JP4129864B2 - Magnetic separation device for magnetic particles - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、磁気微粒子の磁気分離装置に関し、特に、小型であり、磁力オンオフ制御能力の向上に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、磁気微粒子を用いて細胞中の核酸など生体物質の抽出や核酸の塩基配列などの同定を行うことが知られている。この種の技術の一つとして、以下に説明するハイブリダイゼーション法がある。
【０００３】
核酸ハイブリダイゼーション法は、特定の遺伝子を特異的に検出するために利用される。例えば、プローブとして核酸プローブ固定化粒子を用いて、反応容器中で液体サンプルの標的核酸と核酸プローブとをハイブリダイゼーションさせ、次いで固／液分離（Ｂ／Ｆ分離）を行い、粒子上にハイブリダイズされた標的核酸量を測定する。ハイブリダイゼーション法では、Ｂ／Ｆ分離の簡便性の点から、核酸プローブ固定化用の粒子として磁気微粒子が注目されている。
【０００４】
磁気微粒子を用いる場合、磁力発生源の発する磁力をオンオフする制御が必要である。従来一般には、電磁石の電流制御が行われる。また、永久磁石をサンプルに近づけたり、遠ざけたりといったように、磁石の位置（サンプルとの距離）が制御される。
【０００５】
磁気微粒子を用いるＢ／Ｆ分離は、例えば、下記特許文献１〜３に記載されている。
【０００６】
【特許文献１】
特許第３１１５５０１号
【特許文献２】
特開平１１−１５６２３１号公報
【特許文献３】
特開平８−２９４２５号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記のように磁気微粒子を利用するＢ／Ｆ分離装置を、本明細書では、磁気分離装置という。従来は、ハイブリダイゼーション装置上で、磁気分離装置は、温度制御箇所（加熱および冷却といった温度制御によりサンプルの反応を起こさせる箇所）とは分けられていた。これに対し、一カ所で温度制御と磁気分離を行おうとすると、磁気分離装置の小型化が求められる。
【０００８】
すなわち、温度制御では、加熱と冷却にて速やかに温度が変化することが求められる。そのためには、サンプル保持部材の熱容量を小さくすることが効果的であり、熱容量を小さくするにはサンプル保持部材の体積を小さくすることが有効である。そして、サンプル保持部材の体積を小さくするためには、サンプル保持部材に備えられる磁気分離装置の小型化が求められる。
【０００９】
しかし、従来の電磁石を制御する技術は、永久磁石に比較して磁束密度の体積効率が悪く、十分な磁力を得るにはサイズが大きくなってしまい、小型化に向いていない。
【００１０】
また、電磁石を用いる場合、磁力の制御性は良いが、電磁石に電流を流すためにコイルが発熱するので、この点でも、温度調節と磁気分離を一カ所にまとめる上では不利である。
【００１１】
また、サンプルと永久磁石の距離を制御する技術については、磁力をオフするときに磁石をサンプルから遠ざけなければならず、そのためのスペースが必要で、小型化が困難である。より強力な磁石を採用する程、より大きなスペースが必要になる。
【００１２】
その他、サンプル容器を磁石から遠ざけることも考えられるが、これは、温度制御装置からもサンプルを遠ざけることを意味し、サンプルの温度が大幅に変化してしまう可能性が高い。
【００１３】
上記のように磁気分離装置の小型化が望まれるが、さらに、磁気分離装置では、磁力オフ時に磁力を確実に遮断することが求められる。
【００１４】
例えば、サンプルの溶媒が純水などの電気的に中性な液体で、かつ磁気微粒子の表面が荷電されている場合、粒子同士が反発し合う力が大きいために、粒子が凝集しにくい性質がある。このような場合に、固定化にかかる時間が長くなるのを避けるためには、強力な磁石を採用することが考えられる。しかし、磁石を強力にすると、磁力オフ時の磁力の遮断能力が低下し、磁力がサンプルに作用してしまう可能性がある。これにより、磁力オフ状態でサンプルが反応すべき時に、漏れた磁力が作用して磁気微粒子が回収されてしまう可能性がある。
【００１５】
そこで、このような問題を避けるために、強力な磁石を用いるときでも、磁力オフ時に磁力を十分に遮断することが求められる。
【００１６】
本発明は上記背景の下でなされたものであり、その目的は、小型で、磁力遮断能力の高い磁気分離装置を提供することにある。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明の磁気分離装置は、磁気微粒子を含むサンプルを入れるためのサンプル容器と、磁力発生源である少なくとも一の磁石と、強磁性体で構成され、半円柱部を有する棒状であり、前記半円柱部の平坦面に前記少なくとも一の磁石の半分が埋め込まれることにより、前記少なくとも一の磁石を、開放側の磁化方向端部が露出するように、遮蔽側の磁化方向端部で保持する磁石保持具と、前記半円柱部の軸を中心として前記磁石保持具を回転させる回転手段と、前記遮蔽側の磁化方向端部と前記磁石保持具の間に配置される非磁性体と、を有し、前記回転手段により前記磁石保持具と共に前記磁石を反転させることにより磁力のオンオフを制御し、磁力オン状態では前記開放側の磁化方向端部を前記サンプル容器に向け、磁力オフ状態では前記遮蔽側の磁化方向端部を前記サンプル容器に向け、前記磁石と前記サンプル容器の間に前記磁石保持具を介在させる。
【００１８】
本発明によれば、磁石を保持した磁石保持具を回転させる構成を採用したので、磁気分離装置を小型化できる。さらに、本発明では、遮蔽側の磁化方向端部と磁石保持具の間に非磁性体を配置したので、磁力オフ時に磁力をより確実に遮断できる。
【００１９】
磁石保持具は好ましくは強磁性体であり、例えば鉄またはマルテンサイト系など磁石の吸着可能なステンレスで構成される。好ましくは、複数の永久磁石が棒形の保持具上に並ぶように配置される。非磁性体は、例えば、紙、樹脂またはアルミニウムからなる。非磁性体は、空気でもよい。
【００２０】
好ましくは、本発明の磁気分離装置は、前記磁力オフ状態のときに、前記開放側の磁化方向端部を覆い、前記開放側の磁化方向端部の両側で前記磁石保持具と接するように配置される、磁性体で構成される遮断強化カバーを有する。
【００２１】
本発明によれば、遮断強化カバーが、磁力オフ時に、開放側の磁化方向端部を覆い、その両側で磁石保持具に接する。遮断強化カバーと磁石保持具により磁気回路が形成され、その中に開放側の磁化方向端部が配置されるので、開放側からの磁力の影響を抑えることができ、より確実に磁力を遮断できる。
【００２２】
遮断強化カバーは好ましくは強磁性体である。より好ましくは、遮断強化カバーは、透磁率が大きく、かつ、飽和磁束密度が大きい材質からなり、例えば、純鉄やパーマロイで構成される。
【００２３】
好ましくは、前記磁石保持具の外周面と、前記遮断強化カバーの内周面が共に円筒面であり、前記磁石保持具の回転に伴って摺動する。小型な構成で、遮断強化カバーを備えた装置を実現できる。
【００２４】
好ましくは、磁気分離装置は、前記回転手段による回転の中心から見て前記遮蔽側の磁化方向端部の外側に位置するように前記磁石保持具に設けられ、前記磁石保持具よりも透磁率の大きい材質からなる遮断強化部材を有する。
【００２５】
本発明によれば、遮蔽側の磁化方向端部からの漏れ磁束が遮断強化部材により捉えられるので、より確実に磁力を遮蔽できる。遮断強化部材は、例えばパーマロイである。本発明は、保持具全体ではなく、一部に透磁率の大きい部材を用いるので、高価な材料が少なくてよく、コスト面でも有利である。
【００２６】
なお、遮断強化部材は、磁石保持具を挟んで磁化方向端部から離れて設けられてもよい。そして、遮断強化部材は磁石保持具の外面に取り付けられてもよい。最大透磁率は大きいが飽和磁束密度が小さい物性をもつ材質も利用できる。また、遮断強化部材は、磁力破断側の磁化方向端部と磁石保持具の間に介在してもよい。
【００２７】
