JP4174671B2 - 溶液吐出装置 - Google Patents

Description

本発明は、蛋白質、核酸等の生体試料やインク等の溶液を吐出する溶液吐出装置に関し、特に、マイクロチップの作製に好適な改良技術に関する。

バイオテクノロジー技術の進展により、ヒトゲノムが解読され、遺伝子研究は蛋白質の構造解析及び機能解析の段階へ移行している。例えば、医薬品の研究などにおいては、どのような蛋白質が病状にどのように関係しているのか、さらには、その働きを抑制するにはどのような薬品を開発すればよいかなど、プロテオミクスの研究が重要となりつつある。このようなプロテオミクスの研究において、各種の蛋白質を基板上にスポッティングしたプロテインチップが利用されている。同チップの作製手法として、例えば、特開平１１−１８７９００号公報（特許文献１）に開示されているように、インクジェットヘッドから各種の蛋白質含有溶液を吐出し、固相上へスポッティングする手法が知られている。
特開平１１−１８７９００号公報

しかし、蛋白質や核酸等の生体試料やインク等の溶液は、含有する溶質の種類やその含有量によって物性が著しく異なるため、従来の手法では物性の異なる複数種類の溶液を同時に吐出し、固相上へスポッティングするのは困難であった。このため、従来の手法では、多種類の蛋白質からなるプロテインチップを作製するには時間を要し、生産効率が良くない上に時間の経過により蛋白質が失活し、プロテインチップの信頼性が低下する問題があった。このような問題は、ＤＮＡマイクロアレイを作成する場合にも生じていた。

よって、本発明は、上記の課題を解決することのできる溶液吐出装置を提供することを目的とする。この目的は特許請求の範囲における独立項に記載の特徴の組み合わせにより達成される。また従属項は本発明の更なる有利な具体例を規定する。

上記目的を達成するため、本発明の第１の形態によれば、第１の溶液を吐出する第１の吐出手段と、前記第１の溶液と異なる物性を有する第２の溶液を吐出する第２の吐出手段と、前記第１の溶液の物性及び前記第２の溶液の物性に基づいて、前記第１の吐出手段及び前記第２の吐出手段の吐出動作を制御する吐出制御手段と、を備えたことを特徴とする溶液吐出装置を提供する。

かかる構成により、物性の異なる複数種類の溶液を吐出する場合であっても、当該複数種類の溶液を略同時に吐出することができるため、きわめて高速に複数種類の溶液を固相上にスポッティングすることができる。また、多種類の蛋白質や核酸等の生体試料を固相上に高速にスポッティングすることができるため、プロテインチップの生産効率を飛躍的に向上させることができる。また、スポッティング後のプロテインチップの処理を迅速に行うことができるため、スポッティングされた生体試料の活性を十分に保つことができる。

また、前記吐出制御手段は、前記第１の溶液及び前記第２の溶液の吐出量を制御してもよい。この場合、前記第１の吐出手段は、前記第１の溶液により基板上に第１のスポットを形成し、前記第２の吐出手段は、前記第２の溶液により前記基板上に第２のスポットを形成し、前記吐出制御手段は、前記第１のスポットを形成する前記第１の溶液の量と前記第２のスポットを形成する前記第２の溶液の量とが略等しくなるように前記第１の吐出手段及び前記第２の吐出手段を制御することが好ましい。また、前記吐出制御手段は、前記第１の溶液及び前記第２の溶液の吐出回数を制御してもよい。この場合、前記吐出制御手段は、前記第１のスポットを形成する前記第１の溶液の量と前記第２のスポットを形成する前記第２の溶液の量とが略等しくなるように、前記第１の吐出手段が前記第１の溶液を吐出する回数、及び前記第２の吐出手段が前記第２の溶液を吐出する回数を制御することが好ましい。

かかる構成により、物性の異なる複数種類の溶液を吐出する場合であっても、略同時に形成されたスポットに含まれる各溶液の量を正確に制御することができるため、作製されたプロテインチップの品質を高めることができる。ひいてはプロテインチップを用いた診断の確実性を向上させることができる。

