JP4178829B2 - 抗アレルギー性組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アトピー性皮膚炎の発症を予防するために、日常、手軽に摂取することのできるアトピー性皮膚炎抑制剤およびそれを用いた医薬品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患が深刻な問題となっている。アトピー性皮膚炎は、乾燥した苔癬状の湿疹が特徴で、強い痒みを有する難治性の慢性炎症疾患である。アトピー性皮膚炎の湿疹が形成される機序は、不明な点が多いが、Ｉ型アレルギーおよびIV型アレルギー反応が関わっていることが明らかとなっている。Ｉ型アレルギーは主にIgＥ抗体が関与した即時型アレルギーで、マスト細胞や好塩基球上のIgＥとアレルギーの原因物質（アレルゲン）が反応すると、ヒスタミンやロイコトリエン等の化学伝達物質や酵素が遊離し、皮膚に炎症反応が起こる。このＩ型アレルギーは、アトピー性皮膚炎の湿疹病変には直接は結びつかないとされている。IV型アレルギーは遅延型アレルギーあるいは細胞伝達型アレルギーと呼ばれ、リンパ球が関与する炎症反応で、感作されてから発症するまでに２４〜７２時間かかる。
【０００３】
このようなアトピー性皮膚炎に対して、これまでも様々な予防・治療法が試みられている。そのうちの代表的なものとして、１）副腎皮質ホルモン外用剤を用いた外用療法、２）抗ヒスタミン剤など即時型反応を抑制する薬剤の投与等があるが、体質によっては効果が十分でないことに加えて、リバウンド等の危険性があり、治療法自体が問題視されている。
一方で、アレルギー体質の人は年々増加しており、中でも酷い時は日常生活にも支障を来たす程の重症の人も少なくなく、大きな社会問題ともなっている。こうした実情に鑑み、安全で且つ優れた抗アレルギー剤、特にアトピー性皮膚炎の予防・治療剤の開発が焦眉の急となっている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アレルギー疾患に関する上記の問題を克服し、安全で且つ優れた抗アレルギー性組成物、特にアトピー性皮膚炎の予防・治療用組成物を提供せんとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、スタキオースに抗アレルギー作用、特にアトピー性皮膚炎抑制作用があることを見出して本発明を完成した。
すなわち、本発明は有効成分としてスタキオースを配合した抗アレルギー性組成物である。
スタキオースは、大豆などに含まれる４糖類である。スタキオースは難消化性のオリゴ糖であり、腸内細菌のうちで整腸作用が知られているビフィズス菌の活性作用やカルシウムの腸管吸収を促進する因子として知られているが、本発明の様な抗アトピー性皮膚炎作用は知られていない。
本発明の抗アレルギー性組成物中のスタキオースの含有量には特に制限はないが、目安としては、スタキオースとして一日あたり１〜１５ｇ程度摂取するのが望ましい。１ｇ以下では効果が乏しく、２０ｇ以上になると体質にもよるが、一時的に下痢を引き起こすことがある。
【０００６】
【発明の実施の形態】
［性能評価試験］
アトピー性皮膚炎モデルとして汎用されるNC/Ngaマウスにハプテンを反復塗布することによって発症される皮膚炎に対して、飼料に混合したスタキオースの性能を評価した。
「試験方法」
６週齢のNC/Nga Tnd Crj系オスマウス（日本チャールズ・リバー株式会社）を購入し２週間馴化し、一般状態の観察および体重測定を行い、健康と判断した動物を試験に使用した。１群を９匹として、体重が均一になるように、３群に分けた。基本飼料として精製飼料（AIN96G、オリエンタル酵母株式会社）を使い、第１群（コントロール群）には精製飼料のみを与え、第２、３群には、基本飼料に対して表１に示した様に被験サンプルを添加した飼料を与えた。
表 １
──────────────────────────────
第１群 ＡＩＮ９３Ｇ飼料
第２群 ＡＩＮ９３Ｇ飼料 ＋ スタキオース0.5％
第３群 ＡＩＮ９３Ｇ飼料 ＋ サッカロース0.5％
──────────────────────────────
【０００７】
本試験では、スタキオースは、大豆より７０％エタノールで抽出した後、イオン交換クロマトグラフィーにて純度９８％以上まで精製したものを使用した。サッカロースは和光純薬より購入したものを用いた。
