JP4196829B2 - ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンのコハク酸塩およびその医薬組成物 - Google Patents

５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンのコハク酸塩およびその医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン：
Figure 0004196829
 のコハク酸塩およびその医薬組成物に関する。コハク酸塩は、無水物形態または水和物形態をとり得る。
化合物５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンは、ニューロンニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合し、コリン作動性機能を調節するのに有用である。この化合物は、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性結腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病が挙げられるが、これらに限定されない）、過敏性腸症候群、痙攣性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能不全、高血圧症、過食症、拒食症、肥満症、心不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存および中毒（例えばニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイドまたはコカインへの依存または中毒）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネシア、多動症、失読症、精神***病、多重梗塞性痴呆症、加齢性認知減退、癲癇、例えば小発作性癲癇、アルツハイマー型老人性痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意力欠損高活動性異常（ＡＤＨＤ）およびツレット症候群の治療に有用である。
本発明のコハク酸塩はまた、ＡＤ、ＰＤ、卒中、ハンチントン舞踏病または外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に関連した認知減退およびうつ病をともに治療するために、抗うつ薬、例えば三環式抗うつ薬またはセロトニン再取込み抑制性抗うつ薬（ＳＲＩ）と組合せて；例えばＡＬＳ、認知機能不全、加齢性認知減退、ＡＤ、ＰＤ、卒中、ハンチントン舞踏病およびＴＢＩの治療のために中枢性ムスカリンおよびニコチン受容体をともに刺激するために、ムスカリンアゴニストと組合せて；例えばＡＬＳ、認知機能不全、加齢性認知減退、ＡＤ、ＰＤ、卒中、ハンチントン舞踏病およびＴＢＩの治療のためのコリン作動性強化を最大にするために、神経栄養因子、例えばＮＧＦと組合せて；あるいは認知強化薬、アミロイド凝集阻害薬、セクレターゼ阻害薬、タウキナーゼ阻害薬、ニューロン抗炎症薬およびエストロゲン様療法のようなＡＤを遅らせるかまたは阻止する作用物質と組合せて、製剤組成物中に用いられ得る。
ニューロンニコチン受容体部位に結合する化合物、例えば５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンおよびその塩酸塩は、WO 99/35131（1999年7月15日公開）（米国特許第09/402,010号（1999年9月28日提出）および第09/514,002号（2000年2月25日提出）に対応する）において言及されている。本出願と同様に所有され、それらの記載内容が参照により本明細書中で援用される上記の出願は、そこで言及された化合物に対する製薬上許容される酸付加塩を総称的に列挙する。
本発明のコハク酸塩は、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンの既知の塩の中でそれをより好ましくさせる特性、例えば固体状態安定性およびある種の薬剤製品処方物賦形剤との相溶性といった特性を示す。さらにコハク酸塩生成は、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン精製の非常に効率的な手段である。
発明の要約
本発明は、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンのコハク酸塩に関する。特に本発明は、このコハク酸塩の無水物および水和物形態に関する。
本発明の別の実施形態は、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンのコハク酸塩および製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む製剤組成物、特に炎症性腸疾患（例えば潰瘍性結腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病が挙げられるが、これらに限定されない）、過敏性腸症候群、痙攣性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能不全、高血圧症、過食症、拒食症、肥満症、心不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存および中毒（例えばニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイドまたはコカインへの依存または中毒）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネシア、多動症、失読症、精神***病、多重梗塞性痴呆症、加齢性認知減退、癲癇、例えば小発作性癲癇、アルツハイマー型老人性痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意力欠損高活動性異常（ＡＤＨＤ）およびツレット症候群の治療に用いるためのものに関する。本発明の別のさらに好ましい実施形態は、上記の製剤組成物がニコチン依存、中毒および禁断症状の治療に、もっとも好ましくは禁煙療法に用いるために有用である。
