JP4205314B2 - Influenza preventive - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はシアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を有効成分として含有するインフルエンザの予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インフルエンザはＡ型またはＢ型インフルエンザウイルスの感染による流行性の急性呼吸器感染症である。その臨床像は、上気道炎症状に加えて、突然の高熱と全身倦怠感、頭痛、筋肉痛、関節痛などの全身症状を特徴とし、数日の臥床を強いられるような重症感を伴う。インフルエンザは毎年冬季に流行を繰り返し、短期間に集中して数百万人規模で多数の患者が発生する。さらに６５歳以上の高齢者、乳幼児、妊婦やさまざまな基礎疾患をもつハイリスク群がインフルエンザに罹患すると、肺炎の合併や入院、死亡の危険が健康成人に比べて数１００倍も高くなる。したがってインフルエンザは、患者の健康被害の大きさとその流行規模から社会・経済的にも大きな影響をもたらす重要な疾患として認識されている。
【０００３】
インフルエンザの予防方法として従来よりインフルエンザワクチンが使用されている。しかし、ワクチン株と流行株とが異なったり、株が一致したとしても不十分な生体防御惹起能であったり、必ずしもその予防効果は満足いくものではない。さらに、ワクチン接種者に発赤、腫脹、疼痛、発熱、頭痛、悪寒、倦怠感などの副作用が起こることがある。また、卵アレルギーの人には蕁麻疹、発疹、口腔のしびれ、アナフィラキシーショックなどの可能性もあり、ワクチンに安定剤として含まれているゼラチンに対するゼラチンアレルギーも報告されている。その他ギランバレー症候群、急性脳症、痙攣、紫斑などの副作用報告もある。
【０００４】
また、アマンタジン、ザナミビル、オセルタミビルのようなインフルエンザ治療剤として知られている薬剤の予防投与も検討されているが、主な感染部位である呼吸器（肺、気道、鼻腔及び口腔組織を含む）においてウイルスの感染予防に充分な濃度が持続できないため、満足できる予防効果は得られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
発明者らはインフルエンザを予防する薬剤について長年にわたり鋭意検討を行なった結果、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体は、受容者の呼吸器へ投与されることにより、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物自体が同様に投与される場合と比較して、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織により高濃度で長時間にわたり滞留させることができるため、インフルエンザの予防剤として極めて有効であることを見出し本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記のインフルエンザ予防剤及び予防方法である。
（１） シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を有効成分として含有し、受容者の呼吸器へ投与されることを特徴とするインフルエンザ予防剤。
（２） （１）において、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を受容者の呼吸器へ投与されることによりシアリダーゼ阻害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織に滞留させることを特徴とするインフルエンザ予防剤。
（３） （１）または（２）から選ばれるいずれか１項において、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物が２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体、シクロヘキセンカルボン酸誘導体、シクロペンタンカルボン酸誘導体または、ピロリジン−２−カルボン酸誘導体であるインフルエンザ予防剤。
（４） （１）または（２）から選ばれるいずれか１項において、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物が
一般式
【０００７】
【化５】

【０００８】
［式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基又は炭素数１乃至４個のアルコキシ基を示す。］、
一般式
【０００９】
【化６】

【００１０】
［式中、Ｒ^b1はアミノまたはグアニジノ基を示し、Ｒ^b2は炭素数１乃至１２個のアルキル基を示す。］、
一般式
【００１１】
【化７】

【００１２】
［式中、Ｒ^c1は水素原子または水酸基を示し、Ｒ^c2は炭素数１乃至８個のアルキル基を示し、Ｒ^c3はアミノまたはグアニジノ基を示す。］、
または
一般式
【００１３】
【化８】

【００１４】
［式中、Ｒ^d1は炭素数２乃至５個のアルケニル基を示し、Ｒ^d2及びＲ^d3は炭素数１乃至６個のアルキル基を示し、Ｒ^d4は炭素数１乃至３個のアルキル基を示す。］
で表される化合物であるインフルエンザ予防剤。
（５） （１）乃至（４）から選ばれるいずれか１項において、薬理上許容されるエステル誘導体がシアリダーゼ阻害活性を有する化合物の水酸基における炭素数６乃至２０個のアルカノイルエステルまたはシアリダーゼ阻害活性を有する化合物のカルボキシル基における炭素数８乃至２０個のアルキルエステルであるインフルエンザ予防剤。
（６） シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を受容者の呼吸器へ投与することを特徴とするインフルエンザ予防方法。
（７） （６）において、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を受容者の呼吸器へ投与することにより、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織に滞留させることを特徴とするインフルエンザ予防方法。
【００１５】
上記において、
「シアリダーゼ阻害活性を有する化合物」とは、インフルエンザウイルスが増殖するために必須の酵素であるシアリダーゼ（本酵素はノイラミニダーゼとも呼ばれる）の機能を阻害する作用を有する化合物をいい、例えば特表平５−５０７０６８号公報、特開平１０−３３０３７３号公報、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／０６１５７号公報、ＷＯ９８／１１０８３号公報等に記載された２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／２６９３３号公報等に記載されたシクロヘキセンカルボン酸誘導体；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／３３７８１号公報、ＷＯ９７／４７１９４号公報等に記載されたシクロペンタンカルボン酸誘導体；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／５４２９９号公報等に記載されたピロリジン−２−カルボン酸誘導体を挙げることができる。これらのうち好適には一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）で表される化合物である。
【００１６】
一般式（Ｉａ）で表される化合物において、
Ｘの定義における「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を挙げることができ、好適にはフッ素または塩素原子であり、もっとも好適にはフッ素原子である。
【００１７】
Ｘの定義における「炭素数１乃至４個のアルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシまたはｔ-ブトキシ基のような炭素数１乃至４個の直鎖または分枝状アルコキシ基を挙げることができ、好適にはメトキシまたはエトキシ基であり、最も好適にはメトキシ基である。
【００１８】
一般式（Ｉａ）で表される化合物として好適なものは、下記の（Ｉａ−１）または（Ｉａ−２）の化合物である。
（Ｉａ−１）Ｘが炭素数１乃至４個のアルコキシ基である化合物。
（Ｉａ−２）Ｘがメトキシ基である化合物。
【００１９】
一般式（Ｉｂ）で表される化合物において、
Ｒ^b1の定義において、好適にはアミノ基である。
【００２０】
Ｒ^b2の定義において、「炭素数１乃至１２個のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメチルノニル、ドデシル基を挙げることができ、好適には１−エチルプロピル基である。
【００２１】
一般式（Ｉｂ）で表される化合物として好適なものは、下記の（Ｉｂ−１）または（Ｉｂ−２）の化合物である。
（Ｉｂ−１）Ｒ^b1がアミノ基であり、Ｒ^b2が１−エチルプロピル基である化合物。
（Ｉｂ−２）Ｒ^b1がグアニジノ基であり、Ｒ^b2が１−エチルプロピル基である化合物。
【００２２】
一般式（Ｉｃ）で表される化合物において、
Ｒ^c1の定義において、好適には水酸基である。
【００２３】
Ｒ^c2の定義において、「炭素数１乃至８個のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル基のような直鎖状若しくは分枝状アルキル基またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルのような炭素数３乃至８個の飽和環状アルキル基を挙げることができ、好適には１−エチルプロピル基である。
【００２４】
Ｒ^c3の定義において、好適にはグアニジノ基である。
【００２５】
一般式（Ｉｃ）で表される化合物は、好適には、Ｒ^c1が水酸基であり、Ｒ^c2が１−エチルプロピル基であり、Ｒ^c3がグアニジノ基である化合物（Ｉｃ−１）である。
【００２６】
一般式（Ｉｄ）で表される化合物において、
Ｒ^d1の定義における「炭素数２乃至５個のアルケニル基」としては、例えばビニル、１−プロペニル、イソブテニル、イソプロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１，３−ジメチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、２−ブテニル、１−エチル−１−プロペニル基を挙げることができ、好適にはシス−１−プロペニル、トランス−１−プロペニル、イソブテニル、ビニル基であり、更に好適にはシス−１−プロペニル、ビニル基であり、最も好適にはシス−１−プロペニル基である。
【００２７】
Ｒ^d2及びＲ^d3の定義における「炭素数１乃至６個のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル基のような直鎖状若しくは分枝状アルキル基を挙げることができ、好適にはメチル、エチルまたはプロピル基である。
【００２８】
Ｒ^d4の定義における「炭素数１乃至３個のアルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基を挙げることができ、最も好適にはメチル基である。
【００２９】
一般式（Ｉｄ）で表される化合物は、好適には、Ｒ^d1がシス−１−プロペニル基であり、Ｒ^d2がメチル基であり、Ｒ^d3がプロピル基であり、Ｒ^d4がメチル基である化合物（Ｉｄ−１）である。化合物（Ｉｄ−１）において、Ｒ^d2及びＲ^d3が結合する炭素原子の立体配置がＳ配置である化合物はＡＢＴ−６７５として知られる。
【００３０】
「薬理上許容されるエステル誘導体」とは、ヒトまたは動物体内で加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により開裂しシアリダーゼ阻害活性を有する化合物を生成するように該化合物の水酸基またはカルボキシル基が保護されたエステル誘導体（いわゆる「エステル型プロドラッグ」）をいい、そのようなエステル誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に経口、点鼻、経鼻、経肺、静脈注射等により投与し、その後の動物の体液を調べ、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物を検出できることにより決定できる。
【００３１】
そのような薬理上許容されるエステル誘導体としては、水酸基が脂肪族又は芳香族アシル基で修飾されたエステル誘導体及びカルボキシル基が保護されたエステル誘導体を挙げることができる。
【００３２】
脂肪族アシル基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、２-メチルプロピオニル、２，２−ジメチルプロピオニル（ピバロイル）、ペンタノイル、イソペンタノイル、２−メチルブタノイル、ネオペンタノイル、ヘキサノイル、イソヘキサノイル、４−メチルペンタノイル、３−メチルペンタノイル、２−メチルペンタノイル、３，３−ジメチルブタノイル、２，２−ジメチルブタノイル、２，３−ジメチルブタノイル、２−エチルブタノイル、ヘプタノイル、２−メチルヘキサノイル、３−メチルヘキサノイル、４−メチルヘキサノイル、５−メチルヘキサノイル、４，４−ジメチルペンタノイル、オクタノイル、２−メチルヘプタノイル、３−メチルヘプタノイル、４−メチルヘプタノイル、５−メチルヘプタノイル、６−メチルヘプタノイル、２−エチルヘキサノイル、５，５−ジメチルヘキサノイル、ノナノイル、３−メチルオクタノイル、４−メチルオクタノイル、５−メチルオクタノイル、６−メチルオクタノイル、２−エチルヘプタノイル、６，６−ジメチルヘプタノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、７，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、４，８−ジメチルノナノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、３，７，１１−トリメチルドデカノイル、ヘキサデカノイル、４，８，１２−トリメチルトリデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイルまたはアイコサノイル基のような炭素数２乃至２０個のアルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、トリデシルオキシカルボニル、テトラデシルオキシカルボニル、ペンタデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、ヘプタデシルオキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニルまたはノナデシルオキシカルボニル基のような炭素数２乃至２０個のアルコキシカルボニル基を挙げることができる。これら脂肪族アシル基のアルキル部分は、３乃至７員環状構造及び２又は３重結合を有していてもよい。
【００３３】
芳香族アシル基としては、例えば、ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのような炭素数７乃至１１個のアリールカルボニル基；２−フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、４−フェニルブチリル、５−フェニルペンタノイル、６−フェニルヘキサノイル、７−フェニルヘプタノイル、８−フェニルオクタノイル、９−フェニルノナノイル、１０−フェニルデカノイル、１０−ナフチルデカノイル基のような炭素数８乃至２０個のアラルキルカルボニル基を挙げることができる。これら芳香族アシル基のアリ−ル部分は、炭素数１乃至４個のアルキル基、ハロゲン原子または炭素数１乃至４個のアルコキシ基で置換されていてもよい。
【００３４】
カルボキシル基が保護されたエステル誘導体のエステル残基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメチルノニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、３，７，１１−トリメチルドデシル、ヘキサデシル、４，８，１２−トリメチルトリデシル、１−メチルペンタデシル、１４−メチルペンタデシル、１３，１３−ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、１５−メチルヘキサデシル、オクタデシル、１−メチルヘプタデシル、ノナデシルまたはアイコシル基のような炭素数１乃至２０個のアルキル基；前記のアルキル基において１又は２個の２重結合を有する炭素数２乃至２０個のアルケニル基；前記のアルキル基において１又は２個の３重結合を有する炭素数２乃至２０個のアルキニル基；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、８−フェニルオクチル、１０−フェニルデシルまたは１０−ナフチルデシル基のような炭素数７乃至２０個のアラルキル基；アセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ペンタノイルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、オクタノイルオキシメチル、デカノイルオキシメチル、ドデカノイルオキシメチル、テトラデカノイルオキシメチル、ヘキサデカノイルオキシメチル、オクタデカノイルオキシメチル、１−（アセチルオキシ）エチル、１−（プロピオニルオキシ）エチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、１−（ペンタノイルオキシ）エチル、１−（ヘキサノイルオキシ）エチル、１−（オクタノイルオキシ）エチル、１−（デカノイルオキシ）エチル、１−（ドデカノイルオキシ）エチル、１−（テトラデカノイルオキシ）エチル、１−（ヘキサデカノイルオキシ）エチル、１−（オクタデカノイルオキシ）エチル基のような１−（炭素数２乃至２０個のアルカノイルオキシ）炭素数１乃至３個のアルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロピルオキシカルボニルオキシメチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、ブチルオキシカルボニルオキシメチル、イソブチルオキシカルボニルオキシメチル、ｓ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、２−ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、３−ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ネオペンチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、２−ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、３−ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、イソヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、ヘプチルオキシカルボニルオキシメチル、オクチルオキシカルボニルオキシメチル、デシルオキシカルボニルオキシメチル、ドデシルオキシカルボニルオキシメチル、テトラデシルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキサデシルオキシカルボニルオキシメチル、オクタデシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｓ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（２−ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（３−ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ネオペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（２−ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（３−ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘプチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（オクチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（デシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ドデシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（テトラデシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキサデシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（オクタデシルオキシカルボニルオキシ）エチル基のような１−（炭素数１乃至２０個のアルコキシカルボニルオキシ）炭素数１乃至３個のアルキル基を挙げることができる。
【００３５】
水酸基におけるエステルは、好適には炭素数６乃至２０個のアルカノイル基であり、カルボキシル基におけるエステルのうち好適なものは、炭素数８乃至２０個のアルキル基である。
【００３６】
「受容者の呼吸器へ投与される」とは、シアリダーゼ阻害作用を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を、例えば点鼻、経鼻、経肺または口腔内投与等によって受容者の呼吸器組織（鼻腔、気道、肺、口腔内等の組織）へ到達させることをいう。
【００３７】
受容者の呼吸器組織へ到達したシアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体は、例えば加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により速やかに分解され、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物に変換される。
【００３８】
「シアリダーゼ阻害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織に滞留させる」とは、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体を受容者の呼吸器へ投与したときの受容者の呼吸器組織におけるシアリダーゼ阻害活性を有する化合物の濃度が、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物自体を同様に投与したときの濃度と比較して、より高濃度で長時間にわたり維持されることをいう。
【００３９】
シアリダーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（Ｉａ）で表される場合、その薬理上許容されるエステル誘導体は、好適には一般式（ＩＩａ）で表される。
【００４０】
一般式
【００４１】
【化９】

