JP4188060B2 - Method for producing 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、医薬、農薬及び液晶の合成用中間体として有用な1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンの製造法に関する。
より詳しくは、本発明は、例えば、特開平２−１３１４５１号公報（特許文献１）に示され、下記式（３）：
【０００２】
【化３】

【０００３】
（式（３）中、ｎは１〜１０の整数を表わし、Ｒ¹、Ｒ²はＣ１〜１８のアルキル基を表わし、Ｘ¹、Ｘ²は水素原子、塩素原子またフッ素原子を表わす。）で表されるビフェニル型液晶化合物合成用の中間体として、あるいは、
国際公開第９１／００９０１５号パンフレット（特許文献２）において下記式（４）：
【０００４】
【化４】

【０００５】
（式（４）中、Ｙは直接結合、-ＣＨ₂-、-（ＣＨ₂）₂-、-ＣＨ₂Ｏ-または-ＣＨ₂Ｓ-を表し、ｎは１〜３の整数を表わし、Ｘ¹、Ｘ²は酸素原子または−ＣＨ₂−を表わす。）で表される医薬等の合成用の中間体として有用である1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンの製造法に関する。
【０００６】
【発明の技術的背景】
従来、1-置換フェニル-ω-ブロモアルカン類の合成法としては、次のものが知られている。
▲１▼：4-（4-メトキシフェニル）-1-ブタノールを三臭化リンで臭素化することにより4-（4-メトキシフェニル）-1-ブロモブタン（収率：３７％）が製造されることが知られている（非特許文献１参照）。
▲２▼：2-ブロモアニソールのグリニャール試薬とジブロモプロパンを銅触媒の存在下に縮合反応させることにより3-（2-メトキシフェニル）-1-ブロモプロパン（収率：８０％）が得られることが知られている（非特許文献２参照）。
【０００７】
しかしながら、▲１▼では収率が工業的に十分といえるレベルでなかったり、▲２▼では高価な触媒即ち、四塩化銅酸リチウム（ＴＨＦ溶液）を必要とするなど、必ずしも満足できるものではなかった。
▲３▼：またアルコールを、臭化水素酸を使用して臭素化する場合の改良法として、臭化水素酸に少量の硫酸を加えて反応させる方法も知られている（収率：６７％）（非特許文献３参照）。また、収率は記載されていないが、同様の方法の他の例もある（特許文献３参照）。
▲４▼：また直鎖アルキルアルコールの臭素化の例として、硫酸混在下に臭化水素酸を用いた例（非特許文献４参照）も知られている。
【０００８】
そこで本発明者らは上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、置換フェニルアルキルアルコールと臭化水素酸とを反応させて、1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンを製造するに際して、上記臭化水素酸を置換フェニルアルキルアルコールに対して特定量で用い、かつ硫酸を、該臭化水素酸に対して上記０．５倍モルを上回り、従来の知見からは純度、収率の低下が当然予想されるような量で混在（存在）させて上記反応を行ったところ、驚くべきことに、臭素化への変換率、精製後の収率ともに優れることなどを見出して本発明を完成するに至った。
【０００９】
【特許文献１】
特開平２−１３１４５１号公報
【特許文献２】
国際公開第９１／００９０１５号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９５／０２９１６３号パンフレット（第１４−１５頁、実施例１、第１７−１８頁、実施例５）
【非特許文献１】
「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ、パーキントランザクション１（Journal of Chemical Society,Perkin Transaction１）」（（英国）、１９８０年、ｐ．６１４−６２０）
【非特許文献２】
「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケスミトリー（Journal of Organic Chemistry）」(（米国）、１９９３年、第５８巻、ｐ．６５２６−６５２８)
【非特許文献３】
「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Journal of Chemical Society）」((米国)、１９３４年、第５６巻、ｐ．９５９−９６３)
【非特許文献４】
「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Journal of Chemical Society）」(英国)、１９５３年、ｐ．１３２−１３７）
【００１０】
【発明の目的】
本発明は、上記問題点を解決しようとするものであって、高価な原料を用いなくても工業的に高収率で高純度の1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンを生産できるような1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンの新規な製造法を提供することを目的としている。
【００１１】
【発明の概要】
本発明に係る1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンの製造法は、
下記式（２）：
【００１２】
【化５】

【００１３】
（式（２）中、Ｘは水素、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数１〜６の低級ハロアルキル基の何れかを表し、ｎは３〜１０の整数を表す。）
で表わされる置換フェニルアルキルアルコールと、臭化水素酸とを反応させて、
下記式(1)：
【００１４】
【化６】

