JP4208036B1 - Pharmaceutical composition for inhibiting peripheral neuropathy associated with administration of anticancer agents - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、主として、抗癌剤投与に伴う末梢神経障害を抑制するための医薬組成物を提供することにある。
本発明は、（±）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸、（＋）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸及び（−）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸からなる群より選択される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、抗癌剤を投与することにより生じる末梢神経障害を抑制するための医薬組成物に関するものである。
【選択図】なしAn object of the present invention is mainly to provide a pharmaceutical composition for suppressing peripheral neuropathy associated with administration of an anticancer agent.
The present invention relates to (±) -1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole-1-acetic acid, (+)-1,8-diethyl-1, 3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole-1-acetic acid and (−)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] The present invention relates to a pharmaceutical composition for inhibiting peripheral neuropathy caused by administering an anticancer agent, comprising a compound selected from the group consisting of indole-1-acetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
[Selection figure] None
Description
本発明は、抗癌剤投与に伴う末梢神経障害を抑制するための医薬組成物に関するものである。 The present invention relates to a pharmaceutical composition for suppressing peripheral neuropathy associated with administration of an anticancer agent.
悪性腫瘍に対する抗癌剤治療において、パクリタキセル等の抗癌剤投与に伴い、副作用として、アロディニア、知覚過敏又は知覚鈍麻等の末梢神経障害が生じることが報告されている（例えば、非特許文献１を参照）。かかる末梢神経障害に対する有効な治療方法は確立されておらず、患者の日常生活の質が低下することが、大きな問題となっている（例えば、非特許文献２を参照）。
In anticancer drug treatment for malignant tumors, it has been reported that peripheral neuropathy such as allodynia, hypersensitivity, or hyposensitivity occurs as a side effect with the administration of anticancer drugs such as paclitaxel (see Non-Patent
（±）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸）（一般名：エトドラク）（以下、「化合物Ａ」という）は、シクロオキシゲナーゼ２の選択的な阻害活性を有する、非ステロイド性抗炎症剤として知られており、世界約６０カ国で既に販売されている（例えば、非特許文献３を参照）。日本においては、１９９４年から関節リウマチ、変形性関節症等を適応症として販売されている。
(±) -1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole-1-acetic acid) (generic name: etodolac) (hereinafter referred to as “compound A”) It is known as a non-steroidal anti-inflammatory agent having selective inhibitory activity on
本発明の目的は、主として、抗癌剤投与に伴う末梢神経障害を抑制するための医薬組成物を提供することにある。 An object of the present invention is mainly to provide a pharmaceutical composition for suppressing peripheral neuropathy associated with administration of an anticancer agent.
本発明者は、化合物Ａ、（＋）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（以下、「化合物Ｂ」という）及び（−）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（以下、「化合物Ｃ」という）が、抗癌剤を投与することにより生じる末梢神経障害を抑制することを見出し、本発明を完成した。
本発明は、化合物Ａ、化合物Ｂ及び化合物Ｃからなる群より選択される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、抗癌剤を投与することにより生じる末梢神経障害を抑制するための医薬組成物（以下、「本発明組成物」という）である。The present inventor has identified Compound A, (+)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole-1-acetic acid (hereinafter referred to as “Compound B”). And (−)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b] indole-1-acetic acid (hereinafter referred to as “Compound C”) is administered as an anticancer agent. And the present invention was completed.
The present invention is for suppressing peripheral neuropathy caused by administering an anticancer agent, comprising as an active ingredient a compound selected from the group consisting of Compound A, Compound B and Compound C, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is a pharmaceutical composition (hereinafter referred to as “the composition of the present invention”).
化合物Ａ、化合物Ｂ及び化合物Ｃは、いずれも抗炎症作用、抗癌作用を有することが知られている公知化合物である。 Compound A, Compound B, and Compound C are all known compounds that are known to have anti-inflammatory action and anti-cancer action.
化合物Ａは、米国特許公報第３９３９１７８号に記載の方法により合成することができる。 Compound A can be synthesized by the method described in US Pat. No. 3,939,178.
化合物Ｂ及び化合物Ｃは、常法により、化合物Ａを光学分割することにより得ることができる。 Compound B and Compound C can be obtained by optical resolution of Compound A by a conventional method.
本発明に係る化合物Ａ、化合物Ｂ又は化合物Ｃの医薬上許容される塩としては、特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、アルギニン塩、リジン塩、アンモニウム塩、コリン塩、メグルミン塩、ジエチルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、トロメタミン塩、イミダゾール塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩、ジイソプロピルアミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩を挙げることができる。それらの中で、特にカリウム塩、リシン塩、トロメタミン塩、メグルミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、ピペラジン塩が好ましい。 The pharmaceutically acceptable salt of Compound A, Compound B or Compound C according to the present invention is not particularly limited, and examples thereof include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, zinc salt, aluminum salt, arginine salt, Examples include lysine salts, ammonium salts, choline salts, meglumine salts, diethylamine salts, N, N′-dibenzylethylenediamine salts, tromethamine salts, imidazole salts, ethanolamine salts, piperazine salts, diisopropylamine salts, and tert-butylamine salts. it can. Among them, potassium salt, lysine salt, tromethamine salt, meglumine salt, tert-butylamine salt and piperazine salt are particularly preferable.
上記の塩は、化合物Ａ、化合物Ｂ又は化合物Ｃ（以下、前記３つの化合物をまとめて「化合物Ａ等」という）を用いて、常法により合成することができる。例えば、ナトリウム塩であれば、先行文献（欧州特許公報２２１０３２号）に記載の方法により合成することができる。カリウム塩であれば、先行文献（米国特許公報５５７８７３４号）に記載の方法により合成することができる。また、メグルミン塩であれば、先行文献（国際公開公報９５／２７７１３号）に記載の方法により合成することができる。 The above-mentioned salt can be synthesized by a conventional method using Compound A, Compound B, or Compound C (hereinafter, the three compounds are collectively referred to as “Compound A etc.”). For example, if it is a sodium salt, it can be synthesize | combined by the method as described in a prior document (European Patent Publication No. 221032). If it is potassium salt, it can be synthesize | combined by the method as described in a prior | preceding literature (US Patent 5578734). Moreover, if it is a meglumine salt, it can be synthesize | combined by the method as described in a prior | preceding literature (International publication 95/27713).