【００４２】
［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子又は炭素数２乃至２０個のアルカノイル基を示し、Ｘ¹はハロゲン原子、水酸基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基又は炭素数２乃至２０個のアルカノイルオキシ基を示し、Ｒ³は水素原子又は炭素数１乃至２０個のアルキル基を示す。但し、Ｒ¹及びＲ²が水素原子であり、かつＸ¹がハロゲン原子、水酸基又は炭素数１乃至４個のアルコキシ基である場合、Ｒ³は炭素数８乃至２０個のアルキル基を示す。］
一般式（ＩＩａ）で表される化合物において、
Ｒ¹及びＲ²の定義における「炭素数２乃至２０個のアルカノイル基」およびＸ¹の定義における「炭素数２乃至２０個のアルカノイルオキシ基」のアルカノイル部分は、前述の水酸基におけるエステルの定義におけるのと同様に、炭素数２乃至２０個の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基であり、好適には炭素数６乃至２０個のアルカノイル基であり、さらに好適には炭素数６乃至１８個のアルカノイル基であり、より更に好適にはヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイルまたはオクタデカノイル基である。
【００４３】
Ｘ¹の定義における「ハロゲン原子」及び「炭素数１乃至４個のアルコキシ基」は前述のＸの定義におけるのと同意義である。
【００４４】
Ｒ³の定義における「炭素数１乃至２０個のアルキル基」は、前述のカルボキシル基におけるエステルの定義におけるのと同様に、炭素数１乃至２０個の直鎖又は分枝状アルキル基である。
【００４５】
上記のＲ³の「炭素数１乃至２０個のアルキル基」は、Ｒ¹及びＲ²が水素原子であり、Ｘがハロゲン原子、水酸基または炭素数１乃至４個のアルコキシ基である場合、好適には炭素数８乃至２０個のアルキル基であり、更に好適には炭素数１０乃至２０個のアルキル基であり、より更に好適にはデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシル基である。
【００４６】
また、Ｒ¹またはＲ²が炭素数６乃至２０個のアルカノイル基である場合、Ｒ³は好適には水素原子または炭素数１乃至４個のアルキル基であり、更に好適には水素原子である。
【００４７】
一般式（ＩＩａ）で表される化合物として好適なものは、下記の（ＩＩａ−Ａ）または（ＩＩａ−Ｂ）の化合物である。
（ＩＩａ−Ａ）Ｒ¹が炭素数６乃至２０個のアルカノイル基であり、Ｒ²が水素原子であり、Ｘ¹がハロゲン原子、水酸基または炭素数１乃至４個のアルコキシ基であり、Ｒ³が水素原子である化合物。
（ＩＩａ−Ｂ）Ｒ¹及びＲ²が水素原子であり、Ｘ¹がハロゲン原子、水酸基または炭素数１乃至４個のアルコキシ基であり、Ｒ³が炭素数８乃至２０個のアルキル基である化合物。
【００４８】
上記の（ＩＩａ−Ａ）の化合物において、下記の（ＩＩａ−Ａ−１）乃至（ＩＩａ−Ａ−６）の化合物は更に好適である。
（ＩＩａ−Ａ−１）上記の（ＩＩａ−Ａ）の化合物において、Ｒ¹が炭素数６乃至１８個のアルカノイル基である化合物。
（ＩＩａ−Ａ−２）上記の（ＩＩａ−Ａ）の化合物において、Ｒ¹がヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイルまたはオクタデカノイル基である化合物。
（ＩＩａ−Ａ−３）上記の（ＩＩａ−Ａ）の化合物において、Ｘ¹が炭素数１乃至４個のアルコキシ基である化合物。
（ＩＩａ−Ａ−４）上記の（ＩＩａ−Ａ）の化合物において、Ｘ¹がメトキシ基である化合物。
（ＩＩａ−Ａ−５）上記の（ＩＩａ−Ａ）の化合物において、Ｒ¹が炭素数６乃至１８個のアルカノイル基であり、Ｘ¹が炭素数１乃至４個のアルコキシ基である化合物。
（ＩＩａ−Ａ−６）上記の（ＩＩａ−Ａ）の化合物において、Ｒ¹がヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイルまたはオクタデカノイル基であり、Ｘ¹がメトキシ基である化合物。
【００４９】
上記の（ＩＩａ−Ｂ）の化合物において、下記の（ＩＩａ−Ｂ−１）乃至（ＩＩａ−Ｂ−６）の化合物は更に好適である。
（ＩＩａ−Ｂ−１）上記の（ＩＩａ−Ｂ）の化合物において、Ｒ³が炭素数１０乃至２０個のアルキル基である化合物。
（ＩＩａ−Ｂ−２）上記の（ＩＩａ−Ｂ）の化合物において、Ｒ³がデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシル基である化合物。
（ＩＩａ−Ｂ−３）上記の（ＩＩａ−Ｂ）の化合物において、Ｘ¹が炭素数１乃至４個のアルコキシ基である化合物。
（ＩＩａ−Ｂ−４）上記の（ＩＩａ−Ｂ）の化合物において、Ｘ¹がメトキシ基である化合物。
（ＩＩａ−Ｂ−５）上記の（ＩＩａ−Ｂ）の化合物において、Ｒ³が炭素数１０乃至２０個のアルキル基であり、Ｘが炭素数１乃至４個のアルコキシ基である化合物。
（ＩＩａ−Ｂ−６）上記の（ＩＩａ−Ｂ）の化合物において、Ｒ³がデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシル基であり、Ｘ¹がメトキシ基である化合物。
【００５０】
シアリダーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（Ｉｂ）で表される場合、その薬理上許容されるエステル誘導体は、好適には一般式（ＩＩｂ）で表される。
【００５１】
一般式
【００５２】
【化１０】

【００５３】
［式中、Ｒ^b1はアミノまたはグアニジノ基を示し、Ｒ^b2は炭素数１乃至１２個のアルキル基を示し、Ｒ⁴は炭素数８乃至２０個のアルキル基を示す。］
Ｒ^b1及びＲ^b2は、好適には前述の化合物（Ｉｂ）におけるのと同様である。
【００５４】
Ｒ⁴の炭素数８乃至２０個のアルキル基は、前述の化合物（ＩＩａ）のＲ³におけるのと同様であり、好適には炭素数１０乃至２０個のアルキル基であり、更に好適にはデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシル基である。
【００５５】
シアリダーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（Ｉｃ）で表される場合、その薬理上許容されるエステル誘導体は、好適には一般式（ＩＩｃ）で表される。
【００５６】
一般式
【００５７】
【化１１】

【００５８】
［式中、Ｒ^c1は水素原子または水酸基を示し、Ｒ^c2は炭素数１乃至８個のアルキル基を示し、Ｒ^c3はアミノまたはグアニジノ基を示し、Ｒ⁵は炭素数８乃至２０個のアルキル基を示す。］
Ｒ^c1、Ｒ^c2及びＲ^c3は、好適には前述の化合物（Ｉｃ）におけるのと同様である。
【００５９】
Ｒ⁵の炭素数８乃至２０個のアルキル基は、前述の化合物（ＩＩａ）のＲ³におけるのと同様であり、好適には炭素数１０乃至２０個のアルキル基であり、更に好適にはデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシル基である。
【００６０】
シアリダーゼ阻害活性を有する化合物が一般式（Ｉｄ）で表される場合、その薬理上許容されるエステル誘導体は、好適には一般式（ＩＩｄ）で表される。
【００６１】
一般式
【００６２】
【化１２】

