JP4162931B2

JP4162931B2 - Cardiopulmonary circuit system

Info

Publication number: JP4162931B2
Application number: JP2002185572A
Authority: JP
Inventors: 明望月; 賢一志村; 崇王安齊
Original assignee: TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Current assignee: TRUMO KABUSHIKI KAISHA
Priority date: 2001-06-28
Filing date: 2002-06-26
Publication date: 2008-10-08
Anticipated expiration: 2022-06-26
Also published as: JP2003111836A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体適合性に優れた人工心肺回路システム関する。さらに詳しくは血液適合性に優れるポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレート系の高分子材料で被覆された血液接触部を有する人工心肺回路システムに関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、高分子材料を用いた医療用具が多方面に開発され使用されている。例えば、人工腎臓、人工肺膜、血漿分離膜、カテーテル、人工血管、人工関節、人工皮膚などである。人工高分子は生体内に入ると生体にとっては異物となるため種々の生体防御反応を惹起させ、生体にとって好ましくないことが起きる。このため生体反応を起こさない、即ち生体適合性または血液適合性に優れる材料の開発が期待されているのが現状である。血液適合性、とりわけ血小板適合性については親水相および疎水相のミクロ相分離構造をもつ材料が優れることが知られている。しかし、このためには特定のサイズの相分離を発現させる必要があり、この構造をコントロールする条件が狭い範囲に限定されるため、用途に制限がある。また、ポリエチレングリコール等のヒドロゲルを材料表面に形成させることによっても血小板適合性が発現できることが知られているが、短時間の適合性に留まり、長期にわたる適合性発現は難しい。一方、ポリプロピレンやポリエチレンテレフタレート等の疎水性材料表面には血小板は顕著に粘着し、活性化が起きることが知られている。
【０００３】
一方、血液適合性における補体系に対する適合性は、補体活性がセルロースやエチレン−ビニルアルコール共重合体において顕著であり、これらの高分子材料中に存在する水酸基が活性化原因であることが知られている。逆に疎水性材料のポリプロピレン等は補体活性が少ないことが知られている（人工臓器１６（２）、１０４５−１０５０、（１９８７））。
血小板適合性、抗補体活性、表面の調整のしやすさ等をバランスよく有する材料としてポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレートが特開平４−１５２９５２号公報に開示されている。
しかし、本材料はガラス転移温度が０℃以下にある非晶性の高分子材料であり、室温では固い飴状であり流動は殆どしない状態にあるが、温度が加わると当然、流動性を発現する。このため本材料を被覆した医療用具は、本材料の流動特性が大きな問題となる。即ち、被覆溶媒を蒸発させるために加温したり、ガス滅菌時の加温等、熱のかかる製造プロセスを経る際に大きく影響を受けることがある。また、例えば輸送過程において、夏季の自動車内に放置された場合も高温環境に曝されることになり、品質性能の安定化に大きな問題となる可能性がある。具体的には、ポリアルコキシアルキルメタクリレートを中空糸膜型人工肺に適用した場合、上述のようなことで温度が加わった場合、該高分子材料の流動性が高くなり、その微細孔内に浸入し、ガス交換性能が低下するという恐れが生じる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は高温度でも、ある粘度以上を有するアルコキシアルキル（メタ）アクリレートで血液接触部を被覆することにより、安定性の高い生体適合性を有する人工心肺回路システムを提供することを目的とする。具体的には６５℃での融体粘度が、５, ０００ポイズ（５００Ｐａ・ｓ）以上であるポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを使用することで本目的を達成することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一方の面が血液と接触する血液接触部を構成し、他方の面が気体と接触する気体接触部を構成する複数のガス交換用多孔質中空糸膜と、該中空糸膜を収納するハウジングとからなる中空糸膜型人工肺を備える人工心肺回路システムであって、少なくとも前記中空糸膜型人工肺の血液接触部の一部が下記一般式（１）で表される繰り返し単位を主構造成分とし、６５℃での粘度が５, ０００ポイズ（５００Ｐａ・ｓ）以上の高分子材料で被覆されていることを特徴とする人工心肺回路システムである。
【化２】