また、前記吐出制御手段は、前記第１の溶液及び前記第２の溶液に含まれる溶質のモル数に基づいて前記第１の吐出手段及び前記第２の吐出手段を制御してもよい。この場合、前記第１の吐出手段は、前記第１の溶液により基板上に第１のスポットを形成し、前記第２の吐出手段は、前記第２の溶液により前記基板上に第２のスポットを形成し、前記吐出制御手段は、前記第１のスポットに含まれる溶質のモル数と、前記第２のスポットに含まれる溶質のモル数とが略等しくなるように、前記第１の溶液及び前記第２の溶液の吐出量を制御することが好ましい。また、前記吐出制御手段は、前記第１のスポットに含まれる溶質のモル数と、前記第２のスポットに含まれる溶質のモル数とが略等しくなるように、前記第１の吐出手段が前記第１の溶液を吐出する回数、及び前記第２の吐出手段が前記第２の溶液を吐出する回数を制御してもよい。

かかる構成により、物性の異なる複数種類の溶液を吐出する場合であっても、略同時に形成されたスポットに含まれる各溶質の量を正確に制御することができるため、作製されたプロテインチップの品質を高めることができる。ひいてはプロテインチップを用いた診断の確実性を向上させることができる。

また、前記吐出制御手段は、前記第１の溶液及び前記第２の溶液の粘度に基づいて、前記第１の吐出手段及び前記第２の吐出手段を制御してもよい。この場合、当該溶液吐出装置は、前記第１の溶液及び前記第２の溶液の粘度を検出する粘度検出手段をさらに備え、前記吐出制御手段は、検出された前記粘度に基づいて前記第１の吐出手段及び前記第２の吐出手段を制御してもよい。

かかる構成により、物性が未知な溶液を含む複数種類の溶液を吐出する場合であっても、当該複数種類の溶液を略同時に吐出させることができる。また、略同時に形成されたスポットに含まれる各溶液の量を正確に制御することができるため、作製されたプロテインチップの品質を高めることができる。ひいてはプロテインチップを用いた診断の確実性を向上させることができる。

本発明の第２の形態によれば、第１の溶液を格納する第１の格納手段と、第１の溶液と異なる物性を有する第２の溶液を格納する第２の格納手段と、前記第１の溶液を吐出する第１の吐出手段と、前記第２の溶液を吐出する第２の吐出手段と、前記第１の溶液の物性に応じて形成された、前記第１の格納手段に格納された前記第１の溶液を前記第１の吐出手段に案内する第１の流路と、前記第２の溶液の物性に応じて形成された、前記第２の格納手段に格納された前記第２の溶液を前記第２の吐出手段に案内する第２の流路と、を備えたことを特徴とする溶液吐出装置を提供する。

以下、図面を参照しつつ、発明の実施の形態を通じて本発明を説明するが、以下の実施形態は特許請求の範囲に係る発明を限定するものではなく、また、実施形態の中で説明されている特徴の組み合わせのすべてが発明の解決手段に必須であるとは限らない。

図１は、本発明の第１の実施形態に係る溶液吐出装置の一例であるプロテインディスペンシング装置１００の構成図である。同装置１００は、異種蛋白質を略同時に吐出するためのマイクロディスペンサアレイ１０と、多種類の蛋白質を高密度なアレイ状にスポッティングしたプロテインチップ２０を載置するためのステージ３０と、マイクロディスペンサアレイ１０とプロテインチップ２０とを相対的に移動させ、蛋白質溶液の吐出制御を行う駆動制御装置４０と、プロテインチップ２０上への蛋白質溶液の吐出状態を光学的に検出するＣＣＤセンサ５０を備えて構成されている。

図２は、マイクロディスペンサアレイ１０の構成図である。同アレイ１０は、ｉ行×ｊ列の位置にマイクロディスペンサ１０ａ−ｉｊをマトリクス状に配列した構成を備えている。同図においては、５行×５列の構成を例示している。各々のマイクロディスペンサ１０ａ−ｉｊからは互いに異なる蛋白質溶液が吐出されるように構成されている。同アレイ１０の行数及び列数並びにマイクロディスペンサ１０ａ−ｉｊの総数は、スポッティングする蛋白質溶液の種類、吐出量などに応じて適宜定められる。例えば、多量の吐出量を予定する蛋白質溶液に対しては、複数のマイクロディスペンサ１０ａ−ｉｊが同一種類の蛋白質溶液を含むようにマイクロディスペンサアレイ１０を構成する。同図には図示してないが、各々のマイクロディスペンサ１０ａ−ｉｊは、隣接するマイクロディスペンサ１０ａ−（ｉ±１）（ｊ±１）との相対的な位置決めをするための係止機構を備えており、所定の収納容器に収められてディスペンサ間のピッチが等間隔になるように設計されている。