本発明に係る「抗癌剤」としては、特に限定されないが、例えば、核酸の代謝を阻害する抗癌剤、微小管重合若しくは脱重合を阻害する抗癌剤、ホルモン拮抗作用を有する抗癌剤、細胞内のシグナル伝達を阻害する抗癌剤、悪性腫瘍に特異的な分子標的に作用する抗癌剤、非特異的な免疫賦活作用を有する抗癌剤を挙げることができる。これらを二種以上併用しても良い。 The “anticancer agent” according to the present invention is not particularly limited. For example, an anticancer agent that inhibits nucleic acid metabolism, an anticancer agent that inhibits microtubule polymerization or depolymerization, an anticancer agent that has a hormone antagonistic action, and inhibits intracellular signal transduction. Anticancer agents that act on molecular targets specific to malignant tumors, and anticancer agents that have a nonspecific immunostimulatory effect. Two or more of these may be used in combination.
核酸の代謝を阻害する抗癌剤としては、例えば、アルキル化剤（例えば、シクロフォスファミド、ニムスチン）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、エトポシド）、白金製剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ピリミジン代謝阻害剤（例えば、フルオロウラシル、シタラビン）、プリン代謝阻害剤（例えば、メルカプトプリン、フルダラビン）、葉酸合成阻害剤（例えば、メトトレキセート）を挙げることができる。 Anticancer agents that inhibit nucleic acid metabolism include, for example, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, nimustine), antitumor antibiotics (eg, doxorubicin, mitomycin C, bleomycin), topoisomerase inhibitors (eg, irinotecan, Etoposide), platinum preparations (eg, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin), pyrimidine metabolism inhibitors (eg, fluorouracil, cytarabine), purine metabolism inhibitors (eg, mercaptopurine, fludarabine), folate synthesis inhibitors (eg, methotrexate) Can be mentioned.
微小管重合若しくは脱重合を阻害する抗癌剤としては、例えば、ビンカアルカロイド系抗癌剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、タキサン系抗癌剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）を挙げることができる。 Examples of anticancer agents that inhibit microtubule polymerization or depolymerization include vinca alkaloid anticancer agents (eg, vincristine, vinblastine) and taxane anticancer agents (eg, paclitaxel, docetaxel).
ホルモン拮抗作用を有する抗癌剤としては、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）を挙げることができる。 Examples of anticancer agents having hormone antagonistic activity include antiestrogens (eg, tamoxifen) and antiandrogens (eg, flutamide).
細胞内のシグナル伝達を阻害する抗癌剤としては、例えば、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）を挙げることができる。 Examples of the anticancer agent that inhibits intracellular signal transduction include a proteosome inhibitor (for example, bortezomib).
悪性腫瘍に特異的な分子標的に作用する抗癌剤としては、例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ）、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、抗体製剤（例えば、リツキシマブ、トラスツズマブ、トシリツマブ）、砒素製剤を挙げることができる。 Anticancer agents that act on molecular targets specific to malignant tumors include, for example, BCR / ABL tyrosine kinase inhibitors (eg imatinib), EGFR tyrosine kinase inhibitors (eg gefitinib), antibody formulations (eg rituximab, trastuzumab, Tosiritumab) and arsenic preparations.
非特異的な免疫賦活作用を有する抗癌剤としては、例えば、溶連菌製剤、かわらたけ多糖体製剤を挙げることができる。 Examples of the anticancer agent having a nonspecific immunostimulatory action include streptococcal preparations and kawatake polysaccharide preparations.
本発明に係る「抗癌剤を投与することにより生じる末梢神経障害」とは、抗癌剤投与に伴う脱髄等の障害により生じる末梢神経の機能異常を意味する。当該末梢神経障害の主な症状としては、アロディニア、知覚過敏、知覚鈍麻等を挙げることができる。より具体的には、手足の痺れ、ピリピリ感、痛み、感覚麻痺等を挙げることができる。 The “peripheral neuropathy caused by administering an anticancer drug” according to the present invention means an abnormal function of peripheral nerves caused by a disorder such as demyelination accompanying administration of an anticancer drug. Examples of the main symptoms of the peripheral neuropathy include allodynia, hypersensitivity, and hypoperception. More specifically, limb numbness, tingling sensation, pain, sensory paralysis, and the like can be mentioned.
アロディニアとは、通常では痛みを引き起こさない刺激（例えば、軽い接触や圧迫）を痛みとして感じる症状を意味する。知覚過敏とは、刺激に対する感受性が増大することにより生じる症状を意味する。知覚鈍麻とは、刺激に対する感受性が低下することにより生じる症状を意味する。 Allodynia means a symptom in which a stimulus that does not normally cause pain (for example, light contact or pressure) is felt as pain. Hypersensitivity means a symptom caused by increased sensitivity to a stimulus. Perceived dullness means a symptom caused by a decrease in sensitivity to a stimulus.
本発明組成物は、化合物Ａ等を、そのまま又は医薬上許容される無毒性かつ不活性な担体中に、０．０１〜９９．５％の範囲内で、好ましくは０．５〜９０％の範囲内で含有するものである。 The composition of the present invention comprises compound A or the like in a range of 0.01 to 99.5%, preferably 0.5 to 90%, as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier. It is contained within the range.
上記担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤、その他の処方用の助剤を挙げることができる。これらを一種又は二種以上用いることができる。 Examples of the carrier include solid, semi-solid or liquid diluents, fillers, and other formulation aids. One or more of these can be used.