（式中、Ｒ¹は水素またはメチル基であり、Ｒ²は炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ³は炭素数１〜４のアルキル基である。）
【０００６】
前記高分子材料が、ポリメトキシエチルアクリレート（Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がエチレン基であり、Ｒ³がメチル基）である前記記載の人工心肺回路システムである。
【０００７】
前記高分子材料の６５℃での粘度が７，８００ポイズ（７８０Ｐａ・ｓ）以上である前記記載の人工心肺回路システムである。
【０００８】
前記高分子材料の被覆量が０．０２〜０. ５ｇ／ｍ²である前記記載の人工心肺回路システムである。
【０００９】
本発明の人工心肺回路システムは、開心術などの際に、生体肺に代わり、血液中の二酸化炭素を除去し、血液中に酸素を添加するための体外血液循環回路システムであり、人工心肺回路システムを構成する部品として、中空糸膜型人工肺の他に、動脈フィルター、バブルトラップ、リザーバー、カーディオプレギア、遠心ポンプ、カニューレ、およびこれらを連結するチューブはコネクターなどを有していてもよい。
本発明における中空糸膜型人工肺は、具体的には複数の多孔質中空糸膜である多孔質膜を介して血液接触部側に血液流入口と血液流出口とを備えた血液流路が形成され、気体接触部側にガス流入口とガス流出口とを備えた気体流路が形成されている。中空糸膜型人工肺はガス交換能を高めるため、数１０オングストロームから０. １μｍの孔径を有する微細孔が無数に開いたポリプロピレン等の疎水性材料から出来ている中空糸を多数本用い（特開平７−３１３８５４号公報記載）、ガスは中空糸の内側を層流で流れ、血液は外筒と中空糸の隙間を流れるようになっている。中空糸膜は、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリテトラフルオロエチレン等の合成高分子材料を用いることができる。
本発明の人工心肺回路システムは、中空糸膜型人工肺の血液接触部の少なくとも一部が特定の高分子材料で被覆されており、中空糸膜型人工肺以外の構成部品の血液接触部も、特定の高分子材料で被覆されていることが好ましい。
【００１０】
以下、本発明における中空糸膜型人工肺について好適な１例を図１を用いて詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
図１は、本発明の一実施態様である中空糸膜型人工肺の組み立て状態を示してある。この中空糸膜型人工肺５０は、筒状体のハウジング５１と、このハウジング５１内全体に広がってガス交換膜となる中空糸膜５２が収納されている。多孔質中空糸膜５２は、内部に空洞を有する円柱状で外表面と内表面を有し、その側面には、多数の微細孔を有している。これにより中空糸膜５２は、その膜壁に中空糸膜の内部と外部を連通するガス流路を形成する多数の微細孔を有している。中空糸膜５２の両端部は、それぞれの開口が閉塞されない状態で隔壁５３，５４によりハウジング５１に液密に固着されている。そして、この隔壁５３，５４により、ハウジング５１内部は、中空糸膜外表面とハウジング５１の内壁と隔壁５３，５４により形成される第１の物質移動室である血液流路５６と、中空糸膜（中空糸）内部に形成される第２の物質移動室である気体流路５５とに区画される。
【００１１】
ハウジング５１には、その一方の端部付近には酸素を含むガスのガス流入口６０が、他端付近には、そのガス流出口６５が設けられている。従って、図１の膜型人工肺５０では、血液と気体との間でガス交換が行われる中空糸膜５２は、微細孔を有する膜壁であり、その一方の面の血液と接触する血液接触部が、中空糸膜５２の外表面で構成され、他方の面の気体接触部は中空糸膜５２の内表面で構成される。
【００１２】
本発明に用いられる中空糸膜人工肺は、中空糸膜５２を介して血液接触部側に血液流入口５７と血液流出口５８とを備えた血液流路５６が形成され、気体接触部側にガス流入口６０とガス流出口６５とを備えた気体流路５５が形成されている。さらに、隔壁５３の外側には、ガス流入口６０と環状凸部６１を有する流路形成部材６３がネジリング６４により固定されており、また隔壁５４の外側には、ガス流出口６５と環状凸部６６を有する流路形成部材６７がネジリング６８により固定されている。そして、流路形成部材６３，６７の凸部７０，７１は、隔壁５３，５４に当接しており、この凸部７０，７１の外側周縁には、ネジリング６４，６８のそれぞれに設けられた少なくとも２つの孔７５，７６，７７，７８の一方よりシール剤が充填され、流路形成部材６３，６７を隔壁５３，５４に液密に固着している。本発明において、以上で説明した中空糸膜型人工肺では、中空糸膜５２の血液接触部の少なくとも１部、すなわち中空糸膜の少なくとも血液と接触する面、好ましくは中空糸膜の外表面の少なくとも１部が以下で説明する特定の高分子材料で被覆されている。
【００１３】
中空糸膜の血液接触部の全体が、被覆されてもよいし、その一部であってもよい。被覆量は血液接触部で平均０. ０２〜０. ５ｇ／ｍ²とするのが好ましく、０. ０５〜０. ２ｇ／ｍ²とするのがより好ましい。この範囲であると、血液適合性と熱安定性の優れた人工心肺回路システムが得られる。
【００１４】
本発明では、一般式（１）で表される繰り返し単位、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートを構成単位とする合成高分子材料で中空糸膜の血液接触部を被覆する。
【化３】