図３は、マイクロディスペンサ１０ａの構成図、図４は、同ディスペンサ１０ａの分解斜視図である。説明の便宜上、一部透視図としている。マイクロディスペンサ１０ａは、蓋１１と、ヘッドチップ１２と、タンク１３と、ケース１４とを備えて構成されている。蓋１１には蛋白質溶液を吐出させるための開口部１１２を具備する吐出口１１１が形成されている。ヘッドチップ１２は静電駆動タイプのヘッド構造を備えた積層基板構造体であり、タンク１３の中空部１３１内に貯蔵された蛋白質含有溶液を吐出するように構成されている。中空部１３１の容積は、例えば、１ｍｌである。蛋白質含有溶液を安定に吐出するには、中空部１３１内に充填される溶液の粘度は１ｍＮｓ／ｍ²〜２０ｍＮｓ／ｍ²、表面張力３０ｍＮ／ｍ〜５０ｍＮ／ｍとなる範囲が望ましい。ケース１４は中空部１４１内にヘッドチップ１２及びタンク１４を収容し、さらに中空部１４１の開口部を塞ぐように蓋１１が接着される。

蓋１１及びケース１４の構成素材としては、成型し易く適度の強度を備え、蛋白質含有溶液に対する耐食性のある材料であれば、特に限定されるものではないが、例えば、ポリ塩化ビニルなどの合成樹脂、或いはガラス材料などが好適である。また、タンク１３の構成素材としては、充填する溶液に対する耐食性及び充填液に適度な内圧を加えてヘッドチップ１２に溶液を供給するための適度な弾力性を備えた材料であれば、特に限定されるものではないが、例えば、ブチルゴムなどが好適である。ヘッドチップ１２に対して安定した液供給を行うには、溶液を大気圧よりも小さな圧力（負圧）下で中空部１３１内に格納しなければならないが、ブチルゴムでタンク１３を構成すれば、液体や水蒸気の透過性が低いので、タンク内外へ気体や水蒸気が侵入したり液体が流出したりすることを防ぎつつ、所定の圧力条件を満たすことができる。また、タンク１３の構成素材として、収容する蛋白質を変性させたりする可能性があるものを予め除去することが好ましい。

尚、同図に図示してないが、タンク１３には蛋白質含有溶液を充填するための充填口及びヘッドチップ１２への溶液の供給口以外を密封するためのパッキンを備えて密封処理が施されている。このように溶液の充填口を封止し、マイクロディスペンサ１０ａを使い捨て構造とすることで、他の生体分子とのクロスコンタミネーションを効果的に防止することができる。

図５は、ヘッドチップ１２の分解斜視図、図６は、図５におけるＡ−Ａ線断面図である。ヘッドチップ１２は加圧室基板２１０の表面及び裏面のそれぞれを電極基板２２０及び上部基板２３０により肉厚方向に挟持する方向に積層した構造を備えている。加圧室基板２１０はノズル２１１と、ノズル溝２１２と、加圧室２１３と、供給溝２１４と、格納手段の一例であるリザーバ２１５を含む流路構造を備えて構成されており、シリコン基板を所定のパターンに凹陥状に食刻形成することにより得られる。加圧室基板２１０として用いられるシリコン基板としては、単結晶シリコン基板、多結晶シリコン基板、ＳＯＩ基板のいずれでもよい。シリコン基板の面方位を（１１０）とすると、水酸化カリウム水溶液で異方性エッチングすると、断面舟型の加圧室２１３及びリザーバ２１５が形成される。加圧室基板２１０は、図６に示すように、シリコン基板２１６の表面を熱酸化法、スパッタ法、蒸着法、イオンプレーティング法、ゾル・ゲル法、ＣＶＤ法などで成膜したシリコン酸化膜２１７で被覆した構成を成している。加圧室基板２１０の表面をシリコン酸化膜２１７で被覆することにより、蛋白質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＰＮＡ、抗原抗体などの生体試料との親和性を高めることができ、プロテインディスペンサヘッドとして好適である。