本発明の別の態様は、上記の磁気微粒子の磁気分離装置を備えたハイブリダイゼーション装置である。また、本発明の別の態様は、上記の磁気微粒子の磁気分離装置を備えた核酸抽出装置である。さらに、核酸抽出増幅処理または核酸増幅処理が行われてよい。
【００２８】
さらに、本発明の別の態様は、上記の磁気微粒子の磁気分離装置を備えた、核酸抽出およびハイブリダイゼーション装置である。ここで、複数の磁気分離装置がそれぞれ複数の反応部に設けられ、前記複数の反応部の各々は、核酸抽出を行う核酸抽出反応部またはハイブリダイゼーションを行うハイブリダイゼーション反応部であってもよい。一台の装置で核酸抽出処理とハイブリダイゼーション処理を行うことができる。さらに、核酸抽出増幅処理または核酸増幅処理が行われてよい。
【００２９】
本発明の別の態様は、上記の磁気微粒子の磁気分離装置を備え、さらに、反応部を備えた核酸処理装置であり、前記反応部は、反応容器を保持する反応容器保持具と、前記反応容器保持具の温度を調節する温度調節手段と、を備え、前記磁気分離装置の前記磁石保持具が、前記反応容器保持具に回転可能に備えられている。核酸処理装置は、例えば、核酸抽出、核酸増幅、ハイブリダイゼーション、またはこれらのうちの２つ以上の処理を行う装置である。
【００３０】
この態様では、温度制御と磁気分離が同一箇所で行われる。そして、本発明によれば、磁気分離装置の小型化により、内蔵される磁気分離装置のスペースを縮小できる。スペース縮小に伴い反応容器保持具の熱容量の低減が可能なので、温度調節能力を向上できる。温度調節能力の向上と上記の磁気遮断能力の向上により、反応部での反応の性能を向上できる。
【００３１】
【発明の実施の形態】
図１は、本発明の磁気分離装置が備えられるハイブリダイゼーション装置を示している。ハイブリダイゼーション装置１０は、反応部１２、チップラック・廃液部１４、洗浄液部１６およびヘッド部１８を有する。反応部１２、チップラック・廃液部１４および洗浄液部１６は、テーブル上に並んでいる。
【００３２】
反応部１２は、反応容器保持具を備え、さらに、温度調節装置と磁気分離装置を備える。反応部１２は、サンプルの加熱と冷却により、サンプル核酸を一本鎖化し（ディネーチャー）、次いで、一本鎖化したサンプル核酸と特定の核酸プローブとのハイブリダイゼーションを行う（アニーリング）。温度調節装置が、加熱および冷却を行い、ディネーチャーおよびアニーリングの各温度を調節する。さらに、反応部１２では、磁気分離装置の動作によってＢ／Ｆ分離が行われる。
【００３３】
チップラック・廃液部１４は、チップラックと廃液収容容器を備える。チップラックは、洗浄液や試薬を分注するためのディスポーザルチップを保持する。チップラックには、ディスポーザルチップのテーパ部を支持する形状の穴が設けられており、測定開始前のチップが保持される。
【００３４】
廃液収容器は、チップラックの下方に位置する。廃液収容容器は、Ｂ／Ｆ分離および洗浄時に反応部１２から吸い上げられた廃液を貯めておくために用いられる。チップラックと廃液周用容器を同位置に配置することでスペースが節約されている。
【００３５】
洗浄液部１６は、洗浄液収容容器を備えるとともに、温度調節装置を備える。温度調節装置は、加温および冷却を行う装置であり、洗浄液の温度をアニーリング温度と同じ温度にコントロールする。これにより、洗浄時に温度変化によって反応容器内の核酸の非特異吸着、解離が生じるのを回避できる。必要に応じて複数の洗浄液部１６が設けられてもよい。例えば、ハイブリダイズされた核酸を検出するために免疫反応を行う場合は２つの洗浄液部が好適に備えられる。
【００３６】
ヘッド部１８は、複数本のチップノズルを装備した機構を備え、チップノズルにチップが脱着される。また、ヘッド部１８は、チップノズルに装着されたチップが処理液を吸引、注入するための機構を備える。さらに、ヘッド部１８は、ＸＹＺ方向に移動可能なアームユニットで構成される。アームユニットはヘッド部１８を移動させる。
【００３７】
ハイブリダイゼーション装置１０には、必要に応じてさらに試薬収容容器を備える試薬部が設けられてもよい。例えば、ハイブリダイズされた核酸を検出するために、標識試薬および酵素発色基質が収容される。標識試薬は、例えば、アルカリフォスファターゼ標識アンチ−ＤＩＧ Ｆａｂ'フラグメント（ａｎｔｉ−ＤＩＧ−ＡＰ）であり、酵素発色気質は、例えば、アフカリフォスファターゼ発光基質である。
【００３８】
また、核酸ハイブリダイゼーション法には、１ステップ法と２ステップ法（サンドイッチ法）がある。本実施の形態のハイブリダイゼーション装置１０は、どちらの方法にも使用されてよい。また、核酸プローブは、一本鎖ＤＮＡ、ＲＮＡおよびＰＮＡのいずれであってもよい。
【００３９】
ハイブリダイゼーション装置１０は、典型的には下記の（１）〜（８）の工程を行う。そして、反応容器中の標識核酸量が測定され、サンプル中の核酸が検出される。
【００４０】
（１）核酸プローブ固定化磁性粒子と標識されたサンプル核酸が注入・混合された反応容器を反応部１２に設置し、加温・冷却装置により反応容器中の温度を核酸のディネーチャー温度に設定し、その温度を所定時間保持してサンプル核酸を一本鎖化する。このとき、反応容器中の磁性粒子は、磁力制御により可動化されている（磁力オフ）。
【００４１】
（２）反応容器中の温度を核酸のアニーリング温度に変更し、その温度を所定時間保持してアニーリングを行う。
【００４２】
（３）磁気分離装置が動作して、磁性粒子に結合したサンプル核酸を不動化させる（磁力オン）。本実施の形態では、容器の底部において不動化が行われる。
【００４３】
（４）アームユニットが動作して、チップラック・廃液部１４に移動し、チップノズルにチップが装着される。
【００４４】
（５）アームユニットが反応部１２に移動し、反応容器中の上清をチップノズルが吸引する。
【００４５】
（６）アームユニットがチップラック・廃液部１４に移動し、チップノズル内の上清が廃液収容容器に排出される。
【００４６】
（７）アームユニットが洗浄液部１６に移動し、予め温度調節装置によりアニーリング温度に調節された洗浄液が洗浄液収容容器から吸引される。洗浄液は、反応部１２の反応容器中に注入される。
【００４７】
（８）上記の（５）〜（７）の洗浄動作が所定回数繰り返される。最後に反応容器に洗浄液が注入される。
【００４８】
上記の処理では、（１）のディネーチャーおよび（２）のアニーリングでは、磁気分離装置の磁力がオフにされる。そして、（３）にて磁力がオンにされる。また、洗浄液が注入された状態で、磁力のオンオフを繰り返すことも好適と考えられる。
【００４９】
図２は、反応部１２の構成を示している。本発明の磁気分離装置は反応部１２に内蔵される。反応部１２は、温度制御機能と磁気分離機能の一体化により、例えば、磁気微粒子（磁気ビーズ）に固定化したターゲットＤＮＡと蛍光標識プローブ核酸の結合／分離および磁性微粒子の磁気回収／撹拌の両方を効果的に制御可能にする。
【００５０】
図２に示されるように、反応部１２は、サンプル保持部材としての直方体形状のヒートブロック２０を有する。ヒートブロック２０には、サンプル容器プレート２２（容器集合体）が搭載される。サンプル容器プレート２２は、複数のサンプル容器２４（容器ピース）で構成される。サンプル容器の数は９６個（８×１２）である。ヒートブロック２０は、各サンプル容器２４と対応する位置に容器保持穴２６（ウェル）を有する。各容器保持穴２６に、サンプルが入った各サンプル容器２４が挿入され、保持される。この容器２４と保持穴２６は、底部が同じ角度のくさび形をなしており、容器２４が保持穴２６に挿入されると両者は良く密着し、温度の伝達効率が良い。
【００５１】
ヒートブロック２０の下側には、ペルチェ素子２８が配置される。ペルチェ素子２８は温度調節装置を構成し、ペルチェ素子２８によりヒートブロック２０が加熱および冷却される。
【００５２】
ヒートブロック２０の下方には、容器保持穴２６の配列方向に沿って円形の細長い磁石収納穴３０が設けられている。磁石収納穴３０は、容器保持穴２６の底とヒートブロック２０の下面の間に配置されている。磁石収納穴３０には、磁力制御棒である磁石保持具３２が挿入される。磁石保持具３２は、棒状であり、その断面は半円である。磁石保持具３２は、複数の容器保持穴列の各々に設けられており、したがって磁石保持具３２の本数は１２本である。磁石保持具３２には複数の磁石３４が保持されている。さらに、図示されないが、磁石保持具３２を磁石収納穴３０内で回転させる回転装置が設けられている。回転装置は、ラックおよびピニオンで構成される。
