２−（３−シアノフェノキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．２０（９Ｈ、ｓ）、５．３５（１Ｈ、brd、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，８．８Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、m）、７．１３（１Ｈ、brs）、７．３９−７．４８（２Ｈ、ｍ）。
【０１５２】
製造例５−４ ５−アミノ−２−（４−シアノ−１，１ ' −ビフェニル−４ ' −イルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．２３（９Ｈ、ｓ）、５．２９（１Ｈ、brd、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ）、６．８２−６．８７（３Ｈ、m）、６．９５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ）、７．７８−７．８７（４Ｈ、ｍ）。
【０１５３】
製造例５−５ ５−アミノ−２− [ ２−（４−シアノフェニル）エトキシ） ] 安息香酸・ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．４２（９Ｈ、ｓ）、３．０４（２Ｈ、t、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、t、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、d、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、d、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）。
【０１５４】
製造例５−６ ５ ' −アミノ−２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３２（９Ｈ、s）、５．１５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、d、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）７．０９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．１９−７．２３（２Ｈ、m）、７．３１（１Ｈ、t、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、d、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ、s）。
【０１５５】
製造例５−７ ５ ' −アミノ−２ ' − ( ４−シアノフェノキシ ) −１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３０（９Ｈ、s）、５．１８（１Ｈ、brs）、６．５２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、６．７２−６．７５（２Ｈ、m）、６．８３（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、dd、Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ）、７．２５−７．２９（１Ｈ、m）、７．３６−７．４０（１Ｈ、m）、７．５４−７．５９（２Ｈ、m）。
【０１５６】
製造例５−８ ５ ' −アミノ−２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −１、 1' −ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３３（９Ｈ、s）、５．２６（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６２−７．６５（２Ｈ、m）、７．７０−７．７３（１Ｈ、m）、７．８７−７．９１（２Ｈ、m）、７．９５（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．４４（１Ｈ、s）。
【０１５７】
製造例５−９ ５ ' −アミノ−２ ' − ( ４−シアノフェノキシ ) −１、 1' −ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．４５（９Ｈ、s）、５．２８（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８６−６．９１（３Ｈ、m）、７．４４（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５９−７．６１（１Ｈ、m）、７．６８（２Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、s）。
【０１５８】
製造例５−１０ ３− [ ５−アミノ−２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) フェニル ] −ナフタレン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３８（９Ｈ、s）、５．１９（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、d、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．４３−７．５０（２Ｈ、m）、７．５５（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ）、７．７４−７．８１（３Ｈ、m）、７．９２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、s）、８．２８（１Ｈ、s）。
【０１５９】
製造例５−１１ ３− [ ５−アミノ−２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) フェニル ] −チオフェン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．３４（９Ｈ、s）、５．１５（１Ｈ、brd、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．４）、６．９０（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、d、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、d、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、s）。
