JP4204069B2 - 抗細菌用途のアザ二環式カルバモイルオキシムチリン誘導体 - Google Patents

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    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
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    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
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Description

本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物および医学的治療におけるそれらの使用、特に、抗細菌治療におけるそれらの使用に関する。
式（Ｉ）の化合物であるプレウロムチリン（Pleuromutilin）は天然に存在する抗生物質であり、抗マイコプラズマ活性および中程度の抗細菌活性を有する。
１４位のグリコール酸エステル部分をＲ−Ｘ−ＣＨ2−ＣＯ2−に置換することにより、その抗微生物活性を改善できることが、今回示された（式中、Ｒは脂肪族または芳香族部分であり、ＸはＯ、Ｓ、またはＮＲ’である）（H Egger and Reinshagen, J Antibiotics, 1976, 29, 923）。式（２）の化合物であるチアムリン（Tiamulin）は脊椎動物の抗生物質として用いられており、このタイプの誘導体の１つである（G Hogenauer in Antibiotics, Vol. V, part 1, ed. F E Hahn, Springer-Verlag, 1979, p. 344）。
Figure 0004204069
本願において、文献において広く用いられている非慣用的な番号付けシステムを使用する。
我々は、１４−Ｏ−カルバモイル基を含むある種の新規プレウロムチリンアナログもまた、改善された抗微生物特性を有することを見いだした。
したがって、本発明は、その最も広い態様において、カルバモイル基のＮ原子がアザ二環式（azabicyclic）部分を包含する基によってアシル化されている、ムチリン（mutilin）または１９，２０−ジヒドロムチリンの１４−Ｏ−カルバモイル誘導体を提供する。
より詳細には、本発明は、一般式（３）：
Figure 0004204069
［式中、Ｒ1はビニルまたはエチルであり、
Ｒ2は基Ｒ3、Ｒ4ＣＨ2−、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨ−であり、ここにＲ3およびＲ4はアザ二環式環システムであるか、あるいはＲ5およびＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒になってアザ二環式システムを形成する］で示される化合物を提供する。
アザ二環式環システムは、橋頭堡（bridgehead）または非橋頭堡環炭素原子を介して結合しており、１個の橋頭堡窒素原子を単一の異種環原子として含んでいる、架橋または縮合非芳香族環システムである。該環システムは、各環に５個ないし１０個の原子を含み、３個までの置換基により炭素上で置換されていてもよい。適当な置換基はアルキル、アルキルオキシ、アルケニルおよびアルケニルオキシを包含し、それぞれは橋頭堡または非橋頭堡炭素原子のいずれかにより担持されていてもよい。さらに、橋頭堡窒素原子は酸素により置換されてＮ−オキシドを形成してもよく、あるいはアルキルにより置換されて４級カチオンを形成してもよい。対イオンはクロライドまたはブロマイドのごときハロゲン化物イオンであってもよく、好ましくはクロライドである。
アザ二環式環システムは、例えば、式（Ｉ）：
Figure 0004204069
［式中、Ｒ7は１個またはそれ以上の存在してもよい上記置換基であり、ａ、ｂおよびｃのそれぞれは０ないし４の間であり、１の環が５個ないし１０個の環原子を有する］によって表すことができる。さらに、アザ二環式環システムは１個またはそれ以上の二重結合を含んでいてもよい。
特別なアザ二環式基はアザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［４．４．０］デシル、キヌクリジニル、アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、およびアザビシクロ［３．３．１］ノニ−５−イル（non-5-yl）を包含する。
本明細書の用語、アルキルおよびアルケニル基は、６個までの炭素原子を含み、アリール、ヘテロサイクリル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキルチオ、アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、アリール（Ｃ1-6）アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−（ＣＣ1-6）アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシおよびそのエステル、ヒドロキシ、およびハロゲンからなる群より選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよい、直鎖状および分枝状の基を包含する。
本明細書の用語、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、３個ないし８個の環炭素原子を有し、アルキルおよびアルケニル基で上記のごとく置換されていてもよい基を包含する。
本明細書の用語、「アリール」は、各環において適当には４個ないし７個、好ましくは５個または６個の環原子を含み、各環が未置換であってもよく、あるいは例えば３個までの置換基により置換されていてもよい、単環および縮合環を意味する。
縮合環システムは脂肪族環を包んでもよく、芳香族環を１個だけ含む必要がある。
適当なアリール基はフェニルおよび１−ナフチルまたは２−ナフチルのごときナフチルを包含する。
適当には、フェニルおよびナフチルを包含するアリール基は、５個まで、好ましくは３個までの置換基により置換されていてもよい。適当な置換基はハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アシルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルカルバモイル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル（Ｃ1-6）アルキルを包含する。さらに、２個の隣り合った環炭素原子が（Ｃ3-5）アルキレン鎖により結合されてカルボサイクリック環を形成してもよい。
本明細書の用語、「ヘテロサイクリル」および「ヘテロサイクリック」は、適当には、特記しないかぎり、各環において４個までの異種原子を含む、芳香族および非芳香族の、単環式および縮合環式の環を包含し、各異種原子は酸素、窒素、窒素およびイオウから選択され、環は未置換であってもよく、あるいは例えば３個までの置換基により置換されていてもよい。適当には、各ヘテロサイクリック環は４個ないし７個の、好ましくは５個または６個の環原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環システムはカルボサイクリック環を含んでもよく、ヘテロサイクリック環を１個だけ含む必要がある。
好ましくは、ヘテロサイクリル基に対する置換基は、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｎ−（Ｃ1-6）アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、アリール、オキシ基、ウレイド、グアニジノ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）アルキルチオ、（Ｃ1-6）アルキルスルフィニル、（Ｃ1-6）アルキルスルホニル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリルＣ1-6）アルキルから選択される。
さらなる態様において、本発明は、本発明化合物の製造方法を提供し、該方法は、式（４）［式中、Ｘは水素、またはアシル基のごときヒドロキシル保護基である］で示される化合物、または式（５）で示される化合物を、式Ｒ3ＣＯＮＣＯ、Ｒ4ＣＨ2ＣＯＮＣＯまたはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨＣＯＮＣＯで示されるイソシアン酸アシルと反応させることを含む。
Figure 0004204069
イソシアン酸アシルの製造方法は文献に記載されている。例えば、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンのごとき不活性溶媒中で、酸塩化物（Ｒ3ＣＯＣｌ、Ｒ4ＣＨ2ＣＯＣｌ、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨＣＯＣｌ）をシアン酸銀（例えば、Murdock and Angier in J. Org. Chem., 1962, 27, 3317に記載）、イソシアン酸トリ−ｎ−ブチルすず（例えば、Akteries and Jochims, Chem. Ber., 1986, 119, 83に記載）、またはイソシアン酸トリメチルシリル（例えば、Sheludyakov et al., J. Gen. Chem. USSR, 1977, 2061-2067に記載）と反応させることにより；あるいは不活性溶媒中で１級アミド（Ｒ3ＣＯＮＨ2、Ｒ4ＣＨ2ＣＯＮＨ2、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨＣＯＮＨ2）、またはそのＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）誘導体を、塩化オキサリルまたはホスゲンと反応させることにより（例えば、Speziale and Smith, J. Org. Chem., 1962, 27, 3742; Kozyukov, et al., Zh. Obshch Khim, 1983, 53, 2155に記載のごとく）、イソシアン酸アシルを製造してもよい。
我々は、イソシアン酸アシルの生成および反応を、便利には、１つのプロセスで行うことができることを見いだした。典型的には、このことは、不活性溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン）中、シアン酸銀および３級塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン）、通常にはトリエチルアミンの存在下で（４）または（５）を酸塩化物（アザ二環式部分の酸付加塩として、通常には塩酸塩として）と反応させることを含む。
より詳細には、１の態様において、本発明は、式（３）の化合物の製造方法を提供し、該方法は、シアン酸銀およびトリエチルアミンのごとき塩基の存在下で式（４）の化合物を、式Ｒ3ＣＯＣｌ、Ｒ4ＣＨ2ＣＯＣｌ、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨＣＯＣｌで示される化合物と反応させ（Ｒ3からＲ6までのそれぞれを適当な場合には保護する）、ついで、下記工程：