【００５３】
上記の磁石保持具３２、磁石３４および回転装置により本実施の形態の磁気分離装置が構成される。
【００５４】
図３は、反応部１２の断面図である。既に説明したように、ヒートブロック２０にサンプル容器プレート２２が載っており、ヒートブロック２０の下面にはペルチェ素子２８が配置されている。ヒートブロック２０には、さらに、温度センサ３６が設けられている。温度制御装置３８は、温度センサ３６で検出される温度に基づいてペルチェ素子２８を制御し、サンプル温度を調整する。
【００５５】
また、磁気分離装置としては、磁石保持具３２が、上述のように磁石収納穴３０に挿入されており、磁石保持具３２には、複数の磁石３４が保持されている。磁石保持具３２は、鉄などの強磁性体で構成される。そして、磁石保持具３２は、両端では円柱であるが、容器保持穴２６が設置された範囲では半円柱である。
【００５６】
磁石３４は、各磁石３４が容器保持穴２６の下方に位置するように、磁石保持具３２上に並んで配置されている。これら複数の磁石３４は、隣合う磁石３４のＮ極とＳ極の向きが逆になるように配列されている。
【００５７】
各磁石３４は、永久磁石であり、最大１００度程度の温度に耐えられるように、高温まで熱可逆性を持つ高耐熱磁石で構成される。本実施の形態では、磁石３４は、ネオジウム・ボロン磁石である。
【００５８】
磁石３４は以下のようにして磁石保持具３２に保持されている。すなわち、磁石３４は円柱形状を有し、その断面が円形である。この断面に対応する円形の開口４０が、磁石保持具３２の半円柱部の平坦面に設けられている。磁石３４は、その半分が開口４０の中に隠れるようにして、開口４０に挿入され、固定されている。
【００５９】
各磁石３４の半分が磁石保持具３２に埋め込まれているので、磁石３４の２つの磁化方向端部のうち、一方の端部４８が露出し、他方の端部５０が磁石保持具３４に覆われる。前者の端部は開放され、磁力を提供するのに対して、後者の端部は磁石保持具３２により遮蔽される。そこで、前者の端部を開放側の磁化方向端部４８と呼び、後者の端部を遮蔽側の磁化方向端部５０と呼ぶ。
【００６０】
磁石保持具３２の端部には、ピニオンギア４２が取り付けられており、ピニオンギア４２はラック４４と噛み合っている。ラック４４は、磁石保持具３２の長手方向と直角方向に、すなわち、磁石保持具３２の端部に沿って設けられている。これらラック４４およびピニオン４２により磁石保持具３２の回転装置が構成される。
【００６１】
磁力制御装置４６は、図示されないモータの回転を制御することで、ラック４４の位置を制御する。ラック４４が移動すると、磁石保持具３２が回転する。こうして、磁力制御装置４６は、磁石保持具３２の角度を制御し、これにより下記のように磁力のオンオフを制御する。
【００６２】
図４は、磁力のオンオフ制御を示している。磁力オン状態では、開放側の磁化方向端部４８がサンプルを向くように、すなわち、露出した磁石端部がサンプルを向くように、磁石保持具３２の角度が設定される。磁力をオフにするときは、回転装置により磁石保持具３２が１８０度回転される。これにより、遮蔽側の磁化方向端部５０がサンプルを向く。この状態では、強磁性体の磁石保持具３２が磁石３４とサンプルの間に介在し、サンプルへの磁力の作用を妨害する。こうして、磁石保持具３２の反転により、磁力のオンオフが制御される。
【００６３】
図５は、磁力オンおよび磁力オフにおける磁気の状態を示している。図示のように、磁力オン状態で磁力がサンプルに作用する。
【００６４】
上記のように、本実施の形態では、強磁性体の磁石保持具３２を用いて磁力オフ時の磁力を遮断しているが、磁気分離装置の性能の観点からは、磁力の遮断能力がより高いことが望まれる。特に、より強力な磁石を使うときは、磁力遮断能力の向上が求められる。
【００６５】
例えば、サンプルの溶媒が純水などの電気的に中性な液体で、かつ磁気微粒子の表面が荷電されている場合、粒子同士が反発し合う力が大きいために、粒子が凝集しにくい性質がある。このような場合には、磁石を強力にすることが考えられるが、磁石の強化に伴って、磁力オフ時の磁力遮断能力の向上も求められる。このような要求に応えるため、本実施の形態の磁気分離装置は以下のように構成されている。
【００６６】
図６は、磁石保持具３２の断面図を示している。既に説明したように、磁石保持具３２は半円柱であり、その断面は半円である。磁石保持具３２には円形の開口４０が設けられ、この開口４０に円柱形の磁石３４が保持されている。磁石３４の遮蔽側の磁化方向端部５０が開口４０の中に位置し、開放側の磁化方向端部４８は露出している。
【００６７】
そして、本実施の形態の特徴として、開口４０の底に、非磁性体であるスペーサ５２が配置されている。すなわち、スペーサ５２は、遮蔽側の磁化方向端部５０と磁石保持具３２の間に配置される。スペーサ５２は、磁化方向端部５０の外側に磁気的なギャップを提供する。スペーサ５２は、紙、樹脂またはアルミニウム等でよい。スペーサ５２の厚さは例えば０．１ｍｍ以下でよい。
【００６８】
本実施の形態では、非磁性体を設けたことにより、遮蔽側の磁化方向の磁束が弱められる。磁束は、磁化方向に向かわず、その結果、開放側の方向へと効率的に向けられると考えられる。これにより、開放方向の磁束密度を変えずに、磁力遮断方向の磁束密度を効果的に減らすことができると考えられる。
【００６９】
図７は、紙製のスペーサを用いたときの磁力遮蔽効果の測定結果である。測定は、サンプルに相当する位置に配置されたガウスメータを用いて行われた。図示のように、磁力オン時の値は、スペーサの有無によらずに殆ど同じである。これに対し、磁力オフ時の値は、スペーサの挿入によって半分程度に減っている。
【００７０】
以上に説明したように、本実施の形態によれば、磁石を保持した磁石保持具を回転させる構成を採用したので、磁気分離装置を小型化できる。すなわち、磁石とサンプルの距離を変更する構成と比べると、磁石をその場で回転すればよいので、装置の小型化が可能である。
【００７１】
このことは、サンプル保持具（図２ではヒートブロック２０）の体積を小さくできることを意味し、これにより熱容量が小さくなる。これは、温度を速やかに変えられるので、温度調節にとって有利である。
【００７２】
さらに、本実施の形態によれば、遮蔽側の磁化方向端部と磁石保持具の間に非磁性体を配置したので、上述のように、磁力オフ時の磁力遮断能力を向上できる。
【００７３】
なお、本実施の形態では、非磁性体はスペーサであったが、本発明はこれに限定されない。非磁性体は空気でもよい。この場合、磁石と磁石保持具の間に隙間（空間）が設けられる。
【００７４】
次に、別の実施の形態を説明する。本実施の形態では、遮断強化カバーが設けられる。
【００７５】
図８は、本実施の形態における磁気分離装置の断面図である。上述の実施の形態と同様に、半円柱の磁石保持具３２が回転可能であり、そして、磁石保持具３２に磁石３４が保持されている。以下、上述の実施の形態で既に説明した事項の説明は省略する。
【００７６】
図８に示されるように、本実施の形態の磁気分離装置は、その特徴として、強磁性体の遮断強化カバー５４を有する。図８の下側に示されるように、遮断強化カバー５４は、磁力オフ状態にて開放側の磁化方向端部４８を覆うように配置され、かつ、この配置にて、開放側の磁化方向端部４８両側にて接触部５６で磁石保持具３２に接するように構成される。磁力オフ状態とは、開放側の磁化方向端部４８がサンプルと異なる方向を向いている状態である。要するに、遮断強化カバー５４は、磁気分離装置上で磁束を放射する側と反対側に配置される。
【００７７】
より詳細には、遮断強化カバー５４は略半円筒である。これにより、磁石保持具３２の外周面と遮断強化カバー５４の内周面が共に円筒面である。両円筒面の径がほぼ等しく設定されているので、両面は、磁石保持具３２の回転に伴って摺動する。
【００７８】