式中、Ｒ³Ｏ−は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数が１〜４のアルコキシ基であり、−Ｒ²−は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基等の炭素数が１〜４のアルキレン基であり、Ｒ¹は水素またはメチル基である。これらの組み合わせの中でも特にＲ³Ｏ−がメトキシ基、−Ｒ²−がエチレン基、Ｒ¹が水素であるメトキシエチルアクリレートであることが、生体適合性、経済性の点から望ましい。
【００１５】
前記高分子材料の粘度は、６５℃で５, ０００ポイズ（５００Ｐａ・ｓ）以上であり、好ましくは７，８００ポイズ（７８０Ｐａ・ｓ）以上、より好ましくは１５, ０００ポイズ（１, ５００Ｐａ・ｓ）〜２０, ０００ポイズ（２, ０００Ｐａ・ｓ）である。この範囲であると人工肺に求められる熱安定性が得られること、即ち、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートの自己流動に伴う、多孔質膜の微細孔の閉塞が防げる効果を有する。
【００１６】
一般にアルコキシアルキル（メタ）アクリレート系の高分子材料はガラス転移温度が室温以下であるため、室温では飴状であり、分子量に依存した流動性を示す。人工肺膜などの多孔体に被覆した後、溶媒溜去や滅菌工程、あるいは流通過程において６０〜７０℃程度の温度がかかることがある。このため、被覆されたポリマーは粘度が低下し流動性が増す。このとき粘度が下がり過ぎると、毛細管現象により、微細孔内に該高分子材料が吸収されてしまうことが起きる。このことは微細孔の閉塞を意味し、ガス交換性能が低下するという可能性を示している。ガス交換性能の低下は１５％程度であれば、臨床上、大きな問題にならないが、それ以上に膜性能が低下すると問題が考えられる。ガス交換性能の測定は、具体的には例えば、実施例１に記載のガスフラックス法により行うことができる。
【００１７】
粘度は分子量分布に大きく影響されるため、望ましい分子量を一概に規定することは出来ないが、重量平均分子量（Ｍｗ）を数平均分子量（Ｍｎ）で割った比（Ｍｗ／Ｍｎ）が１〜１. ５程度の分子量分布の範囲が狭いポリマーの場合、好ましくはＭｗが４０，０００以上、より好ましくは６０，０００程度以上が一つの目安となる。一方、重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が２．０〜３．０であるように、分子量分布の範囲が広い場合は、Ｍｗは２０万前後以上が目安となる。本発明における粘度とは回転粘度計に基づく粘度であり、本検討では東京計器社製Ｅ型粘度計 Visconic EHD型、回転円錐版はコーン型、直径１５. ４ｍｍのものを用い、回転数は０. ５ｒｐｍ、温度６５℃にて測定した。
【００１８】
本発明に使用されるポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレートは公知の重合／精製方法によって得られる。即ち過酸化物やアゾ化合物等を開始剤としたラジカル重合やガンマ線等の放射線を用いた放射線ラジカル重合、有機金属化合物等を開始剤としたアニオン重合によって合成することが出来る。なかでもリビングアニオン重合によって得られる単分散の高分子化合物が最も簡単に血液適合性を有する高分子材料を作ることが出来る。ラジカル重合で合成した場合、重量平均分子量（Ｍｗ）を数平均分子量（Ｍｎ）で割った比（Ｍｗ／Ｍｎ）が大きく、したがって、分子量分布の範囲が広いため、低分子領域の可塑化効果が働き、高粘度化するためには平均分子量を極めて大きくとるか、分別沈殿により低分子量領域の高分子材料を除去する必要がある。この高重合化のためには、モノマー、重合溶媒の精製を高度に行う必要があり、分別沈殿には多量の有機溶剤／有機非溶媒が必要になるので、何れもコストアップが避けられない。これらのことから、本発明のための血液適合性アルコキシアルキル（メタ）アクリレート系材料においては合成の容易さ、精製工程の容易さから、アニオン重合法によって合成された高分子材料の使用が好ましい。本発明に用いる高分子材料は重量平均分子量（Ｍｗ）を数平均分子量（Ｍｎ）で割った比（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．０〜１．５の範囲にあることが好ましい。より好ましくは、１．０〜１．２である。
【００１９】
本発明に用いる血液適合性材料は上記式（１）で表される繰り返し単位のみの単独重合体として通常使用されるが、得られる重合体の物性を改良するために他のモノマー単位との共重合体、または混合物とすることも可能である。他のモノマーとしては、スチレン、ブタジエン、イソプレン等の不飽和炭化水素、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチルなどの（メタ）アクリル酸エステル類などのアクリレート系モノマー、アクリルアミド、Ｎ, Ｎ- ジメチルアクリルアミド、モルフォリンアクリルアミドなどのアクリルアミド系モノマーなどが挙げられる。また、共重合様式としてはランダム重合、ブロック共重合、グラフト共重合など何れでも構わない。尚、これらの他のモノマーの使用量は、本発明に用いる式（１）の繰り返し単位を主要構成成分とする高分子材料の血液適合性および熱安定性を損なわない範囲で用いることができ、具体的には重合体全体の４０ｍｏｌ％以下、より好ましくは１０ｍｏｌ％以下、さらに好ましくは５ｍｏｌ％以下で使用することができる。
【００２０】
【実施例】
以下、本発明の実施例について詳細に説明する。但し、本発明はこれに限定されるものではない。尚、本発明においては、実際の中空糸膜型人工肺が受けるであろう熱履歴をすべて再現することは不可能なので、その代替実験として、６０℃の空気オーブン中に、図１に例示した中空糸膜モジュールを１時間置き、その前後でのガス流量測定から、ガスフラックスの比を求めることで評価し、熱処理後のガスフラックスが未熱処理に比べて８５％以上であるものを合格として評価した。なお、以下に示す実施例１〜５の人工肺モジュールを体外循環回路中に組み込み３７℃の血液温度で１Ｌ／ｍｉｎで４時間灌流させた。このとき、血液中の血小板の変化率は２４０分後でも１５％以下であった。血小板の変化率の測定法は、特開平１１−１１４０５６号に記載される。
（実施例１）
メトキシエチルアクリレート１０ｇをトルエン９０ｍｌに溶解し、ここにアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）をモノマーに対し０. ３〜０. ７ｗｔ％相当量を添加し、窒素雰囲気下７０℃に一夜間加熱することでラジカル重合法によりポリメトキシエチルアクリレート（以下、ＰＭＥＡと略すことがある）の合成を行った。該ポリマーをヘキサン／ジエチルエーテル混合溶液にて再沈殿することでＰＭＥＡを得た。また、こうして得られたＰＭＥＡの粘度を東京計器社製Ｅ型粘度計 Visconic EHD型、回転円錐版はコーン型、直径１５. ４ｍｍのものを用い、回転数は０. ５ｒｐｍ、温度６５℃にて測定し表１に示した。また得られたＰＭＥＡを図１に例示した中空糸膜の外表面に被覆した。即ち、ＰＭＥＡを水・メタノール・エタノールの混合溶媒比６：１：３に溶解し、濃度０. ５ｗｔ％の高分子溶液を調整した。この溶液を内径１９５μｍ、外径２９５μｍ、空孔率３５％の多孔質ポリプロピレン中空糸膜からなる膜面積１. ８ｍ²の人工肺モジュールの血液流通側に流し、人工肺の血液接触部全体にＰＭＥＡを被覆した。溶媒を溜去後、人工肺モジュールのガスフラックスをＮ₂ガスを流して測定し、次いで該人工肺モジュールを６０℃の空気オーブン中に１時間置き、熱処理を行った後、同様にガスフラックスを測定した。ガスフラックス維持率（％）の測定結果を表１に示す。尚、血液接触部のＰＭＥＡ被覆量は、メタノールを用いた溶媒抽出法で測定した結果、平均０. １７ｇ／ｍ²であった。
【００２１】
（実施例２）
メトキシエチルアクリレート１０ｇをトルエン９０ｍｌに溶解し、マイナス６０℃まで冷却する。ここに、重合触媒であるブチルリチウムを添加し、窒素雰囲気下にて１０時間攪拌し重合を行った。重合反応の活性末端を失活させるためにメタノールを添加し、重合反応を終了した。その後、該トルエン溶液を希塩酸で洗浄し触媒由来金属を除去し、蒸留水にて洗浄後、ヘキサン中にて再沈殿することで、アニオン重合法によりＰＭＥＡを得た。得られたＰＭＥＡの粘度、ガスフラックス維持率（％）、および血液接触部のＰＭＥＡ被覆量を実施例１と同様に測定し表１に示した。
【００２２】
（実施例３〜５）
ラジカル重合、またはアニオン重合の重合条件（重合開始剤、重合時間、反応温度、反応溶媒）を変えて各種ＰＭＥＡを得た。得られたＰＭＥＡの粘度、ガスフラックス維持率（％）、および血液接触部のＰＭＥＡ被覆量を実施例１，２と同様に測定し表１に示した。
【００２３】
（比較例１，２）
実施例１と同様のラジカル重合で、ただし重合開始剤、重合時間、反応温度、反応溶媒を変えて重合を行い、それぞれ粘度が４，２００ポイズ（４２０Ｐａ・ｓ）、および２，３００ポイズ（２３０Ｐａ・ｓ）のＰＭＥＡを得た。得られたＰＭＥＡの粘度、およびガスフラックス維持率（％）を実施例と同様に測定し表１に示した。
【００２４】
【表１】