・１１位において基Ｘを脱保護してヒドロキシル基を生じさせる
・Ｒ3からＲ6までの保護された基を脱保護する
・１のＲ3からＲ6までの基を別のＲ3からＲ6までの基に変換する
・１２位においてビニル基を水素化してエチル基を生成させる
の１つまたはそれ以上を所望の順序で行うことを含む。
既知化合物ムチリン（式（４）においてＸ＝Ｈ）の１４−ヒドロキシルにおける反応により式（３）の化合物を製造することは可能であるが、実際には、１１−ヒドロキシルが保護された中間体を用いるのが望ましい。
式（４）の適当な化合物は１１−Ｏ−アシルムチリン誘導体、例えばムチリン１１−アセテート（式（４）においてＸ＝Ａｃ）（A J Birch, C W Holzapfe, R W Richards, Tetrahedron（Suppl.）, 1966, 8, Part II, 359）またはムチリン１１−ジクロロアセテートまたはムチリン１１−トリフルオロアセテートを包含する。１４−Ｏ−カルバモイル誘導体の生成後、選択的加水分解により（例えば、ＭｅＯＨ中ＮａＯＨを用いて）１１−Ｏ−アシル基を除去してもよい。
もう１つの態様において、本発明は、式（３）の化合物の製造方法を提供し、該方法は、シアン酸銀およびトリエチルアミンのごとき塩基の存在下で式（５）の化合物を、式Ｒ3ＣＯＣｌ、Ｒ4ＣＨ2ＣＯＣｌ、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨＣＯＣｌで示される化合物と反応させ（Ｒ3からＲ6までのそれぞれを適当な場合には保護する）、ついで、下記工程：
・生成物を酸で処理して式（３）の化合物を得る
・Ｒ3からＲ6までの保護された基を脱保護する
・１のＲ3からＲ6までの基を別のＲ3からＲ6までの基に変換する
・１２位においてビニル基を水素化してエチル基を生成させる
の１つまたはそれ以上を所望の順序で行うことを含む。
式（５）は（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（H Berner, G Schulz and H Schneider, Tetrahedron, 1980, 36, 1807）である。１４−カルバメート生成後、ジオキサン中における濃塩酸またはLukas試薬（ＺｎＣｌ2で飽和した濃塩酸）での処理により中間体を（３）に変換してもよい。
１９，２０−ジヒドロアナログ（Ｒ1＝Ｅｔである式（３）の化合物）の製造には、式（４）または（５）の化合物のカルバモイル化の前または後に、酢酸エチル、エタノール、ジオキサン、またはテトラヒドロフランのごとき溶媒中におけるパラジウム触媒上での水素化によりビニル基Ｒ1を還元することができる。
適当なヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ保護基は当該分野においてよく知られたものであり、慣用的条件下において分子の残りの部分を破壊することなく除去できるものである。ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護しうる方法ならびに得られた保護誘導体の開裂方法についてのわかりやすい説明は、例えば″Protective Groups in Organic Chemistry″（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991）にある。特に適当なヒドロキシ保護基は、例えばトリアルキルシリルのごときトリオルガノシリル基および例えばアセチル、アリルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルのごときオルガノカルボニルおよびオルガノオキシカルボニル基を包含する。特に適当なカルボキシ保護基はアルキルおよびアリール基、例えばメチル、エチルおよびフェニルを包含する。特に適当なアミノ保護基はアルコキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニルを包含する。
式（４）の中間体（例えばＸ＝アセチル）を用いる場合、便利には、基Ｘを脱保護するのと同時に塩基感受性保護基を除去してもよい。式（５）の中間体を用いる場合、便利には、化合物（５）を化合物（３）に変換するのと同時に酸感受性保護基を除去してもよい。
本発明化合物中に存在するアザ二環式環システムはキラル中心を含んでいてもよく、それゆえ、式（３）の化合物はジアステレオマー混合物または単一ジアステレオマーを含む。ラセミアザ二環式出発物質を用いて合成したかかるジアステレオマー混合物を分離することにより、あるいは光学的に純粋なアザ二環式出発物質を用いる合成により式（３）の単一ジアステレオマーを製造してもよい。
本発明化合物は結晶性または非結晶性形態であってよく、結晶性の場合、水和または溶媒和されていてもよい。本発明化合物のいくつかが有機溶媒から結晶化または再結晶化される場合、結晶化溶媒が結晶性生成物中に存在していてもよい。本発明はかかる溶媒和物を包含する。同様に、本発明化合物のくつかは、水を含有する溶媒から結晶化または再結晶化できる。かかる場合、において、水和水が結晶性生成物中に存在していてもよい。本発明は、化学量論的水和物ならびに凍結乾燥のごときプロセスにより生じうる種々の量の水を含む化合物を包含する。
適当には、本発明化合物は実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも純度５０％、適当には少なくとも純度６０％、有利には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、より好ましくは少なくとも純度９５％、特別には少なくとも純度９８％で提供され、すべてのパーセント値は重量／重量で計算される。不純またはあまり純粋でない形態の本発明化合物を、例えば、医薬用途に適するより純粋な形態の同じ化合物または関連化合物（例えば、対応誘導体）の製造に用いてもよい。
また本発明は、本発明化合物の医薬上許容される塩および誘導体を包含する。置換基の１つが酸性または塩基性の基を担持している場合、塩の生成が可能である。慣用的方法での塩交換により塩を得てもよい。
アザ二環式部分の酸付加塩は医薬上許容されるものであっても、医薬上許容されないものであってもよい。後者の場合、かかる塩は式（３）の化合物の単離および精製に有用であるかまたはその中間体であり、引き続き医薬上許容される塩または遊離塩基に変換されるであろう。医薬上許容される酸付加塩は、Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19により記載されたものを包含する。適当な塩は塩酸塩、マレイン酸塩、およびメタンスルホン酸塩を包含し、特に塩酸塩を包含する。
式（３）の化合物が遊離カルボキシ部分を含む場合、式（３）の化合物は両性イオンを形成しうる。
本発明化合物およびそれらの医薬上許容される塩または誘導体は抗微生物特性を有し、動物、特にヒトおよび家畜動物（農業用動物を包含）を包含する哺乳動物における微生物感染の治療に有用である。本発明化合物を、例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピダーミス（Staphylococcus epidermis）、エンテロコッカス・ファエカリス（Enterococcus faecalis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Streptococcus agalactiae）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Streptococcus pneumoniae）、ヘモフィルスｓｐ．（Haemophilus sp.）、ネイセリアｓｐ．（Neisseria sp.）、レギオネラｓｐ．（Legionella sp.）、クラミジアｓｐ．（Chlamydia sp.）、モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）、マイコプラズマ・ニューモニアエ（Mycoplasma pneumoniae）、およびマイコプラズマ・ガリセプチクム（Mycoplasma gallisepticum）を包含するグラム陽性およびグラム陰性細菌およびマイコプラズマにより引き起こされる感染の治療に用いてもよい。
本発明は、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒になった式（３）の化合物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
また本発明は、動物、特にヒトおよび家畜動物における微生物感染の治療方法を提供し、該方法は、式（３）の化合物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される誘導体を治療が必要な対象に投与することを含む。
さらに本発明は、微生物感染の治療に使用する医薬組成物の製造における本発明化合物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明化合物および組成物を、他の抗生物質と同様に、ヒトの医薬または獣医学的医薬における使用に適した便利な方法での投与のために処方してもよい。
本発明化合物および組成物を、例えば、経口、局所または非経口のごとき経路による投与用に処方してもよい。例えば、組成物を錠剤、カプセル、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、クリーム、シロップ、または液体調合品、例えば、溶液または懸濁液の形態にしてもよく、それらを経口用または注射もしくは輸液により非経口投与用の滅菌形態に処方してもよい。
経口投与用錠剤およびカプセルは１回分の剤形であってもよく、例えば結合剤（例えば糖蜜、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）；充填剤（例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）；成形滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）；崩壊剤（例えばバレイショデンプン）；ならびに医薬上許容される湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のごとき慣用的な賦形剤を含有していてもよい。通常の製薬慣習においてよく知られた方法に従って錠剤をコーティングしてもよい。
経口液体調合品は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または別の適当な担体で復元される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調合品は、例えば懸濁化剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油）；乳化剤（例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアガム）；非水性担体（食用油を包含）（例えばアーモンド油、油性エステル（例えばグリセリン）、プロピレングリコール、またはエチルアルコール）；保存料（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；必要ならば慣用的な香料および着色料を包含する慣用的な添加物を含有していてもよい。