本発明組成物は、固形又は液状の用量単位で、末剤、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、トローチ剤等の経口投与製剤、注射剤、坐剤等の非経口投与製剤のいずれの形態をもとることができる。徐放性製剤であってもよい。それらの中で、特に錠剤等の経口投与製剤が好ましい。 The composition of the present invention is a solid or liquid dosage unit, orally administered preparations such as powders, capsules, tablets, dragees, granules, powders, suspensions, liquids, syrups, elixirs, troches, etc. Any form of parenteral preparations such as injections and suppositories can be used. It may be a sustained-release preparation. Among these, oral preparations such as tablets are particularly preferable.
末剤は、化合物Ａ等を適当な細かさにすることにより製造することができる。 The powder can be produced by making compound A or the like fine.
散剤は、化合物Ａ等を適当な細かさにし、次いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物と混合することにより製造することができる。任意に風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料等を添加することができる。 Powders can be prepared by compounding compound A or the like into a suitable fineness and then mixing with a finely divided pharmaceutical carrier such as edible carbohydrates such as starch and mannitol. A flavoring agent, a preservative, a dispersing agent, a coloring agent, a fragrance | flavor, etc. can be added arbitrarily.
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造することができる。滑沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールを粉末状のものに混合し、その後充填操作を行うことにより製造することもできる。崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。また、化合物Ａ等の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることもできる。 Capsules are manufactured by first filling the powdered powder, powder or powder as described above into a capsule shell such as a gelatin capsule. can do. Lubricants and fluidizing agents such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate and solid polyethylene glycol can be mixed in powder form and then filled. When disintegrators and solubilizers are added, such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, calcium carbonate, sodium carbonate The effectiveness of the medicine can be improved. Alternatively, a fine powder such as compound A can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, or a surfactant, and wrapped in a gelatin sheet to form a soft capsule.
錠剤は、賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えた後、打錠することにより製造することができる。
粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合することにより製造することができる。必要に応じて、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、四級塩）、吸着剤（例えばベントナイト、カオリン）等を添加することができる。
粉末混合物は、まず結合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化する代わりに、まず打錠機にかけた後、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒に、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイル等を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。
また、錠剤は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、化合物Ａ等を流動性の不活性担体と混合した後に直接打錠することによっても製造することができる。
こうして製造された錠剤にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆及びワックスよりなる磨上被覆をも用いることができる。Tablets can be made by adding excipients to make a powder mixture, granulating or slugging, then adding a disintegrant or lubricant and then tableting.
A powder mixture can be produced by mixing a suitably powdered material with the diluent or base described above. If necessary, a binder (for example, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol), a dissolution retardant (for example, paraffin), a resorbent (for example, a quaternary salt), An adsorbent (for example, bentonite, kaolin) or the like can be added.
The powder mixture can first be moistened with a binder such as syrup, starch paste, gum arabic, cellulose solution or polymer solution, stirred and mixed, dried and pulverized into granules. Instead of granulating the powder in this way, it is also possible to first crush the tablet and then crush the resulting incomplete form of slag into granules. By adding stearic acid, stearate, talc, mineral oil or the like as a lubricant to the granules thus produced, it is possible to prevent them from adhering to each other.
Tablets can also be produced by directly compressing the compound A or the like after mixing with a fluid inert carrier without going through the steps of granulation and slag as described above.
Film tablets and sugar coatings can be applied to the tablets thus produced. A transparent or translucent protective coating made of a shellac hermetic coating, a coating of sugar or polymer material and a polishing coating made of wax can also be used.
他の経口投与製剤、例えば、液剤、シロップ剤、トローチ剤、エリキシル剤もまたその一定量が化合物Ａ等の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。 Other oral dosage forms, such as solutions, syrups, troches, and elixirs, can also be in dosage unit form so that a given quantity contains a certain amount, such as Compound A.
シロップ剤は、化合物Ａ等を適当な香味水溶液に溶解して製造することができる。エリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することができる。 A syrup preparation can be produced by dissolving Compound A or the like in an appropriate flavor aqueous solution. An elixir can be produced by using a non-toxic alcoholic carrier.
懸濁剤は、化合物Ａ等を非毒性担体中に分散させることにより製造することができる。必要に応じて、可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味付与剤（例えば、ペパーミント油、サッカリン）等を添加することができる。 The suspension can be produced by dispersing Compound A or the like in a non-toxic carrier. If necessary, solubilizers and emulsifiers (for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters), preservatives, flavoring agents (for example, peppermint oil, saccharin), etc. may be added. it can.
必要であれば、経口投与のための用量単位処方をマイクロカプセル化することができる。当該処方はまた、被覆をしたり、高分子・ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。 If necessary, dosage unit formulations for oral administration can be microencapsulated. The formulation can also be extended in action time or sustained release by being coated or embedded in a polymer, wax or the like.
非経口投与製剤は、皮下・筋肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形態、例えば、溶液や懸濁液の形態をとることができる。当該非経口投与製剤は、化合物Ａ等の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、次いで当該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造することができる。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加することができる。また、安定剤、保存剤、乳化剤等を添加することもできる。 A parenteral preparation can take the form of a liquid dosage unit for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, for example, a solution or suspension. The parenteral preparation is prepared by suspending or dissolving a certain amount of Compound A or the like in a nontoxic liquid carrier suitable for injection purposes, for example, an aqueous or oily medium, and then sterilizing the suspension or solution. Can be manufactured. Non-toxic salts and salt solutions can be added to make the injection solution isotonic. In addition, stabilizers, preservatives, emulsifiers, and the like can be added.
坐剤は、化合物Ａ等を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂[例えば、ウイテプゾール（登録商標）]、高級エステル類（例えば、パルミチン酸ミリスチルエステル）又はそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造することができる。 A suppository is a compound in which compound A or the like is soluble or insoluble in low-melting water, such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic fats and oils [for example, Witepsol (registered trademark)], higher esters (for example, palmitic acid Myristyl ester) or a mixture thereof.