【０１６０】
製造例５−１２ ５ ' −アミノ−２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −４，５−ジメトキシ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．２８（９Ｈ、s）、３．４７（３Ｈ、s）、３．６６（３Ｈ、s）、５．１１（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．５２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、s）、６．８７（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、s）、７．１４（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）、７．８３（２Ｈ、t、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３７（１Ｈ、s）。
【０１６１】
製造例５−１３ ５ ' −アミノ−２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −４−（２−メチルプロポキシ）−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：０．８７（６Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３２（９Ｈ、s）、１．８６（１Ｈ、m）、３．６３（２Ｈ、d、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ、brs）、６．５２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、dd、Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、s）。
【０１６２】
製造例５−１４ ５ ' −アミノ−２ ' − ( ６−シヤノ−２−ナフチルオキシ ) −４− [ （２−メチルプロピル）カルバモイル ] −１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸 メチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3＋ｄ6−DMSO）δ：０．９6（６Ｈ、d、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５４−１．６２（１Ｈ、m）、２．８４−２．８７（２Ｈ、m）、３．４４（３Ｈ、s）、６．４４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、brs）、７．５８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、s）、７．９１（１Ｈ、d、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０１６３】
製造例６−１ ２−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル
【０１６４】
【化３７】
２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（１ｇ）と、６−ブロモ−２−ナフトール（１．４１ｇ）と、フッ化カリウム・アルミナ（０．７ｇ）と、１８−クラウン−６（０．１６ｇ）とをアセトニトリル中で加熱還流し１２時間反応を行った。その後、室温に冷却した後、不溶物をセライトを用いて濾去し、酢酸エチル層を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残差にメタノールを加えて結晶させ、２−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリルを１．４３ｇ得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：７．３１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６２−７．７０（３Ｈ、m）、７．８８（１Ｈ、s）、７．９０（１Ｈ、s）、８．０１（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ、s）。
【０１６６】
製造例６−２ ２−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
【０１６７】
【化３８】
上記製造例で得られた化合物（２−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロベンゾニトリル）（１ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶かし、濃硫酸（５ｍｌ）をゆっくり加えた。１２時間加熱還流した後、室温に冷却して氷水を加えることによって沈殿物を得た。これを精製することなく、トルエンに溶かし、製造例１と同様の方法によって２−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステルを得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（９Ｈ、s）、７．２０（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、７．５３−７．５９（２Ｈ、m）、７．７８−７．８４（２Ｈ、m）、７．９６−８．０６（３Ｈ、m）。
【０１６９】
製造例６−３ ２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル
【０１７０】
【化３９】
上記製造例で得られた化合物（２−（６−ブロモ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル）（１．７８ｇ）と、シヤノ化亜鉛（０．３３ｇ）と、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（６９０ｍｇ）とをN、N−ジメチルフォルムアミド中、１００℃で１２時間反応させた。室温に冷却した後、トルエンと酢酸エチルを加えて、有機層を２Ｎアンモニア水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残差をシリカゲルクロマトグラフィ−（３００ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製して、２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステルを１．１４ｇ得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：１．３７（９Ｈ、s）、７．１８（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、s）。