本発明はさらに、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性結腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病が挙げられるが、これらに限定されない）、過敏性腸症候群、痙攣性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能不全、高血圧症、過食症、拒食症、肥満症、心不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存および中毒（例えばニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、オピオイドまたはコカインへの依存または中毒）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネシア、多動症、失読症、精神***病、多重梗塞性痴呆症、加齢性認知減退、癲癇、例えば小発作性癲癇、アルツハイマー型老人性痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意力欠損高活動性異常（ＡＤＨＤ）およびツレット症候群の治療方法であって、治療的有効量の５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンのコハク酸塩を、治療を必要とする被験者に投与することを包含する方法に関する。本発明のさらに好ましい実施形態は、ニコチン依存、中毒および禁断症状の治療方法、特に禁煙療法活動に用いるための方法であって、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンを、それを必要とする被験者に投与することを包含する方法に関する。
本発明は、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンの無水コハク酸塩の製造方法であって、以下の：
（ｉ）適切な溶媒中の５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンをコハク酸と接触させ、そして
（ｉｉ）生成された結晶を収集する
過程を包含する方法にも関する。
好ましい実施形態では、水の存在下で、適切な溶媒が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアルコール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルケトンまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルエーテルからなる群から選択される。さらに好ましくは、適切な溶媒はアセトンまたは２−プロパノールである。もっとも好ましくは、適切な溶媒は２−プロパノールである。好ましくは本発明の方法では、過程（ｉ）の接触が、溶液相中の５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンをコハク酸と接触させることにより実行される。好ましくは接触過程は、1〜24時間、さらに好ましくは5〜15時間の期間にわたって実行され、その結果生じる混合物を撹拌するかまたは混合することを包含する。本方法の好ましい実施形態では、過程（ｉ）は、周囲温度〜溶媒の還流温度で、さらに好ましくは周囲温度〜２−プロパノールの還流温度、すなわち約80℃で、最も好ましくは30〜60℃で実行される。
本発明の詳細な説明
化合物５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンは、多数のＣＮＳ疾患、障害および状態、特にニコチン依存、中毒および禁断症状の治療のためのニコチン部分アゴニストである。５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンのコハク酸塩は、わずかに吸湿性であるだけであり、そして高い水溶解度を有する。これらの特徴のために、コハク酸塩は製剤処方物使用のために非常に適している。
概して５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンの酸付加塩は結晶であり、それらの塩の大部分は非常に吸湿性であるために、それらは製剤処方物使用の候補として劣る。本発明の無水コハク酸塩は、湿潤小室中で90％相対湿度への曝露時に、約1.97％wt/wtの吸湿度を示す。無水コハク酸塩の水溶解度は、442 mg/mlである。さらに５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンの無水コハク酸塩は、光および高温、ならびに高湿度負荷試験において、ともに優れた固体状態安定性を示す。
無水コハク酸塩の水溶解度は、種々の条件下で測定されている：ｐＨ4緩衝液中で＞10 mg/mL；ｐＨ10緩衝液中で＞10 mg/mL；0.1 NＨＣｌ中で＞10 mg/ml；0.1 NＮａＯＨ中で＞10 mg/ml。無水コハク酸塩の溶解度は、種々の溶媒中でも測定されている：メタノール中で＞10 mg/ml；アセトニトリル中で0.1 mg/mLおよびヘキサン中で＜0.01 mg/mL。無水クエン酸塩の吸湿度も、種々の条件下で測定されている：20％相対湿度での湿度増分0.0％；40％相対湿度での湿度増分0.3％；60％相対湿度での湿度増分0.6％；80％相対湿度での湿度増分0.9％および95％相対湿度での湿度増分1.3％。