局所投与用の本発明組成物は、例えば軟膏、クリーム、ローション、目の軟膏、点眼液、点耳液、点鼻液、鼻スプレー、含浸包帯、およびエアロゾルの形態であってもよく、例えば、保存料、薬剤の浸透を促進する溶媒、ならびに軟膏およびクリーム中の緩和剤を包含する適当な慣用的添加物を含有していてもよい。かかる局所処方は、適合する慣用的担体、例えばクリームまたは軟膏基材、およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は阿呆法の約１ないし９８重量％を占めてもよく、より通常には、処方の約８０重量％までを占めるであろう。
本発明組成物を坐薬として処方してもよく、坐薬は慣用的な坐薬基材、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含有していてもよい。
非経口投与用の本発明組成物は、便利には、液体の１回分の剤形であってもよく、これを化合物および滅菌担体（水が好ましい）を用いて製造してもよい。担体および濃度にもよるが、化合物を担体に懸濁または溶解できる。溶液の製造において、化合物を注射用水に溶解し、フィルター滅菌し、ついで適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、ついで、密封することができる。有利には、例えば局所麻酔剤、保存料、および緩衝化剤を包含する慣用的添加物を担体に溶解することができる。溶液の安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後凍結して、減圧下で水分を除去してもよい。ついで、得られた凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、注射用水を添付して供給して使用前に液体を復元するようにしてもよい。化合物を溶解せずに懸濁し、濾過によっては滅菌を行わないこと以外は実質的に同じ方法で非経口懸濁液を製造してもよい。化合物をエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌し、ついで滅菌担体に懸濁してもよい。有利には、界面活性剤または湿潤剤をかかる懸濁液に含有させて化合物の均一な分散を容易ならしめる。
適当には、本発明化合物または組成物を、抗微生物的に有効な量として患者に投与することができる。
投与方法にもよるが、適当には、本発明組成物は０．１重量％、好ましくは１０ないし６０重量％（組成物の全重量を基準として）の本発明化合物を含有していてもよい。
適当には、本発明化合物を、１．０ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重の１日の用量で患者に投与してもよい。ヒト成人（体重約７０ｋｇ）の場合、５０ないし３０００ｍｇ、例えば約１５００ｍｇの本発明化合物を１日に投与してもよい。適当には、成人ヒトへの用量は１日に５ないし２０ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、通常の臨床慣習に従って高用量または低用量を用いてもよい。
本発明組成物を１回分の剤形として提供する場合、適当には、各１回分は２５ないし１０００ｍｇ、好ましくは５０ないし５００ｍｇの本発明化合物を含有していてもよい。
下記実施例は本発明を説明する。
プレウロムチリンアナログの命名についての注意
実施例において、ＩＵＰＡＣ系統名（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ）−３，６−ジヒドロキシ−２，４，７，１４−テトラメチル−４−ビニル−トリシクロ［５．４．３．０1,8］テトラデカン−９−オンを有する化合物（ａ）を、慣用名でムチリンと称すこととし、H Berner, G Schulz, and H Schneider, Tetrahedron, 1981, 37, 915-919により記載された番号付けシステムを用いる。
Figure 0004204069
同様に、系統名（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｒ，１４Ｒ）−６−ヒドロキシ−９−メトキシ−２，４，７，１４−テトラメチル−４−ビニル−トリシクロ［５．４．３．０1,8］テトラデカン−３−オンを有する化合物（ｂ）を、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリンと称し；系統名（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，４，７，１４−テトラメチル−９−オキソ−４−ビニル−トリシクロ［５．４．３．０1,8］テトラデク−６−イルエステルを有する化合物（ｃ）を、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステルと称す。
Figure 0004204069
実施例１ （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
工程１ （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン１４−エステル
ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例８７、工程３に記載の方法を用いて、キヌクリジン−４−カルボン酸塩酸塩（Helvetica Chimica Acta, 1974, 57, 2332）（２３０ｍｇ）および（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（３３０ｍｇ）を標記化合物に変換し、白色泡状物質として得た（１６０ｍｇ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、１．９０（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，７．４Ｈｚ），３．１０（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，７．４Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．７Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．５，１０．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ブロード ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ+）。
工程２ （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例８７、工程４に記載の方法を用いて、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン１４−エステル（１４０ｍｇ）を標記化合物に変換し、白色固体として得た（８６ｍｇ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、０．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．７Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．６８（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，７．３Ｈｚ），２．９３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，７．３Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０，６．６Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．３Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．３，１１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ+）。
実施例２ （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩
（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル（７１ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）／１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に添加し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．２ｍｌ）を添加した。溶媒を減圧蒸発させることにより溶液を約１ｍｌにまで濃縮し、トルエン（５ｍｌ）を添加して白色沈殿を得た。沈殿を濾過により集め、トルエン（２ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（７９ｍｇ）；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）特に、０．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２，７．５Ｈｚ），３．４２（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．２，７．５Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．１Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．５，１１．１Ｈｚ）。
実施例３ （１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
工程１ （１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボニル）−カルバミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン１４−エステル
ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例８７、工程３に記載の方法を用いて、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボン酸塩酸塩（Chemical Abstracts, 1989, 110, 95016）（７００ｍｇ）および（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（１ｇ）を標記化合物に変換し、白色固体として得た（３３０ｍｇ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、２．０５（４Ｈ，ｍ），２．７２（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．６Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．５，１１．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ+）。