【０１７２】
製造例６−４ ４−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル
【０１７３】
【化４０】
上記製造例で得られた化合物（２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロ安息香酸・ｔ−ブチルエステル）を、製造例５−１と同様の方法で処理して、４−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステルを得た。
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：１．６３（９Ｈ、s）、６．０５（１Ｈ、d、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ、s）。
【０１７５】
製造例７−１〜７−２
式ＨＯ−Ａｒ−ＣＮ（式中、Ａｒは下表中のＡｒを意味する。）で表わされる化合物（Ｉａ）を用いて製造例２−１と同様に反応を行い、製造例７−１〜７−２の化合物をそれぞれ得た。
【０１７６】
【表５】
製造例７−１ ３−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−４−ニトロトルエン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．４１（３Ｈ、s）、６．９７−６．９８（１Ｈ、m）、７．１４−７．１７（１Ｈ、m）、７．２３（１Ｈ、d、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、dd、Ｊ＝１．６、８．６Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、d、Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
【０１７８】
製造例７−２ ３−（４−シアノフェノキシ）−４−ニトロトルエン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．４４（３Ｈ、s）、６．９８−７．０２（３Ｈ、m）、７．１７−７．１９（１Ｈ、m）、７．６３（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、d、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０１７９】
製造例８−１〜８−２
上記で得られた化合物（２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）−５−ニトロトルエン、２−（４−シアノフェノキシ）−５−ニトロトルエン）を用い、製造例５−１と同様に反応を行い、製造例８−１〜８−２の化合物をそれぞれ得た。
【０１８０】
【表６】
製造例８−１ ４−アミノ−３−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）トルエン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．２５（３Ｈ、s）、３．６１（２Ｈ、brs）、６．９４−６．９８（２Ｈ、m）、７．０８（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ）、７．５４−７．５８（２Ｈ、m）、７．７２（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、d、Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
【０１８２】
製造例８−２ ４−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）トルエン
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．２４（３Ｈ、s）、６．７４−６．７５（２Ｈ、m）、６．７７−６．９０（１Ｈ、m）、６．９８（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ、dd、Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）。
【０１８３】
製造例９−１ ４−ブロモ−３−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）トルエ ン
【０１８４】
【化４１】
上記で得られた化合物（４−アミノ−３−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）トルエン）（７６０ｍｇ）とアセトニトリル５ｍＬの混合物に室温で亜硝酸t-ブチル（９０ｍＬ）、臭化銅（II）（１４２ｍｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水とアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に付し、ブロム体を２００ｍｇ（９３％）得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．２５（３Ｈ、ｓ）、３．６１（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．７９−６．８１（２Ｈ、ｍ）、６．８９−６．９２（１Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）。
【０１８６】
製造例９−２ ４−ブロモ−３−（４−シアノフェノキシ）トルエン
【０１８７】
【化４２】
上記で得られた化合物（４−アミノ−３−（４−シアノフェノキシ）トルエン）を用い、製造例９−１と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：２．３２（３Ｈ、ｓ）、６．９１−６．９８（４Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５８−７．６２（２Ｈ、ｍ）。
【０１８９】
製造例１０−１〜１０−２
上記で得られた化合物（４−ブロモ−３−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）トルエン、４−ブロモ−３−（４−シアノフェノキシ）トルエン）を用い、製造例３−９と同様に反応を行い、製造例１０−１〜１０−２の化合物をそれぞれ得た。