【００６３】
［式中、Ｒ^d1は炭素数２乃至５個のアルケニル基を示し、Ｒ^d2及びＲ^d3は炭素数１乃至６個のアルキル基を示し、Ｒ^d4は炭素数１乃至３個のアルキル基を示し、Ｒ⁶は炭素数８乃至２０個のアルキル基を示す。］
Ｒ^d1、Ｒ^d2、Ｒ^d3及びＲ^d4は、好適には前述の化合物（Ｉｄ）におけるのと同様である。
【００６４】
Ｒ⁶の炭素数８乃至２０個のアルキル基は、前述の化合物（ＩＩａ）のＲ³におけるのと同様であり、好適には炭素数１０乃至２０個のアルキル基であり、更に好適にはデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシル基である。
【００６５】
一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）で表される化合物は分子内にアミノ基またはグアニジノ基を有し、また、一般式（ＩＩａ）で表される化合物はＲ³が水素原子のときカルボキシル基を有するので、薬理的に毒性を示さない酸又は塩基と結合して薬理上許容される塩を形成することができる。
【００６６】
「薬理上許容される塩」としては、例えばフッ化水素酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、りん酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなアルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、しゅう酸塩、マレイン酸塩のような有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩のような金属塩；アンモニウム塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、プロカイン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩のような有機アミン若しくは有機アンモニウム塩等を挙げることができ、好適にはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩のような有機酸塩；または塩酸塩、硫酸塩のような無機酸塩である。
【００６７】
一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）で表される化合物は、大気中に放置したり、水又は有機溶媒と混和することによって水又は溶媒と結合し、水和物又は溶媒和物を形成する場合がある。
【００６８】
これらの薬理上許容される塩、水和物及び溶媒和物も本発明の予防剤の有効成分に含まれる。
【００６９】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）で表される化合物及び一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、特表平５−５０７０６８号公報、特開平１０−３３０３７３号公報、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／０６１５７号公報、ＷＯ９８／１１０８３号公報；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／２６９３３号公報；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／３３７８１号公報、ＷＯ９７／４７１９４号公報；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／５４２９９号公報等に記載された方法或いはそれらに準ずる方法によって製造することができる。
【００７０】
シアリダーゼ阻害活性を有する化合物のエステル誘導体をインフルエンザの予防剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、エアゾール剤、トローチ剤等によって投与することができる。
【００７１】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖類；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩類；リン酸カルシウムのようなリン酸塩類；炭酸カルシウムのような炭酸塩類；硫酸カルシウムのような硫酸塩類等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプンまたはセルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
【００７２】
本発明のインフルエンザ予防剤は、経口的または非経口的に投与することができるが、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物のエステル誘導体がインフルエンザウイルスの主たる感染経路である受容者の呼吸器組織（口腔、鼻腔、気道、肺の組織）へ送達され得る投与方法、例えば点鼻、経鼻、経肺、口腔内投与等によって投与することが好ましい。一般に、化合物は溶液または懸濁液の形あるいは乾燥粉末として投与しうる。溶液および懸濁液は水性であり、例えば、水のみ（例えば、無菌または発熱物質非含有水）、あるいは水および生理学的に許容される補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ ４００）から一般に製造される。そのような溶液または懸濁液は他の賦形剤、例えば防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、ポリソルベートのような可溶化剤／表面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｓｐａｎ ８０、塩化ベンザルコニウム）、緩衝剤、等張性調節剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤および増粘剤をさらに含有していてもよい。懸濁液は懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）をさらに含有していてもよい。液剤または懸濁剤は一般的な手段、例えばスポイト、ピペットまたは噴霧器で鼻腔または口腔に直接施す。配合物は一回のみの投与量または多数回投与量の形で提供しうる。後者の場合、投与量計量手段を設けるのが望ましい。スポイトまたはピペットの場合、これは患者が適切な所定容量の液剤または懸濁剤を投与することによってなしうる。噴霧器の場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプの手段によってなしうる。気道または肺への投与は、化合物をクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスのような適当な噴射剤と共に加圧パックの形にされたエアゾール配合物によってなしうる。エアゾールはまたレシチンのような表面活性剤を含有していると好都合である。薬剤の投与量は、計量バルブを備えることによって制御しうる。あるいは、化合物は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基剤に化合物を混合した粉末混合物の形で提供してもよい。粉末担体が鼻腔内でゲルを形成すると好都合である。粉末組成物は、例えばゼラチンでできた、カプセルもしくはカートリッジ、またはブリスターパック（粉末を吸入器によってこれらから投与しうる）のような単位投与量形態で提供しうる。鼻内配合物を含めた気道または肺へ投与するための配合物では、化合物の粒子サイズは一般に小さく、例えば５ミクロン以下である。そのような粒子サイズは、超微粉化によるような当業界で公知の方法によって得られる。望ましいときには、活性成分を持続放出するようにしてある配合物を用いてもよい。
【００７３】
シアリダーゼ阻害活性を有する化合物のエステル誘導体は、他の治療薬、例えばアマンタジン、リマンタジン、リバビリンのような抗インフルエンザ薬と組み合わせて使用することもできる。そのような組み合わせの個々の成分は、別々のまたは一緒にした医薬配合物の形で、順次または同時に投与しうる。本発明の化合物を、同じウイルスに対して活性な第二治療剤と共に用いるとき、各化合物の投与量は、各化合物を単独で使用するときに用いる投与量と同じでも異なっていてもよい。
【００７４】
本発明のインフルエンザ予防剤の投与は、インフルエンザ流行シーズンに開始し、１週間に１乃至７回、必要に応じて増減しながら行うことができる。即ち、流行が身近に迫った場合や、集団生活を行っている場、あるいは、不特定多数が集合する場、例えば保育園、幼稚園、学校、会社、病院、老人ホーム、映画館、図書館、コンサート会場、スポーツ観戦会場など、で生活をし、働いたり、あるいは行ったりする場合には、投与頻度を上げたり、事前に投与することが可能である。投与頻度をあげるとは、例えば投与を１日１回にしたりすることであり、事前投与とは、感染の可能性のある行動の前あるいは行動の後、インフルエンザ発症の前に投与することである。
【００７５】
その使用量は使用される予防剤の種類、インフルエンザの流行の程度、投与される者の体重・年齢等の状態により異なるが、例えば、化合物（ＩＩ）を使用する場合、１回当たり下限０．１ｍｇ（好適には１ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）を成人に対して、１週当り１乃至７回投与することが望ましい。
【００７６】
本発明のインフルエンザ予防剤によるウイルス感染予防効果は次のような方法で評価することができる。
【００７７】
例えば、本発明の有効成分を、溶液、懸濁液または粉末状態でヒト、マウス、ラット、フェレット、ブタ、トリなどの脊椎動物の呼吸器へ点鼻、経鼻、経肺、吸入等の投与方法によって適量を投与する。その直後から１ヶ月後の適当な時期に１回、インフルエンザウイルスを吸入あるいは鼻への滴下により感染させる。その後、インフルエンザ症状、例えば発熱、頭痛、全身倦怠感、関節痛、筋肉痛、せき、痰などの呼吸器症状や、咽喉ぬぐい液、鼻汁、肺洗浄液などに含まれるウイルス量や、あるいは生死などを観察あるいは測定し、本発明のインフルエンザ予防剤の予防効果を知ることができる。
【００７８】
あるいは、インフルエンザ流行地域で、ヒトに本発明の有効成分を経口、直腸、鼻、局所（口内および舌下を含む）、膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）または吸入により気道（鼻を通過することを含む）へ適量を投与する群を作成する。一方で本発明の化合物を投与しない一群を作成する。一定期間後に、両群でのインフルエンザに感染しその症状を発症した割合を統計学的に検証し、本発明のインフルエンザ予防剤の予防効果を知ることもできる。
【００７９】
マウスを使い予防効果を検証する場合には、生理食塩水に溶解した本発明の有効成分を鼻腔内に適量滴下することで、経鼻的に投与し、その直後から１ヶ月後の適当な時期にインフルエンザウイルスを同様の方法で経鼻的に感染させる。感染後、マウスの肺を取り出し肺中のウイルス量を測定することにより、予防効果を知ることができる。使用するインフルエンザウイルスがマウスに対し致死的感染を起こす場合には、マウスの生死を観察することにより予防効果を知ることができる。
【００８０】
なお、予防効果を評価する方法はここに記したことに限定されない。
【００８１】
【実施例】
以下に製造例、製剤例及び試験例を示し、本発明を更に詳細に説明する。
（製造例１）
５−アセタミド−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−２、３、４、５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸水和物結晶
【００８２】
【化１３】

【００８３】
（１）特開平１０−３３０３７３号公報の実施例３５（ｉ）の化合物、５−アセタミド−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔ−ブチロキシカルボニル）グアニジノ-９-Ｏ-オクタノイル-２，３，４，５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸ジフェニルメチル（３．４６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２７ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（１４ｍｌ）に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固した後、トルエン（５ｍｌ）で３回共沸乾固した。得られた油状物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した。一方、本溶液を飽和重曹水（５０ｍｌ）に注加し、２０%炭酸ナトリウム水溶液を加えｐＨ８．５にした。室温で３時間攪拌した後、塩酸（３ｍｌ）でｐＨ５．０に調整し、室温で１時間攪拌した。更に氷冷下１時間撹拌後、結晶を吸引ろ過し、外温５０℃にて１０時間真空乾燥した。空気中で１日間放置し、標記目的化合物を結晶として得た。（０．９７ｇ、５１％）
赤外線吸収スペクトル(KBr)νmax cm^-1: 3412, 2929, 2856, 1676, 1401, 1320, 1285, 1205, 1137, 722.
¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD)δppm: 5.88(1H, d, J=2.5 Hz), 4.45 (3H, m), 4.27 (1H, dd, J=10.0 Hz, 10.0 Hz), 4.15 (1H, m), 3.47 (2H, m), 3.42 (3H, s), 2.37 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.10 (3H, s), 1.31 (2H, m), 1.20-1.40 (8H, m), 0.85-0.95 (3H, m).
¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル(100MHz, CD₃OD)δppm: 176.5, 173.7, 164.7, 158.9, 146.7, 108.7, 80.1, 78.0, 69.3, 66.8, 61.4, 52.4, 35.1, 32.8, 30.2, 30.1, 26.0, 23.7, 22.8, 14.4.
（２）標記化合物は次の方法によっても得られた。
【００８４】
特開平１０−３３０３７３号公報の実施例３５（ｉｉ）の化合物、５−アセタミド−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−２、３、４、５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸トリフルオロ酢酸塩（３.０ｇ、５.１ｍｍｏｌ）を逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテスク社製コスモシル75Ｃ18PREP、１００ｇ）に付し、メタノール−水（０：１、１：１、２：１）を用いてメタノール含量を上げながら溶出させた。目的物を含む分画を減圧下濃縮し、析出した結晶を吸引ろ過し、減圧下乾燥した。空気中で１日間放置し、標記目的化合物を結晶として得た（１.２ｇ、４９％）。なお、得られた化合物の物性データは上記（１）で得られたものと完全に一致した。
（製造例２）
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸テトラデカン
【００８５】
【化１４】

【００８６】
（１）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル（ＧＳ４１０４）（ＷＯ９６／２６９３３号公報に記載された化合物）（６００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、トリエチルアミン（２９４μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。
【００８７】
反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、さらに飽和塩化アンモニウム水（１０ｍＬ）を加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水（１０ｍＬ）、次いで水道水（１０ｍＬＸ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して標記目的化合物（８００ｍｇ、収率９９％）を白色アモルファスとして得た。
【００８８】
赤外線吸収スペクトル(CHCl₃)νmax： 3692, 3607, 3434, 2981, 2938, 2878, 1811, 1750, 1705, 1602, 1511, 1505, 1458, 1393, 1369, 1321 cm^-1;
¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl₃)δppm： 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.46-1.56 (4H, m), 1.98 (3H, s), 2.25-2.33 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 17.6, 5.9 Hz), 3.33-3.38 (1H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 3.94-3.97 (1H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.79 (1H, s);
質量分析スペクトル(FAB)m/e： 413 ([M+H]⁺).
（２）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸カリウム塩
製造例２（１）で製造した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸エチル（７９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム水溶液（６Ｎ、０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。
【００８９】
減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。これを以下の反応に用いた。
【００９０】
¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, D₂O)δppm： 0.71 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (9H, s), 1.26-1.37 (2H, m), 1.38-1.48 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.10-2.18 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 17.6, 4.9 Hz), 3.37-3.42 (1H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 4.10-4.15 (1H, m), 6.29 (1H, s).
（３）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸テトラデカン
製造例２（２）で製造した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸カリウム塩（４００ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、１−ブロモテトラデカン（１．１２ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。
【００９１】
減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。
【００９２】
得られた粗製の標記目的化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル、４：１−２：１、ｖ/ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（４３０ｍｇ、収率７８％）を白色オイルとして得た。
【００９３】
赤外線吸収スペクトル(CHCl₃) νmax： 3434, 2963, 2928, 2872, 2855, 1705, 1525, 1511, 1503, 1465, 1438, 1393, 1368, 1322 cm^-1;
¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CDCl₃)δppm： 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.38 (25H, m), 1.42 (9H, s), 1.46-1.56 (4H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.25-2.33 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 17.6, 5.9 Hz), 3.33-3.38 (1H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 3.94-3.97 (1H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.79 (1H, s);
質量分析スペクトル(FAB) m/e： 581 ([M+H]⁺);
高分解能質量分析スペクトル(FAB) Calcd for C₃₃H₆₁O₆N₂ : 581.4530; found 581.4526 ([M+H]⁺).
（４）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸テトラデカントリフルオロ酢酸塩
製造例２（３）で製造した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸テトラデカン（４３０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２時間室温で攪拌した。
【００９４】
減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。
【００９５】
得られた粗製の標記目的化合物を逆相クロマトグラフィー（コスモシル、水：メタノール、１：０−１：１−１：８、ｖ/ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３７６ｍｇ、収率８５％）を白色アモルファスとして得た。
【００９６】
赤外線吸収スペクトル(KBr) νmax： 3279, 3060, 2960, 2926, 2874, 2854, 2094, 1715, 1667, 1554, 1466, 1434, 1375, 1349, 1331, 1301 cm^-1;
¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CD₃OD) δppm： 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.43 (25H, m), 1.46-1.60 (4H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.40-2.48 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J = 17.6, 5.9 Hz), 3.40-3.46 (1H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 4.13-4.25 (3H, m), 6.85 (1H, s);
質量分析スペクトル(FAB) m/e： 481 ([M+H]⁺);
高分解能質量分析スペクトル(FAB) Calcd for C₂₈H₅₃O₄N₂: 481.4006; found 481.3990 ([M+H]⁺).
（製造例３）
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸オクタデカン
【００９７】
【化１５】