本発明組成物の投与は、抗癌剤の投与前若しくは投与後から開始してもよい。また、抗癌剤の投与と同時に本発明組成物の投与を開始してもよい。 Administration of the composition of the present invention may be started before or after administration of the anticancer agent. Moreover, you may start administration of this invention composition simultaneously with administration of an anticancer agent.
本発明組成物の投与量は、体重、年齢等の患者の状態、投与経路、症状の程度等によって異なるが、一般的には成人に対して、化合物Ａ等の量として、１日当たり１ｍｇ〜５ｇの範囲内が適当であり、１０ｍｇ〜２ｇの範囲内が好ましく、１００ｍｇ〜１ｇの範囲内がより好ましい。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とするときもある。また、１日１回から数回の投与又は１日から数日間の間隔で投与することができる。 The dose of the composition of the present invention varies depending on the patient's condition such as body weight and age, administration route, degree of symptom and the like. The range of 10 mg to 2 g is preferable, and the range of 100 mg to 1 g is more preferable. In some cases, this may be sufficient, or vice versa. Moreover, it can be administered once to several times a day or at intervals of 1 day to several days.
以下に、試験例及び製剤例を掲げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は実施例に示される範囲に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to test examples and formulation examples, but the present invention is not limited to the scope shown in the examples.
試験例１
化合物Ｂの有する、パクリタキセルの投与に伴う末梢神経障害の抑制効果を、アロディニアに対する抑制効果を指標として評価した。
（１）試験方法
ｄｄＹ系マウス（雄性、５週齢）（日本エスエルシー社製。以下同じ。）にパクリタキセル（シグマ社製。以下同じ。）（４ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。パクリタキセルは、投与開始日より、０日、２日、５日及び７日目の計４回投与した。試験物質は、パクリタキセルの投与開始８日目より、１日１回、８日間経口投与した。試験物質としては、化合物Ｂのメグルミン塩（５ｍｇ／ｋｇ）を用いた。
アロディニアに対する抑制効果は、パクリタキセルの投与開始日より８日及び１５日目に、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ フィラメントを用いた右後肢足底への機械刺激に対する閾値（疼痛閾値）を測定することにより評価した。測定は、試験物質を投与してから、４時間後に行った。疼痛閾値は、文献［Ｃｈａｐｌａｎ ＳＲ ｅｔ ａｌ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３、５５−６３（１９９４）、Ｇｕｉｎｄｏｎ Ｊ ｅｔ ａｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５０、８１４−８２３（２００６）］に記載の方法に準じて測定した。なお、パクリタキセル及び試験物質を投与していないマウスを正常とし、パクリタキセルのみを投与したマウスを対照として評価した。また、１群あたり、１０匹のマウスを用いた。その結果を図１に示す。
（２）結果
図１に示すように、化合物Ｂのメグルミン塩は、パクリタキセルの投与に伴う末梢神経障害に対して抑制効果を示した。Test example 1
The inhibitory effect of compound B on peripheral neuropathy associated with the administration of paclitaxel was evaluated using the inhibitory effect on allodynia as an index.
(1) Test Method Paclitaxel (manufactured by Nippon SLC Co., Ltd., the same shall apply hereinafter) (4 mg / kg) was intraperitoneally administered to ddY mice (male, 5 weeks old) (manufactured by Nippon SLC Co., Ltd., the same shall apply hereinafter). Paclitaxel was administered a total of 4 times on the 0th, 2nd, 5th and 7th days from the start of administration. The test substance was orally administered once a day for 8 days from the 8th day after the start of administration of paclitaxel. As a test substance, a meglumine salt of compound B (5 mg / kg) was used.
The inhibitory effect on allodynia was evaluated by measuring a threshold (pain threshold) for mechanical stimulation to the right hind limb plantar using von Frey filament on the 8th and 15th days from the start of administration of paclitaxel. The measurement was performed 4 hours after administration of the test substance. The pain threshold was measured according to the method described in the literature [Chaplan SR et al, J Neurosci Methods, 53, 55-63 (1994), Guindon J et al, Neuropharmacology, 50, 814-823 (2006)]. In addition, the mouse | mouth which did not administer paclitaxel and a test substance was made into normal, and the mouse | mouth which administered only the paclitaxel was evaluated as a control | contrast. In addition, 10 mice were used per group. The result is shown in FIG.
(2) Results As shown in FIG. 1, the meglumine salt of Compound B showed an inhibitory effect on peripheral neuropathy associated with administration of paclitaxel.
試験例２
化合物Ａ、化合物Ｂ及び他の非ステロイド性抗炎症剤の有する、パクリタキセルの投与に伴う末梢神経障害の抑制効果を、アロディニアに対する抑制効果を指標として評価した。
（１）試験方法
ｄｄＹ系マウス（雄性、５週齢）にパクリタキセル（４ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。パクリタキセルは、投与開始日より、０日、２日、５日及び７日目の計４回投与した。試験物質は、パクリタキセルの投与開始８日目より、１日１回、８日間経口投与した。試験物質としては、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物Ｂ（５ｍｇ／ｋｇ）、インドメタシン（シグマ社製）（１ｍｇ／ｋｇ）、ジクロフェナク（カルビオケム社製）（３ｍｇ／ｋｇ）、セレコキシブ［セレブレックス（登録商標）錠（ファイザー社製）より抽出］（３０ｍｇ／ｋｇ）及びメロキシカム（ＵＳＶ社製）（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いた。
アロディニアに対する抑制効果は、パクリタキセルの投与開始日より１５日目に、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ フィラメントを用いた右後肢足底への機械刺激に対する閾値（疼痛閾値）を測定することにより評価した。測定は、試験物質を投与してから、４時間後に行った。疼痛閾値は、試験例１と同様に、文献［Ｃｈａｐｌａｎ ＳＲ ｅｔ ａｌ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３、５５−６３（１９９４）、Ｇｕｉｎｄｏｎ Ｊ ｅｔ ａｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５０、８１４−８２３（２００６）］に記載の方法に準じて測定した。なお、パクリタキセル及び試験物質を投与していないマウスを正常とし、パクリタキセルのみを投与したマウスを対照として評価した。また、正常、対照、化合物Ａ、化合物Ｂ、インドメタシン、セレコキシブ及びメロキシカムの投与群については、１群あたり１０匹のマウスを、ジクロフェナクの投与群については、１群あたり４匹のマウスをそれぞれ用いた。その結果を図２〜５に示す。
（２）結果
図２及び図３に示すように、化合物Ａ及び化合物Ｂは、いずれもパクリタキセルの投与に伴う末梢神経障害に対して抑制効果を示した。図２、図４及び図５に示すように、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ及びメロキシカムは、いずれもパクリタキセルの投与に伴う末梢神経障害に対して抑制効果を示さなかった。Test example 2
The inhibitory effect on peripheral neuropathy associated with the administration of paclitaxel, which Compound A, Compound B and other nonsteroidal anti-inflammatory agents have, was evaluated using the inhibitory effect on allodynia as an index.