【０１９０】
【表７】
製造例１０−１ ２ ' − ( ６−シアノ−２−ナフチルオキシ ) −４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−４ ' −メチル−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸・メチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：０．９５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．８３−１．９５（１Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．２２−３．３０（２Ｈ、ｍ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１３−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１９２】
製造例１０−２ ２ ' − ( ４−シアノフェノキシ ) −４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−４ ' −メチル−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸・メチルエステル
1H−NMR（ＣＤＣｌ3）δ：０．９７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８７−１．９５（１Ｈ、ｍ）、３．２８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８、６．０Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、６．８０−６．８３（２Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４２−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
【０１９３】
実施例１−１ ２− ( ６−アミジノ−２−ナフチルオキシ ) −５−メタンスルフォニルアミノ安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
【０１９４】
【化４３】
上記製造例で得られた化合物（５−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル）（２０ｍｇ）のピリジン溶液に、メタンスルフォニルクロライド（８ｍｇ）を加えて、５０℃で１時間反応を行った。反応液を濃縮し、その残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水槽をエタノール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エチル層をデカントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加え、エタノール：水（２：１，１ｍｌ）中で、６０℃で１２時間反応を行った。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、その残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。水槽をエタノール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エチル層をデカントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣を酢酸（１ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（８ｍｇ）を加えて、室温で１５分反応を行った。そこへ、１０％パラジウム−炭素（１ｍｇ）を加え、常圧下で６時間接触還元を行った。その後、触媒をセライトを用いて濾去し、濾液を濃縮した。その残渣をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１、１ｍｌ）に溶かし、室温で９０分反応を行った。溶媒を留去し残渣をＬＣ−ＭＳ（１％アセトニトリル/水（０．１％トリフルオロ酢酸）から、８０％アセトニトリル/水（０．１％トリフルオロ酢酸）、流量２０ml/min）にて精製して、２−(６−アミジノ−２−ナフチルオキシ)−５−[(メチルスルフォニル)アミノ]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩を１１．４ｍｇ得た。
ＲT＝６．６８min、ESI−ＭＳ（m/z）：４００．１７（Ｍ＋１）+。
【０１９６】
実施例１−２〜１−６９
上記製造例で得られた化合物｛５−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル、５−アミノ−２−（４−シアノフェノキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル、５−アミノ−２−（３−シアノフェノキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル、５−アミノ−２−（４−シアノ−１，１'−ビフェニル−４'−イルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル、５−アミノ−２−[２−（４−シアノフェニル）エトキシ）]安息香酸・ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(４−シアノフェノキシ)−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−１、1'−ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(４−シアノフェノキシ)−１、1'−ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、３−[５−アミノ−２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)フェニル]−ナフタレン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、３−[５−アミノ−２−（６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)フェニル]−チオフェン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４，５−ジメトキシ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−（２−メチルプロポキシ）−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル｝と、下記式（Ib）