【００２５】
【発明の効果】
従来、人工心肺回路の血液接触部を血液適合性材料で被覆した場合、微細孔内に被覆液が入り、微細孔の塞栓によるガス交換速度の低下という問題を引き起こすことがあった。本発明の人工心肺回路システムは、特定粘度の血液適合性に優れるポリアルコキシ（メタ）アクリレート系の高分子材料を血液接触部に被覆しているので、製造工程や製造後に高温環境に曝されても、均一な被覆状態を保つことができるので、生体適合性が高い。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明における中空糸膜型人工肺の一例を示す部分断面正面図である。
【符号の説明】
５０中空糸膜型人工肺
５１ハウジング
５２中空糸膜
５３，５４隔壁
５５気体流路
５６血液流路
５７血液流入口
５８血液流出口
６０ガス流入口
６１，６６環状凸部
６３，６７流路形成部材
６４，６８ネジリング
６５ガス流出口
７０，７１凸部
７５，７６，７７，７８孔[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an artificial cardiopulmonary circuit system excellent in biocompatibility. More particularly, the present invention relates to an artificial cardiopulmonary circuit system having a blood contact portion coated with a polyalkoxyalkyl (meth) acrylate polymer material excellent in blood compatibility.
[0002]
[Prior art]
In recent years, medical devices using polymer materials have been developed and used in various fields. Examples thereof include an artificial kidney, an artificial lung membrane, a plasma separation membrane, a catheter, an artificial blood vessel, an artificial joint, and an artificial skin. When the artificial polymer enters the living body, it becomes a foreign substance for the living body, and thus causes various biological defense reactions, which is undesirable for the living body. For this reason, the present situation is that development of a material that does not cause a biological reaction, that is, excellent in biocompatibility or blood compatibility is expected. It is known that a material having a microphase separation structure of a hydrophilic phase and a hydrophobic phase is excellent for blood compatibility, particularly platelet compatibility. However, for this purpose, it is necessary to develop a phase separation of a specific size, and the conditions for controlling this structure are limited to a narrow range, so that there is a limit to applications. Further, it is known that platelet compatibility can be expressed by forming a hydrogel such as polyethylene glycol on the surface of the material, but the compatibility is limited in a short time, and it is difficult to express the compatibility over a long period of time. On the other hand, it is known that platelets adhere remarkably to the surface of hydrophobic materials such as polypropylene and polyethylene terephthalate and activation occurs.
[0003]
On the other hand, the compatibility with the complement system in blood compatibility is known that complement activity is remarkable in cellulose and ethylene-vinyl alcohol copolymers, and the hydroxyl groups present in these polymer materials are the cause of activation. It has been. In contrast, hydrophobic materials such as polypropylene are known to have little complement activity (artificial organs 16 (2), 1045-1050, (1987)).
As a material having a good balance of platelet compatibility, anti-complement activity, ease of surface adjustment, and the like, polyalkoxyalkyl (meth) acrylate is disclosed in JP-A-4-152952.
However, this material is an amorphous polymer material with a glass transition temperature of 0 ° C. or less, and it is in a state of being hard and hardly flowing at room temperature. To do. For this reason, the flow characteristics of this material are a major problem for medical devices coated with this material. In other words, it may be greatly affected when it is subjected to a heating manufacturing process such as heating to evaporate the coating solvent or heating during gas sterilization. In addition, for example, in the transportation process, when left in a car in summer, it is also exposed to a high temperature environment, which may be a big problem in stabilizing quality performance. Specifically, when polyalkoxyalkyl methacrylate is applied to a hollow fiber membrane oxygenator, when the temperature is applied as described above, the fluidity of the polymer material becomes high and enters the micropores. However, there is a fear that the gas exchange performance is lowered.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a highly stable cardiopulmonary circuit system having high biocompatibility by coating a blood contact part with an alkoxyalkyl (meth) acrylate having a certain viscosity or higher even at a high temperature. Specifically, the object is to achieve this object by using a polyalkoxyalkyl (meth) acrylate having a melt viscosity at 65 ° C. of 5,000 poise (500 Pa · s) or more.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention comprises a plurality of porous hollow fiber membranes for gas exchange, one side of which constitutes a blood contact portion in contact with blood and the other side of which constitutes a gas contact portion in contact with gas, and the hollow fiber membrane A cardiopulmonary circuit system comprising a hollow fiber membrane oxygenator comprising a housing for housing, wherein at least a part of the blood contact portion of the hollow fiber membrane oxygenator is represented by the following general formula (1) Is a cardiopulmonary circuit system characterized by being coated with a polymer material having a viscosity at 65 ° C. of 5,000 poise (500 Pa · s) or more.
[Chemical 2]