８週齢に達したマウスを以下の様に感作に用いた。すなわち、バリカンを用いてエーテル麻酔したマウス腹部の毛刈りを行ない、毛刈りした腹部および足蹠に感作用 2,4,6-Trinitrochlorobenzene(Picryl Chloride以下、PiCl)溶液（150μL/匹）を塗布した。感作後４日目から誘発を開始した。以降、週１回、５週間誘発を繰り返した。すなわち、バリカンを用いてエーテル麻酔したマウス背部の毛刈りを行い、毛刈りした背部および左右の耳（内外両側）に誘発用PiCl溶液（150μL/匹）を塗布した。なお、誘発２回目以降の毛刈りについては、育毛に応じて行った。
【０００８】
アトピー性皮膚炎の状態を以下の様に観察した。誘発１回目の前日から、週２回皮膚の状態を観察し、ヒトのアトピー性皮膚炎の臨床症状の評価基準に基づき以下に示す項目について評点化した。さらに剖検日に写真撮影を行った。
１）観察項目
▲１▼ pruritus/itching（掻痒症）
▲２▼ erythema/hemorrhage（発赤・出血）
▲３▼ edema（浮腫）
▲４▼ excoriation/erosion（擦傷・組織欠損）
▲５▼ scaring/dryness（痂皮形成・乾燥）
２）評点化
上記各観察項目について下記に示す程度により評点化した。
評点
０・・・・・・・・無症状
１・・・・・・・・軽度
２・・・・・・・・中等度
３・・・・・・・・高度
【０００９】
血中の総IgＥ濃度の測定は以下の様に行った。投与開始４日前および投与４３日（投与開始日を１日）に採血を行う。採血方法はヘパリン処理したキャピラリーを用いて眼窩静脈叢から200μL採取する。得られた血液はチューブに入れ、遠心分離（約４℃、1660ｇ、15分間）を行い、上清を用いて血中のTotal IgＥ測定を酵素免疫測定（ＥＩＡ：enzyme-linked immunosorbent assay）で行った。
群毎に皮膚炎スコア、血中総IgＥおよび体重の平均値および標準誤差を算出し、有意差検定は、Studentのｔ検定で行った。危険率５％未満を有意とし、５％未満（Ｐ＜0.05）および１％未満（Ｐ＜0.01）とに分けて表示する。
【００１０】
「結果および結果の説明」
皮膚炎スコアのデータを図１および図２に示した。図１に示した様に、スタキオース投与群（第２群）では、アトピー性皮膚炎の進行が顕著に妨げられた。一方、サッカロース（第３群）では効果は認められなかった（図２）。各群の代表的なマウスの外見写真を図３に示したが、スタキオース投与群ではコントロール（第１群）と比べるとあきらかに外観の皮膚の状態に違いがみられた。
即時型（Ｉ型）アレルギーの原因物質である血中の総IgＥ量の値を図４に示した。総IgＥ量は、いずれの場合もコントロールと比べて差がなかった。
【００１１】
スタキオースの抗アトピー性皮膚炎作用の発現メカニズムは明らかではないが、腸内細菌に対して作用し、腸内細菌が腸管免疫を改善する可能性があるものと推測される。あるいは、スタキオースが腸管免疫に関与する細胞に直接的に作用するかもしれない。アトピー性皮膚炎は、即時型アレルギーと遅延型（IV型）アレルギーが関与していると考えられており、本発明の結果より、スタキオースはIgＥに影響しないことから、遅延型アレルギーに対する作用であることが明らかとなった。大豆オリゴ糖の微量成分でもあるラフィノースに抗アトピー性皮膚炎作用があることが知られている［特開平11-255656号］が、ラフィノースはIgＥ生産を抑制する作用があり［特開2001-288093］、この点において本発明で明らかにしたスタキオースの作用とは異なっている。
【００１２】
本発明に用いるスタキオースの起源および製法は特に限定されず、天然物由来あるいは化学合成品、酵素合成品のいずれも使用できるが、大豆由来のスタキオースが経済的に有利である。スタキオースは大豆オリゴ糖の主成分であるため、大豆オリゴ糖をそのままスタキオース源として利用してもよいし、イオン交換クロマトグラフィー等により精製して使用してもよい。
【００１３】
【実施例】
以下に本発明の実施例を上げるが、本発明は以下の実施例によって制限されない。
これらを混合した後、ゼラチンを用いてカプセル化した。
【００１４】
これらを混合した後、打錠して錠剤にした。
【００１６】
【発明の効果】
本発明のスタキオースを配合した組成物には、アトピー性皮膚炎の抑制効果があることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】スタキオース投与群とコントロールの皮膚炎スコアを示すグラフである。
【図２】サッカロース投与群とコントロールの皮膚炎スコアを示すグラフである。
【図３】試験したマウスの外見写真である。