工程２ （１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例８７、工程４に記載の方法を用いて、（１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボニル）−カルバミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン１４−エステル（３００ｍｇ）を標記化合物に変換し、白色固体として得た（２５０ｍｇ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、２．２８（４Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ブロード ｓ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７，３，１．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４８６（Ｍ+）；元素分析Ｃ28Ｈ42Ｎ2Ｏ5として計算値４８６．３０９４、実測値４８６．３０８５。
実施例４ ｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝カルバミン酸ムチリン１４−エステル
工程１ ｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン１４−エステル
（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（４９０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を、乾ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の塩化（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル（２８０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびシアン酸銀（５５０ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）と混合した。トリエチルアミン（０．２０ｍｌ，１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間、減光下かつアルゴン雰囲気下で反応物を撹拌した。混合物をKieselguhrで濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２回）、ついでブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、ジクロロメタン中４％（９：１メタノール：アンモニア（３５％））で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行って標記化合物を得た（２７６ｍｇ，３８％）；ｎmax（ＣＨ2ＣＨ2）３３８３，２９８１，１７８０，１７４９，１６９８，１４６０および１３７４ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５００（Ｍ+）。元素分析Ｃ29Ｈ44Ｎ2Ｏ5として計算値５００．３２５０、実測値５００．３２４８。
工程２ ｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝カルバミン酸ムチリン１４−エステル
ジオキサン（３ｍｌ）中の工程１の生成物（２６０ｍｇ，０．５２ｍｍｌ）を濃塩酸（３ｍｌ）で処理し、反応物を室温で３０分撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで２回洗浄した。水相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、生成物をジクロロエタン中に抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮して標記化合物を得た（１８７ｍｇ，７４％）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）３３８６，２９６２，１７８２，１７３５，１６９９および１４６７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）０．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｓ）および１．４２（３Ｈ，ｓ）を包含する１．０５〜３．１２（２９Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．０Ｈｚ，交換），５．０３〜５．１２（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．７，１１．１Ｈｚ），１０．４０（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ+）。
実施例５ ｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボニル｝−カルバミン酸１４−デオキシ−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン１４−エステル
１：１ エタノール：テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボニル｝カルバミン酸ムチリン１４−エステル（９５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上１０％パラジウム（９０ｍｇ）を用いて１２時間水素添加した。溶液をセライトで濾過し、溶媒を減圧蒸発させて標記化合物を得た（８５ｍｇ，８７％）；ｎmax（ＫＢｒ）３４２１，２９５７，１７７２，１７３３，１７０２および１４６４ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）特に、０．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．１Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．９Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），１０．５３（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４８８（Ｍ+）。元素分析Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ5として計算値４８８．３２５０、実測値Ｍ+，４８８．３２５６。
実施例６ （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸１４−デオキシ−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン１４−エステル
２：１ テトラヒドロフラン：エタノール（３０ｍｌ）中の（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を炭素上１０％パラジウム（９０ｍｇ）を用いて１時間水素添加した。溶液をセライトで濾過し、溶媒を減圧蒸発させて標記化合物を得た（９０ｍｇ，９０％）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）２９６０，１７８２，１７３３，１７１６および１４７９０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、０．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．６Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．９Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｂｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ+）。元素分析：Ｃ29Ｈ46Ｎ2Ｏ5として計算値５０２．３４０７、実測値Ｍ+，５０２．３４１１。
実施例７ （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
工程１ （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル）−カルバミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン１４−エステル
ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例１６１に記載の方法により、キヌクリジン−３−カルボン酸をその酸塩化物塩酸塩に変換した。ついで、ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例１６１に記載されている方法により、この酸塩化物を（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（１．００２ｇ）と反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー後に標記化合物を無色泡状物質として得た（１．１１６ｇ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ+）。
工程２ （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）中の工程１の生成物（１．１３ｇ）を濃塩酸（５ｍｌ）とともに室温で７時間撹拌した。ついで、溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した。有機溶液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて粗生成物を得た。ジクロロメタン中０〜２０％９：１メタノール／３５％アンモニア溶液のグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物を白色固体として単離した（０．３４０ｇ）。２種のジアステレオマーの混合物であるこの固体を熱酢酸エチルで消化し、得られた白色固体を濾過により集めて標記化合物の一方の純粋なジアステレオマーを得た（０．１４０ｇ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、０．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），２．７０〜３．１０（５Ｈ，ｍ），３．２０〜３．４２（３Ｈ，ｍ），５．１５〜５．４０（２Ｈ，ｄｄｄ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．９５，１７．４Ｈｚ）および７．４０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ+）。母液は標記化合物の他のジアステレオマーを多く含んでいた（０．２００ｇ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、０．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），２．１２〜２．４（３Ｈ，ｍ），２．７０〜３．１０（５Ｈ，ｍ），３．２４〜３．４２（３Ｈ，ｍ），５．１５〜５．４５（２Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．０，１７．３５Ｈｚ）および７．４０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ+）。