R1−SO2−Cl
（式中、R1は表８〜表１２中のR1を意味する。）
で表わされるスルフォニルクロライド誘導体とを用い、実施例１−１と同様に反応を行い、実施例１−２から１−６９の化合物をそれぞれ得た。
【０１９７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
実施例１−３４ ２ ' − ( ６−アミジノ−２−ナフチルオキシ ) −５ ' − ( ３、４−ジメトキシベンゼンスルフォニル ) アミノ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２０９】
【化４４】
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：３．７３（３Ｈ、s）、３．８１（３Ｈ、s）、６．９８（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０６−７．１２（５Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、dd、Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、d、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２９−７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、t、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．６８−７．７１（２Ｈ、m）,７．８３（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、s）、９．０４（２Ｈ、brs）、９．３１（２Ｈ、brs）、１０．１０（１Ｈ、s）。
【０２１１】
実施例１−４０ ２ ' − ( ６−アミジノ−２−ナフチルオキシ ) −５ ' − ( ３−クロロ−４−メチルベンゼンスルフォニル ) アミノ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２１２】
【化４５】
1H−NMR（ｄ6−DMSO）δ：２．３８（３Ｈ、s）、６．９９−７．１７（６Ｈ、m）、７．３２（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、t、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５７−７．５９（２Ｈ、m）、７．６９−７．７２（３Ｈ、m）、７．８４（１Ｈ、d、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、d、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、s）、９．０４（２Ｈ、brs）、９．３１（２Ｈ、brs）、１０．３２（１Ｈ、s）。
【０２１４】
実施例２−１から２−４
上記製造例で得られた化合物（４−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル）と、下記式（Ib）
R1−SO2−Cl
（式中、R1は表１９中のR1を意味する。）
で表わされるスルフォニルクロライド誘導体とを用い、実施例１−１と同様に反応を行い、実施例２−１から２−４の化合物をそれぞれ得た。
【０２１５】
【表１９】
【表２０】
実施例３−１から３−３
上記製造例で得られた化合物（４−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル）と、下記式（Ic）
R1−CO−Cl
（式中、R1は表２１中のR1を意味する。）
で表わされる酸クロライド誘導体とを用い、実施例１−１と同様に反応を行い、実施例３−１から３−３の化合物をそれぞれ得た。
【０２１８】
【表２１】
【表２２】
実施例４−１から４−２
上記製造例で得られた化合物（５'−アミノ−２'−(４−シアノフェノキシ)−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル、５'−アミノ−２'−(４−シアノフェノキシ)−１、1'−ビフェニル−３−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル）と、下記式（Id）
（R1−CO）2O
（式中、R1は表２３中のR1を意味する。）
で表わされる無水酸物誘導体とを用い、実施例１−１と同様に反応を行い、実施例4−１から4−2の化合物をそれぞれ得た。
【０２２１】
【表２３】
【表２４】
実施例５−１ ２− ( ６−アミジノ−２−ナフチルオキシ ) −５− [( ３，４−メチレンジオキシベンゼンカルボニル ) アミノ ] 安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２２４】
【化４６】
上記製造例で得られた化合物（５−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル）（２０ｍｇ）のN、N−ジメチルフォルムアミド溶液に、３，４−メチレンジオキシベンゼンカルボン酸（9ｍｇ）、テトラメチルフルオロフォルムアミジウム ヘクサフルオロフォスフェイト（１４ｍｇ）、DIEA（１０μｌ）を加えて、５０℃で１２時間反応を行った。反応液を濃縮し、その残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水槽をエタノール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エチル層をデカントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加え、エタノール：水（２：１，１ｍｌ）中で、６０℃で１２時間反応を行った。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、その残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。水槽をエタノール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エチル層をデカントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣を酢酸（１ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（８ｍｇ）を加えて、室温で１５分反応を行った。そこへ、１０％パラジウム−炭素（１ｍｇ）を加え、常圧下で６時間接触還元を行った。その後、触媒をセライトを用いて濾去し、濾液を濃縮した。その残渣をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１、１ｍｌ）に溶かし、室温で９０分反応を行った。溶媒を留去し残渣をＬＣ−ＭＳ（１％アセトニトリル/水（０．１％トリフルオロ酢酸）から、８０％アセトニトリル/水（０．１％トリフルオロ酢酸）、流量２０ml/min）にて精製して、２−(６−アミジノ−２−ナフチルオキシ)−５−[(３，４−メチレンジオキシベンゼンカルボニル)アミノ]安息香酸・トリフルオロ酢酸塩を得た。