(Wherein R ¹ is hydrogen or a methyl group, R ² is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
[0006]
The artificial cardiopulmonary circuit system as described above, wherein the polymer material is polymethoxyethyl acrylate (R ¹ is hydrogen, R ² is an ethylene group, and R ³ is a methyl group).
[0007]
The oxygenator circuit system as described above, wherein the polymer material has a viscosity at 65 ° C. of 7,800 poise (780 Pa · s) or more.
[0008]
The artificial cardiopulmonary circuit system as described above, wherein the coating amount of the polymer material is 0.02 to 0.5 g / m ² .
[0009]
An artificial cardiopulmonary circuit system of the present invention is an extracorporeal blood circulation circuit system for removing carbon dioxide in blood and adding oxygen to blood instead of a living lung during open heart surgery or the like. As components constituting the system, in addition to a hollow fiber membrane oxygenator, an arterial filter, a bubble trap, a reservoir, a cardioplegia, a centrifugal pump, a cannula, and a tube connecting them may have connectors and the like. .
Specifically, the hollow fiber membrane oxygenator of the present invention has a blood flow path having a blood inlet and a blood outlet on the blood contact portion side through a porous membrane that is a plurality of porous hollow fiber membranes. A gas flow path having a gas inlet and a gas outlet is formed on the gas contact portion side. In order to improve the gas exchange capacity, the hollow fiber membrane oxygenator uses a large number of hollow fibers made of a hydrophobic material such as polypropylene having numerous micropores having a pore diameter of several tens of angstroms to 0.1 μm (special features). Gas described in Japanese Laid-Open Patent Publication No. 7-313854), gas flows in a laminar flow inside the hollow fiber, and blood flows in a gap between the outer tube and the hollow fiber. For the hollow fiber membrane, a synthetic polymer material such as polyethylene, polystyrene, polypropylene, polysulfone, polymethyl methacrylate, polytetrafluoroethylene and the like can be used.
In the oxygenator circuit system of the present invention, at least a part of the blood contact part of the hollow fiber membrane type artificial lung is coated with a specific polymer material, and the blood contact part of components other than the hollow fiber membrane type artificial lung is also included. It is preferably coated with a specific polymer material.
[0010]
Hereinafter, although a suitable example about the hollow fiber membrane type artificial lung in this invention is demonstrated in detail using FIG. 1, this invention is not limited to these.
FIG. 1 shows an assembled state of a hollow fiber membrane oxygenator which is an embodiment of the present invention. The hollow fiber membrane oxygenator 50 houses a cylindrical housing 51 and a hollow fiber membrane 52 that extends throughout the housing 51 and serves as a gas exchange membrane. The porous hollow fiber membrane 52 has a cylindrical shape having a cavity inside and has an outer surface and an inner surface, and has a large number of fine holes on its side surface. As a result, the hollow fiber membrane 52 has a large number of micropores that form gas passages that communicate the inside and the outside of the hollow fiber membrane on the membrane wall. Both ends of the hollow fiber membrane 52 are liquid-tightly fixed to the housing 51 by the