実施例８ ｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩
アセトン（１００ｍｌ）中の｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル（１．０ｇ；２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル（４．２ｍｌ；４．２０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＨＣｌで処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して標記化合物を白色個体（１．０２ｇ，９５％）として得た；ｎmax（ＫＢｒ）３４２１，２９２４，１７７２，１７３４，１７０４および１４６５ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）、特に、０．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１６．７，１１．１Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．５，１１．１Ｈｚ）。
実施例９ （１−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
工程１ （１−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボニル）−カルバミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のラセミ体の塩化１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボニル塩酸塩（４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（６６８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびシアン酸銀（６００ｍｇ）の撹拌されている混合物にトリエチルアミン（０．５８ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで濾過し、濾液を蒸発乾固させた。３５％アンモニア溶液：メタノール：ジクロロメタン１：９：９０で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して標記化合物を白色固体（４８０ｍｇ）として得た。
Ｒｆ０．１；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、７．４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０），３．２１（３Ｈ，ｓ），２．７５〜３．０（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５１５（３０％，ＭＮＨ4 +），ｍ／ｚ５５６（１００％，Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ+）。
工程２ （１−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
工程１の生成物（４８０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍｌ）に溶解し、アイスバスで冷却しながら濃塩酸（２．５ｍｌ）をゆっくりと添加した。透明溶液を室温で４時間撹拌し、ついで、水で希釈し、炭酸ナトリウムを添加することにより塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて粗生成物を得て、これを３５％アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン１:９:９０で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物の２種のジアステレオマーを白色固体として得た（２７４ｍｇ，５８％）；Ｒｆ０．０８；ｎmax（ＣＨＣｌ3）２９６２，１７７２，１７３６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、７．５８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７，１１），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），５．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１，１．２５），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７，１．２５），３．３６（１Ｈ，ｂｒ），３．０８〜３．２（１Ｈ，ｍ），２．７〜３．０５（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０１（１００％，ＭＨ+），ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９９（１００％，Ｍ−Ｈ-）。
実施例１０ （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
工程１ （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボニル）−カルバミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン１４−エステル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のラセミ体の塩化１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボニル塩酸塩（約３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（５０１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびシアン酸銀（２２５ｍｇ）の撹拌されている混合物にトリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで濾過し、濾液をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ついでブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて粗生成物を得て、これを、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン１：１で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を無色ゴム状物質として得た（２２０ｍｇ）。Ｒｆ０．１２。
工程２ （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
工程１の生成物（２００ｍｇ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、アイスバスで冷却しながら濃塩酸（２ｍｌ）をゆっくりと添加した。透明溶液を室温で３時間撹拌し、ついで、水で希釈し、重炭酸ナトリウムを添加することにより塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて粗生成物を得て、これを、クロロホルム中５％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の２種のジアステレオマーを白色泡状物質（１３５ｍｇ，６９％）として得た；Ｒｆ０．０８；ｎmax（ＣＨＣｌ3）３３０９，２９４６，１７８０，１７３５，１７１３ｃｍ-1；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０１（２２％，ＭＨ+），ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９９（１００％，Ｍ−Ｈ-）。
実施例１１
｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
工程１ ｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン１４−エステル
（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチル（２．０ｇ，I. F. Cottrell, D. Hands, D. J. Kennedy, K. J. Paul, S. H. B. Wright and K. Hoogsteen, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1991, 109-1097）を濃塩酸に溶解し、５時間還流下で加熱した。冷却後、溶液を減圧蒸発させ、残渣をトルエンから再蒸発（３回）させた。五酸化リンで乾燥させ、冷酢酸エチル／メタノールで粉砕して、（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸塩酸塩を得た（１．２ｇ）。
ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例１６１の工程１のプロセスを用いて、（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸塩酸塩
（８９０ｍｇ）および（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（１．６７ｇ）を標記化合物に変換し、これを無色固体として得た（１．２８ｇ，５１％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．３Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．７Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．０Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．５，１０．７Ｈｚ），７．７５〜７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｅｘｃｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ+）。
工程２ ｛（３Ｒ，４ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エスエル