【００９８】
（１）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸オクタデカン
製造例２（２）で製造した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸カリウム塩（４００ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、１−ブロモオクタデカン（１．２６ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。
【００９９】
減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。
【０１００】
得られた粗製の標記目的化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル、４：１−２：１、ｖ/ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（３３５ｍｇ、収率５５％）を白色オイルとして得た。
【０１０１】
赤外線吸収スペクトル(CHCl₃) νmax： 3691, 3607, 3434, 2961, 2927, 2855, 1705, 1602, 1511, 1505, 1465, 1438, 1393, 1368, 1322 cm^-1;
¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl₃) δ0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.38 (33H, m), 1.42 (9H, s), 1.46-1.56 (4H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.25-2.33 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 17.6, 5.9 Hz), 3.32-3.37 (1H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.93-3.97 (1H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 5.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (1H, s);
質量分析スペクトル(FAB) m/e： 637 ([M+H]⁺);
高分解能質量分析スペクトル(FAB) Calcd for C₃₇H₆₉O₆N₂ : 637.5155; found 637.5154 ([M+H]⁺).
（２）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸オクタデカントリフルオロ酢酸塩
実施例３（１）で製造した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセタミド−５−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−エチルプロポキシ）−１−シクロヘキセン−１−カルボン酸オクタデカン（３３０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２時間室温で攪拌した。
【０１０２】
減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記目的化合物を得た。
【０１０３】
得られた粗製の標記目的化合物を逆相クロマトグラフィー（コスモシル、水：メタノール、１：０−１：１−１：１０、ｖ/ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物（２４６ｍｇ、収率７３％）を白色アモルファスとして得た。
【０１０４】
赤外線吸収スペクトル (KBr) νmax： 3278, 3055, 2959, 2925, 2854, 1715, 1668, 1556, 1466, 1434, 1375, 1350, 1331, 1301 cm^-1;
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル(400 MHz, CD₃OD) δppm： 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.43 (33H, m), 1.46-1.60 (4H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.39-2.48 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J = 17.6, 5.2 Hz), 3.40-3.46 (1H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 4.12-4.25 (3H, m), 6.85 (1H, s);
質量分析スペクトル(FAB) m/e 537 ([M+H]⁺);
高分解能質量分析スペクトル(FAB) Calcd for C₃₂H₆₁O₄N₂: 537.4632; found 537.4625 ([M+H]⁺).
（製剤例１）液剤１
製造例１の化合物が１０％（W/W）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（W/W）、フェネチルアルコールが０．４０％（W/W）、精製水が８９．５６％（W/W）となるように液剤を調整する。
（製剤例２）液剤２
製造例１の化合物が１０％（W/W）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（W/W）、ポリエチレングリコール４００が１０％（W/W）、プロピレングリコールが３０％（W/W）、精製水が３９．９６％（W/W）となるように液剤を調整する。
（製剤例３）散剤
製造例１の化合物が４０％（W/W）、ラクトースが６０％（W/W）となるように散剤を調整する。
（製剤例４）エアゾール剤
製造例１の化合物が１０％（W/W）、レシチンが０．５％（W/W）、フロン１１が３４．５％（W/W）、フロン１２が５５％（W/W）となるようにエアゾール剤を調整する。
（試験例１）
５−アセタミド−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−２、３、４、５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（化合物Ａ）のインフルエンザ予防効果
５−６週令のＢａｌｂ／Ｃマウス（メス）をクロロホルム／エーテル（１：１）で充満した麻酔瓶の中にいれ、麻酔をかけた。麻酔マウスに生理食塩水に溶解した化合物Ａ（エステル誘導体）の溶液５０μＬを投与量が０．３μｍｏｌ／ｋｇとなるよう鼻腔内に滴下投与した。その投与から１０日あるいは７日あるいは５日あるいは３日あるいは４時間後に同様に麻酔したマウスにインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４株（1,500 plaque formation units）を感染させた。感染後２０日までマウスの生死を観察した。
【０１０５】
図１はその結果を示したもので、横軸に感染後の日数、縦軸に生存率を示した。黒四角は本発明化合物の非投与マウスの生存率プロットを示し、黒三角は10日前、黒丸は7日前、白三角は5日前、白四角は3日前、白丸は4時間前にそれぞれ本発明の化合物Ａを投与したマウスの生存率プロットを示す。
【０１０６】
結果として、非投与マウスが感染後6日までに全数が死亡するのに対し、10日前投与マウス、7日前投与マウスは全数が死亡するのに、それぞれ8日、11日を要した。5日前、3日前、4時間前投与マウスは感染後20日の時点でも生存マウスがおり、その時点での生存率はそれぞれ、５０％、８３％、１００％であった。これらの結果は、化合物Ａ（水酸基におけるエステル誘導体）が予防的投与において優れた効果を示すことを証明している。
（試験例２）
５−アセタミド−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−２、３、４、５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（化合物Ａ）を投与したマウスの肺組織における５−アセタミド−４−グアニジノ−２、３、４、５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（化合物Ｂ）の濃度の持続効果
５−６週令のＢａｌｂ／Ｃマウス（メス）をクロロホルム／エーテル（１：１）で充満した麻酔瓶の中にいれ、麻酔をかけた。麻酔マウスに生理食塩水に溶解した化合物Ａ（エステル誘導体）の¹⁴C標識体を０．３μｍｏｌ／ｋｇおよび１μｍｏｌ／ｋｇ、あるいは化合物Ｂ（活性体）の¹⁴C標識体を４μｍｏｌ／ｋｇとなるように各々鼻腔内に滴下投与した。投与後マウスの肺組織および上気道部を摘出し、液体シンチレーションカウンターおよび薄層クロマトグラフィーを用いて、72時間までの化合物Ａおよび化合物Ｂの濃度を測定した。なお、化合物Ａ及び化合物Ｂの化学構造式は下記の通りであり、化合物Ａはシアリダーゼ阻害活性を有する化合物Ｂの９位水酸基におけるエステル誘導体である。
【０１０７】
図２及び図３はその結果を示したもので、横軸に投与後の時間、縦軸に化合物濃度を示した。図２において、黒四角は化合物Ａ（エステル誘導体）を０．３μｍｏｌ/ｋｇ、黒三角は化合物Ａ（エステル誘導体）を１μｍｏｌ/ｋｇ、白丸は化合物Ｂ（活性体）を４μｍｏｌ/ｋｇ、各々投与した後の肺組織中に検出される化合物Ｂ（活性体）の濃度推移を示す。図３において、白四角は化合物Ａ（エステル誘導体）を０．３μｍｏｌ/ｋｇ、白三角は化合物Ａ（エステル誘導体）を１μｍｏｌ/ｋｇ、各々投与した後の肺組織中に検出される化合物Ａ（エステル誘導体）の濃度推移を示す。
【０１０８】
結果として、化合物Ｂ（活性体：シアリダーゼ活性を有する化合物）自体を投与すると、該化合物Ｂは速やかに肺組織から消失した。これに対して、化合物Ａ（エステル誘導体）を投与すると、化合物Ａ（エステル誘導体）は化合物Ｂ（活性体）へ速やかに変換されるとともに、化合物Ｂ（活性体）の肺組織における濃度が長期にわたり持続した。
（試験例３）
インフルエンザ予防効果
５−６週令のＢａｌｂ／Ｃマウス（メス）をクロロホルム／エーテル（１：１）で充満した麻酔瓶の中にいれ、麻酔をかけた。麻酔マウスに生理食塩水に溶解した被検化合物（化合物Ａ乃至Ｊ）の溶液５０μＬを投与量が１．０μｍｏｌ／ｋｇとなるよう鼻腔内に滴下投与した。その投与から７日後に同様に麻酔したマウスにインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４株（500 plaque formation units）を感染させた。感染後２０日までマウスの生死を観察した。
【０１０９】
結果として、化合物Ｂ、Ｇ及びＪ（活性体）を投与したマウスは、それぞれ、１１日目、１３日目、８日目に全例が死亡した。また、化合物Ｉ（エチルエステル）を投与したマウスは９日目に全例が死亡した。これに対して、化合物Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ，Ｆ及びＨ（長鎖エステル誘導体）を投与したマウスは感染後20日の時点で、それぞれ、６３％、２５％、７５％、５０％、５０％、５０％のマウスが生存した。これらの結果は、カルボキシル基における長鎖エステル誘導体が予防的投与において優れた効果を示すことを証明している。
【０１１０】
【化１６】

【０１１１】
【発明の効果】
シアリダーゼ阻害活性を有する化合物の薬理上許容されるエステル誘導体は、受容者の呼吸器へ投与されることにより、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物自体が同様に投与された場合と比較して、シアリダーゼ阻害活性を有する化合物を受容者の呼吸器組織により高濃度で長時間にわたり滞留させることができるため、インフルエンザの予防剤として極めて有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は５−アセタミド−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−２、３、４、５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（化合物Ａ）のマウスにおけるインフルエンザ予防効果を示したものである。
横軸はインフルエンザウイルス感染後の日数を示し、縦軸は生存率を示す。黒四角は化合物Ａ（エステル誘導体）の非投与マウスの生存率プロットを示し、黒三角は感染の10日前、黒丸は7日前、白三角は5日前、白四角は3日前、白丸は4時間前にそれぞれ化合物Ａ（エステル誘導体）を投与したマウスの生存率プロットを示す。
【図２】 図２は５−アセタミド−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−２、３、４、５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（化合物Ａ）を投与したマウスの肺組織における５−アセタミド−４−グアニジノ−２、３、４、５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（化合物Ｂ）の濃度の持続効果を示したものである。
横軸に投与後の時間、縦軸に化合物濃度を示した。黒四角は化合物Ａ（エステル誘導体）を０．３μｍｏｌ/ｋｇ、黒三角は化合物Ａ（エステル誘導体）を１μｍｏｌ/ｋｇ、白丸は化合物Ｂ（活性体）を４μｍｏｌ/ｋｇ、各々投与した後の肺組織中の化合物Ｂ（活性体）の濃度推移を示す。
【図３】 図３は５−アセタミド−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−２、３、４、５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸（化合物Ａ）を投与したマウスの肺組織における該化合物Ａの濃度推移を示したものである。
横軸に投与後の時間、縦軸に化合物濃度を示した。白四角は化合物Ａ（エステル誘導体）を０．３μｍｏｌ/ｋｇ、白三角は化合物Ａ（エステル誘導体）を１μｍｏｌ/ｋｇ、各々投与した後の肺組織中の化合物Ａ（エステル誘導体）の濃度推移を示す。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a preventive agent for influenza comprising, as an active ingredient, a pharmacologically acceptable ester derivative of a compound having sialidase inhibitory activity.
[0002]
[Prior art]
Influenza is an epidemic acute respiratory infection caused by infection with an influenza A or B virus. Its clinical features are characterized by symptoms such as sudden high fever and general malaise, headache, muscle pain, and joint pain, in addition to symptoms of upper respiratory tract inflammation, accompanied by a severe sensation that can force a bed of several days. Influenza repeats its epidemic every winter and is concentrated in a short period of time, resulting in a large number of millions of patients. In addition, when the elderly over 65, infants, pregnant women, and high-risk groups with various underlying diseases are affected by influenza, the risk of complications of pneumonia, hospitalization, and death is several hundred times higher than that of healthy adults. Therefore, influenza is recognized as an important disease that has a great social and economic impact from the magnitude of the patient's health damage and the scale of the epidemic.
[0003]
Influenza vaccines are conventionally used as a method for preventing influenza. However, even if the vaccine strain is different from the epidemic strain, or even if the strains match, the ability to induce defense against the body is insufficient, and the preventive effect is not always satisfactory. In addition, side effects such as redness, swelling, pain, fever, headache, chills, and malaise may occur in the vaccine recipient. In addition, there is a possibility of urticaria, rash, numbness of the oral cavity, anaphylactic shock, etc. in people who are allergic to eggs, and gelatin allergy to gelatin contained as a stabilizer in vaccines has been reported. Other side effects such as Guillain-Barre syndrome, acute encephalopathy, convulsions and purpura are also reported.
[0004]
In addition, prophylactic administration of drugs known as influenza treatment agents such as amantadine, zanamivir, and oseltamivir is also being studied, but in the respiratory tract (including lung, respiratory tract, nasal cavity and oral tissues) which are the main infection sites Since a sufficient concentration for preventing virus infection cannot be maintained, a satisfactory preventive effect has not been obtained.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
As a result of intensive investigations over many years on drugs for preventing influenza, the inventors have found that pharmacologically acceptable ester derivatives of compounds having sialidase inhibitory activity can be administered to the recipient's respiratory tract to produce sialidase inhibitory activity. Compared to the case where the compound itself having the same is administered in the same manner, the compound having sialidase inhibitory activity can be retained in the recipient's respiratory tissue at a high concentration for a long time, so it is extremely effective as a preventive agent for influenza. As a result, the present invention was completed.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present invention is the following influenza preventive and preventive method.
(1) An influenza preventive agent comprising a pharmacologically acceptable ester derivative of a compound having sialidase inhibitory activity as an active ingredient and administered to a recipient's respiratory organ.
(2) In (1), by administering a pharmacologically acceptable ester derivative of a compound having sialidase inhibitory activity to the recipient's respiratory tract, the compound having sialidase inhibitory activity is retained in the recipient's respiratory tissue. Influenza preventive agent characterized by that.
(3) In any one item selected from (1) and (2), the compound having sialidase inhibitory activity is a 2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic acid derivative, a cyclohexenecarboxylic acid derivative, a cyclohexane An influenza preventive agent which is a pentanecarboxylic acid derivative or a pyrrolidine-2-carboxylic acid derivative.
(4) In any one item selected from (1) and (2), the compound having sialidase inhibitory activity is
General formula
[0007]
[Chemical formula 5]