partition walls

53 and 54 in a state where the respective openings are not closed. The

partition walls

53, 54 allow the inside of the housing 51 to be formed on the outer surface of the hollow fiber membrane, the inner wall of the housing 51, the blood flow path 56, which is a first mass transfer chamber formed by the

partition walls

53, 54, and the hollow fiber membrane. (Hollow fiber) It is partitioned into a gas flow path 55 which is a second mass transfer chamber formed inside.
[0011]
The housing 51 is provided with a gas inlet 60 for a gas containing oxygen near one end, and a gas outlet 65 near the other end. Therefore, in the membrane oxygenator 50 of FIG. 1, the hollow fiber membrane 52 in which gas exchange is performed between blood and gas is a membrane wall having micropores, and blood contact with blood on one surface thereof The portion is constituted by the outer surface of the hollow fiber membrane 52, and the gas contact portion on the other side is constituted by the inner surface of the hollow fiber membrane 52.
[0012]
In the hollow fiber membrane oxygenator used in the present invention, a blood flow path 56 having a blood inlet 57 and a blood outlet 58 is formed on the blood contact portion side through the hollow fiber membrane 52, and on the gas contact portion side. A gas flow path 55 having a gas inlet 60 and a gas outlet 65 is formed. Further, a flow path forming member 63 having a gas inlet 60 and an annular convex portion 61 is fixed to the outside of the partition wall 53 by a screw ring 64, and a gas outlet 65 and an annular convex portion are outside the partition wall 54. A flow path forming member 67 having 66 is fixed by a screw ring 68. And the

convex parts

70 and 71 of the flow

path forming members

63 and 67 are in contact with the

partition walls

53 and 54, and at least the screw rings 64 and 68 are provided on the outer peripheral edges of the

convex parts

70 and 71, respectively. A sealant is filled from one of the two

holes

75, 76, 77, 78, and the flow

path forming members

63, 67 are fixed to the

partition walls

53, 54 in a liquid-tight manner. In the present invention, in the hollow fiber membrane oxygenator described above, at least a part of the blood contact portion of the hollow fiber membrane 52, that is, at least the surface of the hollow fiber membrane that contacts the blood, preferably the outer surface of the hollow fiber membrane. At least one part is coated with a specific polymeric material described below.
[0013]
The entire blood contact portion of the hollow fiber membrane may be covered or a part thereof. The amount of coating is preferably the average 0. 02~0. 5g / m ² at a blood contact portion, from 0.05 to 0. It is more preferable to be 2 g / m ^2. Within this range, an artificial cardiopulmonary circuit system having excellent blood compatibility and thermal stability can be obtained.
[0014]
In this invention, the blood contact part of a hollow fiber membrane is coat | covered with the synthetic polymer material which has the repeating unit represented by General formula (1) and an alkoxyalkyl (meth) acrylate as a structural unit.
[Chemical 3]