【００１５】
（式(1)中、Ｘおよびｎは前述の式（２）と同じ。）
で表される1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンを製造する方法であって、
上記臭化水素酸を式（２）で表される置換フェニルアルキルアルコールに対して１．０倍モル以上の量で用い、かつ該臭化水素酸に対して０．７倍モル以上の量の硫酸の混在下（硫酸と臭化水素酸とが入り混じって存在していること。以下同じ。）に上記反応を行い、1-置換フェニル-ω-ブロモアルカン（１）を製造することを特徴としている。
【００１６】
本発明の好ましい態様においては、上記置換フェニルアルキルアルコール（２）と臭化水素酸とを反応させて、1-置換フェニル-ω-ブロモアルカン（１）を製造するに際して、上記臭化水素酸を置換フェニルアルキルアルコール（２）に対して１．３〜２．０倍モル（例：１．５倍モル）の量で用い、かつ該臭化水素酸に対してほぼ等モル量比である、０．８〜１．０倍モル（例：１．０倍モル）の量の硫酸の混在下に上記反応を行い、1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンを製造することが望ましい。
【００１７】
上記本発明によれば、高価な原料を用いなくても高収率（例：９１．５〜９３．７％）で高純度（例：９９．２〜９９．５％）の1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンを工業的に生産できるような1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンの新規な製造法が提供される。
【００１８】
【発明の具体的説明】
以下、本発明に係る1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンの製造法について具体的に説明する。
［ 1- 置換フェニル - ω - ブロモアルカンの製造法］
本発明に係る1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンの製造法は、下記式（２）
で表わされる置換フェニルアルキルアルコール（置換フェニルアルキルアルコール（２））と、臭化水素酸とを反応させて、下記式（１）で表される1-置換フェニル-ω-ブロモアルカン（1-置換フェニル-ω-ブロモアルカン（１））を製造する方法であって、上記臭化水素酸を置換フェニルアルキルアルコール（２）に対して１．０倍モル以上、特に好ましくは１．３〜２．０倍モルの量で用い、かつ該臭化水素酸に対して０．７倍モル以上の量、特に好ましくは０．８〜１．０倍モルの量の硫酸の混在下（存在下）に上記反応を行い、1-置換フェニル-ω-ブロモアルカン（１）を製造している。
【００１９】
置換フェニルアルキルアルコール（２）：
【００２０】
【化７】

【００２１】
（式（２）中、Ｘは水素、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数１〜６の低級ハロアルキル基の何れかを表し、ｎは３〜１０の整数を表す。）
1- 置換フェニル - ω - ブロモアルカン（１）：
【００２２】
【化８】

【００２３】
（式(1)中、Ｘおよびｎは前述の式（２）と同じ。）
以下、このような本発明の1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンの製造法を詳細に説明する。
本発明では、置換フェニルアルキルアルコール（２）から1-置換フェニル-ω-ブロモアルカン（１）を、以下の合成経路で製造している。
【００２４】
【化９】

【００２５】
原料の置換フェニルアルキルアルコール（２）は、公知の化合物であり、従来より公知の方法、例えば「ケミカル・アンド・ファーマスティカル・ブリテン（Chemical and Pharmaceutical Bulletin）」（（日本）、１９７６年、第２４巻、第９号、ｐ．１９９２−１９９９）に記載の方法により容易に得られる。
本発明では、このようして得た置換フェニルアルキルアルコール（２）に上記のように特定量の臭化水素酸を特定量の硫酸混在下で反応させることにより置換フェニルアルキルアルコール（２）の臭素化を行って、1-置換フェニル-ω-ブロモアルカン（１）を製造している。
【００２６】
なお、原料である置換フェニルアルキルアルコール（２）および目的化合物の1-置換フェニル-ω-ブロモアルカン（１）において、Ｘは水素、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子もしくは、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数１〜６の低級ハロアルキル基の何れかを表し、ｎは３〜１０の整数を表す。
【００２７】
上記の低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基等が挙げられ、上記低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が挙げられ、上記低級ハロアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基等が挙げられる。
このような置換フェニルアルキルアルコール（２）として、具体的には、例えば、3-（２-メチルフェニル）-1-プロパノール、4-（4-メトキシフェニル）-1-ブタノール、4-（4-フルオロフェニル）-1-ブタノール、3-（4-トリフルオロメチルフェニル）-1-プロパノールなどが挙げられる。なお、1-置換フェニル-ω-ブロモアルカン（１）としては、上記合成経路を示す式からも明らかなように、それぞれ、置換フェニルアルキルアルコール（２）の末端水酸基（ＯＨ）が、Ｂｒに置換されたものとなる。
【００２８】
臭化水素酸の使用量は、原料の置換フェニルアルキルアルコール（２）に対して、理論的には等モルであればよいが、通常、１．０倍モル以上、好ましくは１．０〜１０倍モル、さらに好ましくは１．３〜２．０倍モル、特に好ましくは１．４〜１．６倍モルであることが1-置換フェニル-ω-ブロモアルカン（１）を高純度でかつ高収率に、容易に生成させる点から望ましく、
また、この臭化水素酸と混在させる硫酸の量は、原料の置換フェニルアルキルアルコールに対して、通常、０．７〜２０倍モル、さらに好ましくは１．１〜２．０倍モルであることが望ましい。
【００２９】
またこの反応では、硫酸は、臭化水素酸１モルに対し、０．７倍モル以上、好ましくは０．７〜２．０倍モル、さらに好ましくは０．８〜１．０倍モルの混合比率で用いることが目的物を高純度かつ高収率で容易に入手する点から望ましい。
使用する臭化水素酸の濃度は４７〜４９％であることが好ましい。また、硫酸の濃度は９５〜９８％、好ましくは９７〜９８％であることが望ましい。
【００３０】
反応温度は通常、５０〜１５０℃、好ましくは１００〜１１５℃の範囲である。反応時間は１〜１０時間、好ましくは２〜６時間である。なお、上記反応は、通常、常圧下に行われる。
反応終了後、得られた反応液を水で希釈し、その後、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有機溶媒を加えて抽出し、次いで、蒸留により溶媒を留去した後、さらに減圧下に蒸留することにより、目的物である1-置換フェニル-ω-ブロモアルカン（１）を単離することができる。
【００３１】
上記した本発明の製造法を実施することにより、原料の置換フェニルアルキルアルコール（２）から目的の1-置換フェニル-ω-ブロモアルカン（１）を高臭素化率（例：９５〜１００％）で、高収率（例：収率９１．５〜９３．７％）、高純度（例：純度９９．２〜９９．５％）で得ることができる。
【００３２】
【発明の効果】
上記本発明によれば、高価な原料を用いなくても、高純度の1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンを高収率で工業的に生産できるような1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンの新規な製造法が提供される。
本発明により、医薬、農薬及び液晶の分野において、合成中間体として有用とされている1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンを簡便に得ることができる。
【００３３】
そして本発明に係る1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンの製造法によれば、従来の製法に比べて収率、純度とも大きく改善されている。従って、この方法は、工業的な製法として有用である。
【００３４】
【実施例】
次に本発明に係る1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンの製造法について、実施例を以て、より具体的に説明するが、本発明は、係る実施例により何ら限定されるものではない。
【００３５】
【実施例１】
＜ 4- （ 4- メトキシフェニル） -1- ブロモブタン（１−Ａ）の合成＞
【００３６】
【化１０】