ノズルピッチの好ましい距離は、蛋白質溶液とノズルヘッドとの接触角や、蛋白質溶液の表面張力などによって著しく異なるが、クロスコンタミネーションが生じにくい間隔であれば特に限定されるものではなく、例えば、０．５ｍｍ程度が好ましい。また、図５に示す例では、１チップあたり３ノズル系統の流路構造を採用する場合を例示しているが、これに限られるものではなく、圧力室基板２１０の面積や、蛋白質溶液の物性的特性（粘度、溶質のモル数、表面張力、接触角）などを基に最適な流路構造を決定すればよい。また、本実施形態においてヘッドチップ１２は、複数のノズル２１１、ノズル溝２１２、加圧室２１３、及び供給溝２１４を有するが、当該複数のノズル２１１、ノズル溝２１２、加圧室２１３、及び供給溝２１４は、それぞれ異なる流路特性（形状、体積、断面積など）を有するように形成されてもよい。

電極基板２２０は、静電駆動タイプのヘッド構造において、電圧を印加するための個別電極（対向電極）２２２を収納するための基板であり、硼珪酸硝子基板などから構成される。硼珪酸硝子基板によれば、アルカリイオンを多く含み、熱膨張係数がシリコン基板とほぼ一致するため、加圧室基板２１０との陽極接合に好適である。陽極接合によれば、接着剤を使用しないため、生体試料に対して衛生的な接合を得ることが可能となる。また、加圧室基板２１０に貼り合わされた場合に、各々の加圧室２１３に対応する位置に凹部２２１が形成されている。各々の凹部２２１の底面には導電薄膜から成る個別電極２２２が成膜されており、配線２２３を通じて電源２４０に導通している。個別電極２２２として、例えば、スパッタ法で０．１μｍ程度の膜厚に成膜したＩＴＯなどが好適である。個別電極２２２と加圧室基板２１０間の微小ギャップは、静電駆動により溶液吐出が可能となる距離に選定することが好ましく、例えば、０．２μｍ程度が好適である。

共通電極として機能する加圧室基板２１０と、個々の個別電極２２２との間に振幅０Ｖから３５Ｖの矩形波を印加すると、加圧室２１３の底面と個別電極２２２間に静電力が作用し、加圧室２１３の底面が凹部２２１側にわずかに撓み、弾性変形を起こす。このとき、加圧室２１３の底面は振動板２１８として機能する。次いで、矩形波の振幅を０Ｖにすると、静電力は解除され、振動板２１８の撓みは元に復元し、加圧室２１３内の圧力を瞬間的に高める。すると、ノズル２１１から蛋白質含有溶液が吐出される。加圧室２１３内に変形した振動板２１８はその反発力により再度、凹部２２１側に撓み、リザーバ２１５から加圧室２１３内へ１発分の蛋白質溶液が補給される。尚、上部基板２３０の構成素材としては、一定の剛性、蛋白質含有溶液に対する腐食性、コスト、視認性などを考慮すると、硼珪酸硝子などの硝子基板が好適である。

図７は、ヘッドチップ１２を駆動制御するための駆動制御装置４０の構成図である。同制御装置４０は、ＣＰＵ３０３を中心に構成された制御部３０１と、ヘッドチップ１２を中心に構成された回路基板３０２を主要構成として備えている。制御部３０１はＣＰＵ３０３と、ＲＡＭ３０４と、ＲＯＭ３０５と、論理ゲートアレイ３０６と、駆動パルス発生回路３０７と、入出力インターフェース３０９と、溶液物性判断回路とを備えて構成されている。回路基板３０２は、コネクタ３１２と、ヘッドドライバＩＣ３１３と、ヘッドチップ１２とを備えて構成されている。また、同制御装置は、格納手段の一例である複数のタンク３１８からヘッドチップ１２へ供給される蛋白質溶液等の溶液の粘度、モル濃度等の物性を検出する検出部３１７を備えて構成されている。