(1) Test method Paclitaxel (4 mg / kg) was intraperitoneally administered to ddY mice (male, 5 weeks old). Paclitaxel was administered a total of 4 times on the 0th, 2nd, 5th and 7th days from the start of administration. The test substance was orally administered once a day for 8 days from the 8th day after the start of administration of paclitaxel. As test substances, compound A (10 mg / kg), compound B (5 mg / kg), indomethacin (manufactured by Sigma) (1 mg / kg), diclofenac (manufactured by Calbiochem) (3 mg / kg), celecoxib [Celebrex ( Extracted from registered trademark) tablet (manufactured by Pfizer)] (30 mg / kg) and meloxicam (USV) (10 mg / kg) were used.
The inhibitory effect on allodynia was evaluated by measuring a threshold (pain threshold) for mechanical stimulation to the right hind limb plantar using von Frey filament on the 15th day from the start of administration of paclitaxel. The measurement was performed 4 hours after administration of the test substance. The pain threshold is described in the literature [Chaplan SR et al, J Neurosci Methods, 53, 55-63 (1994), Guindon J et al, Neuropharmacology, 50, 814-823 (2006)] as in Test Example 1. It measured according to the method. In addition, the mouse | mouth which did not administer paclitaxel and a test substance was made into normal, and the mouse | mouth which administered only the paclitaxel was evaluated as a control | contrast. In addition, 10 mice per group were used for the normal, control, compound A, compound B, indomethacin, celecoxib and meloxicam administration groups, and 4 mice per group were used for the diclofenac administration group. . The results are shown in FIGS.
(2) Results As shown in FIGS. 2 and 3, both Compound A and Compound B showed an inhibitory effect on peripheral neuropathy associated with administration of paclitaxel. As shown in FIGS. 2, 4 and 5, indomethacin, diclofenac, celecoxib, and meloxicam did not show any inhibitory effect on peripheral neuropathy associated with administration of paclitaxel.
試験例３
化合物Ｂの有する、シスプラチンの投与に伴う末梢神経障害の抑制効果を、アロディニアに対する抑制効果を指標として評価した。
（１）試験方法
ｄｄＹ系マウス（雄性、５週齢）にシスプラチン（ブリストル・マイヤーズ スクイブ社製）（２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。シスプラチンは、投与開始日より、０日、２日、５日及び７日目の計４回投与した。試験物質は、シスプラチンの投与開始８日目より、１日１回、８日間経口投与した。試験物質としては、化合物Ｂのメグルミン塩（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いた。
アロディニアに対する抑制効果は、シスプラチンの投与開始日より８日及び１５日目に、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ フィラメントを用いた右後肢足底への機械刺激に対する閾値（疼痛閾値）を測定することにより評価した。測定は、試験物質を投与してから、４時間後に行った。疼痛閾値は、試験例１と同様に、文献［Ｃｈａｐｌａｎ ＳＲ ｅｔ ａｌ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３、５５−６３（１９９４）、Ｇｕｉｎｄｏｎ Ｊ ｅｔ ａｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５０、８１４−８２３（２００６）］に記載の方法に準じて測定した。なお、シスプラチン及び試験物質を投与していないマウスを正常とし、シスプラチンのみを投与したマウスを対照として評価した。また、１群あたり、１０匹のマウスを用いた。その結果を図６に示す。
（２）結果
図６に示すように、化合物Ｂのメグルミン塩は、シスプラチンの投与に伴う末梢神経障害に対して抑制効果を示した。Test example 3
The inhibitory effect of Compound B on peripheral neuropathy associated with cisplatin administration was evaluated using the inhibitory effect on allodynia as an index.
(1) Test method Cisplatin (manufactured by Bristol-Myers Squibb) (2 mg / kg) was intraperitoneally administered to ddY mice (male, 5 weeks old). Cisplatin was administered a total of 4 times on the 0th, 2nd, 5th and 7th days from the start of administration. The test substance was orally administered once a day for 8 days from the 8th day after the start of cisplatin administration. As a test substance, a meglumine salt of Compound B (10 mg / kg) was used.
The inhibitory effect on allodynia was evaluated by measuring a threshold (pain threshold) for mechanical stimulation to the right hind limb plantar using von Frey filament on the 8th and 15th day from the start of administration of cisplatin. The measurement was performed 4 hours after administration of the test substance. The pain threshold is described in the literature [Chaplan SR et al, J Neurosci Methods, 53, 55-63 (1994), Guindon J et al, Neuropharmacology, 50, 814-823 (2006)] as in Test Example 1. It measured according to the method. Mice not administered with cisplatin and the test substance were evaluated as normal, and mice administered with cisplatin alone were evaluated as controls. In addition, 10 mice were used per group. The result is shown in FIG.