【００３７】
撹拌機および還流コンデンサーを取り付け、窒素置換して乾燥した２リットル容量の四径フラスコに4-（4-メトキシフェニル）-1-ブタノール２３４ｇ（１．３mol）と４７％臭化水素酸３３６ｇ（１．３×１．５mol）を入れ、攪拌下さらに９８％硫酸１９５ｇ（１．３×１．５mol）を滴下ロートより１２分かけて加えた。この反応で室温下２０℃から４７℃までの発熱が認められた。マントルヒーターでさらに加熱し、還流下１０７℃で６時間反応させて、4-（4-メトキシフェニル）-1-ブロモブタン（１−Ａ）を含む反応液を得た。このときの臭素化への変換率は、ガスクロマトグラフィー分析にて測定した反応液中の未反応原料アルコールと生成した臭素化生成物の比率から求めたところ、９９％であった。
【００３８】
その後、得られた反応液にトルエン２３０mlと水６０mlを加えて抽出・分液を行い、さらに得られた有機層にトルエン１００ml、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ ２３０ml、飽和ＮａＣｌ １７０mlを加えて洗浄した。その後有機溶媒を留去し、粗精製のオイル状物質４９２ｇを得た。純度は６１％で、反応収率９５％（4-（4-メトキシフェニル）-1-ブタノールベース）であった。
【００３９】
この粗精製オイル状物質を減圧下で蒸留して、沸点１３５℃／０．３３ｋＰａの留分として4-（4-メトキシフェニル）-1-ブロモブタン２９２ｇ（純度９９．２％、収率９１．５％）を得た。このときの沸点は文献記載の4-（4-メトキシフェニル）-1-ブロモブタンの物性値と一致した。
【００４０】
【実施例２】
＜ 3- （ 2- メチルフェニル） -1- ブロモプロパン（１−Ｂ）の合成＞
【００４１】
【化１１】

【００４２】
撹拌機および還流コンデンサーを取り付け、窒素置換して乾燥した２リットル容量の四径フラスコに3-（2-メチルフェニル）-1-プロパノール１９５ｇ（１．３mol）と４７％臭化水素酸３３６ｇ（１．３×１．５mol）を入れ、攪拌下さらに９８％硫酸１９５ｇ（１．３×１．５mol）を滴下ロートより１２分かけて加えた。この反応で室温下２０℃から５０℃までの発熱が認められた。マントルヒーターでさらに加熱し、還流下１０６℃で６時間反応させて、3-（2-メチルフェニル）-1-ブロモプロパン（１−Ｂ）を含む反応液を得た。このときの臭素化への変換率は９９％であった。
【００４３】
その後、得られた反応液にトルエン２３０mlと水６０mlを加えて抽出・分液して有機層を分取し、さらに有機層にトルエン１００ml、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ ２３０ml、飽和ＮａＣｌ １７０mlを加えて洗浄した。その後有機溶媒を留去し、粗精製のオイル状物質４２２ｇを得た。純度は６３％で、反応収率９６％（3-（2-メチルフェニル）-1-プロパノールベース）であった。
【００４４】
この粗精製オイル状物質を減圧下で蒸留して、沸点１２１℃／２．０ｋＰａの留分として3-（2-メチルフェニル）-1-ブロモプロパン２６１ｇ（純度９９．５％、収率９３．７％）を得た。このときの沸点は文献記載の3-（2-メチルフェニル）-1-ブロモプロパンの物性値と一致した。
【００４５】
【実施例３】
＜ 4- （ 4- フルオロフェニル） -1- ブロモブタン（１−Ｃ）の合成＞
【００４６】
【化１２】