また、図８の断面において、磁石保持具３２は完全な半円であり、その中心角は１８０度である。一方、遮断強化カバー５４の円弧の範囲は、半円より広い。すなわち、中心角が１８０度より大きい。これにより、磁石保持具３２を反転させたときに磁石保持具３２と遮断強化カバー５４を接触させる接触部５６が確保される。
【００７９】
本実施の形態によれば、磁力オン時は、遮断強化カバー５４と同じ側に磁石保持具３２が位置し、磁石保持具３２が遮断強化カバー５４に収容される。この状態では、上述の実施の形態と同様に磁力が上方のサンプルに提供される。
【００８０】
一方、磁力オフ時は、開放側の磁化方向端部４８が下方を向き、遮断強化カバー５４により覆われる。遮断強化カバー５４の両端の接触部５６が磁石保持具３２に接するので、遮断強化カバー５４と磁石保持具３２が作る空間に磁化方向端部４８が収納される。
【００８１】
これにより磁石３４は外部と磁気的に遮断され、開放側からの磁束の漏れが防止される。すなわち、図８に示すように、遮断強化カバー５４と磁石保持具３２により、それらの外周部に沿って磁性体内部で磁気回路が形成され、これにより、外周部より外への漏れ磁束が遮断される。磁石のもつ磁束は外部へ漏洩しない。
【００８２】
このようにして、本実施の形態では、磁力オフ時に、開放側の磁化方向端部４８の磁力がサンプルに影響するのを効果的に抑制できる。
【００８３】
遮断強化カバー５４の材質は、強磁性体であればよいが、好ましくは、透磁率が大きく、かつ、飽和磁束密度が大きい材質である。適当な材質は、例えば、純鉄またはパーマロイである。
【００８４】
また、図９に示されるように、本実施の形態では、遮断強化カバー５４を設けたので、磁気分離装置の構成が、サンプル容器の側面に面するように配置されてもよい。すなわち、磁石保持具３２が、隣合うサンプル配列の間に挿入されるように配置されてもよい。
【００８５】
この理由を説明すると、遮断強化カバー５４を設けない構成では、磁力オフ時に、開放側の磁化方向端部４８からの磁力が、隣の列のサンプル容器に作用する。これに対し、遮断強化カバー５４を設けると、磁力オフ時にも、開放側の磁化方向端部４８からの漏れ磁束がないので、隣の列のサンプル容器への磁力の作用が避けられる。したがって、サンプル容器側面近傍への磁石の配置が可能となる。この例に見られるように、本実施の形態によれば、サンプル周囲の任意の位置への磁石配置が可能となる。
【００８６】
以上に説明したように、本実施の形態によれば、遮断強化カバーが、磁力オフ時に、開放側の磁化方向端部を覆い、その両側で磁石保持具に接する。遮断強化カバーと磁石保持具により磁気回路が形成され、その中に開放側の磁化方向端部が配置されるので、磁力を確実に遮蔽できる。
【００８７】
また、本実施の形態によれば、磁石保持具の外周面と遮断強化カバーの内周面が共に円筒面であり、磁石保持具の回転に伴って摺動する。磁石保持具の外側に同心の円筒部材を設ければよいので、小型な構成で、遮断強化カバーを備えた装置を実現でき、磁力遮断能力を一層向上できる。
【００８８】
また、本実施の形態によれば、遮断強化カバーを設けたので、サンプル容器の底部以外に、サンプル容器の側面等、より広範囲の任意の位置に磁石を配置できる。これにより、例えば、容器側面近傍に磁石を配置でき、したがって、磁気微粒子の固定化による上清分離を、分注機のチップ先端を容器下端付近ぎりぎりまで移動して行わせることが可能になり、分離の精度が向上する。
【００８９】
また、本実施の形態によれば、飽和磁束が小さく最高透磁率が大きい材料を遮断強化カバーに使用することで磁力の遮蔽効果をより高めることができる。
【００９０】
次に、本発明のもう一つの実施の形態を説明する。本実施の形態では、磁石保持具に遮断強化部材が設けられる。
【００９１】
図１０は、本実施の形態における磁気分離装置の断面図である。上述の実施の形態と同様に、半円柱の磁石保持具３２が回転可能であり、そして、磁石保持具３２に磁石３４が保持されている。以下、上述の実施の形態で既に説明した事項の説明は省略する。
【００９２】
図１０に示されるように、本実施の形態の磁気分離装置は、その特徴として、遮断強化部材５８が磁石保持具３２に設けられている。遮断強化部材５８は、強磁性体であって、磁石保持具３２を構成する鉄などよりも透磁率が大きい材質で構成される。本実施の形態では、遮断強化部材５８はパーマロイからなる。
【００９３】
遮断強化部材５８は、磁石保持具３２の回転の中心から見て遮蔽側の磁化方向端部５０の外側に位置するように設けられている。本実施の形態では、遮断強化部材５８は磁石保持具３２の外面に取り付けられており、これにより、遮断強化部材５８は、磁石保持具３２を挟んで磁化方向端部５０から離れて設けられている。
【００９４】
より詳細には、遮断強化部材５８は長方形の板で構成される。遮断強化部材５８は、複数の磁石３４の下方を網羅する大きさおよび形状を有する。そして、磁石保持具３２の外面には、平坦部が設けられており、この平坦部に遮断強化部材５８が設置されている。
【００９５】
本実施の形態によれば、磁力オン時は、上述の実施の形態と同様に、開放側の磁化方向端部４８がサンプルに面し、そこからサンプルに磁力が提供される。このとき、磁石保持具３２および遮蔽側の磁化方向端部５０は、サンプルと反対側に位置している。この部分では、遮断強化部材５８が配置されているので、漏れ磁束を捕らえる磁気回路が形成される。したがって、漏れ磁束が効果的に低減される。
【００９６】
一方、磁力オフ時、開放側の磁化方向端部４８は、サンプルと反対方向を向く。そして、磁石保持具３２の外周面がサンプルに面する。磁力オフ時も、磁力オン時と同様、遮断強化部材５８が配置されているので、漏れ磁束を捕らえる磁気回路が形成されている。これにより、遮蔽側の磁化方向端部５０からサンプルへの磁束が効果的に遮断される。
【００９７】
図１１は、遮断強化部材を備える構成の変形例を示している。図１１の構成では、遮断強化部材６０が、磁石３４の遮蔽側の磁化方向端部５０に直接接するように配置される。ここでも、遮断強化部材６０は、パーマロイからなる長方形の板であり、複数の磁石３４を網羅するように設けられる。図１１の構成によっても、遮断強化部材６０が設けられているので、図１０の構成と同様に、磁力が効果的に遮断される。
【００９８】
図１１では、遮断強化部材６０が磁石保持具３２の内部に設けられている。例えば、磁石保持具３２が分割構造を有している。そして、磁石保持具３２を構成する部材間に遮断強化部材６０が挟まれる。
【００９９】
以上に説明したように、本実施の形態によれば、遮蔽側の磁化方向端部からの漏れ磁束が遮断強化部材により捉えられるので、より確実に磁力を遮蔽できる。
【０１００】
本実施の形態は、要するに、磁石保持具を複数種類の部材で構成している。そのうち、遮断強化部材は、透磁率の大きい部材からなり、例えばパーマロイからなるが、このような材料は一般に高価である。本実施の形態は、磁石保持具全体ではなく、一部に透磁率の大きい部材を用いている。磁石保持具の材質は、鉄などの安価で加工性のよいものであり、磁石を保持する複雑な形状も容易に作成できる。このようにして、本実施の形態では、磁石保持具の一部を遮断強化部材で構成したので、低いコストで高い磁力遮断能力が得られる。
【０１０１】
また、図１０の構成は、遮断強化部材を磁石から離して、磁石保持具の外面に設けている。本実施の形態は、最大透磁率は大きいが飽和磁束密度が小さい材質を採用できる。そして、このような材質の遮断強化部材の効果的な配置により磁気遮断能力を高めることができる。
【０１０２】
次に、本発明のもう一つの実施の形態を説明する。本実施の形態は、上述のすべての実施の形態の構成を備え、すなわち、遮蔽側の非磁性体、遮断強化カバーおよび遮断強化部材を備える。
【０１０３】
図１２は、本実施の形態における磁気分離装置の断面図である。上述の実施の形態と同様に、半円柱の磁石保持具３２が回転可能であり、そして、磁石保持具３２に磁石３４が保持されている。
【０１０４】
遮蔽側の非磁性体、遮断強化カバーおよび遮断強化部材の構成は、上述の各実施の形態で説明した通りである。
【０１０５】
すなわち、磁石３４を埋め込む開口４０の底に、非磁性体からなる円板形状のスペーサ５２が配置されており、これによりスペーサ５２が遮蔽側の磁化方向端部５０と磁石保持具３２の間に配置される。