(2) Results As shown in FIG. 6, the meglumine salt of Compound B showed an inhibitory effect on peripheral neuropathy associated with cisplatin administration.
試験例４
化合物Ａ及び化合物Ｂの有する、オキサリプラチンの投与に伴う末梢神経障害の抑制効果を、アロディニアに対する抑制効果を指標として評価した。
（１）試験方法
ｄｄＹ系マウス（雄性、６週齢）にオキサリプラチン（ヤクルト本社製）（３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。オキサリプラチンは、投与開始日より、０日、２日、４日及び７日目の計４回投与した。試験物質は、オキサリプラチンの投与開始８日目より、１日１回、８日間経口投与した。試験物質としては、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）及び化合物Ｂ（５ｍｇ／ｋｇ）を用いた。
アロディニアに対する抑制効果は、オキサリプラチンの投与開始日より８日及び１５日目に、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ フィラメントを用いた右後肢足底への機械刺激に対する閾値（疼痛閾値）を測定することにより評価した。測定は、試験物質を投与してから、４時間後に行った。疼痛閾値は、試験例１と同様に、文献［Ｃｈａｐｌａｎ ＳＲ ｅｔ ａｌ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３、５５−６３（１９９４）、Ｇｕｉｎｄｏｎ Ｊ ｅｔ ａｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５０、８１４−８２３（２００６）］に記載の方法に準じて測定した。なお、オキサリプラチン及び試験物質を投与していないマウスを正常とし、オキサリプラチンのみを投与したマウスを対照として評価した。また、１群あたり、７〜９匹のマウスを用いた。その結果を図７に示す。
（２）結果
図７に示すように、化合物Ａ及び化合物Ｂは、オキサリプラチンの投与に伴う末梢神経障害に対して抑制効果を示した。Test example 4
The inhibitory effect of compound A and compound B on peripheral neuropathy associated with the administration of oxaliplatin was evaluated using the inhibitory effect on allodynia as an index.
(1) Test method Oxaliplatin (manufactured by Yakult Honsha) (3 mg / kg) was intraperitoneally administered to ddY mice (male, 6 weeks old). Oxaliplatin was administered a total of 4 times on the 0th, 2nd, 4th and 7th days from the start of administration. The test substance was orally administered once a day for 8 days from the 8th day after the start of oxaliplatin administration. As test substances, compound A (10 mg / kg) and compound B (5 mg / kg) were used.
The inhibitory effect on allodynia was evaluated by measuring a threshold value (pain threshold) for mechanical stimulation to the right hind limb plantar using von Frey filament on the 8th and 15th day from the administration start date of oxaliplatin. The measurement was performed 4 hours after administration of the test substance. The pain threshold is described in the literature [Chaplan SR et al, J Neurosci Methods, 53, 55-63 (1994), Guindon J et al, Neuropharmacology, 50, 814-823 (2006)] as in Test Example 1. It measured according to the method. In addition, the mouse | mouth which did not administer oxaliplatin and a test substance was made into normal, and the mouse | mouth which administered only oxaliplatin was evaluated as a control. In addition, 7 to 9 mice were used per group. The result is shown in FIG.
(2) Results As shown in FIG. 7, Compound A and Compound B showed an inhibitory effect on peripheral neuropathy associated with oxaliplatin administration.
試験例５
化合物Ａ及び化合物Ｂの有する、ビンクリスチンの投与に伴う末梢神経障害の抑制効果を、アロディニアに対する抑制効果を指標として評価した。
（１）試験方法
ｄｄＹ系マウス（雄性、６週齢）にビンクリスチン（日本化薬社製）（０．５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。ビンクリスチンは、投与開始日より、０日、２日、４日及び６日目の計４回投与した。試験物質は、ビンクリスチンの投与開始７日目より、１日１回、８日間経口投与した。試験物質としては、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）及び化合物Ｂ（５ｍｇ／ｋｇ）を用いた。
アロディニアに対する抑制効果は、ビンクリスチンの投与開始日より７日及び１４日目に、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ フィラメントを用いた右後肢足底への機械刺激に対する閾値（疼痛閾値）を測定することにより評価した。測定は、試験物質を投与してから、４時間後に行った。疼痛閾値は、試験例１と同様に、文献［Ｃｈａｐｌａｎ ＳＲ ｅｔ ａｌ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３、５５−６３（１９９４）、Ｇｕｉｎｄｏｎ Ｊ ｅｔ ａｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５０、８１４−８２３（２００６）］に記載の方法に準じて測定した。なお、ビンクリスチン及び試験物質を投与していないマウスを正常とし、ビンクリスチンのみを投与したマウスを対照として評価した。また、１群あたり、７〜９匹のマウスを用いた。その結果を図８に示す。
（２）結果
図８に示すように、化合物Ａ及び化合物Ｂは、ビンクリスチンの投与に伴う末梢神経障害に対して抑制効果を示した。Test Example 5
The inhibitory effect of compound A and compound B on peripheral neuropathy associated with administration of vincristine was evaluated using the inhibitory effect on allodynia as an index.
(1) Test method Vincristine (manufactured by Nippon Kayaku Co., Ltd.) (0.5 mg / kg) was intraperitoneally administered to ddY mice (male, 6 weeks old). Vincristine was administered a total of 4 times on the 0th, 2nd, 4th and 6th days from the start of administration. The test substance was orally administered once a day for 8 days from the seventh day after the start of vincristine administration. As test substances, compound A (10 mg / kg) and compound B (5 mg / kg) were used.
The inhibitory effect on allodynia was evaluated by measuring a threshold (pain threshold) for mechanical stimulation to the right hind limb plantar using von Frey filament on the 7th and 14th days from the start of vincristine administration. The measurement was performed 4 hours after administration of the test substance. The pain threshold is described in the literature [Chaplan SR et al, J Neurosci Methods, 53, 55-63 (1994), Guindon J et al, Neuropharmacology, 50, 814-823 (2006)] as in Test Example 1. It measured according to the method. Note that mice not administered with vincristine and the test substance were evaluated as normal, and mice administered with only vincristine were evaluated as controls. In addition, 7 to 9 mice were used per group. The result is shown in FIG.