ＲT＝８．４４min、ESI−ＭＳ（m/z）：４７０．１（Ｍ＋１）+。
【０２２６】
実施例５−２〜５−３
上記製造例で得られた化合物（４−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル）と、下記式（Ie）
R1−COOH
（式中、R1は表２５中のR1を意味する。）
で表わされるカルボン酸誘導体とを用い、実施例５−１と同様に反応を行い、実施例５−２から５−３の化合物をそれぞれ得た。
【０２２７】
【表２５】
【表２６】
実施例 6 −１から 6 −３
上記製造例で得られた化合物（５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル）と、下記式（If）
R1−NCO
（式中、R1は表２７中のR1を意味する。）
で表わされるイソシアネート誘導体とを用い、実施例１−１と同様に反応を行い、実施例６−１から６−３の化合物をそれぞれ得た。
【０２３０】
【表２７】
【表２８】
実施例 7 ２− ( ６−アミジノ−２−ナフチルオキシ ) −５− [( ３，４−ジクロロベンゼンスルフォニル ) アミノ ] 安息香酸 ｔ−ブチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
【０２３３】
【化４７】
上記製造例で得られた化合物（５−アミノ−２−（６−シアノ−２−ナフチルオキシ）安息香酸・ｔ−ブチルエステル）と、メタンスルフォニルクロライドに代えて３，４−ジクロロベンゼンスルフォニルクロライドとを用いて、TFAによるエステルの加水分解のステップを省いた以外は実施例２と同様の方法で処理して、２−(６−アミジノ−２−ナフチルオキシ)−５−[(３，４−ジクロロベンゼンスルフォニル)アミノ]安息香酸 ｔ−ブチルエステル・トリフルオロ酢酸塩を得た。
ＲT＝１０．４２min、ESI−ＭＳ（m/z）：５８６．１（Ｍ＋１）+。
【０２３５】
実施例８−１ ２ ' − ( ６−アミジノ−２−ナフチルオキシ ) −４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−５ ' −メタンスルフォニルアミノ−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２３６】
【化４８】
上記製造例で得られた化合物（５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−[（２−メチルプロピル）カルバモイル]−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 メチルエステル）（２０ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（１０μＬ）を加え、一夜室温で攪拌した。反応液に窒素ガスを噴霧し、濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取した。有機層に窒素ガスを噴霧し、濃縮した。残渣に１Ｎ−水酸化リチウム水溶液（０．４ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）を加え、一夜室温で攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸（０．４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、窒素ガスを噴霧し濃縮した。ここで得た残渣に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加え、エタノール：水（２：１，１ｍｌ）中で、６０℃で１２時間反応を行った。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、その残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。水槽をエタノール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エチル層をデカントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣を酢酸（１ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（８ｍｇ）を加えて、室温で１５分反応を行った。そこへ、１０％パラジウム−炭素（１ｍｇ）を加え、常圧下で６時間接触還元を行った。その後、触媒をセライトを用いて濾去し、濾液を濃縮した。その残渣をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１、１ｍｌ）に溶かし、室温で９０分反応を行った。溶媒を留去し残渣をＬＣ−ＭＳ（１％アセトニトリル/水（０．１％トリフルオロ酢酸）から、８０％アセトニトリル/水（０．１％トリフルオロ酢酸）、流量２０ml/min）にて精製して、２'−(６−アミジノ−２−ナフチルオキシ)−４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−５'−メタンスルフォニルアミノ−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩を得た。
ＲT＝８．４０min、ESI−ＭＳ（m/z）：５７５．０７（Ｍ＋１）+。
【０２３８】
実施例８−２〜８−４
上記製造例で得られた化合物（５'−アミノ−２'−(６−シヤノ−２−ナフチルオキシ)−４−[（２−メチルプロピル）カルバモイル]−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸 メチルエステル）と、下記式（Ib）
R1−SO2−Cl
（式中、R1は表２９中のR1を意味する。）
で表わされるスルフォニルクロライド誘導体とを用い、実施例８−１と同様に反応を行い、実施例８−２から８−４の化合物をそれぞれ得た。
【０２３９】
【表２９】
【表３０】