【０１０６】
また、半円筒形状の遮断強化カバー５４が、磁力オン時に磁石保持具３２を収納するように配置されている。磁力オフ時は、遮断強化カバー５４は動かず、磁石保持具３２が反転し、開放側の磁化方向端部４８が遮断強化カバー５４に覆われる。
【０１０７】
さらに、遮断強化部材５８が、磁石保持具３２の外面に設けられている。これにより、遮断強化部材５８は、遮蔽側の磁化方向端部５０を覆っている。
【０１０８】
本実施の形態は、遮蔽側の非磁性体、遮断強化カバーおよび遮断強化部材の磁力遮断能力を有する。非磁性体により、遮蔽側の磁化方向の磁力が弱められる。遮断強化カバーは、磁力オフ時に、開放側の磁化方向端部からサンプルへの磁力の影響を低減する。さらに、遮断強化部材は、遮蔽側の磁化方向端部からの磁束の漏れを効果的に防止する磁気回路を形成する。このようにして、本実施の形態によれば、磁力遮断能力を一層向上できる。
【０１０９】
次に、上述の実施の形態の変形例を説明する。上述の実施の形態はハイブリダイゼーション装置であったが、この変形例は、核酸抽出およびハイブリダイゼーションを行う核酸処理装置である。核酸処理装置は複数の反応部を備え、各反応部が上述の構成を備える。複数の反応部の各々は、核酸抽出を行う核酸抽出反応部またはハイブリダイゼーションを行うハイブリダイゼーション反応部である。
【０１１０】
より詳細な構成例としては、核酸処理装置は、２つの温度制御機能付き磁気分離ユニットを備える。各ユニットは、上記の反応部に相当し、すなわち、反応容器保持具、温度調節装置および磁気分離装置を備える。
【０１１１】
上記２つのユニットに加えて、チップラック、廃液漕等が備えられる。例えば、５つのチップラック、２つの廃液漕、チップ廃棄ステージ、検出プローブ試薬ステージ、核酸増幅用ステージユニットが設けられる。また、２つの温度制御機能付き磁気分離ユニットが核酸抽出とハイブリダイゼーションに割り当てられており、第１のユニットが核酸抽出を行い、第２のユニットがハイブリダイゼーションを行う。
【０１１２】
これらのユニット、ラック、ステージ等の構成要素は、テーブル上にマトリックス状に配置される（例えば、横３列、縦４列）。これら構成要素の上を移動できるように、３次元方向に移動可能な分注ヘッドが設けられる。この分注ヘッドが動作して、第１の温度制御機能付き磁気分離ユニットでは核酸抽出が行われ、第２の温度制御機能付き磁気分離ユニットではハイブリダイゼーションが行われる。第１のユニットでは、さらに、核酸増幅、典型的にはＰＣＲ、が行われてよい。
【０１１３】
さらに、分注ヘッドと下方のユニット等の構成の間に介在するように、板状のカバーユニットが設けられてもよい。カバーユニットは、分注ヘッドの下方を覆うように、分注ヘッドより少し大きいサイズを有する。カバーユニットは、分注ヘッドの移動時にヘッド下方に位置し、コンタミを防止する。さらに、カバーユニットの下面にヒータを設け、これにより試薬を適当な温度に保つことも好適である。
【０１１４】
上記の変形例から明らかなように、本発明は、ハイブリダイゼーション装置に限定されない。本発明は核酸処理装置でよく、核酸処理装置は、典型的には、核酸抽出装置、核酸抽出増幅装置または核酸配列検出装置であり、また、これらの複数の処理を行う装置である。上記の例では、核酸抽出とハイブリダイゼーションが行われる。さらに、本発明の磁気分離装置は、細胞そのものや細胞中の核酸など生体物質の抽出や核酸の塩基配列などの同定を行う任意の装置に適用されてよい。
【０１１５】
また、以上に説明した実施の形態では、図１に示したように、温度制御と磁気分離を同一箇所で行う技術を取り上げた。この場合、上述したように、本発明が好適に作用する。しかし、本発明はこのような装置に限定されない。例えば、温度制御箇所と磁気分離箇所が分析装置上で離れる場合でも、本発明は適用されてよく、小型化と磁力制御能力の向上といった本発明の利点が得られ、また、分析装置の小型化が可能になる。
【０１１６】
その他にも、本発明は、上述の実施の形態に限定されず、上述の実施の形態が本発明の範囲内で当業者により変形可能なことはもちろんである。
【０１１７】
【発明の効果】
以上に説明したように、本発明によれば、磁石を保持した磁石保持具を回転させる構成を採用したので、磁気分離装置を小型化できる。さらに、本発明では、遮蔽側の磁化方向端部と磁石保持具の間に非磁性体を配置したので、磁力オフ時に磁力をより確実に遮断できる。
【０１１８】
また、本発明によれば、遮断強化カバーが、磁力オフ時に、開放側の磁化方向端部を覆い、その両側で磁石保持具に接する。遮断強化カバーと磁石保持具により磁気回路が形成され、その中に開放側の磁化方向端部が配置されるので、開放側からの磁力の影響を抑えることができ、より確実に磁力を遮断できる。
【０１１９】
また、本発明によれば、遮蔽側の磁化方向端部からの漏れ磁束が遮断強化部材により捉えられるので、より確実に磁力を遮蔽できる。本発明は、保持具全体ではなく、一部に透磁率の大きい部材を用いるので、高価な材料が少なくてよく、コスト面でも有利である。
【０１２０】
また、本発明によれば、上述の磁気分離装置の磁石保持具が反応部の反応容器保持具に回転可能に設けられる。磁気分離装置の小型化により、内蔵される磁気分離装置のスペースを縮小できる。スペース縮小に伴い反応容器保持具の熱容量の低減が可能なので、温度調節能力を向上できる。温度調節能力の向上と上記の磁気遮断能力の向上により、反応部での反応の性能を向上できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本実施の形態の磁気分離装置が備えられるハイブリダイゼーション装置を示す図である。
【図２】ハイブリダイゼーション装置の反応部の構成を示す図である。
【図３】ハイブリダイゼーション装置の反応部の断面図であり、磁気分離装置の構成を示す図である。
【図４】磁石保持具の回転による磁力オンオフ制御を示す図である。
【図５】磁力オンおよび磁力オフにおける磁気の状態を示す図である。
【図６】遮蔽側に非磁性体であるスペーサを設けた磁気分離装置の断面図である。
【図７】磁気分離装置の磁力遮断能力を示す図である。
【図８】別の実施の形態における、遮断強化カバーを設けた磁気分離装置の断面図である。
【図９】遮断強化カバーを設けた磁気分離装置の応用例を示す図である。
【図１０】別の実施の形態における、遮断強化部材を設けた磁気分離装置の断面図である。
【図１１】遮断強化部材を設けた磁気分離装置の変形例の断面図である。
【図１２】別の実施の形態における、遮蔽側の非磁性体、遮断強化カバーおよび遮断強化部材を備えた磁気分離装置の断面図である。
【符号の説明】
２０ ヒートブロック
２２ サンプル容器プレート
２４ サンプル容器
２６ 容器保持穴
２８ ペルチェ素子
３０ 磁石収納穴
３２ 磁石保持具
３４ 磁石
４２ ラック
４４ ピニオン
４６ 磁力制御装置
４８ 開放側の磁化方向端部
５０ 遮蔽側の磁化方向端部
５２ スペーサ
５４ 遮断強化カバー
５６ 接触部
５８ 遮断強化部材[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a magnetic separation apparatus for magnetic fine particles, and more particularly, to an improvement in magnetic on / off control capability with a small size.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, it is known to extract biological substances such as nucleic acids in cells and identify nucleic acid base sequences using magnetic fine particles. One such technique is the hybridization method described below.