[0008]
[Wherein, X represents a halogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. ],
General formula
[0009]
[Chemical 6]

[0010]
[Wherein R ^b1 Represents an amino or guanidino group and R ^b2 Represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms. ],
General formula
[0011]
[Chemical 7]

[0012]
[Wherein R ^c1 Represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R ^c2 Represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, R ^c3 Represents an amino or guanidino group. ],
Or
General formula
[0013]
[Chemical 8]

[0014]
[Wherein R ^d1 Represents an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, and R ^d2 And R ^d3 Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R ^d4 Represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. ]
An influenza preventive agent, which is a compound represented by:
(5) In any one item selected from (1) to (4), the pharmacologically acceptable ester derivative has an alkanoyl ester having 6 to 20 carbon atoms or sialidase inhibitory activity at the hydroxyl group of the compound having sialidase inhibitory activity. The influenza preventive agent which is a C8 thru | or C20 alkyl ester in the carboxyl group of the compound which has.
(6) A method for preventing influenza, comprising administering a pharmacologically acceptable ester derivative of a compound having sialidase inhibitory activity to a respiratory organ of a recipient.
(7) In (6), by administering a pharmacologically acceptable ester derivative of a compound having sialidase inhibitory activity to the recipient's respiratory tract, the compound having sialidase inhibitory activity is retained in the recipient's respiratory tissue. A method for preventing influenza.
[0015]
In the above,
The “compound having sialidase inhibitory activity” refers to a compound having an action of inhibiting the function of sialidase (this enzyme is also called neuraminidase), which is an enzyme essential for the growth of influenza virus. 2-deoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminic acid derivatives described in JP-A-507068, JP-A-10-330373, PCT International Publication WO97 / 06157, WO98 / 11083 and the like; PCT Cyclohexenecarboxylic acid derivatives described in International Publication WO96 / 26933 etc .; Cyclopentanecarboxylic acid derivatives described in PCT International Publication WO96 / 33781, WO97 / 47194 etc .; PCT International Publication WO99 / 54299 Pyro described in etc. 2-carboxylic acid derivatives. Of these, compounds represented by the general formula (Ia), (Ib), (Ic) or (Id) are preferable.
[0016]
In the compound represented by the general formula (Ia),
Examples of the “halogen atom” in the definition of X include a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine or chlorine atom, and most preferably a fluorine atom.
[0017]
The “C 1-4 alkoxy group” in the definition of X is, for example, one having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy or t-butoxy group. A linear or branched alkoxy group can be mentioned, and a methoxy or ethoxy group is preferable, and a methoxy group is most preferable.
[0018]
The compound represented by the general formula (Ia) is preferably the following compound (Ia-1) or (Ia-2).
(Ia-1) A compound in which X is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
(Ia-2) A compound wherein X is a methoxy group.
[0019]
In the compound represented by the general formula (Ib),
R ^b1 In this definition, an amino group is preferred.
[0020]
R ^b2 In this definition, examples of the “alkyl group having 1 to 12 carbon atoms” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1 -Ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1 , 2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl , 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1-methyl Heptyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, 3-methyloctyl, 4-methyloctyl, 5-methyloctyl, 6-methyloctyl, 1-propylhexyl, 2-ethylheptyl, 6,6-dimethylheptyl, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloctyl 3,7-dimethyloctyl, 7,7-dimethyloctyl, undecyl, 4,8-dimethylnonyl and dodecyl groups, preferably 1-ethylpropyl group.
[0021]
A compound represented by the general formula (Ib) is preferably the following compound (Ib-1) or (Ib-2).
(Ib-1) R ^b1 Is an amino group and R ^b2 Is a 1-ethylpropyl group.
(Ib-2) R ^b1 Is a guanidino group and R ^b2 Is a 1-ethylpropyl group.
[0022]
In the compound represented by the general formula (Ic),
R ^c1 In this definition, a hydroxyl group is preferred.
[0023]
R ^c2 In this definition, examples of the “alkyl group having 1 to 8 carbon atoms” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1 -Ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1 , 2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1-methylhe Linear, such as butyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, or A branched alkyl group or a saturated cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl can be exemplified, and a 1-ethylpropyl group is preferred. .
[0024]
R ^c3 Is preferably a guanidino group.
[0025]
The compound represented by the general formula (Ic) is preferably R ^c1 Is a hydroxyl group and R ^c2 Is a 1-ethylpropyl group and R ^c3 Is a compound (Ic-1) in which is a guanidino group.
[0026]
In the compound represented by the general formula (Id),
R ^d1 Examples of the “alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms” in the definition of are, for example, vinyl, 1-propenyl, isobutenyl, isopropenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1,3-dimethyl-1-propenyl, 1-butenyl. 2-methyl-1-butenyl, 2-butenyl, 1-ethyl-1-propenyl group, preferably cis-1-propenyl, trans-1-propenyl, isobutenyl, vinyl group, Preferred are cis-1-propenyl and vinyl groups, and most preferred is cis-1-propenyl group.
[0027]
R ^d2 And R ^d3 As the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” in the definition of, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1- Ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1, Examples thereof include linear or branched alkyl groups such as 2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl groups, preferably methyl, ethyl or propyl groups. It is.
[0028]
R ^d4 Examples of the “alkyl group having 1 to 3 carbon atoms” in the definition include methyl, ethyl, propyl, and isopropyl groups, and is most preferably a methyl group.
[0029]
The compound represented by the general formula (Id) is preferably R ^d1 Is a cis-1-propenyl group and R ^d2 Is a methyl group and R ^d3 Is a propyl group and R ^d4 Is a methyl group (Id-1). In the compound (Id-1), R ^d2 And R ^d3 A compound in which the configuration of the carbon atom to which is bonded is the S configuration is known as ABT-675.
[0030]
“Pharmaceutically acceptable ester derivative” means that the hydroxyl group or carboxyl group of the compound is cleaved by a chemical or biological method such as hydrolysis in the human or animal body to produce a compound having sialidase inhibitory activity. This refers to protected ester derivatives (so-called “ester type prodrugs”). Whether such ester derivatives are used is determined by oral, nasal, nasal, pulmonary, intravenous injection, etc. in laboratory animals such as rats and mice. And then the body fluid of the animal is examined, and the compound having sialidase inhibitory activity can be detected.
[0031]
Examples of such pharmacologically acceptable ester derivatives include ester derivatives in which a hydroxyl group is modified with an aliphatic or aromatic acyl group and ester derivatives in which a carboxyl group is protected.
[0032]
Examples of the aliphatic acyl group include acetyl, propionyl, butanoyl, 2-methylpropionyl, 2,2-dimethylpropionyl (pivaloyl), pentanoyl, isopentanoyl, 2-methylbutanoyl, neopentanoyl, hexanoyl, isohexa Noyl, 4-methylpentanoyl, 3-methylpentanoyl, 2-methylpentanoyl, 3,3-dimethylbutanoyl, 2,2-dimethylbutanoyl, 2,3-dimethylbutanoyl, 2-ethylbutanoyl, Heptanoyl, 2-methylhexanoyl, 3-methylhexanoyl, 4-methylhexanoyl, 5-methylhexanoyl, 4,4-dimethylpentanoyl, octanoyl, 2-methylheptanoyl, 3-methylheptanoyl, 4- Methylheptanoyl, 5-methylheptanoyl, 6-methylheptanoyl, 2-ethylhexanoyl, 5,5-dimethylhexanoyl, nonanoyl, 3-methyloctanoyl, 4-methyloctanoyl, 5-methyloctanoyl, 6-methyloctanoyl, 2-ethylhepta Noyl, 6,6-dimethylheptanoyl, decanoyl, 3-methylnonanoyl, 8-methylnonanoyl, 3-ethyloctanoyl, 3,7-dimethyloctanoyl, 7,7-dimethyloctanoyl, undecanoyl, 4,8-dimethylnonano Yl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, pentadecanoyl, 3,7,11-trimethyldodecanoyl, hexadecanoyl, 4,8,12-trimethyltridecanoyl, 1-methylpentadecanoyl, 14-methylpenta Decanoyl, 13,13-dimethylte C2-C20 alkanoyl groups such as radecanoyl, heptadecanoyl, 15-methylhexadecanoyl, octadecanoyl, 1-methylheptadecanoyl, nonadecanoyl or icosanoyl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxy Carbonyl, butyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, s-butyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl , Dodecyloxycarbonyl, tridecyloxycarbonyl, tetradecyloxycarbonyl, pentadecyloxy Carbonyl, hexadecyl oxycarbonyl, mention may be made of heptadecyloxy carbonyl, octadecyloxycarbonyl or nonadecyl number 2 to 20 alkoxycarbonyl group having a carbon such as oxycarbonyl group. The alkyl part of these aliphatic acyl groups may have a 3- to 7-membered cyclic structure and a double or triple bond.
[0033]
Examples of the aromatic acyl group include arylcarbonyl groups having 7 to 11 carbon atoms such as benzoyl, α-naphthoyl and β-naphthoyl; 2-phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, 4-phenylbutyryl, 5- 8 to 20 carbon atoms such as phenylpentanoyl, 6-phenylhexanoyl, 7-phenylheptanoyl, 8-phenyloctanoyl, 9-phenylnonanoyl, 10-phenyldecanoyl, 10-naphthyldecanoyl groups An aralkylcarbonyl group can be mentioned. The aryl part of these aromatic acyl groups may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
[0034]
Examples of the ester residue of the ester derivative in which the carboxyl group is protected include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, and 1-ethylpropyl. Hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2- Dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1- Propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1-methyl Tilheptyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, 3-methyloctyl, 4-methyloctyl, 5-methyloctyl, 6-methyloctyl, 1-propylhexyl, 2-ethylheptyl, 6,6-dimethylheptyl, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloctyl 3,7-dimethyloctyl, 7,7-dimethyloctyl, undecyl, 4,8-dimethylnonyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3,7,11-trimethyldodecyl, hexadecyl, 4,8,12-trimethyl Tridecyl, 1-methylpentadecyl, An alkyl group having 1 to 20 carbon atoms such as 4-methylpentadecyl, 13,13-dimethyltetradecyl, heptadecyl, 15-methylhexadecyl, octadecyl, 1-methylheptadecyl, nonadecyl or an eicosyl group; Alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms having 1 or 2 double bonds in the group; alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms having 1 or 2 triple bonds in the above alkyl group; benzyl, phenethyl An aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms such as 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, 8-phenyloctyl, 10-phenyldecyl or 10-naphthyldecyl; Oxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl Pentanoyloxymethyl, hexanoyloxymethyl, octanoyloxymethyl, decanoyloxymethyl, dodecanoyloxymethyl, tetradecanoyloxymethyl, hexadecanoyloxymethyl, octadecanoyloxymethyl, 1- (acetyloxy) ethyl 1- (propionyloxy) ethyl, 1- (butyryloxy) ethyl, 1- (pentanoyloxy) ethyl, 1- (hexanoyloxy) ethyl, 1- (octanoyloxy) ethyl, 1- (decanoyloxy) 1- (2 carbon atoms) such as ethyl, 1- (dodecanoyloxy) ethyl, 1- (tetradecanoyloxy) ethyl, 1- (hexadecanoyloxy) ethyl, 1- (octadecanoyloxy) ethyl group To 20 alkanoyloxy) 1 to 3 carbon atoms Alkyl group; methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propyloxycarbonyloxymethyl, isopropyloxycarbonyloxymethyl, butyloxycarbonyloxymethyl, isobutyloxycarbonyloxymethyl, s-butyloxycarbonyloxymethyl, t-butyloxycarbonyl Oxymethyl, pentyloxycarbonyloxymethyl, 2-pentyloxycarbonyloxymethyl, 3-pentyloxycarbonyloxymethyl, isopentyloxycarbonyloxymethyl, neopentyloxycarbonyloxymethyl, cyclopentyloxycarbonyloxymethyl, hexyloxycarbonyloxymethyl , 2-hexyloxycarbonyloxymethyl, 3-hexyloxycarbo Ruoxymethyl, isohexyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, heptyloxycarbonyloxymethyl, octyloxycarbonyloxymethyl, decyloxycarbonyloxymethyl, dodecyloxycarbonyloxymethyl, tetradecyloxycarbonyloxymethyl, hexadecyloxycarbonyl Oxymethyl, octadecyloxycarbonyloxymethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (propyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- ( Butyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isobutyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (s-butyloxy) Cicarbonyloxy) ethyl, 1- (t-butyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (pentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (2-pentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (3-pentyloxycarbonyloxy) Ethyl, 1- (isopentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (neopentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (hexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (2-hexyl) Oxycarbonyloxy) ethyl, 1- (3-hexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isohexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (heptyloxycarbonyloxy) ethyl 1- (octyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (decyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (dodecyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (tetradecyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (hexadecyloxycarbonyloxy) And 1- (alkoxycarbonyloxy having 1 to 20 carbon atoms) alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms such as ethyl and 1- (octadecyloxycarbonyloxy) ethyl groups.
[0035]
The ester at the hydroxyl group is preferably an alkanoyl group having 6 to 20 carbon atoms, and among the esters at the carboxyl group, an alkyl group having 8 to 20 carbon atoms is preferred.
[0036]
“To be administered to the recipient's respiratory system” means that a pharmacologically acceptable ester derivative of a compound having a sialidase inhibitory action is administered to the recipient's respiratory system by, for example, nasal, nasal, transpulmonary or buccal administration. Reaching a tissue (tissues such as nasal cavity, respiratory tract, lungs, oral cavity).
[0037]
A pharmacologically acceptable ester derivative of a compound having sialidase inhibitory activity that has reached the respiratory tissue of the recipient is rapidly degraded by a chemical or biological method such as hydrolysis to form a compound having sialidase inhibitory activity. Converted.
[0038]
"Restoring a compound having sialidase inhibitory activity in the recipient's respiratory tissue" means respiration of the recipient when a pharmacologically acceptable ester derivative of the compound having sialidase inhibitory activity is administered to the recipient's respiratory organ. It means that the concentration of the compound having sialidase inhibitory activity in the organ tissue is maintained at a higher concentration for a long time compared to the concentration when the compound having sialidase inhibitory activity itself is administered in the same manner.
[0039]
When the compound having sialidase inhibitory activity is represented by the general formula (Ia), the pharmacologically acceptable ester derivative is preferably represented by the general formula (IIa).
[0040]
General formula
[0041]
[Chemical 9]