実施例９−１ ２ ' − ( ６−アミジノ−２−ナフチルオキシ ) −４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−４ ' −メチル−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２４２】
【化４９】
上記で得られた化合物（２'−(６−シアノ−２−ナフチルオキシ)−４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−４'−メチル−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸・メチルエステル）（２０ｍｇ）に１Ｎ−水酸化リチウム水溶液（０．４ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）を加え、一夜室温で攪拌した。反応液に１Ｎ−塩酸（０．４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、窒素ガスを噴霧し濃縮した。ここで得た残渣に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１４ｍｇ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ）を加え、エタノール：水（２：１，１ｍｌ）中で、６０℃で１２時間反応を行った。室温に冷却した後、反応液を濃縮し、その残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。水槽をエタノール−ドライアイスで凍結した後、酢酸エチル層をデカントし、溶媒を留去した。ここで得た残渣を酢酸（１ｍｌ）に溶かし、無水酢酸（８ｍｇ）を加えて、室温で１５分反応を行った。そこへ、１０％パラジウム−炭素（１ｍｇ）を加え、常圧下で６時間接触還元を行った。その後、触媒をセライトを用いて濾去し、濾液を濃縮した。その残渣をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：１、１ｍｌ）に溶かし、室温で９０分反応を行った。溶媒を留去し残渣をＬＣ−ＭＳ（１％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）から、８０％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸）、流量２０ml／min）にて精製して、標記化合物を得た。
ＲT＝９．２０min、ESI−ＭＳ（m/z）：４９６．３（Ｍ＋１）+。
【０２４４】
実施例９−２ ２ ' − ( ４−アミジノ−２−フェノキシ ) −４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−４ ' −メチル−１、 1' −ビフェニル−２−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【０２４５】
【化５０】
上記で得られた化合物（２'−(４−シアノフェノキシ)−４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−４'−メチル−１、1'−ビフェニル−２−カルボン酸・メチルエステル）を用い、実施例９−１と同様に反応を行い、標記化合物を得た。
ＲT＝８．５０min、ESI−ＭＳ（m/z）：４４６．３（Ｍ＋１）+。
【０２４７】
【表３１】
薬理活性試験（血液凝固第ＶＩＩａ因子に対する阻害活性）
本発明の化合物（実施例１−４、１−２６、１−３９、１−４０、８−３）をそれぞれ５ｍｇ／ｍｌとなるようにジメチルスルホキシドに溶解し、これを反応用緩衝液で５０倍希釈して１００μｇ／ｍｌ溶液（２％ジメチルスルホキシド溶液）とした。さらに、反応用緩衝液による１０倍希釈系列を実施し１００μｇ／ｍｌから１ｎｇ／ｍｌまでの化合物溶液を作製した。同時に、ジメチルスルホキシドのみを反応用緩衝液で５０倍に希釈した２％ジメチルスルホキシド溶液をコントロールとして準備した。反応用緩衝液の組成は５０ｍＭトリスアセテート（ Tris-acetate ）（pH７．５）、１５ｍＭ塩化カルシウム（ CaCl2 )、０．１５Ｍ塩化ナトリウム（ NaCl )、６ｍｇ／ｍｌセファリン（ Cephalin ）とした。そして緩衝液中に１０ｎＭのヒト組織因子（ TF ）及び５ｎＭのヒト血液凝固第７因子（ Factor VIIa ）を加え、酵素溶液とした。この溶液６５μｌを分取し、そこに本発明化合物の２％ジメチルスルホキシド溶液を１０μｌ加え、室温でプレインキュベーションした。さらに、基質として１．０ｍＭのspectrozyme VIIを２５μｌ加え、室温にて４０分間反応させた。酵素反応速度は遊離する４−ニトロアニリドの４０５ｎｍにおける吸光度変化により定量した。
【０２４９】
ヒト血液凝固第７因子（ Factor VIIa ）阻害活性の測定においては、上記本発明化合物１０μｇ／ｍｌから０．１ｎｇ／ｍｌ存在下での酵素反応速度を測定した。これを非線形回帰分析によりＩＣ50を算出し、ヒト血液凝固第７因子（ Factor VIIa ）阻害活性の指標とした。得られた結果を表３２に示す。
【０２５０】
【表３２】
表３２に示した結果から明らかな通り、本発明の新規なアミジノ誘導体は血液凝固第VIIa因子に対して優れた阻害活性を示すものであることが確認された。
【０２５２】
【発明の効果】
本発明によれば、セリンプロテアーゼ阻害活性を有しており、特に血液凝固第VIIa因子に対する阻害活性に優れた新規なアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を得ることが可能となる。
【０２５３】
そして、上記本発明のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、外因性血液凝固機構が関与する血栓形成に伴う病態を予防および／または治療するための薬剤として有用なものであり、したがって本発明によれば、血栓形成に伴う病態の予防および／または治療に有効な血液凝固第VIIa因子阻害剤、抗血液凝固剤（特に血液凝固第VIIa因子に対して阻害活性を有する抗血液凝固剤）並びに血栓症治療剤が提供される。
Claims (15)
- 下記一般式（ＩＩＩ）
Ｒ３は、水素原子を意味し、
Ｙは、カルボキシル基またはカルボキシフェニル基である。］
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（置換基Ａ群）