【図４】スタキオース投与群、サッカロース投与群、コントロール各々のＩgＥ値を示すグラフである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、アトピー性皮膚炎の発症を予防するために、日常、手軽に摂取することのできるアトピー性皮膚炎抑制剤およびそれを用いた医薬品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患が深刻な問題となっている。アトピー性皮膚炎は、乾燥した苔癬状の湿疹が特徴で、強い痒みを有する難治性の慢性炎症疾患である。アトピー性皮膚炎の湿疹が形成される機序は、不明な点が多いが、Ｉ型アレルギーおよびIV型アレルギー反応が関わっていることが明らかとなっている。Ｉ型アレルギーは主にIgＥ抗体が関与した即時型アレルギーで、マスト細胞や好塩基球上のIgＥとアレルギーの原因物質（アレルゲン）が反応すると、ヒスタミンやロイコトリエン等の化学伝達物質や酵素が遊離し、皮膚に炎症反応が起こる。このＩ型アレルギーは、アトピー性皮膚炎の湿疹病変には直接は結びつかないとされている。IV型アレルギーは遅延型アレルギーあるいは細胞伝達型アレルギーと呼ばれ、リンパ球が関与する炎症反応で、感作されてから発症するまでに２４〜７２時間かかる。
【０００３】
このようなアトピー性皮膚炎に対して、これまでも様々な予防・治療法が試みられている。そのうちの代表的なものとして、１）副腎皮質ホルモン外用剤を用いた外用療法、２）抗ヒスタミン剤など即時型反応を抑制する薬剤の投与等があるが、体質によっては効果が十分でないことに加えて、リバウンド等の危険性があり、治療法自体が問題視されている。
一方で、アレルギー体質の人は年々増加しており、中でも酷い時は日常生活にも支障を来たす程の重症の人も少なくなく、大きな社会問題ともなっている。こうした実情に鑑み、安全で且つ優れた抗アレルギー剤、特にアトピー性皮膚炎の予防・治療剤の開発が焦眉の急となっている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、アレルギー疾患に関する上記の問題を克服し、安全で且つ優れた抗アレルギー性組成物、特にアトピー性皮膚炎の予防・治療用組成物を提供せんとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、スタキオースに抗アレルギー作用、特にアトピー性皮膚炎抑制作用があることを見出して本発明を完成した。
すなわち、本発明は有効成分としてスタキオースを配合した抗アレルギー性組成物である。
スタキオースは、大豆などに含まれる４糖類である。スタキオースは難消化性のオリゴ糖であり、腸内細菌のうちで整腸作用が知られているビフィズス菌の活性作用やカルシウムの腸管吸収を促進する因子として知られているが、本発明の様な抗アトピー性皮膚炎作用は知られていない。
本発明の抗アレルギー性組成物中のスタキオースの含有量には特に制限はないが、目安としては、スタキオースとして一日あたり１〜１５ｇ程度摂取するのが望ましい。１ｇ以下では効果が乏しく、２０ｇ以上になると体質にもよるが、一時的に下痢を引き起こすことがある。
【０００６】
【発明の実施の形態】
［性能評価試験］
アトピー性皮膚炎モデルとして汎用されるNC/Ngaマウスにハプテンを反復塗布することによって発症される皮膚炎に対して、飼料に混合したスタキオースの性能を評価した。
「試験方法」
６週齢のNC/Nga Tnd Crj系オスマウス（日本チャールズ・リバー株式会社）を購入し２週間馴化し、一般状態の観察および体重測定を行い、健康と判断した動物を試験に使用した。１群を９匹として、体重が均一になるように、３群に分けた。基本飼料として精製飼料（AIN96G、オリエンタル酵母株式会社）を使い、第１群（コントロール群）には精製飼料のみを与え、第２、３群には、基本飼料に対して表１に示した様に被験サンプルを添加した飼料を与えた。
表 １
──────────────────────────────
第１群 ＡＩＮ９３Ｇ飼料
第２群 ＡＩＮ９３Ｇ飼料 ＋ スタキオース0.5％
第３群 ＡＩＮ９３Ｇ飼料 ＋ サッカロース0.5％
──────────────────────────────
【０００７】
本試験では、スタキオースは、大豆より７０％エタノールで抽出した後、イオン交換クロマトグラフィーにて純度９８％以上まで精製したものを使用した。サッカロースは和光純薬より購入したものを用いた。
８週齢に達したマウスを以下の様に感作に用いた。すなわち、バリカンを用いてエーテル麻酔したマウス腹部の毛刈りを行ない、毛刈りした腹部および足蹠に感作用 2,4,6-Trinitrochlorobenzene(Picryl Chloride以下、PiCl)溶液（150μL/匹）を塗布した。感作後４日目から誘発を開始した。以降、週１回、５週間誘発を繰り返した。すなわち、バリカンを用いてエーテル麻酔したマウス背部の毛刈りを行い、毛刈りした背部および左右の耳（内外両側）に誘発用PiCl溶液（150μL/匹）を塗布した。なお、誘発２回目以降の毛刈りについては、育毛に応じて行った。