In the formula, R ³ O— is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, and —R ² — is methylene group, ethylene group, propylene group, butylene. Group is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and R ¹ is hydrogen or a methyl group. Among these combinations, methoxyethyl acrylate in which R ³ O— is a methoxy group, —R ² — is an ethylene group, and R ¹ is hydrogen is desirable from the viewpoint of biocompatibility and economy.
[0015]
The viscosity of the polymer material is 5,000 poise (500 Pa · s) or more at 65 ° C., preferably 7,800 poise (780 Pa · s) or more, more preferably 15,000 poise (1,500 Pa · s). ) To 20,000 poise (2,000 Pa · s). Within this range, the thermal stability required for the artificial lung can be obtained, that is, the pores can be prevented from being blocked due to the self-flow of the alkoxyalkyl (meth) acrylate.
[0016]
In general, since an alkoxyalkyl (meth) acrylate polymer material has a glass transition temperature of room temperature or lower, it is bowl-like at room temperature and exhibits fluidity depending on the molecular weight. After coating on a porous body such as an artificial lung membrane, a temperature of about 60 to 70 ° C. may be applied during solvent distillation, sterilization process, or distribution process. For this reason, the coated polymer has reduced viscosity and increased fluidity. If the viscosity is too low at this time, the polymer material may be absorbed into the micropores by capillary action. This means clogging of the micropores, indicating the possibility that the gas exchange performance will be reduced. If the decrease in gas exchange performance is about 15%, it will not be a big problem clinically. However, if the membrane performance further deteriorates, there is a problem. Specifically, the gas exchange performance can be measured by, for example, the gas flux method described in Example 1.
[0017]
Since the viscosity is greatly influenced by the molecular weight distribution, the desired molecular weight cannot be defined unconditionally, but the ratio (Mw / Mn) obtained by dividing the weight average molecular weight (Mw) by the number average molecular weight (Mn) is 1-1. In the case of a polymer having a narrow molecular weight distribution range of about 5, Mw is preferably 40,000 or more, more preferably about 60,000 or more. On the other hand, when the range of molecular weight distribution is wide such that the ratio (Mw / Mn) of weight average molecular weight (Mw) to number average molecular weight (Mn) is 2.0 to 3.0, Mw is about 200,000 or more. Is a guide. The viscosity in the present invention is a viscosity based on a rotational viscometer, and in this study, an E-type viscometer manufactured by Tokyo Keiki Co., Ltd. Visconic EHD type, a rotating cone plate having a cone type and a diameter of 15.4 mm was used, and the rotational speed was 0. Measurement was performed at 5 rpm and a temperature of 65 ° C.
[0018]
The polyalkoxyalkyl (meth) acrylate used in the present invention is obtained by a known polymerization / purification method. That is, it can be synthesized by radical polymerization using a peroxide or azo compound as an initiator, radiation radical polymerization using radiation such as gamma rays, or anionic polymerization using an organometallic compound as an initiator. Among them, a monodispersed polymer compound obtained by living anionic polymerization can most easily produce a polymer material having blood compatibility. When synthesized by radical polymerization, the ratio (Mw / Mn) obtained by dividing the weight average molecular weight (Mw) by the number average molecular weight (Mn) is large, and therefore the range of molecular weight distribution is wide. In order to work and increase the viscosity, it is necessary to increase the average molecular weight or remove the polymer material in the low molecular weight region by fractional precipitation. In order to achieve this high polymerization, it is necessary to highly purify the monomer and polymerization solvent, and since a large amount of organic solvent / organic non-solvent is required for fractional precipitation, any increase in cost is inevitable. For these reasons, in the blood compatible alkoxyalkyl (meth) acrylate material for the present invention, it is preferable to use a polymer material synthesized by an anionic polymerization method from the viewpoint of ease of synthesis and purification process. The polymer material used in the present invention preferably has a ratio (Mw / Mn) obtained by dividing the weight average molecular weight (Mw) by the number average molecular weight (Mn) in the range of 1.0 to 1.5. More preferably, it is 1.0-1.2.
[0019]
The blood compatible material used in the present invention is usually used as a homopolymer of only the repeating unit represented by the above formula (1). It can also be a polymer or a mixture. Other monomers include unsaturated hydrocarbons such as styrene, butadiene, and isoprene, and acrylates such as (meth) acrylates such as methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, and butyl (meth) acrylate. And acrylamide monomers such as acrylamide monomers, acrylamide, N, N-dimethylacrylamide, and morpholine acrylamide. The copolymerization mode may be random polymerization, block copolymerization, graft copolymerization, or the like. In addition, the usage-amount of these other monomers can be used in the range which does not impair the blood compatibility and heat stability of the polymeric material which has the repeating unit of Formula (1) used for this invention as a main component, Specifically, it can be used in an amount of 40 mol% or less of the whole polymer, more preferably 10 mol% or less, and still more preferably 5 mol% or less.
[0020]
【Example】
Examples of the present invention will be described in detail below. However, the present invention is not limited to this. In the present invention, since it is impossible to reproduce all the heat history that an actual hollow fiber membrane oxygenator will receive, as an alternative experiment, it was illustrated in FIG. 1 in a 60 ° C. air oven. The hollow fiber membrane module is placed for 1 hour, and the gas flow rate measurement before and after that is evaluated by determining the ratio of gas flux. The gas flux after the heat treatment is evaluated as passing if the gas flux is 85% or more compared to the non-heat treatment. did. The artificial lung modules of Examples 1 to 5 shown below were incorporated into an extracorporeal circuit and perfused at a blood temperature of 37 ° C. at 1 L / min for 4 hours. At this time, the rate of change of platelets in the blood was 15% or less even after 240 minutes. A method for measuring the rate of change of platelets is described in JP-A-11-114056.
(Example 1)
10 g of methoxyethyl acrylate is dissolved in 90 ml of toluene, and azobisisobutyronitrile (AIBN) is added in an amount corresponding to 0.3 to 0.7 wt% with respect to the monomer and heated overnight at 70 ° C. in a nitrogen atmosphere. Thus, polymethoxyethyl acrylate (hereinafter sometimes abbreviated as PMEA) was synthesized by radical polymerization. The polymer was reprecipitated with a mixed solution of hexane / diethyl ether to obtain PMEA. Also, the viscosity of PMEA thus obtained is a Visconic EHD E type viscometer manufactured by Tokyo Keiki Co., Ltd., a cone of conical type with a diameter of 15.4 mm, a rotation speed of 0.5 rpm, and a temperature of 65 ° C. The measured values are shown in Table 1. The obtained PMEA was coated on the outer surface of the hollow fiber membrane illustrated in FIG. That is, PMEA was dissolved in a mixed solvent ratio of 6: 1: 3 of water / methanol / ethanol to prepare a polymer solution having a concentration of 0.5 wt%. This solution was allowed to flow to the blood flow side of an artificial lung module having a membrane area of 1.8 m ^{2 made} of a porous polypropylene hollow fiber membrane having an inner diameter of 195 μm, an outer diameter of 295 μm, and a porosity of 35%. Was coated. After the solvent is distilled off, the gas flux of the oxygenator module is measured by flowing N ₂ gas, and then the oxygenator module is placed in an air oven at 60 ° C. for 1 hour to perform heat treatment, and then the gas flux is similarly measured. It was measured. Table 1 shows the measurement results of the gas flux maintenance rate (%). In addition, the PMEA coating amount of the blood contact part was 0.17 g / m ^{2 on} average as a result of measurement by a solvent extraction method using methanol.
[0021]
(Example 2)
10 g of methoxyethyl acrylate is dissolved in 90 ml of toluene and cooled to minus 60 ° C. To this was added butyl lithium as a polymerization catalyst, and the mixture was stirred for 10 hours in a nitrogen atmosphere to carry out polymerization. In order to deactivate the active terminal of the polymerization reaction, methanol was added to complete the polymerization reaction. Thereafter, the toluene solution was washed with dilute hydrochloric acid to remove the catalyst-derived metal, washed with distilled water, and reprecipitated in hexane to obtain PMEA by an anionic polymerization method. The viscosity of PMEA obtained, the gas flux maintenance rate (%), and the PMEA coating amount of the blood contact portion were measured in the same manner as in Example 1 and shown in Table 1.
[0022]
(Examples 3 to 5)
Various PMEAs were obtained by changing the polymerization conditions (polymerization initiator, polymerization time, reaction temperature, reaction solvent) of radical polymerization or anion polymerization. The viscosity of PMEA obtained, the gas flux maintenance ratio (%), and the PMEA coating amount of the blood contact portion were measured in the same manner as in Examples 1 and 2, and are shown in Table 1.
[0023]
(Comparative Examples 1 and 2)
The same radical polymerization as in Example 1, except that the polymerization initiator, polymerization time, reaction temperature, and reaction solvent were changed, and the viscosity was 4,200 poise (420 Pa · s) and 2,300 poise (230 Pa), respectively. -PMEA of s) was obtained. The viscosity of the obtained PMEA and the gas flux maintenance rate (%) were measured in the same manner as in the examples and are shown in Table 1.
[0024]
[Table 1]