[0003]
The nucleic acid hybridization method is used to specifically detect a specific gene. For example, using a nucleic acid probe-immobilized particle as a probe, a target nucleic acid of a liquid sample and a nucleic acid probe are hybridized in a reaction vessel, followed by solid / liquid separation (B / F separation), and then hybridized on the particle. Measure the amount of target nucleic acid. In the hybridization method, magnetic fine particles are attracting attention as particles for immobilizing nucleic acid probes from the viewpoint of simplicity of B / F separation.
[0004]
When using magnetic fine particles, it is necessary to control to turn on and off the magnetic force generated by the magnetic force generation source. Conventionally, electromagnet current control is generally performed. Further, the position of the magnet (distance from the sample) is controlled such that the permanent magnet is moved closer to or away from the sample.
[0005]
B / F separation using magnetic fine particles is described, for example, in Patent Documents 1 to 3 below.
[0006]
[Patent Document 1]
Japanese Patent No. 3115501
[Patent Document 2]
Japanese Patent Laid-Open No. 11-156231
[Patent Document 3]
JP-A-8-29425
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
The B / F separator that uses magnetic fine particles as described above is referred to as a magnetic separator in this specification. Conventionally, on a hybridization apparatus, a magnetic separation apparatus is separated from a temperature control part (a part where a sample reaction is caused by temperature control such as heating and cooling). On the other hand, if temperature control and magnetic separation are to be performed at one place, miniaturization of the magnetic separation device is required.
[0008]
That is, in temperature control, it is required that the temperature changes rapidly by heating and cooling. For this purpose, it is effective to reduce the heat capacity of the sample holding member. To reduce the heat capacity, it is effective to reduce the volume of the sample holding member. In order to reduce the volume of the sample holding member, it is necessary to reduce the size of the magnetic separation device provided in the sample holding member.
[0009]
However, the conventional technology for controlling an electromagnet has a poor volumetric efficiency of magnetic flux density compared to a permanent magnet, and the size becomes large for obtaining a sufficient magnetic force, and is not suitable for miniaturization.
[0010]
In addition, when an electromagnet is used, the controllability of magnetic force is good, but since the coil generates heat in order to pass current through the electromagnet, this point is also disadvantageous for combining temperature control and magnetic separation in one place.
[0011]
In addition, regarding the technique for controlling the distance between the sample and the permanent magnet, the magnet must be moved away from the sample when the magnetic force is turned off, and a space for that is required, and it is difficult to reduce the size. The stronger the magnet, the more space is required.
[0012]
In addition, it is conceivable to move the sample container away from the magnet, but this means that the sample is also moved away from the temperature control device, and the temperature of the sample is likely to change significantly.
[0013]
As described above, it is desired to reduce the size of the magnetic separation device. However, the magnetic separation device is required to reliably block the magnetic force when the magnetic force is off.
[0014]
For example, if the sample solvent is an electrically neutral liquid such as pure water and the surface of the magnetic fine particles is charged, the particles are less likely to aggregate because the repulsive force between the particles is large. is there. In such a case, it is conceivable to employ a strong magnet in order to avoid an increase in the time required for immobilization. However, if the magnet is strengthened, the ability to block the magnetic force when the magnetic force is turned off decreases, and the magnetic force may act on the sample. As a result, when the sample is to react in a state where the magnetic force is off, the leaked magnetic force may act and the magnetic fine particles may be collected.
[0015]
Therefore, in order to avoid such a problem, it is required to sufficiently block the magnetic force when the magnetic force is turned off even when a strong magnet is used.
[0016]
The present invention has been made under the above background, and an object of the present invention is to provide a magnetic separation device that is small in size and has a high magnetic force blocking capability.
[0017]
[Means for Solving the Problems]
The magnetic separation device of the present invention comprises: A sample container for containing a sample containing magnetic fine particles; It is composed of at least one magnet that is a source of magnetic force and a ferromagnetic material, It is a rod shape having a semi-cylindrical part, and the half of the at least one magnet is embedded in the flat surface of the semi-cylindrical part, A magnet holder for holding the at least one magnet at the end of the magnetization direction on the shielding side so that the end of the magnetization direction on the open side is exposed; Around the axis of the semi-cylindrical part Rotating means for rotating the magnet holder, and a non-magnetic material disposed between the shield side magnetization direction end and the magnet holder. Then, by turning the magnet together with the magnet holder by the rotating means, the on / off of the magnetic force is controlled. When the magnetic force is on, the end of the magnetization direction on the open side is directed to the sample container. The magnet holder is interposed between the magnet and the sample container with the magnetization direction end on the side facing the sample container .
[0018]
According to the present invention, since the configuration in which the magnet holder holding the magnet is rotated is adopted, the magnetic separation device can be reduced in size. Furthermore, in the present invention, since the non-magnetic material is disposed between the magnetization direction end on the shielding side and the magnet holder, the magnetic force can be more reliably interrupted when the magnetic force is turned off.
[0019]
The magnet holder is preferably made of a ferromagnetic material, and is made of, for example, stainless steel capable of adsorbing a magnet such as iron or martensite. Preferably, the plurality of permanent magnets are arranged so as to be arranged on a rod-shaped holder. The nonmagnetic material is made of, for example, paper, resin, or aluminum. The nonmagnetic material may be air.
[0020]
Preferably, the magnetic separation device of the present invention comprises: When the magnetic force is off, A shielding reinforcing cover made of a magnetic material that covers the open-side magnetization direction end and is disposed on both sides of the open-side magnetization direction end so as to be in contact with the magnet holder;
[0021]
According to the present invention, when the magnetic force is turned off, the shielding reinforcement cover covers the end portion in the magnetization direction on the open side and contacts the magnet holder on both sides thereof. Since the magnetic circuit is formed by the shielding reinforcement cover and the magnet holder, and the end portion in the magnetization direction on the open side is disposed therein, the influence of the magnetic force from the open side can be suppressed, and the magnetic force can be blocked more reliably. .
[0022]
The shielding reinforcement cover is preferably ferromagnetic. More preferably, the shielding reinforcing cover is made of a material having a high magnetic permeability and a high saturation magnetic flux density, and is made of, for example, pure iron or permalloy.
[0023]
Preferably, the outer peripheral surface of the magnet holder and the inner peripheral surface of the shielding reinforcement cover are both cylindrical surfaces, and slide with the rotation of the magnet holder. It is possible to realize a device having a shielding reinforcement cover with a small configuration.
[0024]
Preferably, the magnetic separation device is provided in the magnet holder so as to be positioned outside the end portion in the magnetization direction on the shielding side when viewed from the center of rotation by the rotating means, and has a permeability higher than that of the magnet holder. It has a blocking reinforcement member made of a large material.
[0025]
According to the present invention, since the magnetic flux leakage from the end portion in the magnetization direction on the shielding side is captured by the shielding reinforcement member, the magnetic force can be shielded more reliably. The shielding reinforcing member is, for example, permalloy. In the present invention, since a member having a high magnetic permeability is used for a part of the holder, not the entire holder, the amount of expensive material may be small, and the cost is advantageous.
[0026]
In addition, the interruption | blocking reinforcement | strengthening member may be provided away from the magnetization direction edge part on both sides of a magnet holder. And the interruption | blocking reinforcement | strengthening member may be attached to the outer surface of a magnet holder. A material having a large maximum magnetic permeability but a low saturation magnetic flux density can also be used. Moreover, you may interpose the interruption | blocking reinforcement | strengthening member between the magnetization direction edge part by the side of a magnetic break, and a magnet holder.
[0027]
Another aspect of the present invention is a hybridization apparatus provided with the magnetic separation apparatus for magnetic particles described above. Another aspect of the present invention is a nucleic acid extraction apparatus provided with the magnetic separation apparatus for magnetic particles described above. Furthermore, a nucleic acid extraction amplification process or a nucleic acid amplification process may be performed.