【００４７】
撹拌機および還流コンデンサーを取り付け、窒素置換して乾燥した２リットル容量の四径フラスコに4-（4-フルオロフェニル）-1-ブタノール２２０ｇ（１．３mol）と４７％臭化水素酸３３６ｇ（１．３×１．５mol）を入れ、攪拌下さらに９８％硫酸１９５ｇ（１．３×１．５mol）を滴下ロートより１２分かけて加えた。この反応で室温下２０℃から４５℃までの発熱が認められた。マントルヒーターでさらに加熱し、還流下１０７℃で６時間反応させて、4-（4-フルオロフェニル）-1-ブロモブタン（１−Ｃ）を含む反応液を得た。このときの臭素化への変換率は９９％であった。
【００４８】
その後、得られた反応液にトルエン２３０mlと水６０mlを加えて抽出・分液して有機層を分取し、さらに有機層にトルエン１００ml、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ ２３０ml、飽和ＮａＣｌ １７０mlを加えて洗浄した。その後有機溶媒を留去し、粗精製のオイル状物質４７３ｇを得た。純度は６０％で、反応収率９５％（4-（4-フルオロフェニル）-1-ブタノールベース）であった。
【００４９】
この粗精製オイル状物質を減圧下で蒸留して、沸点１１０℃／０．１３ｋＰａの留分として4-（4-フルオロフェニル）-1-ブロモブタン２７８ｇ（純度９９．０％、収率９２．０％）を得た。このときの沸点は文献記載の4-（4-フルオロフェニル）-1-ブロモブタンの物性値と一致した。
【００５０】
【比較例１】
＜1- ブロモ -3,7- ジメチルオクタンの合成（非特許文献４に記載の方法）＞
撹拌機および還流コンデンサーを取り付け、窒素置換して乾燥した５００ml容量の四径フラスコに3,7-ジメチルオクタン-1-オール１１７ｇ（０．７４mol）と４７％臭化水素酸１５１ｇ（０．７４×１．２mol）を入れ、攪拌下さらに濃硫酸２９ｇ（０．７４×０．４mol）を加えた。マントルヒーターで加熱し、還流下６時間反応させて、1-ブロモ-3,7-ジメチルオクタンを含む反応液を得た。このときの臭素化への変換率は６７％であった。
【００５１】
その後、得られた反応液にトルエン１２０mlと水３０mlを加えて抽出・分液して有機層を分取し、さらに有機層にトルエン５０ml、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ １１０ml、飽和ＮａＣｌ ８０mlを加えて洗浄した。その後有機溶媒を留去し、粗精製のオイル状物質２３５ｇを得た。
このオイル状物質を減圧下で蒸留して、沸点１０２〜１０７℃／２．０ｋＰａの留分として1-ブロモ-3,7-ジメチルオクタン９２ｇ（純度９６．８％、収率５５．０％）を得た。
【００５２】
【比較例２】
＜ 3- （ 2- メチルフェニル） -1- ブロモプロパンの合成（非特許文献３に記載の方法）＞
撹拌機および還流コンデンサーを取り付け、窒素置換して乾燥した５００ml容量の四径フラスコに3-（2-メチルフェニル）-1-プロパノール６５ｇ（０．４３mol）と４７％臭化水素酸１４６ｇ（０．４３×２．０mol）を入れ、攪拌下さらに濃硫酸４２ｇ（０．４３×１．０mol）を加えた。マントルヒーターで加熱し、還流下６時間反応させた。このときの臭素化への変換率は７９％であった。
【００５３】
その後反応液にトルエン７０mlと水２０mlを加えて抽出・分液して有機層を分取し、さらに有機層にトルエン３０ml、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃ ７０ml、飽和ＮａＣｌ ５０mlを加えて洗浄した。その後有機溶媒を留去し、粗精製のオイル状物質１３８ｇを得た。
このオイル状物質を減圧下で蒸留して、沸点１４０〜１４５℃／２．７ｋＰａの留分とし3-（2-メチルフェニル）-1-ブロモプロパン６８ｇ（純度９５．８％、収率６７．０％）を得た。
＜考察＞
上記従来技術に対応する比較例１、比較例２では、硫酸を添加することにより予想される副反応を押さえるため、臭化水素酸に対して０．５倍モル以下の硫酸混在化に臭素化を行なう必要があるとし、硫酸を上記のような少量で用いているが、高温、高圧下で反応を行っても臭素化への変換率、精製後の収率とも工業的に満足すべきものではないことが分かる。
【００５４】
これに対して、本発明の上記実施例では、従来の知見からは、得られる1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンの純度、収率の低下が当然予想される量である、臭化水素酸に対して０．５倍モルを超える多量な量で硫酸を用いることにより、より穏やかな常圧条件下で高収率、高純度で、1-置換フェニル-ω-ブロモアルカンを得ることが可能となっていることが分かる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for producing 1-substituted phenyl-ω-bromoalkanes useful as intermediates for the synthesis of pharmaceuticals, agricultural chemicals and liquid crystals.
More specifically, the present invention is disclosed in, for example, Japanese Patent Laid-Open No. 2-131451 (Patent Document 1), and the following formula (3):
[0002]
[Chemical 3]