検出部３１７が溶液の粘度を検出する場合、検出部３１７は、例えば、水晶発振子を有して構成される。当該水晶発振子は、例えばタンク３１７内に付設される等、タンク３１８内に格納された溶液に接するように配置されるのが望ましい。検出部３１７は、水晶発振子の振動数を検出し、検出した検出振動数に基づいて、タンク３１８内の溶液の粘度を検出する。例えば、検出部３１７は、基準となる基準振動数に対する検出振動数の変化量を求める。そして、検出部３１７は、ＲＯＭ３０５や不図示の外部記憶装置等に予め記憶された、振動数の変化量と粘度とを対応づけたテーブルに基づいて、検出振動数の変化量からタンク３１８内の溶液の粘度を検出する。

ＣＰＵ３０３は外部からバス経由で出力されるヘッド駆動情報を受信すると、ＲＡＭ３０４をワークエリアとして使用し、ＲＯＭ３０５に格納されているプログラムに従って、ヘッドチップ１２の駆動用制御信号を生成する。本実施形態では、ＲＡＭ３０４は、ノズル番号と当該ノズルの駆動モードとを対応づけた駆動テーブルを格納しており、ＣＰＵ３０３は、ＲＡＭ３０４から駆動モードを読み出し、当該駆動モードに基づいて当該駆動用制御信号を生成する。当該駆動用制御信号は論理ゲートアレイ３０６及び駆動パルス発生回路３０７を介して、ヘッド駆動情報に対応した駆動制御信号となって、コネクタ３１２を経由してヘッドドライバＩＣ３１３に供給される。また、ヘッドドライバＩＣ３１３には、基準駆動電圧パルス信号ＶＳと、制御信号ＬＰと、極性反転制御信号ＲＥＶとが各々供給される（図１０参照）。これらの各信号は駆動パルス発生回路３０７及び論理ゲートアレイ３０６で生成される。

図８は、ＲＡＭ３０４に格納された駆動テーブルの一例を示す図である。本例では駆動テーブルには溶液を吐出するノズルを示すノズル番号と、当該ノズルから溶液を吐出する駆動モードとが対応づけられている（図８Ａ参照）。駆動モードは、ノズルから吐出される溶液の物性（値）に応じて規定されている。図８Ａに示す例では、粘度又はモル濃度が高い溶液については駆動モード１によりノズルの吐出動作を制御し、粘度又はモル濃度が標準的な溶液については駆動モード２によりノズルの吐出動作を制御し、粘度又はモル濃度が低い溶液については駆動モード３によりノズルの吐出動作を制御するように駆動テーブルが生成されている。

ＲＡＭ３０４は、ノズルから吐出する溶液の種類、粘度やモル濃度等の物性と、駆動モードとを対応づけたテーブルを格納してもよい（図８Ｂ、Ｃ、Ｄ参照）。この場合、ＣＰＵ３０３は、ユーザから入力された、溶液の種類、粘度、モル濃度等の溶液情報に基づいて、ＲＡＭ３０４に格納されたテーブルを適宜読み出し、ノズル番号と駆動モードとを対応づけた駆動テーブルを作成するのが好ましい。

駆動モードは、プロテインチップ２０に形成されるスポットを構成する溶液の量に基づいて設定されるのが望ましい。例えば、駆動モードは、各ノズルから吐出される溶液の吐出量が略等しくなるように、すなわち、各スポットを構成する溶液の量が略等しくなるように設定される。また、駆動モードは、各ノズルから吐出される溶液に含まれる溶質のモル数が等しくなるように、すなわち、各スポットに含まれる溶質のモル数が略等しくなるように設定されてもよい。例えば、各駆動モードにおいて、駆動電圧、駆動パルスのパルス幅、駆動電圧パルスの数を変化させ、溶液の吐出量や吐出回数等の吐出パラメータを制御することにより、各ノズルにおける吐出動作を制御する。具体的には、溶液を多く吐出する駆動モードでは、他の駆動モードよりも駆動電圧を高く設定する、駆動パルスのパルス幅を長く設定する、駆動電圧パルスの数を多く設定する等により、溶液の吐出量や吐出回数等が他の駆動モードより多くなるように設定する。