[0028]
Furthermore, another aspect of the present invention is a nucleic acid extraction and hybridization apparatus provided with the magnetic separation apparatus for magnetic particles described above. Here, a plurality of magnetic separation devices may be provided in each of the plurality of reaction units, and each of the plurality of reaction units may be a nucleic acid extraction reaction unit that performs nucleic acid extraction or a hybridization reaction unit that performs hybridization. Nucleic acid extraction processing and hybridization processing can be performed with a single device. Furthermore, a nucleic acid extraction amplification process or a nucleic acid amplification process may be performed.
[0029]
Another aspect of the present invention is a nucleic acid processing apparatus that includes the magnetic separation device for magnetic particles described above, and further includes a reaction unit, and the reaction unit includes a reaction container holding tool that holds a reaction container, Temperature adjusting means for adjusting the temperature of the container holder, and the magnet holder of the magnetic separation device is rotatably provided on the reaction container holder. The nucleic acid processing apparatus is an apparatus that performs, for example, nucleic acid extraction, nucleic acid amplification, hybridization, or two or more of these processes.
[0030]
In this aspect, temperature control and magnetic separation are performed at the same location. According to the present invention, the space of the built-in magnetic separation device can be reduced by downsizing the magnetic separation device. Since the heat capacity of the reaction vessel holder can be reduced as the space is reduced, the temperature control capability can be improved. The performance of the reaction in the reaction section can be improved by improving the temperature control ability and the above-described magnetic shielding ability.
[0031]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
FIG. 1 shows a hybridization apparatus provided with the magnetic separation apparatus of the present invention. The hybridization apparatus 10 includes a reaction unit 12, a chip rack / waste solution unit 14, a cleaning solution unit 16, and a head unit 18. The reaction section 12, the chip rack / waste liquid section 14, and the cleaning liquid section 16 are arranged on a table.
[0032]
The reaction unit 12 includes a reaction container holder, and further includes a temperature control device and a magnetic separation device. The reaction unit 12 heats and cools the sample to make the sample nucleic acid single-stranded (deiner), and then performs hybridization between the single-stranded sample nucleic acid and a specific nucleic acid probe (annealing). A temperature adjustment device performs heating and cooling, and adjusts the temperature of the deenergization and annealing. Furthermore, in the reaction part 12, B / F separation is performed by operation | movement of a magnetic separation apparatus.
[0033]
The chip rack / waste liquid section 14 includes a chip rack and a waste liquid container. The tip rack holds a disposable tip for dispensing a cleaning solution and a reagent. The tip rack is provided with a hole having a shape that supports the tapered portion of the disposal tip, and holds the tip before the start of measurement.
[0034]
The waste liquid container is located below the chip rack. The waste liquid storage container is used for storing the waste liquid sucked up from the reaction unit 12 during B / F separation and cleaning. Space is saved by arranging the tip rack and the waste liquid peripheral container at the same position.
[0035]
The cleaning liquid unit 16 includes a cleaning liquid container and a temperature control device. The temperature adjusting device is a device that performs heating and cooling, and controls the temperature of the cleaning liquid to the same temperature as the annealing temperature. Thereby, it can avoid that the nonspecific adsorption | suction and dissociation of the nucleic acid in reaction container arise by the temperature change at the time of washing | cleaning. A plurality of cleaning liquid sections 16 may be provided as necessary. For example, when an immune reaction is performed to detect hybridized nucleic acid, two washing liquid parts are preferably provided.
[0036]
The head unit 18 includes a mechanism equipped with a plurality of chip nozzles, and chips are attached to and detached from the chip nozzles. Further, the head unit 18 includes a mechanism for a chip mounted on the chip nozzle to suck and inject the processing liquid. Furthermore, the head part 18 is comprised with the arm unit which can move to a XYZ direction. The arm unit moves the head unit 18.
[0037]
The hybridization apparatus 10 may be further provided with a reagent unit having a reagent storage container as necessary. For example, in order to detect hybridized nucleic acid, a labeling reagent and an enzyme chromogenic substrate are accommodated. The labeling reagent is, for example, an alkaline phosphatase-labeled anti-DIG Fab ′ fragment (anti-DIG-AP), and the enzyme coloring property is, for example, an afucaliphosphatase luminescent substrate.
[0038]
The nucleic acid hybridization method includes a one-step method and a two-step method (sandwich method). The hybridization apparatus 10 of the present embodiment may be used for either method. The nucleic acid probe may be any of single-stranded DNA, RNA, and PNA.
[0039]
The hybridization apparatus 10 typically performs the following steps (1) to (8). Then, the amount of labeled nucleic acid in the reaction container is measured, and the nucleic acid in the sample is detected.
[0040]
(1) A reaction vessel in which a nucleic acid probe-immobilized magnetic particle and a labeled sample nucleic acid are injected and mixed is installed in the reaction unit 12, and the temperature in the reaction vessel is set to the nucleic acid denaturer temperature by a heating and cooling device Then, the sample nucleic acid is made into a single strand by maintaining the temperature for a predetermined time. At this time, the magnetic particles in the reaction vessel are moved by magnetic force control (magnetic force off).
[0041]
(2) The temperature in the reaction vessel is changed to the annealing temperature of the nucleic acid, and annealing is performed while maintaining the temperature for a predetermined time.
[0042]
(3) The magnetic separation device operates to immobilize the sample nucleic acid bound to the magnetic particles (magnetic force on). In the present embodiment, immobilization is performed at the bottom of the container.
[0043]
(4) The arm unit operates to move to the chip rack / waste liquid section 14, and the chip is mounted on the chip nozzle.
[0044]
(5) The arm unit moves to the reaction unit 12, and the tip nozzle sucks the supernatant in the reaction container.
[0045]
(6) The arm unit moves to the chip rack / waste liquid section 14, and the supernatant in the chip nozzle is discharged to the waste liquid container.
[0046]
(7) The arm unit moves to the cleaning liquid section 16, and the cleaning liquid that has been adjusted to the annealing temperature by the temperature control device in advance is sucked from the cleaning liquid storage container. The cleaning liquid is injected into the reaction container of the reaction unit 12.
[0047]
(8) The cleaning operations (5) to (7) are repeated a predetermined number of times. Finally, a cleaning solution is injected into the reaction vessel.
[0048]
In the above processing, the magnetic force of the magnetic separation device is turned off in (1) deenergization and (2) annealing. In (3), the magnetic force is turned on. It is also considered preferable to repeatedly turn the magnetic force on and off while the cleaning liquid is injected.
[0049]
FIG. 2 shows the configuration of the reaction unit 12. The magnetic separation apparatus of the present invention is built in the reaction unit 12. The reaction unit 12 integrates the temperature control function and the magnetic separation function, for example, both binding / separation of target DNA and fluorescent labeled probe nucleic acid immobilized on magnetic fine particles (magnetic beads) and magnetic recovery / stirring of magnetic fine particles. Can be effectively controlled.
[0050]
As shown in FIG. 2, the reaction unit 12 includes a rectangular parallelepiped heat block 20 as a sample holding member. A sample container plate 22 (container assembly) is mounted on the heat block 20. The sample container plate 22 is composed of a plurality of sample containers 24 (container pieces). The number of sample containers is 96 (8 × 12). The heat block 20 has a container holding hole 26 (well) at a position corresponding to each sample container 24. Each sample container 24 containing a sample is inserted and held in each container holding hole 26. The container 24 and the holding hole 26 have a wedge shape with the same angle at the bottom, and when the container 24 is inserted into the holding hole 26, the container 24 and the holding hole 26 are in close contact with each other, and the temperature transmission efficiency is good.
[0051]
A Peltier element 28 is disposed below the heat block 20. The Peltier element 28 constitutes a temperature adjusting device, and the heat block 20 is heated and cooled by the Peltier element 28.
[0052]
Below the heat block 20, a circular elongated magnet storage hole 30 is provided along the arrangement direction of the container holding holes 26. The magnet housing hole 30 is disposed between the bottom of the container holding hole 26 and the lower surface of the heat block 20. A magnet holder 32 that is a magnetic force control rod is inserted into the magnet housing hole 30. The magnet holder 32 is rod-shaped and has a semicircular cross section. The magnet holder 32 is provided in each of the plurality of container holding hole rows, and therefore the number of magnet holders 32 is twelve. The magnet holder 32 holds a plurality of magnets 34. Further, although not shown, a rotating device that rotates the magnet holder 32 in the magnet housing hole 30 is provided. The rotating device includes a rack and a pinion.