[0003]
(In formula (3), n represents an integer of 1 to 10, R ¹ and R ² represent a C 1-18 alkyl group, and X ¹ and X ² represent a hydrogen atom, a chlorine atom or a fluorine atom.) As an intermediate for the synthesis of a biphenyl type liquid crystal compound represented by:
In the pamphlet of International Publication No. 91/009015 (Patent Document 2), the following formula (4):
[0004]
[Formula 4]

[0005]
(In the formula (4), Y is a direct _{bond, -CH 2 -, - (CH} 2) 2 -, - CH 2 O- or -CH ₂ S- and represents, n represents an integer of 1 to 3, X ¹ , X ² represents an oxygen atom or —CH ₂ —.) And relates to a process for producing a 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane which is useful as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals and the like represented by:
[0006]
TECHNICAL BACKGROUND OF THE INVENTION
Conventionally, the following methods are known as methods for synthesizing 1-substituted phenyl-ω-bromoalkanes.
(1): 4- (4-Methoxyphenyl) -1-butanol is brominated with phosphorus tribromide to produce 4- (4-methoxyphenyl) -1-bromobutane (yield: 37%). It is known (see Non-Patent Document 1).
(2): 3- (2-methoxyphenyl) -1-bromopropane (yield: 80%) can be obtained by condensation reaction of 2-bromoanisole Grignard reagent and dibromopropane in the presence of a copper catalyst. Is known (see Non-Patent Document 2).
[0007]
However, (1) is not necessarily satisfactory because the yield is not industrially sufficient, and (2) requires an expensive catalyst, ie, lithium tetrachloride cuprate (THF solution). It was.
{Circle around (3)} Further, as an improved method in the case of brominating alcohol using hydrobromic acid, a method of adding a small amount of sulfuric acid to hydrobromic acid and making it react (yield: 67%) is also known. (See Non-Patent Document 3). Moreover, although the yield is not described, there is another example of the same method (see Patent Document 3).
(4): As an example of bromination of a linear alkyl alcohol, an example using hydrobromic acid in the presence of sulfuric acid (see Non-Patent Document 4) is also known.
[0008]
Therefore, as a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have reacted the substituted phenylalkyl alcohol and hydrobromic acid to produce 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane. Hydrobromic acid is used in a specific amount with respect to the substituted phenylalkyl alcohol, and sulfuric acid is more than 0.5 times the above moles of the hydrobromic acid. When the above reaction was carried out by mixing (existing) in an expected amount, it was surprisingly found that the conversion rate to bromination and the yield after purification were excellent, and the present invention was completed. It came to.
[0009]
[Patent Document 1]
JP-A-2-131451 [Patent Document 2]
International Publication No. 91/009015 [Patent Document 3]
International Publication No. 95/029163 pamphlet (pages 14-15, Example 1, pages 17-18, Example 5)
[Non-Patent Document 1]
"Journal of Chemical Society, Perkin Transaction 1" (UK), 1980, p. 614-620.
[Non-Patent Document 2]
“Journal of Organic Chemistry” (USA), 1993, Vol. 58, pp. 6526-6528
[Non-Patent Document 3]
"Journal of American Chemical Society" (USA), 1934, Vol. 56, pp. 959-963)
[Non-Patent Document 4]
“Journal of Chemical Society” (UK), 1953, p. 132-137)
[0010]
OBJECT OF THE INVENTION
The present invention is intended to solve the above-mentioned problems, and can produce 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane having high yield and high purity industrially without using expensive raw materials. The object is to provide a novel process for the preparation of -substituted phenyl-ω-bromoalkanes.
[0011]
SUMMARY OF THE INVENTION
The process for producing 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane according to the present invention comprises:
Following formula (2):
[0012]
[Chemical formula 5]

[0013]
(In the formula (2), X is a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a lower haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Represents any one, and n represents an integer of 3 to 10.)
By reacting a substituted phenylalkyl alcohol represented by the following formula with hydrobromic acid:
The following formula (1):
[0014]
[Chemical 6]

[0015]
(In the formula (1), X and n are the same as the above-mentioned formula (2).)
A process for producing a 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane represented by
The hydrobromic acid is used in an amount of 1.0-fold mol or more with respect to the substituted phenylalkyl alcohol represented by the formula (2), and an amount of 0.7-fold mol or more with respect to the hydrobromic acid. 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane (1) is produced by performing the above reaction in the presence of sulfuric acid (sulfuric acid and hydrobromic acid are mixed and present, the same shall apply hereinafter). It is said.
[0016]
In a preferred embodiment of the present invention, when the 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane (1) is produced by reacting the substituted phenylalkyl alcohol (2) with hydrobromic acid, It is used in an amount of 1.3 to 2.0 times mol (eg 1.5 times mol) with respect to the substituted phenylalkyl alcohol (2), and is in an approximately equimolar ratio with respect to the hydrobromic acid. It is desirable to produce 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane by carrying out the above reaction in the presence of 0.8 to 1.0 mole (eg, 1.0 mole) of sulfuric acid.
[0017]
According to the present invention, a 1-substituted phenyl having a high yield (eg, 91.5 to 93.7%) and high purity (eg, 99.2 to 99.5%) can be obtained without using an expensive raw material. A novel process for the production of 1-substituted phenyl-ω-bromoalkanes is provided so that -ω-bromoalkanes can be produced industrially.
[0018]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the production method of 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane according to the present invention will be specifically described.
[ Production method of 1- substituted phenyl - ω - bromoalkane]
The method for producing 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane according to the present invention comprises the following formula (2):
A substituted phenylalkyl alcohol represented by the formula (substituted phenylalkyl alcohol (2)) is reacted with hydrobromic acid to give a 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane (1-substituted) represented by the following formula (1): A method for producing phenyl-ω-bromoalkane (1)), wherein the hydrobromic acid is 1.0-fold mol or more, particularly preferably 1.3-2. Used in an amount of 0-fold mol, and in an amount of 0.7-fold mol or more, particularly preferably 0.8 to 1.0-fold mol of sulfuric acid in the presence (in the presence) of the hydrobromic acid. The above reaction is carried out to produce 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane (1).
[0019]
Substituted phenylalkyl alcohol (2):
[0020]
[Chemical 7]