図９は、溶液の粘度と吐出量との関係の一例を示す図である。同図では、粘度２．５ミリパスカル秒を有する溶液（基準溶液）を１４０ピコリットル吐出する吐出動作又は流路設計により、他の粘度を有する溶液を吐出した場合に当該溶液が吐出される吐出量、及び当該溶液と基準溶液との吐出量比を示している。このように、ＲＡＭ３０４に、同図に示すように所定の粘度を有する溶液と基準溶液（本例では粘度２．５ミリパスカル秒を有する溶液）との吐出量比と、当該所定の粘度とを対応づけたテーブルを格納してもよい。この場合、ＣＰＵ３０２は、ＲＡＭ３０４から、吐出する溶液と基準溶液との吐出量比を読み出し、当該吐出量比に基づいて駆動制御信号を生成するのが好ましい。例えば、予めＲＡＭ３０４に格納された、基準溶液の吐出パラメータに、吐出する溶液の粘度に基づく吐出量比を乗算することにより、当該溶液が吐出されるノズルについて駆動制御信号を生成する。この場合、ノズル等の構造が異なる場合であっても当該吐出量比はほとんど変化しないため、駆動制御装置４０をノズル等の構造が異なる溶液吐出装置に用いた場合であっても、ＲＡＭ３０４に格納された基準溶液についての吐出パラメータを変更すればよい。

図１０は、ヘッドドライバＩＣ３１３を駆動する駆動モードに応じた、基準駆動電圧パルス信号ＶＳと、制御信号ＬＰと、極性反転制御信号ＲＥＶと、ＣＯＭ出力と、ＳＥＧ出力と、ＣＯＭ−ＳＥＧ電位差出力の各々の電圧波形を示した図である。図１０Ａは、非駆動モード及びモード１駆動の場合を、図１０Ｂは、モード２駆動及びモード３駆動の場合を示している。図７及び図１０を参照して、各ノズルから吐出する溶液の物性に応じて、各ノズルにおいて溶液を吐出する回数を変化させることにより、各ノズルにおける溶液の吐出量を制御する場合におけるヘッドドライバＩＣ３１３の動作について説明する。

ヘッドドライバＩＣ３１３では、上記の各信号及び電源回路３１４から供給される駆動電圧Ｖｐに基づき、共通電極（加圧室基板２１０）に印加すべき駆動電圧パルス信号をその出力端子ＣＯＭから出力し、各々の加圧室２１３内に設けられた個別電極２２２に印加すべき駆動電圧を出力端子ＳＥＧから出力する。ＣＯＭ出力とＳＥＧ出力の差（ＣＯＭ−ＳＥＧ電位差出力）が駆動電圧となって、各々の加圧室２１３に設けられた振動板２１８を弾性変形させ、加圧室２１３の内圧を加減する。溶液吐出時には、ＣＯＭ出力とＳＥＧ出力に所定の電位差を与えることで、蛋白質溶液を吐出させる一方で、溶液非吐出時には、ＣＯＭ出力とＳＥＧ出力を同一波形とすることで、電位差を０Ｖとしている。極性反転信号ＲＥＶは、連続する２ショットのためにＳＥＧ出力を反転させるための信号である。このように、ヘッドチップ１２を交流駆動することによって、個別電極２２２と共通電極との間の残留電荷の蓄積に伴う静電気力の変動を抑制し、良好な吐出特性を確保できる。

図１０に示す例では、モード１駆動の場合には３ショット（３回吐出）で１スポットを形成し、モード２駆動の場合には２ショットで１スポットを形成し、モード３駆動の場合には１ショットで１スポットを形成する場合を想定している。すなわち、所定の期間において、共通電極と個別電極との間に所定の電位差を、モード１駆動の場合には３回、モード２駆動の場合には２回、モード１駆動の場合には１回設けることにより、１スポットを形成するためのショット数を変化させている。また、種々のモードを組み合わせることにより、所定の期間において所望の回数、共通電極と個別電極との間に電位差を設けることにより、各ノズルから溶液を所望の量吐出するようにしてもよい。

他の例において制御部３０１は、検出部３１７により検出された、複数のタンク３１８からヘッドチップ１２に供給される溶液の物性に基づいて、駆動用制御信号を生成してもよい。すなわち、検出部３１７は、タンク３１８からヘッドチップ１２に供給される溶液のデータを検出する。溶液物性判断回路３１６は、検出部３１７が検出した当該データに基づいて、粘度、モル濃度等の当該溶液の物性（値）を判断する。そして、ＣＰＵ３０２は、溶液物性判断回路３１６が判断した当該溶液の物性（値）に基づいて、ＲＡＭ３０４に格納された駆動テーブルを読み出し、各溶液が吐出される各ノズルにおける駆動モードを定め、駆動用制御信号を生成する。