ジオキサン（５ｍｌ）中の工程１の生成物（５０１ｍｇ）を濃塩酸（５ｍｌ）で処理し、反応物を室温で３時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、生成物をクロロホルム中に抽出した。有機相を水、ついで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した。残渣を、クロロホルム／メタノール／３５％アンモニア水溶液（２０：１：０．１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色固体として得た（３８０ｍｇ，７８％）。
［α］D 20−８．０°（ｃ．０．５；ＥｔＯＨ）；ｎmax（ＣＨ2Ｃｌ2）３３８６，２９６２，１７８２，１７３５，１６９９および１４６７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．０Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．３，１１．０Ｈｚ），７．７０〜７．９０（１Ｈ，ｂｒ，ｅｘｃｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ+）。
実施例１２
｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩
アセトン（１５ｍｌ）中の｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル（２００ｍｇ）の溶液を、ジエチルエーテル（０．８ｍｌ）中の１Ｍ塩酸で処理した。溶液を室温で１時間撹拌した。生じた固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を無色固体として得た（２００ｍｇ，９３％）。
［α］D 20−１７．４°（ｃ．０．５；ＥｔＯＨ）；δ（Ｄ2Ｏ）特に、０．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ５．８Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．０Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．５および１１．０Ｈｚ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ+−ＨＣｌ，１００％）。
実施例１３
｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸塩酸塩（１．９１ｇ、粗、ＮａＣｌ含有、G. A. Showell, R. Baker, J. Davies, R. Hargreaves, S. B. Freedman, K. Hoogsteen, S. Patel and R. J. Snow, J. Med. Chem.（1992）, 35, 911-916に準じて調製）の懸濁液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、ＤＭＦ（２滴）および塩化オキサリル（１．５６ｍｌ）で処理した。３時間後、溶媒を蒸発させ、ベンゼン（２０ｍｌ）を添加し、蒸発させ、ついで、乾ジクロロメタン（２５ｍｌ）を添加した。懸濁液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、ついで（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（１．６４ｇ、H. Berner, G. Schulz and H. Schneider, Tetahedron（1980）, 36, 1807に準じて調製）、シアン酸銀（９２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．８６ｍｌ）で処理した。１４時間後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２５ｍｌ）を添加し、激しく撹拌した。混合物をセライトで濾過し、層分離させ、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／３５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１９：１：０．１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン１４−エステル（０．８８ｇ）を得た。νmax（ＣＨＣｌ3）３３９３，１７８１，１７５２，１６９７，１４６６ｃｍ-1；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ+，１００％）。
この物質をジオキサン（１２ｍｌ）に懸濁し、撹拌し、氷冷し、ついで濃塩酸（８ｍｌ）で処理した。５分後、冷浴を取り去り、溶液を４時間放置した。酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を添加し、ついで、塩基性になるまで固体ＮａＨＣＯ3を少しずつ添加した。層分離させ、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）中に取り、エーテル（３．５ｍｌ）中ＨＣｌの１Ｍ溶液で処理し、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕した。濾過を行って標記化合物を白色固体として得た（６６０ｍｇ）。［α］D 20＋２．８°（ｃ．０．５；ＥｔＯＨ）；νmax（ＣＨＣｌ3）３５４８，３４３２，２４２９（ブロード），２３６１（ブロード），１７２４，１５８１ｃｍ-1；δ（ＤＭＳＯ）特に、０．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．３Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ブロードｓ，Ｄ2Ｏ交換により消失），５．０〜５．２（２Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１および１７．５Ｈｚ）．１０．６８（１Ｈ，ｓ，Ｄ2Ｏ交換により消失），１０．７８（１Ｈ，ｓ，Ｄ2Ｏ交換により消失）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ+−ＨＣｌ，１００％）。
下記化合物を実施例１３と同様にして調製した：
実施例１４
｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩
（３Ｓ，４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸塩酸塩をG. A. Showell, R. Baker, J. Davies, R. Hargreaves, S. B. Freedman, K. Hoogsteen, S. Patel and R. J. Snow, J. Med. Chem.（1992）, 35, 911-916に準じて調製した。遊離塩基｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステルを、ジクロロメタン／メタノール／３５％ＮＨ4ＯＨ水溶液（１９：１：０．１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ついで、塩酸塩に変換した。標記化合物を白色固体として得た。［α］D 20＋１１°（ｃ．０．５；ＥｔＯＨ）；νmax（ＣＨＣｌ3）３６９５，３３８７，２４２６（ブロード），１７３６，１７１１，１６０２ｃｍ-1；δ（ＤＭＳＯ）特に、０．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．３Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．８Ｈｚ，Ｄ2Ｏ交換により消失），５．０〜５．２（２Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６および１７．５ｚ），１０．６８（１Ｈ，ｓ，Ｄ2Ｏ交換により消失），１０．７８（１Ｈ，ｓ，Ｄ2Ｏ交換により消失）；ＭＳ（アンモニア化学イオン化）ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ+−ＨＣｌ，１００％）。
実施例１５
（１−アザ−ビシクロ［４．４．０］デカン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩（エクアトリアル異性体）
１−アザビシクロ［４．４．０］デカン４−カルボン酸塩酸塩のエクアトリアル異性体（P. A. Wyman et al, Bioeng. and Med. Chem.（1996）, 4, 255-261）から標記化合物を調製し、白色固体として単離した（全体として収率３５％）。δ（ＤＭＳＯ）特に、０．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．３Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．３Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．８Ｈｚ，Ｄ2Ｏ交換により消失），５．０３〜５．１３（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．３および１７．７Ｈｚ），１０．１（１Ｈ，ブロードｓ，Ｄ2Ｏ交換により消失），１０．５２（１Ｈ，ｓ，Ｄ2Ｏ交換により消失）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）５２９（ＭＨ+，１００％）。
実施例１６
（１−アザ−ビシクロ［４．４．０］デカン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチン１４−エステル塩酸塩（アキシャル異性体）
１−アザビシクロ［４．４．０］デカン４−カルボン酸塩酸塩のアキシャル異性体（P. A. Wyman et al, Bioeng. and Med. Chem.（1996）, 4, 255-261）から標記化合物を調製し、白色固体として単離した（全体として収率６％）。
δ（ＤＭＳＯ）特に、０．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．３Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｔ Ｄ2Ｏ交換により崩壊してｄとなる，Ｊ５．３Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ，Ｄ2Ｏ交換により消失），５．０３〜５．１５（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．３Ｈｚ，１７．７Ｈｚ），１０．１２（１Ｈ，ブロードｓ，Ｄ2Ｏ交換により消失），１０．５２（１Ｈ，ｓ，Ｄ2Ｏ交換により消失）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレイ）ｍ／ｚ ５２９（ＭＨ+，１００％）。
実施例１７
｛（１−アザ−ビシクロ［４．４．０］デク−４−イル）−アセチル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