[0042]
[Wherein R ¹ And R ² Are the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms; ¹ Represents a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or an alkanoyloxy group having 2 to 20 carbon atoms; ^Three Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms. However, R ¹ And R ² Is a hydrogen atom and X ¹ Is a halogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, ^Three Represents an alkyl group having 8 to 20 carbon atoms. ]
In the compound represented by the general formula (IIa),
R ¹ And R ² In the definition of “C2-C20 alkanoyl group” and X ¹ The alkanoyl part of the “alkanoyloxy group having 2 to 20 carbon atoms” in the definition of is a straight chain or branched alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms, as in the definition of the ester in the hydroxyl group described above. Preferably an alkanoyl group having 6 to 20 carbon atoms, more preferably an alkanoyl group having 6 to 18 carbon atoms, still more preferably hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, tetradecanoyl, hexadecanoyl A decanoyl or octadecanoyl group;
[0043]
X ¹ The “halogen atom” and the “C 1-4 alkoxy group” in the definition of are the same as those in the definition of X described above.
[0044]
R ^Three The “alkyl group having 1 to 20 carbon atoms” in the definition of is a straight chain or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms as in the definition of the ester in the carboxyl group described above.
[0045]
R above ^Three The “alkyl group having 1 to 20 carbon atoms” of ¹ And R ² Is a hydrogen atom and X is a halogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, preferably an alkyl group having 8 to 20 carbon atoms, and more preferably 10 to 20 carbon atoms. More preferably an decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl or octadecyl group.
[0046]
R ¹ Or R ² Is an alkanoyl group having 6 to 20 carbon atoms, R ^Three Is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a hydrogen atom.
[0047]
A compound represented by the general formula (IIa) is preferably the following compound (IIa-A) or (IIa-B).
(IIa-A) R ¹ Is an alkanoyl group having 6 to 20 carbon atoms, and R ² Is a hydrogen atom and X ¹ Is a halogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and R ^Three In which is a hydrogen atom.
(IIa-B) R ¹ And R ² Is a hydrogen atom and X ¹ Is a halogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and R ^Three In which is an alkyl group having 8 to 20 carbon atoms.
[0048]
Of the compounds (IIa-A), the following compounds (IIa-A-1) to (IIa-A-6) are more preferred.
(IIa-A-1) In the compound of (IIa-A) above, R ¹ In which is an alkanoyl group having 6 to 18 carbon atoms.
(IIa-A-2) In the compound of (IIa-A) above, R ¹ Is a hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, tetradecanoyl, hexadecanoyl or octadecanoyl group.
(IIa-A-3) In the compound of (IIa-A) above, ¹ In which is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
(IIa-A-4) In the compound of (IIa-A) above, ¹ Is a methoxy group.
(IIa-A-5) In the compound of (IIa-A) above, R ¹ Is an alkanoyl group having 6 to 18 carbon atoms, and X ¹ In which is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
(IIa-A-6) In the compound of (IIa-A) above, R ¹ Is a hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, tetradecanoyl, hexadecanoyl or octadecanoyl group, and X ¹ Is a methoxy group.
[0049]
Of the compounds (IIa-B), the following compounds (IIa-B-1) to (IIa-B-6) are more preferred.
(IIa-B-1) In the above compound (IIa-B), R ^Three In which is an alkyl group having 10 to 20 carbon atoms.
(IIa-B-2) In the compound of (IIa-B) above, R ^Three Is a decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl or octadecyl group.
(IIa-B-3) In the compound of (IIa-B) above, ¹ In which is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
(IIa-B-4) In the compound of (IIa-B) above, ¹ Is a methoxy group.
(IIa-B-5) In the compound of (IIa-B) above, R ^Three A compound in which is an alkyl group having 10 to 20 carbon atoms and X is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
(IIa-B-6) In the compound of (IIa-B) above, R ^Three Is a decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl or octadecyl group, and X ¹ Is a methoxy group.
[0050]
When the compound having sialidase inhibitory activity is represented by the general formula (Ib), the pharmacologically acceptable ester derivative is preferably represented by the general formula (IIb).
[0051]
General formula
[0052]
Embedded image

[0053]
[Wherein R ^b1 Represents an amino or guanidino group and R ^b2 Represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, R ^Four Represents an alkyl group having 8 to 20 carbon atoms. ]
R ^b1 And R ^b2 Is preferably the same as in the above-mentioned compound (Ib).
[0054]
R ^Four The alkyl group having 8 to 20 carbon atoms of R 4 in the above-mentioned compound (IIa) ^Three And is preferably an alkyl group having 10 to 20 carbon atoms, more preferably a decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl or octadecyl group.
[0055]
When the compound having sialidase inhibitory activity is represented by the general formula (Ic), the pharmacologically acceptable ester derivative is preferably represented by the general formula (IIc).
[0056]
General formula
[0057]
Embedded image

[0058]
[Wherein R ^c1 Represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and R ^c2 Represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, R ^c3 Represents an amino or guanidino group and R ^Five Represents an alkyl group having 8 to 20 carbon atoms. ]
R ^c1 , R ^c2 And R ^c3 Is preferably the same as in the aforementioned compound (Ic).
[0059]
R ^Five The alkyl group having 8 to 20 carbon atoms of R 4 in the above-mentioned compound (IIa) ^Three And is preferably an alkyl group having 10 to 20 carbon atoms, more preferably a decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl or octadecyl group.
[0060]
When the compound having sialidase inhibitory activity is represented by the general formula (Id), the pharmacologically acceptable ester derivative is preferably represented by the general formula (IId).
[0061]
General formula
[0062]
Embedded image

[0063]
[Wherein R ^d1 Represents an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, and R ^d2 And R ^d3 Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R ^d4 Represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R ⁶ Represents an alkyl group having 8 to 20 carbon atoms. ]
R ^d1 , R ^d2 , R ^d3 And R ^d4 Is preferably the same as in the above-mentioned compound (Id).
[0064]
R ⁶ The alkyl group having 8 to 20 carbon atoms of R 4 in the above-mentioned compound (IIa) ^Three And is preferably an alkyl group having 10 to 20 carbon atoms, more preferably a decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl or octadecyl group.
[0065]
The compounds represented by the general formulas (IIa), (IIb), (IIc) and (IId) have an amino group or a guanidino group in the molecule, and the compound represented by the general formula (IIa) is R ^Three Since it has a carboxyl group when is a hydrogen atom, it can form a pharmacologically acceptable salt by binding with an acid or base that does not exhibit pharmacological toxicity.
[0066]
Examples of the “pharmacologically acceptable salt” include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, Inorganic acid salts such as sulfate and phosphate; Alkane sulfonate such as methane sulfonate, ethane sulfonate and trifluoromethane sulfonate; benzene sulfonate and p-toluene sulfonate Aryl sulfonates; organic acid salts such as acetate, trifluoroacetate, citrate, tartrate, oxalate, maleate; glycine, lysine, arginine, ornithine, glutamate, asparagine Amino acid salts such as acid salts; alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; Metal salts such as minium salt, iron salt, zinc salt, copper salt, nickel salt, cobalt salt; ammonium salt, t-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, ethylenediamine salt, guanidine salt, diethylamine Salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, procaine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, piperazine salt, organic amine salt such as tetramethylammonium salt, and the like, preferably lithium salt, sodium salt Alkali metal salts such as potassium salts; organic acid salts such as acetates and trifluoroacetates; or inorganic acid salts such as hydrochlorides and sulfates.
[0067]
The compounds represented by the general formulas (IIa), (IIb), (IIc) and (IId) are combined with water or a solvent by being left in the atmosphere or mixed with water or an organic solvent to form a hydrate Or a solvate may be formed.
[0068]
These pharmacologically acceptable salts, hydrates and solvates are also included in the active ingredients of the preventive agent of the present invention.
[0069]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Compounds represented by general formulas (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) and compounds represented by general formulas (IIa), (IIb), (IIc) and (IId) or pharmacologically acceptable thereof The salts to be used are JP-T-5-507068, JP-A-10-330373, PCT International Publication WO97 / 06157, WO98 / 11083; PCT International Publication WO96 / 26933; PCT International Publication WO96. / 33781, WO97 / 47194; PCT International Publication No. WO99 / 54299, etc. or a method analogous thereto.
[0070]
When an ester derivative of a compound having sialidase inhibitory activity is used as a preventive agent for influenza, it is mixed with itself or appropriate pharmacologically acceptable excipients, diluents, tablets, capsules, It can be administered by granules, powders, syrups, ointments, solutions, suspensions, aerosols, troches and the like.
[0071]
These formulations include excipients (eg, sugars such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbit; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline cellulose, Low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cellulose derivatives such as internally cross-linked sodium carboxymethylcellulose; gum arabic; dextran; pullulan; light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium aluminometasilicate Silicates such as; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; sulfates such as calcium sulfate), binders (eg For example, the above excipients; gelatin; polyvinyl pyrrolidone; tuna gorgol etc.), disintegrants (eg, the above excipients; chemically modified such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, Starch or cellulose derivatives, etc.), lubricants (eg, talc; stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate and magnesium stearate; colloidal silica; bee gum; waxes such as beeswax and gallows; boric acid; glycol Carboxylic acids such as fumaric acid and adipic acid; sodium carboxylic acid salts such as sodium benzoate; sulfates such as sodium sulfate; leucine; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic anhydride , Silicic acids such as silicic acid hydrate; starch derivatives in the above-mentioned excipients, stabilizers (for example, parahydroxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol) Alcohols such as: benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; acetic anhydride; sorbic acid, etc.], flavoring agents (eg, commonly used sweeteners, acidulants, flavors, etc.), It is produced by a known method using additives such as a suspending agent (for example, polysorbate 80, sodium carboxymethyl cellulose), a diluent, a solvent for preparation (for example, water, ethanol, glycerin, etc.).
[0072]
The influenza preventive agent of the present invention can be administered orally or parenterally, but the recipient's respiratory tissue (oral cavity, nasal cavity) in which an ester derivative of a compound having sialidase inhibitory activity is the main infection route of influenza virus. It is preferable to administer by an administration method that can be delivered to the respiratory tract, lung tissue), for example, nasal, nasal, transpulmonary, buccal administration or the like. In general, the compounds may be administered in the form of a solution or suspension or as a dry powder. Solutions and suspensions are aqueous, for example, water alone (eg, sterile or pyrogen-free water), or water and physiologically acceptable co-solvents (eg, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, eg PEG 400) in general. Such solutions or suspensions may contain other excipients such as preservatives (eg benzalkonium chloride), solubilizers / surfactants such as polysorbates (eg Tween 80, Span 80, benzalkco chloride). Nium), a buffer, an isotonicity adjusting agent (for example, sodium chloride), an absorption enhancer and a thickener. The suspension may further contain a suspending agent (for example, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose). Solutions or suspensions are applied directly to the nasal cavity or oral cavity by conventional means, for example with a dropper, pipette or spray. The formulation may be provided in a single dose or multiple dose form. In the latter case, it is desirable to provide a dose metering means. In the case of a dropper or pipette, this can be done by the patient administering an appropriate predetermined volume of solution or suspension. In the case of a nebulizer, this can be done, for example, by means of a metered atomizing spray pump. For administration to the respiratory tract or lungs, the compound is contained in a pressurized pack with a suitable propellant such as chlorofluorocarbon (CFC), eg dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane or dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. This can be done with a shaped aerosol formulation. The aerosol may also conveniently contain a surfactant such as lecithin. The dose of the drug can be controlled by providing a metering valve. Alternatively, the compound is provided in the form of a dry powder, eg, a powder mixture in which the compound is mixed with a suitable powder base such as lactose, starch, starch derivatives (eg, hydroxypropylmethylcellulose), and polyvinylpyrrolidine (PVP). Also good. Conveniently the powder carrier will form a gel in the nasal cavity. The powder composition may be provided in unit dosage forms such as capsules or cartridges made of gelatin, or blister packs from which powders may be administered by inhaler. In formulations for administration to the respiratory tract or lung, including intranasal formulations, the particle size of the compound is generally small, for example, 5 microns or less. Such a particle size is obtained by methods known in the art such as by micronization. When desired, formulations may be used that provide a sustained release of the active ingredient.
[0073]
Ester derivatives of compounds having sialidase inhibitory activity can also be used in combination with other therapeutic agents, for example anti-influenza drugs such as amantadine, rimantadine, ribavirin. The individual components of such combinations can be administered sequentially or simultaneously in the form of separate or combined pharmaceutical formulations. When the compounds of the invention are used with a second therapeutic agent that is active against the same virus, the dosage of each compound may be the same or different from the dosage used when each compound is used alone.
[0074]
Administration of the influenza preventive agent of the present invention can be carried out 1 to 7 times a week while increasing or decreasing as needed, starting in the influenza epidemic season. In other words, when fashion is imminent, places where people live together, or places where an unspecified number of people gather, such as nurseries, kindergartens, schools, companies, hospitals, nursing homes, movie theaters, libraries, concert venues If you live, work, or go to a sports spectator hall, you can increase the frequency of administration or administer in advance. Increasing the frequency of administration is, for example, administration once a day, and pre-administration is administration before or after behavior that may cause infection before the onset of influenza. .
[0075]
The amount used varies depending on the type of prophylactic agent used, the degree of influenza epidemic, the weight, age, etc. of the person to be administered, but for example, when using Compound (II), the lower limit is 0. It is desirable to administer 1 mg (preferably 1 mg) and an upper limit of 1000 mg (preferably 500 mg) to adults 1 to 7 times per week.
[0076]
The virus infection preventing effect of the influenza preventive agent of the present invention can be evaluated by the following method.
[0077]
For example, administration of the active ingredient of the present invention in the form of a solution, suspension or powder, such as nasal, nasal, pulmonary, inhalation, etc. to the respiratory organs of vertebrates such as humans, mice, rats, ferrets, pigs and birds The appropriate amount is administered according to the method. Immediately after that, the influenza virus is infected by inhalation or dripping into the nose once at an appropriate time one month later. After that, influenza symptoms such as fever, headache, general malaise, joint pain, muscle pain, cough, sputum and other respiratory symptoms, throat swabs, nasal discharge, lung lavage fluid, etc. It can be observed or measured to know the preventive effect of the influenza preventive agent of the present invention.
[0078]
Alternatively, the human respiratory tract by oral, rectal, nasal, topical (including buccal and sublingual), vaginal or parenteral (including intramuscular, subcutaneous and intravenous) or inhalation in humans in areas where influenza is endemic Create a group to administer the appropriate amount to (including passing through the nose). On the other hand, a group without administration of the compound of the present invention is created. After a certain period of time, the proportion of both groups infected with influenza and developing their symptoms can be statistically verified to know the preventive effect of the influenza preventive agent of the present invention.
[0079]
When the preventive effect is verified using a mouse, an appropriate amount of the active ingredient of the present invention dissolved in physiological saline is dropped into the nasal cavity for intranasal administration, and an appropriate time one month after that Infection with influenza virus in the same way. After the infection, the preventive effect can be known by removing the mouse lung and measuring the amount of virus in the lung. When the influenza virus used causes a lethal infection in mice, the preventive effect can be known by observing the life and death of the mice.
[0080]
Note that the method for evaluating the preventive effect is not limited to that described here.
[0081]
【Example】
The production examples, formulation examples and test examples are shown below to explain the present invention in more detail.
(Production Example 1)
5-Acetamido-4-guanidino-9-O-octanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-7-O-methyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyra No Sonic acid hydrate crystals
[0082]
Embedded image