[0021]
(In the formula (2), X is a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a lower haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Represents any one, and n represents an integer of 3 to 10.)
1-substituted phenyl - omega - bromo alkane (1):
[0022]
[Chemical 8]

[0023]
(In the formula (1), X and n are the same as the above-mentioned formula (2).)
Hereinafter, a method for producing such 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane of the present invention will be described in detail.
In the present invention, 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane (1) is produced from substituted phenylalkyl alcohol (2) by the following synthetic route.
[0024]
[Chemical 9]

[0025]
The substituted phenylalkyl alcohol (2) as a raw material is a known compound, and is conventionally known, for example, “Chemical and Pharmaceutical Bulletin” ((Japan), 1976, No. 24). Vol. 9, No. 9, p. 1992-1999).
In the present invention, the substituted phenylalkyl alcohol (2) thus obtained is reacted with a specific amount of hydrobromic acid in the presence of a specific amount of sulfuric acid, as described above, to obtain bromine of the substituted phenylalkyl alcohol (2). To produce 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane (1).
[0026]
In the substituted phenylalkyl alcohol (2) as a raw material and the 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane (1) as a target compound, X is hydrogen, a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or a carbon number of 1-6. It represents any of a lower alkyl group, a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a lower haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and n represents an integer of 3 to 10.
[0027]
Examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, and the like. Examples of the lower haloalkyl group include a methoxy group and an ethoxy group, and examples of the lower haloalkyl group include a trifluoromethyl group.
Specific examples of such substituted phenylalkyl alcohol (2) include 3- (2-methylphenyl) -1-propanol, 4- (4-methoxyphenyl) -1-butanol, 4- (4- Fluorophenyl) -1-butanol, 3- (4-trifluoromethylphenyl) -1-propanol, and the like. As for 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane (1), as is clear from the formula showing the synthetic route, the terminal hydroxyl group (OH) of the substituted phenylalkyl alcohol (2) is substituted with Br. Will be.
[0028]
The amount of hydrobromic acid used may theoretically be equimolar with respect to the raw material substituted phenylalkyl alcohol (2), but is usually 1.0 times mole or more, preferably 1.0 to 10 moles. The 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane (1) has a high purity and a high molar ratio, more preferably 1.3 to 2.0 times mol, particularly preferably 1.4 to 1.6 times mol. In terms of yield, it is desirable from the point of easy generation,
The amount of sulfuric acid mixed with hydrobromic acid is usually 0.7 to 20 times mol, more preferably 1.1 to 2.0 times mol, of the substituted phenylalkyl alcohol as a raw material. Is desirable.
[0029]
In this reaction, the sulfuric acid is mixed in an amount of 0.7 times mol or more, preferably 0.7 to 2.0 times mol, more preferably 0.8 to 1.0 times mol for 1 mol of hydrobromic acid. It is desirable to use it in a ratio from the viewpoint of easily obtaining the target product with high purity and high yield.
The concentration of hydrobromic acid used is preferably 47 to 49%. The concentration of sulfuric acid is 95 to 98%, preferably 97 to 98%.
[0030]
The reaction temperature is usually in the range of 50 to 150 ° C, preferably 100 to 115 ° C. The reaction time is 1 to 10 hours, preferably 2 to 6 hours. In addition, the said reaction is normally performed under a normal pressure.
After completion of the reaction, the obtained reaction solution is diluted with water, and then extracted by adding an organic solvent such as toluene or tetrahydrofuran (THF). Then, the solvent is distilled off by distillation, and further distilled under reduced pressure. As a result, the target 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane (1) can be isolated.
[0031]
By carrying out the production method of the present invention described above, the desired 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane (1) is converted from the raw material substituted phenylalkyl alcohol (2) to a high bromination rate (example: 95 to 100%). Thus, it can be obtained in high yield (eg, yield 91.5-93.7%) and high purity (eg, purity 99.2-99.5%).
[0032]
【The invention's effect】
According to the present invention described above, the 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane can be industrially produced in a high yield without using an expensive raw material. A novel manufacturing method is provided.
According to the present invention, 1-substituted phenyl-ω-bromoalkanes that are useful as synthetic intermediates in the fields of pharmaceuticals, agricultural chemicals, and liquid crystals can be easily obtained.
[0033]
According to the process for producing 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane according to the present invention, both yield and purity are greatly improved as compared with the conventional process. Therefore, this method is useful as an industrial production method.
[0034]
【Example】
Next, the production method of 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane according to the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to the examples.
[0035]
[Example 1]
< Synthesis of 4- ( 4 -methoxyphenyl) -1- bromobutane (1-A)>
[0036]
Embedded image