図１１〜図１４は、本発明の溶液吐出装置の第２の実施形態を示す図である。本実施形態の溶液吐出装置は、第１の実施形態で説明した溶液吐出装置の一例であるプロテインディスペンシング装置１００と、マイクロディスペンサアレイ１０の構成が異なるものであるため、以下においてマイクロディスペンサアレイ１０について説明する。

図１１〜図１３は、それぞれマイクロディスペンサアレイ１０の分解斜視図、上面からの斜視図、下面からの斜視図である。図１４（ａ）は、マイクロディスペンサアレイ１０の平面図である。また、図１４（ｂ）は、図１４（ａ）におけるマイクロディスペンサアレイ１０のＡＡ´断面図である。また、図１４（ｃ）は、ヘッドチップ４２０の断面図である。

本実施形態のマイクロディスペンサアレイ１０は、リザーバ４００と、流路基板４１０と、ヘッドチップ４１０とを備えて構成される。リザーバ４００は、溶液を格納する複数のウエル部４０２を有して構成されており、各ウエル部４０２において物性が異なる複数種類の溶液を保持することができる。本実施形態においてリザーバ４００は、１２８個のウエル部４０２を有する。また、リザーバ４００は、ＰＭＭＡ等のアクリル樹脂を射出成形して形成されるのが好ましい。

流路基板４１０は、リザーバ４００に格納された溶液をヘッドチップ４２０に案内する複数の流路（再配置流路）を有して構成される。流路基板４１０は、リザーバ４００とヘッドチップ４２０との間に設けられる。また、流路基板４１０における流路は、リザーバ４００と対向する面において複数の溝を形成することにより構成されている。また、流路基板４１０は、リザーバ４００と対向する面に設けられた溝から当該面の反対の面に貫通する貫通孔を有して構成されている。

ヘッドチップ４２０は、積層基板４２２と、吐出口４２４と、加圧室４２６と、電極４２８と、流路４３０と、案内孔４３２とを有して構成される。本実施形態においてヘッドチップ４２０は、静電駆動タイプのヘッド構造を有しており、中央部に吐出口４２４が２列に形成されている。流路基板４１０により、リザーバ４００からヘッドチップ４２０に案内された溶液は、案内孔４３２及び流路４３０を介して加圧室４２６に導かれる。加圧室４２６に導かれた溶液は、電極４２８により加圧され、吐出口４２４から吐出する。

かかる構成とすることにより、プロテインチップ等に溶液をスポッティングするための溶液吐出装置を小型化できるのみならず、使用する溶液の量を低減させることができる。また、スポッティングされる溶液のスポット位置の精度も大きく向上させることができる。

上記実施形態によれば、物性の異なる複数種類の溶液を吐出する場合であっても、当該複数種類の溶液を略同時に吐出することができるため、きわめて高速に複数種類の溶液を固相上にスポッティングすることができる。したがって、多種類の蛋白質や核酸等の生体試料を固相上に高速にスポッティングすることができるため、プロテインチップの生産効率を飛躍的に向上させることができる。

また、上記実施形態によれば、多種類の生体試料を固相上に高速にスポッティングすることができるため、スポッティング後のプロテインチップの処理を迅速に行うことができる。したがって、スポッティングされた生体試料の活性を十分に保つことができるため、作製されたプロテインチップの品質を高めることができる。ひいてはプロテインチップを用いた診断の確実性を向上させることができる。

また、上記実施形態によれば、小型なシステムで多種類の生体試料がスポッティングされたプロテインチップを容易に作製することができる。これにより、医療検査の現場にてプロテインチップを作製することができるため、より迅速で正確な医療診断を可能にすることができる。

上記発明の実施の形態を通じて説明された実施例や応用例は、用途に応じて適宜に組み合わせて、又は変更若しくは改良を加えて用いることができ、本発明は上述した実施形態の記載に限定されるものではない。そのような組み合わせ又は変更若しくは改良を加えた形態も本発明の技術的範囲に含まれ得ることが、特許請求の範囲の記載から明らかである。