【０００８】
アトピー性皮膚炎の状態を以下の様に観察した。誘発１回目の前日から、週２回皮膚の状態を観察し、ヒトのアトピー性皮膚炎の臨床症状の評価基準に基づき以下に示す項目について評点化した。さらに剖検日に写真撮影を行った。
１）観察項目
▲１▼ pruritus/itching（掻痒症）
▲２▼ erythema/hemorrhage（発赤・出血）
▲３▼ edema（浮腫）
▲４▼ excoriation/erosion（擦傷・組織欠損）
▲５▼ scaring/dryness（痂皮形成・乾燥）
２）評点化
上記各観察項目について下記に示す程度により評点化した。
評点
０・・・・・・・・無症状
１・・・・・・・・軽度
２・・・・・・・・中等度
３・・・・・・・・高度
【０００９】
血中の総IgＥ濃度の測定は以下の様に行った。投与開始４日前および投与４３日（投与開始日を１日）に採血を行う。採血方法はヘパリン処理したキャピラリーを用いて眼窩静脈叢から200μL採取する。得られた血液はチューブに入れ、遠心分離（約４℃、1660ｇ、15分間）を行い、上清を用いて血中のTotal IgＥ測定を酵素免疫測定（ＥＩＡ：enzyme-linked immunosorbent assay）で行った。
群毎に皮膚炎スコア、血中総IgＥおよび体重の平均値および標準誤差を算出し、有意差検定は、Studentのｔ検定で行った。危険率５％未満を有意とし、５％未満（Ｐ＜0.05）および１％未満（Ｐ＜0.01）とに分けて表示する。
【００１０】
「結果および結果の説明」
皮膚炎スコアのデータを図１および図２に示した。図１に示した様に、スタキオース投与群（第２群）では、アトピー性皮膚炎の進行が顕著に妨げられた。一方、サッカロース（第３群）では効果は認められなかった（図２）。各群の代表的なマウスの外見写真を図３に示したが、スタキオース投与群ではコントロール（第１群）と比べるとあきらかに外観の皮膚の状態に違いがみられた。
即時型（Ｉ型）アレルギーの原因物質である血中の総IgＥ量の値を図４に示した。総IgＥ量は、いずれの場合もコントロールと比べて差がなかった。
【００１１】
スタキオースの抗アトピー性皮膚炎作用の発現メカニズムは明らかではないが、腸内細菌に対して作用し、腸内細菌が腸管免疫を改善する可能性があるものと推測される。あるいは、スタキオースが腸管免疫に関与する細胞に直接的に作用するかもしれない。アトピー性皮膚炎は、即時型アレルギーと遅延型（IV型）アレルギーが関与していると考えられており、本発明の結果より、スタキオースはIgＥに影響しないことから、遅延型アレルギーに対する作用であることが明らかとなった。大豆オリゴ糖の微量成分でもあるラフィノースに抗アトピー性皮膚炎作用があることが知られている［特開平11-255656号］が、ラフィノースはIgＥ生産を抑制する作用があり［特開2001-288093］、この点において本発明で明らかにしたスタキオースの作用とは異なっている。
【００１２】
本発明に用いるスタキオースの起源および製法は特に限定されず、天然物由来あるいは化学合成品、酵素合成品のいずれも使用できるが、大豆由来のスタキオースが経済的に有利である。スタキオースは大豆オリゴ糖の主成分であるため、大豆オリゴ糖をそのままスタキオース源として利用してもよいし、イオン交換クロマトグラフィー等により精製して使用してもよい。
【００１３】
【実施例】
以下に本発明の実施例を上げるが、本発明は以下の実施例によって制限されない。
【００１４】
【００１６】
【発明の効果】
本発明のスタキオースを配合した組成物には、アトピー性皮膚炎の抑制効果があることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】スタキオース投与群とコントロールの皮膚炎スコアを示すグラフである。
【図２】サッカロース投与群とコントロールの皮膚炎スコアを示すグラフである。
【図３】試験したマウスの外見写真である。
【図４】スタキオース投与群、サッカロース投与群、コントロール各々のＩgＥ値を示すグラフである。
Claims (3)
- 有効成分としてスタキオースを配合したアトピー性皮膚炎抑制剤。
- スタキオースが大豆に由来することを特徴とする請求項１に記載のアトピー性皮膚炎抑制剤。
- 請求項１または２に記載のアトピー性皮膚炎抑制剤からなる医薬品。
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