(2) Results As shown in FIG. 8, Compound A and Compound B showed an inhibitory effect on peripheral neuropathy associated with administration of vincristine.
試験例６
化合物Ｂの有する、ボルテゾミブの投与に伴う末梢神経障害の抑制効果を、アロディニアに対する抑制効果を指標として評価した。
（１）試験方法
ｄｄＹ系マウス（雄性、６週齢）にボルテゾミブ（ヤンセンファーマ社製）（０．２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。ボルテゾミブは、投与開始日より、０日、２日、４日及び６日目の計４回投与した。試験物質は、ボルテゾミブの投与開始７日目より、１日１回、８日間経口投与した。試験物質としては、化合物Ｂ（５ｍｇ／ｋｇ）を用いた。
アロディニアに対する抑制効果は、ボルテゾミブの投与開始日より７日及び１４日目に、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ フィラメントを用いた右後肢足底への機械刺激に対する閾値（疼痛閾値）を測定することにより評価した。測定は、試験物質を投与してから、４時間後に行った。疼痛閾値は、試験例１と同様に、文献［Ｃｈａｐｌａｎ ＳＲ ｅｔ ａｌ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３、５５−６３（１９９４）、Ｇｕｉｎｄｏｎ Ｊ ｅｔ ａｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５０、８１４−８２３（２００６）］に記載の方法に準じて測定した。なお、ボルテゾミブ及び試験物質を投与していないマウスを正常とし、ボルテゾミブのみを投与したマウスを対照として評価した。また、１群あたり、５又は６匹のマウスを用いた。その結果を図９に示す。
（２）結果
図９に示すように、化合物Ｂは、ボルテゾミブの投与に伴う末梢神経障害に対して抑制効果を示した。Test Example 6
The inhibitory effect of compound B on peripheral neuropathy associated with the administration of bortezomib was evaluated using the inhibitory effect on allodynia as an index.
(1) Test method Bortezomib (manufactured by Janssen Pharma) (0.2 mg / kg) was intraperitoneally administered to ddY mice (male, 6 weeks old). Bortezomib was administered a total of 4 times on the 0th, 2nd, 4th and 6th days from the start of administration. The test substance was orally administered once a day for 8 days from the 7th day after the start of administration of bortezomib. Compound B (5 mg / kg) was used as a test substance.
The inhibitory effect on allodynia was evaluated by measuring a threshold (pain threshold) for mechanical stimulation to the right hind limb plantar using von Frey filament on the 7th and 14th days from the start of administration of bortezomib. The measurement was performed 4 hours after administration of the test substance. The pain threshold is described in the literature [Chaplan SR et al, J Neurosci Methods, 53, 55-63 (1994), Guindon J et al, Neuropharmacology, 50, 814-823 (2006)] as in Test Example 1. It measured according to the method. Mice that were not administered bortezomib and the test substance were evaluated as normal, and mice that received only bortezomib were evaluated as controls. In addition, 5 or 6 mice were used per group. The result is shown in FIG.
(2) Results As shown in FIG. 9, Compound B exhibited an inhibitory effect on peripheral neuropathy associated with the administration of bortezomib.
試験例７
化合物Ｂの有する、パクリタキセルの投与に伴う末梢神経障害の抑制効果を、アロディニアに対する抑制効果を指標として評価した。
（１）試験方法
ｄｄＹ系マウス（雄性、５週齢）にパクリタキセル（４ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に１回投与した。パクリタキセルの投与１時間前に試験物質を経口投与した。試験物質としては、化合物Ｂ（５ｍｇ／ｋｇ）を用いた。
アロディニアに対する抑制効果は、パクリタキセルの投与２４時間後に、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ フィラメントを用いた右後肢足底への機械刺激に対する閾値（疼痛閾値）を測定することにより評価した。疼痛閾値は、試験例１と同様に、文献［Ｃｈａｐｌａｎ ＳＲ ｅｔ ａｌ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３、５５−６３（１９９４）、Ｇｕｉｎｄｏｎ Ｊ ｅｔ ａｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５０、８１４−８２３（２００６）］に記載の方法に準じて測定した。疼痛閾値が０．０７ｇ以下であるマウスをアロディニア発症マウスとした。
なお、パクリタキセルのみを投与したマウスを対照として評価した。また、１群あたり、２９又は３０匹のマウスを用いた。
（２）結果
パクリタキセルの投与により、対照群では２９例中２３例でアロディニアの発症が認められた。一方で、化合物Ｂの前投与群では、３０例中１６例でのみアロディニアの発症が認められ、化合物Ｂは、パクリタキセルの投与に伴う末梢神経障害の抑制効果を示した。Test Example 7
The inhibitory effect of compound B on peripheral neuropathy associated with the administration of paclitaxel was evaluated using the inhibitory effect on allodynia as an index.
(1) Test method Paclitaxel (4 mg / kg) was intraperitoneally administered once to ddY mice (male, 5 weeks old). The test substance was orally administered 1 hour before the administration of paclitaxel. Compound B (5 mg / kg) was used as a test substance.
The inhibitory effect on allodynia was evaluated by measuring a threshold (pain threshold) for mechanical stimulation to the right hind limb plantar using von Frey filament 24 hours after administration of paclitaxel. The pain threshold is described in the literature [Chaplan SR et al, J Neurosci Methods, 53, 55-63 (1994), Guindon J et al, Neuropharmacology, 50, 814-823 (2006)] as in Test Example 1. It measured according to the method. Mice with a pain threshold of 0.07 g or less were defined as allodynia-onset mice.
Mice administered with paclitaxel alone were evaluated as controls. In addition, 29 or 30 mice were used per group.