エクアトリアルな１−アザビシクロ［４．４．０］デク−４−イル−酢酸エチル（米国特許第３６９２７９１号）を８Ｍ塩酸で加水分解した（室温で１日）。得られたエクアトリアルな（１−アザビシクロ［４．４．０］デク−４−イル）−酢酸塩酸塩を用いて標記化合物を固体として得た（全体として収率２１％）。δ（ＣＤＣｌ3）特に、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．５Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．５および１２．５Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５４３（ＭＨ+，１００％）。
実施例１８
（１−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
１−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−カルボン酸塩酸塩（S. M. Bromidge et al, Bioeng. and Med. Chem. Letters,（1994）, 4, 1185-1190）から標記化合物を調製し、白色固体として得た（全体として収率１２％）。
δ（ＣＤＣｌ3）特に、０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ，２Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０Ｈｚ，２Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ，１０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ４９９（ＭＨ+，１００％）。
実施例１９
（１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−５−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−５−カルボン酸（米国特許第５７３２１６号，１９９２年７月）から標記化合物を固体として調製した（全体として収率１９％）。δ（ＣＤＣｌ3）特に、３．２７（１Ｈ，ｄ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ），５．２（１Ｈ，ｄｄ），５．６８（１Ｈ，ｄ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５１５（ＭＨ+）。
実施例２０
｛（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデン）−アセチル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
３−エトキシカルボニルメチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｅ，Ｚ混合物；L. N. Yakhontov, L. I. Mastafanova, M. V. Rubstov, Zh. Obshch. Khim.（1963）, 33, 3211-3214）を８Ｍ塩酸で加水分解した（室温で２日間、ついで還流して１時間）。得られた（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イリデン）−酢酸（Ｅ，Ｚ混合物）を用いて標記化合物を固体として調製した（全体として収率１７％、単一の二重結合異性体からなる）。δ（ＣＤＣｌ3）特に、５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．４Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．０Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．４および１１．０Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ５１３（ＭＨ+，１００％）。
実施例２１
｛（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アセチル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−酢酸エチル（欧州特許第３６３０８５号）を、８Ｍ塩酸中で５時間還流することにより加水分解した。得られた（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−酢酸塩酸塩を用いて標記化合物を固体として調製した（全体として収率９％）。
δ（ＣＤＣｌ3）特に、３．３２（１Ｈ，ｄ），５．０〜５．４（２Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ）。
参考実施例
ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例８７
ムチリン１４−［Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−オイル）］−カルバメート
工程１ １−エチル−イソニペコチン酸エチル
エタノール（３５ｍｌ）中のイソニペコチン酸エチル（６．２８ｇ）をヨウ化エチル（６．８６ｇ）および粉末炭酸カリウム（１０ｇ）で処理した。混合物を撹拌し、還流下で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過により固体を除去し、エタノール（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。減圧蒸発によりエタノールを濾液から除去し、得られた残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）間に分配させた。有機層を分離し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させた。減圧蒸発により溶媒を除去して標記化合物を黄色油状物質として得た（６．６２ｇ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １８５（Ｍ+）。
工程２ １−エチル−イソニペコチン酸塩酸塩
１−エチル−イソニペコチン酸エチル（５．５ｇ）を水（２２ｍｌ）／濃塩酸（３９ｍｌ）に溶解し、溶液を還流下で４時間加熱した。減圧蒸発により溶媒を除去した。残渣を水（３０ｍｌ）に溶解し、減圧蒸発により水を除去した。残渣をトルエン（５０ｍｌ）で粉砕し、減圧蒸発によりトルエンを除去して固体を得て、これを１８時間減圧乾燥させた。かくして標記化合物を白色粉末として得た（５．４ｇ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １５７（Ｍ+）。
工程３ （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン１４−［Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−オイル）］−カルバメート
１−エチル−イソニペコチン酸塩酸塩（０．９５ｇ）を塩化チオニル（８ｍｌ）に懸濁し、混合物を撹拌し、還流下で３時間加熱して透明黄色溶液を得た。減圧蒸発により塩化チオニルを除去し、得られた残渣をトルエン（５ｍｌ）に懸濁し、減圧蒸発によりトルエンを除去して塩化１−エチル−イソニペコチル塩酸塩を白色固体として得た。
上記酸塩化物を乾ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、シアン酸銀（１．５ｇ）を添加した。混合物を撹拌し、還流下で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（１ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、濾過により固体を除去した。重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で濾液を洗浄した。溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧蒸発により溶媒を除去して黄色ゴム状物質を得た。ゴム状物質を、１：３酢酸エチル／クロロホルムおよび１：９：２０アンモニア溶液（３５％）／メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を無色ゴム状物質（１３４ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、２．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．５Ｈｚ），３．０８（３Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．７Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．５，１０．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ）。
工程４ ムチリン１４−［Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−オイル）］−カルバメート
１，４−ジオキサン（０．７ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン１４−［Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−オイル）］−カルバメート（１１０ｍｇ）を濃塩酸（０．７ｍｌ）で処理し、溶液を室温に２．５時間保持した。溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄した。固体炭酸カリウムを注意深く添加することにより水相を塩基性にし、得られた混合物（ｐＨ１０）をクロロホルム（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧蒸発により溶媒を除去して標記化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）特に、１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．３，６．６Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．５Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．５，１１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ+）。
ＰＣＴ／ＥＰ９６／０５８７４の実施例１６１
ムチリン１４−［Ｎ−（Ｎ−メチルニペコチル）カルバメート］
工程１ （３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン１４−［Ｎ−（Ｎ−メチルニペコチル）カルバメート］
（±）−Ｎメチルニペコチン酸エチル（５．０ｇ）を５Ｍ塩酸（１００ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。ついで、溶液を減圧蒸発させ、残渣をトルエンから再蒸発させた（２回）。粉砕して（±）−Ｎ−メチルニペコチン酸塩酸塩を白色固体として得た（３．９１ｇ）。