無水コハク酸塩は、アセトンまたは２−プロパノール中に５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンを溶解し、次にさらにまたアセトン中のコハク酸溶液に付加することにより調製されてきた。スラリーが生成され、20〜25℃で約24時間撹拌される。生成物は撹拌時に結晶化して、通常は高収率で所望の無水物塩を生じる。生成物結晶は小さく、そして一般に一緒に塊になるかまたは集合する。水和物塩は、溶媒を含有する水、即ちアセトンまたは２−プロパノールの50:50混合物の使用により生成され得る。
示差走査熱量測定
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により、本発明のコハク酸塩の固体状態熱行動を調べた。無水コハク酸塩に関する追跡を表２に示す。水和コハク酸塩に関しては図４に示す。Mettler ToledoＤＳＣ821e（STARe System）で、ＤＳＣサーモグラムを得た。一般に、小ピンホールを有する圧着アルミニウム鍋中で、1〜10 mgの試料を調製した。30〜300℃の範囲で5℃／分の加熱速度で、測定を実行した。
図２で観察されるように、無水コハク酸塩は約198℃（より精確には197.8℃で測定）で溶融転移の開始を示す。図４で観察されるように、コハク酸塩水和物は、約70℃および約144℃での開始、ならびに約191℃（さらに精確には190.9℃で測定）での溶融転移の開始を伴うtow固体−固体転移を示す。しかしながら、ＤＳＣ測定においては、加熱速度、結晶形状および純度ならびにその他の測定パラメーターによって生じる実際の測定される開始およびピーク温度にはある程度の変動性が認められる。さらに無水コハク酸塩は、それがプリズム形結晶を形成し、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定した場合に約198℃で融解転移点の開始を有する、という点で特性化される。さらに本発明の無水コハク酸塩は、水溶液中で442 mg/mlの水溶解度および4.7のネイティブｐＨを有する点で、特性化される。さらに無水コハク酸塩は、90％の相対湿度で約1.97％の吸湿度を有する。
粉末Ｘ線回析パターン
銅放射ＣｕＫα、固定スリット（1.0、1.0、0.6 mm）およびKevex固体状態検出器を装備したBruker D5000回析計（Bruker AXS, Madison, Wisconsin）を用いて、本発明のコハク酸塩に関する粉末Ｘ線回析パターンを収集した。0.04度の段階サイズおよび1.0秒の段階時間を用いて、２シータ（2θ）で3.0から40.0度までデータを収集した。
1.54056の波長１および1.54439の波長２（相対強度：0.500）を有する銅陽極を用いて、コハク酸塩のＸ線粉末回析パターン測定を実施した。2θに関する範囲は、0.04度の段階サイズ、1.00秒の段階時間、0.300の平滑化幅および1.0の閾値で、3.0から40.0度までであった。
無水コハク酸塩に関する測定粉末Ｘ線回析分析における回析角度（2θ）での回析ピークを、表１に示す。しかしながら相対強度は、結晶サイズおよび形態によって変わり得る。実際の測定粉末回析記録を、図１に示す。
Figure 0004196829
表ＩＩは、粉末Ｘ線回析パターンに関する最高相対強度に対する２θおよびｄ−スペーシングを記述する。
Figure 0004196829
コハク酸塩水和物に関する測定粉末Ｘ線回析分析における回析角度（2θ）での回析ピークを表ＩＩＩに示す。しかしながら相対強度は、結晶サイズおよび形態によって変わり得る。実際の測定粉末回析記録を、図３に示す。
Figure 0004196829
表ＩＶは、水和コハク酸塩の粉末Ｘ線回析パターンに関する最高相対強度に対する２θおよびｄ−スペーシングを記述する。
Figure 0004196829
本発明のコハク酸塩（以後、「活性塩」）は、経口、経皮（例えばパッチの使用により）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口または局所経路により投与され得る。経皮および経口投与が好ましい。活性塩は、もっとも望ましくは、1回または分割用量で約0.01 mgから約1500 mg／日まで、好ましくは約0.1〜約300 mg／日の範囲の投薬量で投与され得るが、しかし治療されている被験者の体重および状態ならびに選択された投与の特定経路によって、変動が必然的に生じる。しかしながら約0.001 mg〜約10 mg/体重1kg／日の範囲である投薬量レベルが、もっとも望ましくは用いられる。それにもかかわらず、治療されているヒトの体重および状態ならびに上記薬剤に対するそれらの個々の応答によって、ならびに選択される製剤処方物の種類、このような投与が実行される時間の長さおよび間隔によって変動し得る。いくつかの場合には、上記の範囲の下限より低い投薬量レベルは十分以上であり、一方、他の場合にはいかなる有害副作用も引き起こすことなくさらに高用量が用いられ得るが、但しこのような高容量は、先ず、１日を通して投与のために数回の小用量に分けられる。
活性塩は、上記のいくつかの経路のいずれかにより、単独でまたは製薬上許容される担体または希釈剤と組合せて投与され得る。特に活性塩は、広範な種々の異なる剤形で投与され、例えばそれらは、錠剤、カプセル、経皮パッチ、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンデー、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロップ等の形態で、種々の製薬上許容される不活性担体と組合され得る。このような担体としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒質および種々の非毒性有機溶媒が挙げられる。さらに経口製剤組成物は、適切に甘味付けおよび／または風味付けされ得る。概して活性塩は、約5.0重量％〜約70重量％の範囲の濃度レベルでこのような形態中に存在する。