[0025]
【The invention's effect】
Conventionally, when a blood contact portion of an artificial heart lung circuit is coated with a blood compatible material, a coating liquid enters the micropores, which may cause a problem of a decrease in gas exchange rate due to embolization of the micropores. The artificial cardiopulmonary circuit system of the present invention coats the blood contact part with a polyalkoxy (meth) acrylate polymer material excellent in blood compatibility with a specific viscosity, so that it is exposed to a high temperature environment after the production process or production. However, since a uniform covering state can be maintained, the biocompatibility is high.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a partial cross-sectional front view showing an example of a hollow fiber membrane oxygenator according to the present invention.
[Explanation of symbols]
DESCRIPTION OF SYMBOLS 50 Hollow fiber membrane type artificial lung 51 Housing 52

Hollow fiber membrane

53, 54 Partition 55 Gas flow path 56 Blood flow path 57 Blood flow inlet 58 Blood flow outlet 60

Gas flow inlet

61, 66 Annular

convex part

63, 67 Flow

path formation member

64, 68 Screw ring 65

Gas outlet

70, 71

Convex part

75, 76, 77, 78 hole

Claims

一方の面が血液と接触する血液接触部を構成し、他方の面が気体と接触する気体接触部を構成する複数のガス交換用多孔質中空糸膜と、該中空糸膜を収納するハウジングとからなる中空糸膜型人工肺を備える人工心肺回路システムであって、少なくとも前記中空糸膜型人工肺の血液接触部の一部が下記一般式（１）で表される繰り返し単位を主構造成分とし、６５℃での粘度が５, ０００ポイズ（５００Ｐａ・ｓ）以上の高分子材料で被覆されていることを特徴とする人工心肺回路システム。

（式中、Ｒ¹は水素またはメチル基であり、Ｒ²は炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ³は炭素数１〜４のアルキル基である。）A plurality of gas exchange porous hollow fiber membranes, one side of which constitutes a blood contact portion in contact with blood and the other side of which constitutes a gas contact portion in contact with gas; and a housing which houses the hollow fiber membrane; A cardiopulmonary circuit system comprising a hollow fiber membrane oxygenator comprising at least a part of the blood contact portion of the hollow fiber membrane oxygenator having a repeating unit represented by the following general formula (1) as a main structural component And an artificial cardiopulmonary circuit system which is coated with a polymer material having a viscosity at 65 ° C. of 5,000 poise (500 Pa · s) or more.

(Wherein R ¹ is hydrogen or a methyl group, R ² is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and R ³ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)

前記高分子材料が、ポリメトキシエチルアクリレート（Ｒ¹が水素であり、Ｒ²がエチレン基であり、Ｒ³がメチル基）である請求項１に記載の人工心肺回路システム。The artificial cardiopulmonary circuit system according to claim 1, wherein the polymer material is polymethoxyethyl acrylate (R ¹ is hydrogen, R ² is an ethylene group, and R ³ is a methyl group).

前記高分子材料の６５℃での粘度が７，８００ポイズ（７８０Ｐａ・ｓ）以上である請求項１または２に記載の人工心肺回路システム。The oxygenator circuit system according to claim 1 or 2, wherein the polymer material has a viscosity at 65 ° C of 7,800 poise (780 Pa · s) or more.

前記高分子材料の被覆量が０．０２〜０. ５ｇ／ｍ²である請求項１ないし３のいずれかに記載の人工心肺回路システム。4. The artificial cardiopulmonary circuit system according to claim 1, wherein the coating amount of the polymer material is 0.02 to 0.5 g / m ² .