[0083]
(1) Compound of Example 35 (i) of JP-A-10-330373, 5-acetamido-4- (N, N′-bis-t-butyroxycarbonyl) guanidino-9-O-octanoyl-2 3,4,5-tetradeoxy-7-O-methyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid diphenylmethyl (3.46 g, 4.1 mmol) was added to methylene chloride (27 ml), trifluoroacetic acid (14 ml) and stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, and then azeotropically dried three times with toluene (5 ml). The resulting oil was dissolved in ethyl acetate (10 ml). On the other hand, this solution was poured into saturated sodium bicarbonate water (50 ml), and 20% aqueous sodium carbonate solution was added to adjust the pH to 8.5. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, adjusted to pH 5.0 with hydrochloric acid (3 ml), and stirred at room temperature for 1 hour. Further, after stirring for 1 hour under ice cooling, the crystals were suction filtered and dried in vacuum at an external temperature of 50 ° C. for 10 hours. The product was left in the air for 1 day to give the title object compound as crystals. (0.97g, 51%)
Infrared absorption spectrum (KBr) νmax cm ^-1 : 3412, 2929, 2856, 1676, 1401, 1320, 1285, 1205, 1137, 722.
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 5.88 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.45 (3H, m), 4.27 (1H, dd, J = 10.0 Hz, 10.0 Hz), 4.15 (1H, m), 3.47 (2H, m), 3.42 (3H, s), 2.37 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.10 (3H, s), 1.31 (2H, m), 1.20-1.40 (8H, m ), 0.85-0.95 (3H, m).
¹³ C nuclear magnetic resonance spectrum (100MHz, CD _Three OD) δppm: 176.5, 173.7, 164.7, 158.9, 146.7, 108.7, 80.1, 78.0, 69.3, 66.8, 61.4, 52.4, 35.1, 32.8, 30.2, 30.1, 26.0, 23.7, 22.8, 14.4.
(2) The title compound was also obtained by the following method.
[0084]
Example 35 (ii) of JP-A-10-330373, 5-acetamido-4-guanidino-9-O-octanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-7-O-methyl-D- Glycero-D-galacto-non-2-enopyra No Sononic acid trifluoroacetate (3.0 g, 5.1 mmol) was subjected to reverse phase column chromatography (Cosmosil 75C18PREP, 100 g, manufactured by Nacalai Tesque) and methanol-water (0: 1, 1: 1, 2: 1). ) And elution while increasing the methanol content. The fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were suction filtered and dried under reduced pressure. The product was left in the air for 1 day to give the title object compound as crystals (1.2 g, 49%). The physical property data of the obtained compound was completely consistent with that obtained in the above (1).
(Production Example 2)
(3R, 4R, 5S) -4-Acetamide-5-amino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexene-1-carboxylic acid tetradecane
[0085]
Embedded image

[0086]
(1) Ethyl (3R, 4R, 5S) -4-acetamido-5-Nt-butoxycarbonylamino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexene-1-carboxylate
(3R, 4R, 5S) -4-Acetamide-5-amino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexene-1-carboxylate ethyl (GS4104) (compound described in WO96 / 26933) ( 600 mg, 1.92 mmol) was dissolved in dimethylformamide (3 mL), di-t-butyl dicarbonate (440 mg, 2.02 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (294 μL, 2.11 mmol) was added under ice cooling. And stirred at 0 ° C. for 1 hour.
[0087]
Ethyl acetate (30 mL) was added to the reaction solution, and saturated aqueous ammonium chloride (10 mL) was further added to separate the layers. The obtained organic phase was separated, washed with saturated brine (10 mL) and then with tap water (10 mL × 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was evaporated under reduced pressure to remove the title compound (800 mg, yield). 99%) was obtained as a white amorphous.
[0088]
Infrared absorption spectrum (CHCl _Three ) νmax: 3692, 3607, 3434, 2981, 2938, 2878, 1811, 1750, 1705, 1602, 1511, 1505, 1458, 1393, 1369, 1321 cm ^-1 ;
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl _Three ) δppm: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.46-1.56 ( 4H, m), 1.98 (3H, s), 2.25-2.33 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 17.6, 5.9 Hz), 3.33-3.38 (1H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 3.94-3.97 (1H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.79 (1H, s);
Mass spectrum (FAB) m / e: 413 ([M + H] ⁺ ).
(2) (3R, 4R, 5S) -4-Acetamide-5-Nt-butoxycarbonylamino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexene-1-carboxylic acid potassium salt
Ethyl (3R, 4R, 5S) -4-acetamido-5-Nt-butoxycarbonylamino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexene-1-carboxylate produced in Production Example 2 (1) ( 790 mg, 1.92 mmol) was dissolved in methanol (5 mL), aqueous potassium hydroxide solution (6N, 0.5 mL, 3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hr.
[0089]
The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the crude title compound. This was used in the following reaction.
[0090]
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, D ₂ O) δppm: 0.71 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (9H, s), 1.26-1.37 (2H, m), 1.38-1.48 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.10-2.18 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 17.6, 4.9 Hz), 3.37-3.42 (1H, m), 3.55-3.62 (1H, m) , 3.63-3.70 (1H, m), 4.10-4.15 (1H, m), 6.29 (1H, s).
(3) (3R, 4R, 5S) -4-Acetamide-5-Nt-butoxycarbonylamino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexene-1-carboxylic acid tetradecane
(3R, 4R, 5S) -4-Acetamide-5-Nt-butoxycarbonylamino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexene-1-carboxylic acid potassium salt produced in Production Example 2 (2) (400 mg, 0.946 mmol) was dissolved in dimethylformamide (3 mL), 1-bromotetradecane (1.12 mL, 3.70 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hr.
[0091]
The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the crude title compound.
[0092]
The resulting crude title compound was purified using silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 4: 1-2: 1, v / v) to give the title compound (430 mg, yield 78%) as white. Obtained as an oil.
[0093]
Infrared absorption spectrum (CHCl _Three ) νmax: 3434, 2963, 2928, 2872, 2855, 1705, 1525, 1511, 1503, 1465, 1438, 1393, 1368, 1322 cm ^-1 ;
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl _Three ) δppm: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.38 (25H, m), 1.42 (9H, s), 1.46-1.56 (4H, m ), 1.60-1.68 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.25-2.33 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 17.6, 5.9 Hz), 3.33-3.38 (1H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 3.94-3.97 (1H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 4.17-4.25 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.76 ( 1H, d, J = 9.8 Hz), 6.79 (1H, s);
Mass spectrum (FAB) m / e: 581 ([M + H] ⁺ );
High resolution mass spectrometry spectrum (FAB) Calcd for C ₃₃ H ₆₁ O ₆ N ₂ : 581.4530; found 581.4526 ([M + H] ⁺ ).
(4) (3R, 4R, 5S) -4-Acetamide-5-amino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexene-1-carboxylic acid tetradecanetrifluoroacetate
(3R, 4R, 5S) -4-Acetamide-5-Nt-butoxycarbonylamino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexene-1-carboxylate tetradecane prepared in Preparation Example 2 (3) ( 430 mg, 0.740 mmol) was dissolved in methylene chloride (6 mL), trifluoroacetic acid (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
[0094]
The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the crude title compound.
[0095]
The resulting crude title compound was purified using reverse phase chromatography (cosmosyl, water: methanol, 1: 0-1-1: 1-1: 8, v / v) to give the title compound (376 mg, yield). 85%) was obtained as a white amorphous.
[0096]
Infrared absorption spectrum (KBr) νmax: 3279, 3060, 2960, 2926, 2874, 2854, 2094, 1715, 1667, 1554, 1466, 1434, 1375, 1349, 1331, 1301 cm ^-1 ;
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CD _Three OD) δppm: 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.43 (25H, m), 1.46-1.60 (4H, m), 1.64-1.72 ( 2H, m), 2.03 (3H, s), 2.40-2.48 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J = 17.6, 5.9 Hz), 3.40-3.46 (1H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 4.13-4.25 (3H, m), 6.85 (1H, s);
Mass spectrum (FAB) m / e: 481 ([M + H] ⁺ );
High resolution mass spectrometry spectrum (FAB) Calcd for C ₂₈ H ₅₃ O _Four N ₂ : 481.4006; found 481.3990 ([M + H] ⁺ ).
(Production Example 3)
(3R, 4R, 5S) -4-Acetamide-5-amino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexene-1-carboxylic acid octadecane
[0097]
Embedded image