(2) Results Onset of allodynia was observed in 23 of 29 cases in the control group by the administration of paclitaxel. On the other hand, in the pre-administration group of Compound B, onset of allodynia was observed only in 16 out of 30 cases, and Compound B showed an effect of suppressing peripheral neuropathy associated with administration of paclitaxel.
試験例８
化合物Ａの有する、パクリタキセルの投与に伴う末梢神経障害の抑制効果を、知覚鈍麻に対する抑制効果を指標として評価した。
（１）試験方法
ＳＤ系ラット（雄性、７週齢）（日本エスエルシー社製。以下同じ。）にパクリタキセル（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。パクリタキセルは、投与開始日より、０日、２日及び４日目の計３回投与した。試験物質は、パクリタキセルの投与開始日より、１日１回、８日間経口投与した。試験物質として、化合物Ａ（５ｍｇ／ｋｇ）を用いた。
知覚鈍麻に対する抑制効果は、パクリタキセルの投与開始７日目に、５２．５℃のホットプレート上での逃避反応時間を測定することにより評価した。測定は、試験物質を投与してから、４時間後に行った。逃避反応時間は、文献［Ｗｏｏｌｆｅ Ｇ ｅｔ ａｌ、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ、８０、３００−３０７（１９４４）］に記載の方法に準じて測定した。なお、パクリタキセル及び試験物質を投与していないラットを正常とし、パクリタキセルのみを投与したラットを対照として評価した。また、１群あたり、１２又は１３匹のラットを用いた。その結果を図１０に示す。
（２）結果
図１０に示すように、化合物Ａは、パクリタキセルの投与に伴う末梢神経障害に対して抑制効果を示した。Test Example 8
The inhibitory effect of compound A on peripheral neuropathy associated with the administration of paclitaxel was evaluated using the inhibitory effect on hypoperception as an index.
(1) Test method Paclitaxel (5 mg / kg) was intraperitoneally administered to SD rats (male, 7 weeks old) (manufactured by Nippon SLC, the same applies hereinafter). Paclitaxel was administered a total of three times on
The inhibitory effect on the sensory dullness was evaluated by measuring the escape reaction time on a hot plate at 52.5 ° C. on the seventh day after the start of administration of paclitaxel. The measurement was performed 4 hours after administration of the test substance. The escape reaction time was measured according to the method described in the literature [Woolfe et al., J Pharmacol Exp Ther, 80, 300-307 (1944)]. In addition, the rat which did not administer paclitaxel and a test substance was made into normal, and the rat which administered only paclitaxel was evaluated as a control. In addition, 12 or 13 rats were used per group. The result is shown in FIG.
(2) Results As shown in FIG. 10, Compound A showed an inhibitory effect on peripheral neuropathy associated with administration of paclitaxel.
試験例９
化合物Ｂ及び化合物Ｃの有する、パクリタキセルの投与に伴う末梢神経障害の抑制効果を、知覚鈍麻に対する抑制効果を指標として評価した。
（１）試験方法
ＳＤ系ラット（雄性、７週齢）にパクリタキセル（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。パクリタキセルは、投与開始日より、０日、２日及び４日目の計３回投与した。試験物質は、パクリタキセルの投与開始日より、１日１回、８日間経口投与した。試験物質として、化合物Ｂのメグルミン塩（２．５ｍｇ／ｋｇ）及び化合物Ｃ（２．５ｍｇ／ｋｇ）を用いた。
知覚鈍麻に対する抑制効果は、パクリタキセルの投与開始７日目に、５２．５℃のホットプレート上での逃避反応時間を測定することにより評価した。測定は、試験物質を投与してから、４時間後に行った。逃避反応時間は、試験例８と同様に、文献［Ｗｏｏｌｆｅ Ｇ ｅｔ ａｌ、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ、８０、３００−３０７（１９４４）］に記載の方法に準じて測定した。なお、パクリタキセル及び試験物質を投与していないラットを正常とし、パクリタキセルのみを投与したラットを対照として評価した。また、１群あたり、１２又は１３匹のラットを用いた。その結果を図１１に示す。
（２）結果
図１１に示すように、化合物Ｂのメグルミン塩及び化合物Ｃは、パクリタキセルの投与に伴う末梢神経障害に対して抑制効果を示した。Test Example 9
The inhibitory effect of compound B and compound C on peripheral neuropathy associated with the administration of paclitaxel was evaluated using the inhibitory effect on perceptual obesity as an index.
(1) Test method Paclitaxel (5 mg / kg) was intraperitoneally administered to SD rats (male, 7 weeks old). Paclitaxel was administered a total of three times on
The inhibitory effect on the sensory dullness was evaluated by measuring the escape reaction time on a hot plate at 52.5 ° C. on the seventh day after the start of administration of paclitaxel. The measurement was performed 4 hours after administration of the test substance. In the same manner as in Test Example 8, the escape reaction time was measured according to the method described in the literature [Woolfe et al, J Pharmacol Exp Ther, 80, 300-307 (1944)]. In addition, the rat which did not administer paclitaxel and a test substance was made into normal, and the rat which administered only paclitaxel was evaluated as a control. In addition, 12 or 13 rats were used per group. The result is shown in FIG.
(2) Results As shown in FIG. 11, the meglumine salt of Compound B and Compound C showed an inhibitory effect on peripheral neuropathy associated with administration of paclitaxel.
製剤例１ 内服錠
処方１剤１５０ｍｇ中
化合物Ａ １００ ｍｇ
トウモロコシ澱粉 ３８ ｍｇ
結晶セルロース １０．５ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ ｍｇ
上記の処方に従って、常法により、内服錠を製造する。Formulation Example 1 Oral Tablets Compound A 100 mg in 150 mg of
Corn starch 38 mg
Crystalline cellulose 10.5 mg
Magnesium stearate 1.5 mg
According to the above prescription, an internal tablet is produced by a conventional method.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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