[0037]
A 2-liter 4-diameter flask equipped with a stirrer and a reflux condenser and purged with nitrogen was dried, and 234 g (1.3 mol) of 4- (4-methoxyphenyl) -1-butanol and 336 g of 47% hydrobromic acid (1 3 × 1.5 mol), and further 195 g of 98% sulfuric acid (1.3 × 1.5 mol) was added over 12 minutes from the dropping funnel with stirring. In this reaction, an exotherm from 20 ° C. to 47 ° C. was observed at room temperature. The mixture was further heated with a mantle heater and reacted at 107 ° C. for 6 hours under reflux to obtain a reaction solution containing 4- (4-methoxyphenyl) -1-bromobutane (1-A). The conversion rate to bromination at this time was 99% as determined from the ratio of the unreacted raw material alcohol in the reaction solution and the brominated product produced, as measured by gas chromatography analysis.
[0038]
Thereafter, 230 ml of toluene and 60 ml of water were added to the resulting reaction solution for extraction and liquid separation, and the organic layer obtained was washed with 100 ml of toluene, 230 ml of 10% Na ₂ CO _{3 and} 170 ml of saturated NaCl. Thereafter, the organic solvent was distilled off to obtain 492 g of a crude oily substance. The purity was 61% and the reaction yield was 95% (based on 4- (4-methoxyphenyl) -1-butanol).
[0039]
This crude oily substance was distilled under reduced pressure to give 292 g of 4- (4-methoxyphenyl) -1-bromobutane (purity 99.2%, yield 91.5) as a fraction having a boiling point of 135 ° C./0.33 kPa. %). The boiling point at this time coincided with the physical properties of 4- (4-methoxyphenyl) -1-bromobutane described in the literature.
[0040]
[Example 2]
< Synthesis of 3- ( 2 -methylphenyl) -1 -bromopropane (1-B)>
[0041]
Embedded image

[0042]
A 2-liter 4-diameter flask equipped with a stirrer and a reflux condenser and dried with nitrogen was added to 195 g of 3- (2-methylphenyl) -1-propanol (1.3 mol) and 336 g of 47% hydrobromic acid (1 3 × 1.5 mol), and further 195 g of 98% sulfuric acid (1.3 × 1.5 mol) was added over 12 minutes from the dropping funnel with stirring. In this reaction, an exotherm from 20 ° C. to 50 ° C. was observed at room temperature. The mixture was further heated with a mantle heater and reacted at 106 ° C. for 6 hours under reflux to obtain a reaction solution containing 3- (2-methylphenyl) -1-bromopropane (1-B). The conversion rate to bromination at this time was 99%.
[0043]
Thereafter, 230 ml of toluene and 60 ml of water were added to the resulting reaction solution, followed by extraction and separation to separate the organic layer. Further, 100 ml of toluene, 230 ml of 10% Na ₂ CO _{3 and} 170 ml of saturated NaCl were added to the organic layer. Washed. Thereafter, the organic solvent was distilled off to obtain 422 g of a crude oily substance. The purity was 63% and the reaction yield was 96% (based on 3- (2-methylphenyl) -1-propanol).
[0044]
This crude oily substance was distilled under reduced pressure to give 261 g of 3- (2-methylphenyl) -1-bromopropane (purity 99.5%, yield 93.3%) as a fraction having a boiling point of 121 ° C./2.0 kPa. 7%). The boiling point at this time coincided with the physical property values of 3- (2-methylphenyl) -1-bromopropane described in the literature.
[0045]
[Example 3]
< Synthesis of 4- ( 4- fluorophenyl) -1- bromobutane (1-C)>
[0046]
Embedded image