[0098]
(1) (3R, 4R, 5S) -4-Acetamide-5-Nt-butoxycarbonylamino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexene-1-carboxylic acid octadecane
(3R, 4R, 5S) -4-Acetamide-5-Nt-butoxycarbonylamino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexene-1-carboxylic acid potassium salt prepared in Preparation Example 2 (2) (400 mg, 0.946 mmol) was dissolved in dimethylformamide (3 mL), 1-bromooctadecane (1.26 mL, 3.70 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hr.
[0099]
The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the crude title compound.
[0100]
The resulting crude title target compound was purified using silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate, 4: 1-2: 1, v / v) to give the title target compound (335 mg, yield 55%) as white. Obtained as an oil.
[0101]
Infrared absorption spectrum (CHCl _Three ) νmax: 3691, 3607, 3434, 2961, 2927, 2855, 1705, 1602, 1511, 1505, 1465, 1438, 1393, 1368, 1322 cm ^-1 ;
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl _Three ) δ0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.38 (33H, m), 1.42 (9H, s), 1.46-1.56 (4H, m ), 1.60-1.68 (2H, m), 1.98 (3H, s), 2.25-2.33 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 17.6, 5.9 Hz), 3.32-3.37 (1H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.93-3.97 (1H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 5.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.69 ( 1H, d, J = 8.8 Hz), 6.79 (1H, s);
Mass spectrum (FAB) m / e: 637 ([M + H] ⁺ );
High resolution mass spectrometry spectrum (FAB) Calcd for C ₃₇ H ₆₉ O ₆ N ₂ : 637.5155; found 637.5154 ([M + H] ⁺ ).
(2) (3R, 4R, 5S) -4-Acetamide-5-amino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexene-1-carboxylic acid octadecane trifluoroacetate
Octadecane (3R, 4R, 5S) -4-acetamido-5-Nt-butoxycarbonylamino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexene-1-carboxylate prepared in Example 3 (1) ( 330 mg, 0.518 mmol) was dissolved in methylene chloride (6 mL), trifluoroacetic acid (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
[0102]
The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the crude title compound.
[0103]
The resulting crude title compound was purified using reverse phase chromatography (cosmosyl, water: methanol, 1: 0-1-1: 1: 10, v / v) to give the title compound (246 mg, yield). 73%) was obtained as a white amorphous.
[0104]
Infrared absorption spectrum (KBr) νmax: 3278, 3055, 2959, 2925, 2854, 1715, 1668, 1556, 1466, 1434, 1375, 1350, 1331, 1301 cm ^-1 ;
¹ H nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CD _Three OD) δppm: 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.43 (33H, m), 1.46-1.60 (4H, m), 1.64-1.72 ( 2H, m), 2.03 (3H, s), 2.39-2.48 (1H, m), 2.92 (1H, dd, J = 17.6, 5.2 Hz), 3.40-3.46 (1H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.96 (1H, dd, J = 11.7, 8.8 Hz), 4.12-4.25 (3H, m), 6.85 (1H, s);
Mass spectrum (FAB) m / e 537 ([M + H] ⁺ );
High resolution mass spectrometry spectrum (FAB) Calcd for C ₃₂ H ₆₁ O _Four N ₂ : 537.4632; found 537.4625 ([M + H] ⁺ ).
(Formulation example 1) Solution 1
Compound of Production Example 1 is 10% (W / W), benzalkonium chloride is 0.04% (W / W), phenethyl alcohol is 0.40% (W / W), and purified water is 89.56% ( Adjust the solution so that (W / W).
(Formulation Example 2) Solution 2
Compound of Production Example 1 is 10% (W / W), benzalkonium chloride is 0.04% (W / W), polyethylene glycol 400 is 10% (W / W), propylene glycol is 30% (W / W) ), Adjust the liquid so that the purified water is 39.96% (W / W).
(Formulation example 3) Powder
The powder is adjusted so that the compound of Production Example 1 is 40% (W / W) and lactose is 60% (W / W).
(Formulation Example 4) Aerosol
The compound of Production Example 1 is 10% (W / W), lecithin is 0.5% (W / W), Freon 11 is 34.5% (W / W), and Freon 12 is 55% (W / W). Adjust the aerosol so that.
(Test Example 1)
5-Acetamido-4-guanidino-9-O-octanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-7 -O-methyl -D-glycero-D-galacto-non-2-enopyra No Influenza preventive effect of sonoic acid (compound A)
5-6 week old Balb / C mice (female) were placed in an anesthetic bottle filled with chloroform / ether (1: 1) and anesthetized. To an anesthetized mouse, 50 μL of a compound A (ester derivative) solution dissolved in physiological saline was added dropwise into the nasal cavity so that the dose was 0.3 μmol / kg. Mice similarly anesthetized 10 days, 7 days, 5 days, 3 days or 4 hours after the administration were infected with influenza virus A / PR / 8/34 strain (1,500 plaque formation units). The mice were observed for life and death until 20 days after infection.
[0105]
FIG. 1 shows the results. The horizontal axis indicates the number of days after infection, and the vertical axis indicates the survival rate. The black squares show the survival plots of mice not administered with the compound of the present invention, the black triangles are 10 days ago, the black circles are 7 days ago, the white triangles are 5 days ago, the white squares are 3 days ago, and the white circles are 4 hours before. The survival rate plot of the mouse | mouth which administered the compound A is shown.
[0106]
As a result, the total number of non-administered mice died by 6 days after infection, whereas the total number of 10-day pre-administered mice and 7-day pre-administered mice required 8 days and 11 days, respectively. Mice that were administered 5 days, 3 days, and 4 hours before were still alive at the 20th day after infection, and the survival rates at that time were 50%, 83%, and 100%, respectively. These results demonstrate that Compound A (ester derivative at the hydroxyl group) has an excellent effect in prophylactic administration.
(Test Example 2)
5-Acetamido-4-guanidino-9-O-octanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-7 -O-methyl -D-glycero-D-galacto-non-2-enopyra No 5-Acetamide-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-7 in the lung tissue of mice administered with sonoic acid (Compound A) -O-methyl -D-glycero-D-galacto-non-2-enopyra No Sustained effect of sonoic acid (compound B) concentration
5-6 week old Balb / C mice (female) were placed in an anesthetic bottle filled with chloroform / ether (1: 1) and anesthetized. Compound A (ester derivative) dissolved in physiological saline in anesthetized mice ¹⁴ C labeled form of 0.3 μmol / kg and 1 μmol / kg, or compound B (active form) ¹⁴ Each of the C-labeled substances was administered dropwise into the nasal cavity so as to be 4 μmol / kg. After administration, the lung tissue and upper respiratory tract of the mouse were removed, and the concentrations of Compound A and Compound B were measured for up to 72 hours using a liquid scintillation counter and thin layer chromatography. The chemical structural formulas of Compound A and Compound B are as follows, and Compound A is an ester derivative at the 9-position hydroxyl group of Compound B having sialidase inhibitory activity.
[0107]
2 and 3 show the results, with the horizontal axis indicating the time after administration and the vertical axis indicating the compound concentration. In FIG. 2, black squares are administered with Compound A (ester derivative) at 0.3 μmol / kg, black triangles are administered with Compound A (ester derivative) at 1 μmol / kg, and white circles are administered with Compound B (active substance) at 4 μmol / kg. The concentration transition of the compound B (active substance) detected in the lung tissue after is shown. In FIG. 3, white squares indicate compound A (ester derivative) 0.3 μmol / kg, white triangles indicate compound A (ester derivative) 1 μmol / kg, compound A (ester) detected in lung tissue after administration. The concentration transition of the derivative) is shown.
[0108]
As a result, when Compound B (active substance: compound having sialidase activity) itself was administered, Compound B rapidly disappeared from the lung tissue. In contrast, when compound A (ester derivative) is administered, compound A (ester derivative) is rapidly converted to compound B (active substance), and the concentration of compound B (active substance) in the lung tissue is prolonged. Lasted.
(Test Example 3)
Influenza preventive effect
5-6 week old Balb / C mice (female) were placed in an anesthetic bottle filled with chloroform / ether (1: 1) and anesthetized. To an anesthetized mouse, 50 μL of a test compound solution (compounds A to J) dissolved in physiological saline was dropped into the nasal cavity so that the dose was 1.0 μmol / kg. Seven days after the administration, the similarly anesthetized mice were infected with influenza virus A / PR / 8/34 strain (500 plaque formation units). The mice were observed for life and death until 20 days after infection.
[0109]
As a result, all the mice to which compounds B, G, and J (active form) were administered died on the 11th, 13th, and 8th days, respectively. In addition, all mice that received Compound I (ethyl ester) died on the 9th day. In contrast, mice administered compounds A, C, D, E, F and H (long chain ester derivatives) were 63%, 25%, 75%, 50%, 20 days after infection, respectively. 50%, 50% of mice survived. These results demonstrate that long chain ester derivatives at the carboxyl group show excellent effects in prophylactic administration.
[0110]
Embedded image

[0111]
【The invention's effect】
A pharmacologically acceptable ester derivative of a compound having sialidase inhibitory activity is administered to the recipient's respiratory tract, so that the sialidase inhibitory activity of the compound having sialidase inhibitory activity is compared to that administered in the same manner. Can be retained in the recipient's respiratory tissue at a high concentration over a long period of time, and is therefore extremely effective as an influenza preventive agent.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows 5-acetamido-4-guanidino-9-O-octanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-7 -O-methyl -D-glycero-D-galacto-non-2-enopyra No It shows the influenza preventive effect in mice of sonic acid (Compound A).
The horizontal axis indicates the number of days after influenza virus infection, and the vertical axis indicates the survival rate. The black squares show the survival plots of mice not treated with Compound A (ester derivatives). The black triangles are 10 days before infection, the black circles are 7 days before, the white triangles are 5 days ago, the white squares are 3 days ago, and the white circles are 4 hours ago. Shows the survival plots of the mice administered with compound A (ester derivative).
FIG. 2 shows 5-acetamido-4-guanidino-9-O-octanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-7 -O-methyl -D-glycero-D-galacto-non-2-enopyra No 5-Acetamide-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-7 in the lung tissue of mice administered with sonoic acid (Compound A) -O-methyl -D-glycero-D-galacto-non-2-enopyra No This shows the sustained effect of the concentration of sonoic acid (compound B).
The horizontal axis indicates the time after administration, and the vertical axis indicates the compound concentration. Black squares indicate compound A (ester derivative) 0.3 μmol / kg, black triangles indicate compound A (ester derivative) 1 μmol / kg, white circles indicate compound B (active substance) 4 μmol / kg lung tissue after administration The concentration transition of the compound B (active substance) in it is shown.
FIG. 3 shows 5-acetamido-4-guanidino-9-O-octanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-7. -O-methyl -D-glycero-D-galacto-non-2-enopyra No 3 shows the change in the concentration of Compound A in the lung tissue of mice administered with sonoic acid (Compound A).
The horizontal axis indicates the time after administration, and the vertical axis indicates the compound concentration. White squares indicate compound A (ester derivative) 0.3 μmol / kg, white triangles indicate compound A (ester derivative) 1 μmol / kg, and change in concentration of compound A (ester derivative) in lung tissue after administration .

Claims (3)

５−アセタミド−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−２、３、４、５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸水和物結晶を有効成分として含有し、受容者の呼吸器へ投与されることを特徴とするインフルエンザ予防剤。 5-acetamido-4-guanidino-9-O-octanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-7-O-methyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosonic acid hydrate crystals An influenza preventive agent comprising as an active ingredient and administered to a recipient's respiratory organ. KBrKBr 法により、波長［νThe wavelength [ν max cmmax cm ^-1-1 ］] : 3412, 2929, 2856, 1676, 1401, 1320, 1285, 1205, 1137, 722: 3412, 2929, 2856, 1676, 1401, 1320, 1285, 1205, 1137, 722 において赤外線吸収ピークを示す５−アセタミド−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−２、３、４、５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸水和物結晶を有効成分として含有し、受容者の呼吸器へ投与されることを特徴とするインフルエンザ予防剤。4-Acetamido-4-guanidino-9-O-octanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-7-O-methyl-D-glycero-D-galacto-non-2-enopyranosone An influenza preventive agent comprising an acid hydrate crystal as an active ingredient and administered to a recipient's respiratory organ. 請求項１又は２に記載の５−アセタミド−４−グアニジノ−９−Ｏ−オクタノイル−２、３、４、５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸水和物結晶を受容者の呼吸器へ投与されることにより、５−アセタミド−４−グアニジノ−２、３、４、５−テトラデオキシ−７−Ｏ−メチル−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−ノン−２−エノピラノソン酸を受容者の呼吸器組織に滞留させることを特徴とするインフルエンザ予防剤。  5. Acetamide-4-guanidino-9-O-octanoyl-2,3,4,5-tetradeoxy-7-O-methyl-D-glycero-D-galacto-non-2 according to claim 1 or 2. Administration of enopyranosonic acid hydrate crystals to the recipient's respiratory tract to give 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradeoxy-7-O-methyl-D-glycero-D -Influenza preventive agent characterized by retaining galacto-non-2-enopyranosonic acid in a recipient's respiratory tissue.

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