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ハロＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ ６−１４アリールスルホニル基、ニトロ基、カルボキシル基、アセトアミド基、およびＣ１−６アルキレンジオキシ基からなる群。 - Ｘが、式Ｒ１−ＳＯ２ＮＨ−（式中、Ｒ１は請求項１記載のＲ１と同義である）で表わされる基である、請求項１に記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- Ｘが、式Ｒ１−ＳＯ２ＮＨ−｛式中、Ｒ１はＣ６−１４アリール基または下記式
で表わされる基を意味する。｝で表わされる基である、請求項１に記載のアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - Ｙが、下記式
- Ｙが、下記式
- Ｙが、下記式
- 下記一般式（ＩＩＩ）
で表わされる基を意味し、かつＲ １ は下記置換基Ａ群から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよい基であり、
Ｒ ２ は水素原子を意味し、
Ｘ ２ は、−ＣＯ−、−ＳＯ ２ −又は−ＮＨ−ＣＯ−を意味する。｝
で表わされる基を意味し、
Ｒ ３ は、水素原子を意味し、
Ｙは、式−Ａｒ ３ −ＣＯ ２ Ｒ ５ ｛式中、Ａｒ ３ は、Ｃ ６−１４ アリール基又はチエニル基を意味し、Ｒ ５ は水素原子を意味する。｝で表わされる基または式−ＣＯ ２ Ｒ ５ （式中、Ｒ ５ は水素原子を意味する。）で表わされる基を意味し、かつＡｒ ３ は下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよい基である。］
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（置換基Ａ群）
ハロゲン原子、Ｃ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルコキシ基、Ｃ １−６ アルキルスルホニル基、Ｃ ３−８ シクロアルキル基、Ｃ ６−１４ アリール基、Ｃ ６−１４ アリールスルホニル基、ニトロ基、カルボキシル基、アセトアミド基、ＣＦ ３ −またはＣＦ ３ Ｏ−からなる群。
（置換基Ｂ群）
Ｃ １−６ アルコキシ基、Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは、−ＮＲ ７ Ｒ ８ （Ｒ ７ 、Ｒ ８ は、同一または相異なってもよく、水素原子またはＣ １−６ アルキル基を意味する。）を意味する。｝からなる群。 - 下記一般式（ＩＩＩ）
で表わされる基を意味し、
Ｒ ２ は水素原子を意味し、
Ｘ ２ は、−ＳＯ ２ −を意味する。｝
で表わされる基を意味し、
Ｒ ３ は、水素原子を意味し、
Ｙは、式−Ａｒ ３ −ＣＯ ２ Ｒ ５ ｛式中、Ａｒ ３ は、Ｃ ６−１４ アリール基又はチエニル基を意味し、Ｒ ５ は水素原子を意味する。｝で表わされる基または式−ＣＯ ２ Ｒ ５ （式中、Ｒ ５ は水素原子を意味する。）で表わされる基を意味し、かつＡｒ ３ は下記置換基Ｂ群から選ばれる１〜２個の置換基を有していてもよい基である。］
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（置換基Ａ群）
ハロゲン原子、Ｃ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルコキシ基、Ｃ １−６ アルキルスルホニル基、Ｃ ６−１４ アリール基、Ｃ ６−１４ アリールスルホニル基、ニトロ基、カルボキシル基、アセトアミド基、ＣＦ ３ −またはＣＦ ３ Ｏ−からなる群。
（置換基Ｂ群）
Ｃ １−６ アルコキシ基、Ｚ−ＣＯ−｛Ｚは、−ＮＲ ７ Ｒ ８ （Ｒ ７ 、Ｒ ８ は、同一または相異なってもよく、水素原子またはＣ １−６ アルキル基を意味する。）を意味する。｝からなる群。 - 下記一般式（ＩＩＩ）
Ｒ ２ は水素原子を意味し、
Ｘ ２ は、−ＣＯ−を意味する。｝
で表わされる基を意味し、
Ｒ ３ は、水素原子を意味し、
Ｙは、式−Ａｒ ３ −ＣＯ ２ Ｒ ５ ｛式中、Ａｒ ３ は、Ｃ ６−１４ アリール基を意味し、Ｒ ５ は水素原子を意味する。｝で表わされる基または式−ＣＯ ２ Ｒ ５ （式中、Ｒ ５ は水素原子を意味する。）で表わされる基を意味する。］
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（置換基Ａ群）
ハロゲン原子、Ｃ １−６ アルキル基、Ｃ １−６ アルコキシ基、Ｃ １−６ アルキルスルホニル基、Ｃ ３−８ シクロアルキル基、Ｃ ６−１４ アリール基、Ｃ ６−１４ アリールスルホニル基、ニトロ基、カルボキシル基、アセトアミド基、ＣＦ ３ −またはＣＦ ３ Ｏ−からなる群。 - 下記一般式（ＩＩＩ）
Ｒ ２ は水素原子を意味し、
Ｘ ２ は−ＮＨ−ＣＯ−を意味する。｝
で表わされる基を意味し、
Ｒ ３ は、水素原子を意味し、
Ｙは、式−Ａｒ ３ −ＣＯ ２ Ｒ ５ ｛式中、Ａｒ ３ は、Ｃ ６−１４ アリール基を意味し、Ｒ ５ は水素原子を意味する。｝で表わされる基または式−ＣＯ ２ Ｒ ５ （式中、Ｒ ５ は水素原子を意味する。）で表わされる基を意味する。］
で表わされるアミジノ誘導体、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（置換基Ａ群）
ハロゲン原子またはＣ １−６ アルコキシ基からなる群。 - ２−（６−アミジノ−２−ナフチルオキシ）−５−（２−ナフタレンスルフォニル）アミノ安息香酸、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- ２’−（６−アミジノ−２−ナフチルオキシ）−５’−（４−メトキシベンゼンスルフォニル）アミノ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- ２’−（６−アミジノ−２−ナフチルオキシ）−５’−［１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（アセチル）イソキノリン−７−スルフォニル］アミノ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- ２’−（６−アミジノ−２−ナフチルオキシ）−５’−（３−クロロ−４−メチルベンゼンスルフォニル）アミノ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- ２’−（６−アミジノ−２−ナフチルオキシ）−４−（２−メチルプロピルカルバモイル）−５’−（３−クロロ−４−メチルベンゼンスルフォニル）アミノ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸、その薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
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