例えば、上記の説明においては、プロテインチップの作製を例に説明したが、本発明はこれに限られるものではなく、あらゆるマイクロチップを作製するための生体試料のディスペンシングに応用できる。例えば、ヘッドチップから一本鎖ＤＮＡを基板上に吐出し、スポットをアレイ状に形成することで、ＤＮＡマイクロアレイを作製することができる。ＤＮＡマイクロアレイを作製するには、スポッティングの対象となるＤＮＡ鎖末端にチオール基を導入しておく一方で、基板２１の表面にマレイミド基を導入しておくことで、両者の結合を介してプローブＤＮＡを安定的に固定することができる。

また、この場合においえ、プローブＤＮＡとなる一本鎖ＤＮＡとしては、ターゲットＤＮＡと相補的な塩基配列を有するもの、例えば、生体材料から抽出したＤＮＡ鎖を制限酵素で切断し、電気泳動による分解などで精製した一本鎖ＤＮＡ若しくは生化学的に合成したオリゴヌクレオチド、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）産物、cＤＮＡなどを用いることができる。一方、ターゲットＤＮＡとしては、生物材料から抽出したＤＮＡ鎖を遺伝子分解酵素若しくは超音波処理で分解したもの、又は特定のＤＮＡ鎖からＰＣＲによって増幅させた一本鎖ＤＮＡ等を用いることができる。

プロテインディスペンシング装置の構成図である。 マイクロディスペンサアレイの構成図である。 マイクロディスペンサの構成図である。 マイクロディスペンサの分解斜視図である。 ヘッドチップの分解斜視図である。 ヘッドチップの断面図である。 ヘッドチップの制御回路の構成図である。 ＲＡＭに格納された駆動テーブルの一例を示す図である。 溶液の粘度と吐出量との関係の一例を示す図である。 ヘッドチップの各種駆動制御信号の波形図である。 マイクロディスペンサアレイの分解斜視図である。 マイクロディスペンサアレイの上面からの斜視図である。 マイクロディスペンサアレイの裏面からの斜視図である。 マイクロディスペンサアレイの上面図及び断面図である。

符号の説明

１０…マイクロディスペンサアレイ、１０ａ…マイクロディスペンサ、１１…蓋、１２…ヘッドチップ、１３…タンク、１４…ケース、２０…プロテインチップ、３０…ステージ、４０…駆動制御装置、１００…プロテインディスペンシング装置、２１０…加圧室基板、２１１…ノズル、２１２…ノズル溝、２１３…加圧室、２１４…供給溝、２１５…リザーバ、２１６…シリコン基板、２１７…シリコン酸化膜、２１８…振動板、２２０…電極基板、２２１…凹部、２２２…個別電極、２２３…配線、２３０…上部基板、２４０…電源、３０１…制御部、３０２…回路基板、３０３…ＣＰＵ、３０４…ＲＡＭ、３０５…ＲＯＭ、３０６…論理ゲートアレイ、３０７…駆動パルス発生回路、３０９…入出力インターフェース、３１１…信号供給線、３１２…コネクタ、３１３…ヘッドドライバＩＣ、３１６…溶液物性判断回路、３１７…検出部、３１８…タンク、４００…リザーバ、４０２…ウエル部、４１０…流路基板、４２０…ヘッドチップ、４２２…積層基、吐出口…４２４、加圧室…４２６、電極…４２８、流路…４３０、案内孔…４３２

Claims (1)

1. 第１の生体試料溶液を吐出する第１の吐出手段と、
   前記第１の生体試料溶液と異なる物性を有する第２の生体試料溶液を吐出する第２の吐出手段と、
   前記第１の生体試料溶液の物性及び前記第２の生体試料溶液の物性に基づいて、前記第１の吐出手段及び前記第２の吐出手段の吐出動作を制御する吐出制御手段と、
   を備え、
   前記第１の吐出手段は、前記第１の生体試料溶液により基板上に第１のスポットを形成し、
   前記第２の吐出手段は、前記第２の生体試料溶液により前記基板上に第２のスポットを形成し、
   前記吐出制御手段は、前記第１および第２の生体試料溶液の粘度と吐出量比とを対応づけたテーブルから読み出された吐出量比を乗算することにより生体試料溶液毎に駆動制御信号を生成する
   ことを特徴とする溶液吐出装置。