（±）−Ｎ−メチルニペコチン酸（１．０ｇ）塩酸塩（１．０ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（０．５８ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）とともに室温で２時間撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させて塩化Ｎ−メチルニペコチル塩酸塩をうす黄色固体として得た。
上記酸塩化物（０．５９６ｇ）を乾ジクロロメタンに懸濁し、（３Ｒ）−３−デオキソ−１１−デオキシ−３−メトキシ−１１−オキソ−４−エピ−ムチリン（０．３３４ｇ）、シアン酸銀（０．４５０ｇ）およびトリエチルアミン（０．２７６ｍｌ）とともに室温で４時間撹拌した。ついで、懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチルで希釈し、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。ジクロロメタン中０〜５％９：１メタノール／３５％アンモニア溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物を無色油状のジアステレオマー混合物として得た（０．２９０ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０．８５および０．８８（２ｘｄ，すべて３Ｈ，Ｊ６．９Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４Ｈｚ），１．０５〜１．８５（ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．９〜２．４０（６Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，２ｘｓ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ブロードｒｅｓ），２．８０〜２．９８（３Ｈ，ブロードｑ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．４０〜３．５３（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．６Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．７Ｈｚ），５．６２〜５．７２（１Ｈ，２ｘｄ，Ｊ９．９Ｈｚ）および６．７８〜６．９１（１Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ５０３。
工程２ ムチリン１４−［Ｎ−（Ｎ−メチルニペコチル）カルバメート］
１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）中の工程１の生成物（０．２５０ｇ）を、濃塩酸（２．０ｍｌ）とともに室温で４時間撹拌した。ついで、溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和した。有機溶液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて粗生成物を得た。ジクロロメタン中０〜５％９：１メタノール／３５％アンモニア溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物を白色泡状物質のジアステレオマー混合物として単離した（０．２０５ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０．７８（３Ｈ，２ｘｄ，Ｊ６．７Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．３５〜２．４０（ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，２ｘｓ），２．６３〜２．９０（２Ｈ，ブロードｒｅｓ），３．３５（１Ｈ，ブロードｒｅｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．４Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．１，１１．０Ｈｚ），５．６０〜５．７２（１Ｈ，２ｘｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），および６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１．０，１７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４８８。

Claims (6)

  1. 式（３）：
    Figure 0004204069
    ［式中、Ｒ1はビニルまたはエチルであり、
    Ｒ2は基Ｒ3、Ｒ4ＣＨ2−、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨ−であり、ここにＲ3およびＲ4はアザ二環式システムであるか、あるいはＲ5およびＲ6はそれらが結合する炭素原子と一緒になってアザ二環式システムを形成し；
    アザ二環式システムは、橋頭堡または非橋頭堡環炭素原子を介して結合しており、１個の橋頭堡窒素原子を単一の異種環原子として含んでいる、架橋または縮合非芳香族環システムである］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩＿。
  2. 各アザ二環式システムが、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［４．４．０］デシル、アザビシクロ［３．２．１］オクテニル、およびアザビシクロ［３．３．１］ノニ−５−イルからなる群より選択される請求項１記載の化合物。
  3. （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル；
    （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩；
    （１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル；
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル；
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−カルボニル｝−カルバミン酸１４−デオキシ−１９，２０−ジヒドロ−ムチリン１４−エステル；
    （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボニル）−カルバミン酸１４−デオキシ−１９，２０ジヒドロ−ムチリン１４−エステル；
    （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル；
    ｛（３Ｓ，４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩；
    （１−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル；
    （１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル；
    ｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル；
    ｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩；
    ｛（３Ｒ，４Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩；
    ｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩；
    （１−アザ−ビシクロ［４．４．０］デカン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩（エクアトリアル異性体）；
    （１−アザ−ビシクロ［４．４．０］デカン−４−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル塩酸塩（アキシャル異性体）；
    ｛（１−アザ−ビシクロ［４．４．０］デシ−４−イル）−アセチル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル；
    （１−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−３−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル；
    （１−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−５−カルボニル）−カルバミン酸ムチリン１４−エステル；
    ｛（１−アザ−ビシクロ［２．２．０］オクト−３−イリデン）−アセチル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル；および
    ｛（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−アセチル｝−カルバミン酸ムチリン１４−エステル
    から選択される、請求項１記載の化合物。
  4. 上記請求項のいずれか１つに記載の化合物の製造方法であって、Ｘが水素またはヒドロキシル保護基である式（４）の化合物、または式（５）の化合物を、式Ｒ3ＣＯＮＣＯ、Ｒ4ＣＨ2ＣＯＮＣＯ、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨＣＯＮＣＯ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１〜３のいずれか１項に定義されるとおりである］：
    Figure 0004204069
    で示されるイソシアン酸アシルと反応させることを含む方法。
  5. シアン酸銀および塩基の存在下で式（４）の化合物を、式Ｒ3ＣＯＣｌ、Ｒ4ＣＨ2ＣＯＣｌ、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨＣＯＣｌで示される化合物と反応させ（Ｒ3からＲ6までのそれぞれを保護してもよい）、ついで、下記工程：
    ・生成物を酸で処理して請求項１〜３のいずれか１項に定義される式（３）の化合物を得る
    ・１１位において基Ｘを脱保護してヒドロキシル基を生じさせる
    ・Ｒ3からＲ6までの保護された基を脱保護する
    ・１２位においてビニル基を水素化してエチル基を生成させる
    の１つまたはそれ以上を所望の順序で行うことを含む請求項４記載の方法。
  6. シアン酸銀および塩基の存在下で式（５）の化合物を、式Ｒ3ＣＯＣｌ、Ｒ4ＣＨ2ＣＯＣｌ、またはＲ5Ｒ6Ｃ＝ＣＨＣＯＣｌで示される化合物と反応させ（Ｒ3からＲ6までのそれぞれを保護してもよい）、ついで、下記工程：
    ・生成物を酸で処理して請求項１〜３のいずれか１項に定義される式（３）の化合物を得る
    ・Ｒ3からＲ6までの保護された基を脱保護する
    ・１２位においてビニル基を水素化してエチル基を生成させる
    の１つまたはそれ以上を所望の順序で行うことを含む請求項４記載の方法。
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