[0047]
A 2-liter 4-diameter flask fitted with a stirrer and a reflux condenser and purged with nitrogen was dried and 220 g (1.3 mol) of 4- (4-fluorophenyl) -1-butanol and 336 g of 47% hydrobromic acid (1 3 × 1.5 mol), and further 195 g of 98% sulfuric acid (1.3 × 1.5 mol) was added over 12 minutes from the dropping funnel with stirring. In this reaction, an exotherm from 20 ° C. to 45 ° C. was observed at room temperature. The mixture was further heated with a mantle heater and reacted at 107 ° C. for 6 hours under reflux to obtain a reaction solution containing 4- (4-fluorophenyl) -1-bromobutane (1-C). The conversion rate to bromination at this time was 99%.
[0048]
Thereafter, 230 ml of toluene and 60 ml of water were added to the resulting reaction solution, followed by extraction and separation to separate the organic layer. Further, 100 ml of toluene, 230 ml of 10% Na ₂ CO _{3 and} 170 ml of saturated NaCl were added to the organic layer. Washed. Thereafter, the organic solvent was distilled off to obtain 473 g of a crude oily substance. The purity was 60% and the reaction yield was 95% (based on 4- (4-fluorophenyl) -1-butanol).
[0049]
This crude oily substance was distilled under reduced pressure to give 278 g of 4- (4-fluorophenyl) -1-bromobutane (purity 99.0%, yield 92.0) as a fraction having a boiling point of 110 ° C./0.13 kPa. %). The boiling point at this time was consistent with the physical properties of 4- (4-fluorophenyl) -1-bromobutane described in the literature.
[0050]
[Comparative Example 1]
< Synthesis of 1 -bromo- 3,7- dimethyloctane (method described in Non-Patent Document 4)>
A 500 ml capacity 4-diameter flask equipped with a stirrer and a reflux condenser and dried with nitrogen was added to 117 g (0.74 mol) of 3,7-dimethyloctan-1-ol and 151 g of 47% hydrobromic acid (0.74 × 1.2 mol) was added, and 29 g (0.74 × 0.4 mol) of concentrated sulfuric acid was further added with stirring. The mixture was heated with a mantle heater and reacted for 6 hours under reflux to obtain a reaction solution containing 1-bromo-3,7-dimethyloctane. The conversion rate to bromination at this time was 67%.
[0051]
Thereafter, 120 ml of toluene and 30 ml of water were added to the resulting reaction solution, and the organic layer was separated by extraction and separation. Further, 50 ml of toluene, 110 ml of 10% Na ₂ CO ₃ and 80 ml of saturated NaCl were added to the organic layer. Washed. Thereafter, the organic solvent was distilled off to obtain 235 g of a crude oily substance.
This oily substance was distilled under reduced pressure to give 92 g of 1-bromo-3,7-dimethyloctane as a fraction having a boiling point of 102 to 107 ° C./2.0 kPa (purity 96.8%, yield 55.0%). Got.
[0052]
[Comparative Example 2]
< Synthesis of 3- ( 2 -methylphenyl) -1 -bromopropane (method described in Non-Patent Document 3)>
A 500 ml capacity 4-diameter flask equipped with a stirrer and a reflux condenser and purged with nitrogen was dried, and 65 g (0.43 mol) of 3- (2-methylphenyl) -1-propanol and 146 g of 47% hydrobromic acid (0. 43 × 2.0 mol) was added, and 42 g (0.43 × 1.0 mol) of concentrated sulfuric acid was further added with stirring. The mixture was heated with a mantle heater and reacted for 6 hours under reflux. The conversion rate to bromination at this time was 79%.
[0053]
Thereafter, 70 ml of toluene and 20 ml of water were added to the reaction solution, followed by extraction and separation to separate the organic layer. The organic layer was further washed with 30 ml of toluene, 70 ml of 10% Na ₂ CO ₃ and 50 ml of saturated NaCl. Thereafter, the organic solvent was distilled off to obtain 138 g of a crude oily substance.
This oily substance was distilled under reduced pressure to obtain a fraction having a boiling point of 140 to 145 ° C./2.7 kPa, and 68 g of 3- (2-methylphenyl) -1-bromopropane (purity 95.8%, yield 67. 0%) was obtained.
<Discussion>
In Comparative Example 1 and Comparative Example 2 corresponding to the above-described conventional technology, bromination is performed by mixing sulfuric acid in 0.5 times mol or less with respect to hydrobromic acid in order to suppress the side reaction expected by adding sulfuric acid. Although sulfuric acid is used in a small amount as described above, the conversion rate to bromination and the yield after purification are not industrially satisfactory even if the reaction is performed at high temperature and high pressure. I understand that there is no.
[0054]
On the other hand, in the above examples of the present invention, from the conventional knowledge, hydrobromic acid, in which the purity and yield of the 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane obtained are naturally expected to decrease. 1-Substituted phenyl-ω-bromoalkane can be obtained in high yield and high purity under mild atmospheric pressure by using sulfuric acid in a large amount exceeding 0.5 times mol It turns out that it is.

Claims (1)

下記式（２）：

（式（２）中、Ｘは水素、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数１〜６の低級ハロアルキル基の何れかを表し、ｎは３〜１０の整数を表す。）
で表わされる置換フェニルアルキルアルコールと、臭化水素酸とを反応させて、
下記式（１）：

（式（１）中、Ｘおよびｎは前述の式（２）と同じ。）
で表される１−置換フェニル−ω−ブロモアルカンを製造する方法であって、
上記臭化水素酸を式（２）で表される置換フェニルアルキルアルコールに対して１．３〜２．０倍モルの量で用い、かつ該臭化水素酸に対して０．８〜１．０倍モルの量の硫酸の混在下に、上記反応を行うことを特徴とする１−置換フェニル−ω−ブロモアルカンの製造法。Following formula (2):

(In the formula (2), X is a hydrogen atom, a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a lower haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Represents any one, and n represents an integer of 3 to 10.)
By reacting a substituted phenylalkyl alcohol represented by the following formula with hydrobromic acid:
Following formula (1):

(In the formula (1), X and n are the same as the above-described formula (2).)
A process for producing a 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane represented by:
The hydrobromic acid is used in an amount of 1.3 to 2.0 moles relative to the substituted phenylalkyl alcohol represented by the formula (2), and 0.8 to 1. A process for producing 1-substituted phenyl-ω-bromoalkane, characterized in that the above reaction is carried out in the presence of 0-fold molar amount of sulfuric acid.