経口投与のためには、種々の賦形剤、例えば微晶質セルロース、コハク酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤が、種々の崩壊剤、例えばデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、アルギニン酸およびある種の複合ケイ酸塩と一緒に、造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムとともに用いられ得る。さらに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが、錠剤製造目的のために用いられ得る。同様の種類の固体組成物も、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。これに関して好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために望ましい場合、活性成分は、種々の甘味または風味剤、着色物質ならびに所望により乳化剤および／または沈殿防止剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組合せといった希釈剤と一緒に併合され得る。
非経口投与のためには、ゴマ油または落花生油中のまたは水性プロピレングリコール中の活性塩の溶液が用いられ得る。水性溶液は、必要な場合には、適切に（好ましくは8より高いｐＨ）緩衝される必要があり、液体希釈剤が先ず等張にされるべきである。これらの水性溶液は、静脈内注射目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に適している。滅菌条件下でのすべてのこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準製剤技法により容易に成し遂げられる。
局所的に活性塩を投与することも可能であり、これは、標準製剤業務に従って、クリーム、パッチ、ゼリー、ゲル、軟膏等によりなされ得る。
以下の実施例により、本発明の方法および化合物を説明する。しかしながら本発明が特定の実施例に限定されないことは言うまでもない。
実施例１
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０ 2,11 ．０ 4,9 ］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンの無水コハク酸塩
Figure 0004196829
 200 ml反応器に遊離塩基５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン（9 g; 0.047 mol）および２−プロパノール（90 ml, 10 ml/g）を投入した。混合物を50〜55℃に暖めて、溶液を得た。混合物を濾過して、存在する任意の微小片および遷移を除去した。清澄溶液（50〜55℃で）をコハク酸（7.1 g, 0.0598 mol, 1.4当量）の清澄溶液で処理し、約5〜15分間に亘って２−プロパノール（36 ml）中に溶解させた。混合物を50〜55℃で約1時間撹拌して、結晶化を起こさせた。結晶スラリーを約1時間に亘って0〜5℃に冷却し、最終スラリーを約1時間撹拌した。生成物を濾過により単離し、２−プロパノール（18 ml）で洗浄し、約24時間、真空下で20〜30℃で乾燥させた。
実施例２
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０ 2,11 ．０ 4,9 ］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンのコハク酸塩水和物
反応器に、実施例１で調製した無水コハク酸塩および水（500 mL）を投入した。懸濁液を約40℃で約12時間撹拌した。結晶生成物を濾過し、真空乾燥して、コハク酸水和物塩を得た。
図１は、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンの無水コハク酸塩の観察された粉末Ｘ線回析パターンである（ｙ軸は線状カウント／秒である；角度２θでのＸ）。 図２は、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンの無水コハク酸塩の示差走査熱量測定追跡である。 図３は、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンのコハク酸塩水和物の観察された粉末Ｘ線回析パターンである（ｙ軸は線状カウント／秒である；角度２θでのＸ）。 図４は、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンのコハク酸塩水和物の示差走査熱量測定追跡である。

Claims (8)

  1. ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエンのコハク酸塩。
  2. 前記塩が無水である、請求項１記載の化合物。
  3. 銅放射を用いて測定した場合に 13.3および17.2の２θのＸ線回析パターンピークを実質的に特徴とするＸ線回析パターンを有する、請求項２記載の化合物。
  4. 銅放射を用いて測定した場合に２θおよびｄ−スペーシングに関して表される以下の主要Ｘ線回析パターンピーク：
    Figure 0004196829
     を特徴とするＸ線回析パターンを有する、請求項２記載の化合物。
  5. 198℃での融解／分解遷移の開始を特徴とする、請求項２記載の化合物。
  6. 前記塩が水和物である、請求項１記載の化合物。
  7. 銅放射を用いて測定した場合に 13.0、16.5および19.0の２θのＸ線回析パターンピークを特徴とするＸ線回析パターンを有する、請求項６記載の化合物。
  8. 銅放射を用いて測定した場合に２θおよびｄ−スペーシングに関して表される以下の主要Ｘ線回析パターンピーク：
    Figure 0004196829
     を特徴とするＸ線回析パターンを有する、請求項６記載の化合物。
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