[0053]
The magnet holder 32, the magnet 34, and the rotating device described above constitute the magnetic separation device of the present embodiment.
[0054]
FIG. 3 is a cross-sectional view of the reaction unit 12. As already described, the sample container plate 22 is placed on the heat block 20, and the Peltier element 28 is disposed on the lower surface of the heat block 20. The heat block 20 is further provided with a temperature sensor 36. The temperature control device 38 controls the Peltier element 28 based on the temperature detected by the temperature sensor 36 and adjusts the sample temperature.
[0055]
As the magnetic separation device, the magnet holder 32 is inserted into the magnet housing hole 30 as described above, and the magnet holder 32 holds a plurality of magnets 34. The magnet holder 32 is made of a ferromagnetic material such as iron. The magnet holder 32 is a cylinder at both ends, but is a semi-cylinder in the range where the container holding hole 26 is installed.
[0056]
The magnets 34 are arranged side by side on the magnet holder 32 so that each magnet 34 is positioned below the container holding hole 26. The plurality of magnets 34 are arranged so that the directions of the N pole and S pole of adjacent magnets 34 are reversed.
[0057]
Each magnet 34 is a permanent magnet, and is composed of a high heat-resistant magnet that has thermoreversibility up to a high temperature so that it can withstand a temperature of about 100 degrees at maximum. In the present embodiment, the magnet 34 is a neodymium / boron magnet.
[0058]
The magnet 34 is held by the magnet holder 32 as follows. That is, the magnet 34 has a cylindrical shape, and its cross section is circular. A circular opening 40 corresponding to this cross section is provided on the flat surface of the semi-cylindrical portion of the magnet holder 32. The magnet 34 is inserted and fixed in the opening 40 so that half of the magnet 34 is hidden in the opening 40.
[0059]
Since half of each magnet 34 is embedded in the magnet holder 32, one end 48 of the two magnetization direction ends of the magnet 34 is exposed and the other end 50 is covered by the magnet holder 34. Is called. The former end is opened and provides magnetic force, while the latter end is shielded by the magnet holder 32. Therefore, the former end portion is referred to as an open-side magnetization direction end portion 48, and the latter end portion is referred to as a shielding-side magnetization direction end portion 50.
[0060]
A pinion gear 42 is attached to the end of the magnet holder 32, and the pinion gear 42 meshes with the rack 44. The rack 44 is provided in a direction perpendicular to the longitudinal direction of the magnet holder 32, that is, along the end of the magnet holder 32. The rack 44 and the pinion 42 constitute a rotating device for the magnet holder 32.
[0061]
The magnetic force control device 46 controls the position of the rack 44 by controlling the rotation of a motor (not shown). When the rack 44 moves, the magnet holder 32 rotates. Thus, the magnetic force control device 46 controls the angle of the magnet holder 32 and thereby controls the on / off of the magnetic force as described below.
[0062]
FIG. 4 shows magnetic force on / off control. In the magnetic force-on state, the angle of the magnet holder 32 is set so that the magnetization direction end 48 on the open side faces the sample, that is, the exposed magnet end faces the sample. When turning off the magnetic force, the magnet holder 32 is rotated 180 degrees by the rotating device. As a result, the shield-side magnetization direction end 50 faces the sample. In this state, the ferromagnetic magnet holder 32 is interposed between the magnet 34 and the sample, thereby obstructing the action of the magnetic force on the sample. Thus, the on / off of the magnetic force is controlled by the reversal of the magnet holder 32.
[0063]
FIG. 5 shows the state of magnetism when the magnetic force is on and off. As shown, the magnetic force acts on the sample when the magnetic force is on.
[0064]
As described above, in the present embodiment, the magnetic force when the magnetic force is turned off is blocked using the ferromagnetic magnet holder 32. However, from the viewpoint of the performance of the magnetic separation device, the magnetic force blocking ability is higher. High is desired. In particular, when a stronger magnet is used, an improvement in the ability to interrupt magnetic force is required.
[0065]
For example, if the sample solvent is an electrically neutral liquid such as pure water and the surface of the magnetic fine particles is charged, the particles are less likely to aggregate because the repulsive force between the particles is large. is there. In such a case, it is conceivable to strengthen the magnet. However, with the strengthening of the magnet, an improvement in the ability to interrupt the magnetic force when the magnetic force is off is also required. In order to meet such a demand, the magnetic separation device of the present embodiment is configured as follows.
[0066]
FIG. 6 shows a cross-sectional view of the magnet holder 32. As already described, the magnet holder 32 is a semi-cylinder, and its cross section is a semicircle. The magnet holder 32 is provided with a circular opening 40, and a cylindrical magnet 34 is held in the opening 40. The shield side magnetization direction end 50 of the magnet 34 is located in the opening 40 and the open side magnetization direction end 48 is exposed.
[0067]
As a feature of the present embodiment, a non-magnetic spacer 52 is disposed at the bottom of the opening 40. In other words, the spacer 52 is disposed between the magnetization direction end 50 on the shielding side and the magnet holder 32. The spacer 52 provides a magnetic gap outside the magnetization direction end 50. The spacer 52 may be paper, resin, aluminum, or the like. The thickness of the spacer 52 may be 0.1 mm or less, for example.
[0068]
In the present embodiment, by providing the nonmagnetic material, the magnetic flux in the magnetization direction on the shielding side is weakened. It is thought that the magnetic flux does not go in the magnetization direction, and as a result, is efficiently directed in the direction of the open side. Thereby, it is considered that the magnetic flux density in the direction of magnetic force interruption can be effectively reduced without changing the magnetic flux density in the opening direction.
[0069]
FIG. 7 shows measurement results of the magnetic shielding effect when a paper spacer is used. The measurement was performed using a gauss meter arranged at a position corresponding to the sample. As shown in the figure, the value when the magnetic force is on is almost the same regardless of the presence or absence of the spacer. On the other hand, the value when the magnetic force is off is reduced to about half by the insertion of the spacer.
[0070]
As described above, according to the present embodiment, since the configuration in which the magnet holder holding the magnet is rotated is adopted, the magnetic separation device can be reduced in size. That is, as compared with the configuration in which the distance between the magnet and the sample is changed, it is only necessary to rotate the magnet on the spot, so that the apparatus can be downsized.
[0071]
This means that the volume of the sample holder (heat block 20 in FIG. 2) can be reduced, thereby reducing the heat capacity. This is advantageous for temperature regulation because the temperature can be changed quickly.
[0072]
Furthermore, according to the present embodiment, since the non-magnetic material is disposed between the end portion in the magnetization direction on the shielding side and the magnet holder, as described above, the ability to interrupt magnetic force when the magnetic force is off can be improved.
[0073]
In the present embodiment, the nonmagnetic material is a spacer, but the present invention is not limited to this. The nonmagnetic material may be air. In this case, a gap (space) is provided between the magnet and the magnet holder.
[0074]
Next, another embodiment will be described. In this embodiment, a blocking reinforcement cover is provided.
[0075]
FIG. 8 is a cross-sectional view of the magnetic separation device in the present embodiment. Similar to the above embodiment, the semi-cylindrical magnet holder 32 is rotatable, and the magnet 34 is held by the magnet holder 32. Hereinafter, the description of the matters already described in the above embodiment is omitted.
[0076]
As shown in FIG. 8, the magnetic separation device of the present embodiment has a ferromagnetic shielding and reinforcing cover 54 as a feature thereof. As shown in the lower side of FIG. 8, the shielding enhancement cover 54 is arranged so as to cover the open-side magnetization direction end portion 48 in the magnetic-off state, and in this arrangement, the open-side magnetization direction end. It is comprised so that the magnet holder 32 may be contacted by the contact part 56 on both sides of the part 48. The magnetic off state is a state in which the open-side magnetization direction end portion 48 is oriented in a different direction from the sample. In short, the shielding reinforcing cover 54 is disposed on the side opposite to the side that emits magnetic flux on the magnetic separation device.
[0077]
More specifically, the shielding reinforcing cover 54 is a substantially semi-cylindrical. Thereby, both the outer peripheral surface of the magnet holder 32 and the inner peripheral surface of the shielding reinforcement cover 54 are cylindrical surfaces. Since the diameters of both cylindrical surfaces are set to be approximately equal, both surfaces slide with the rotation of the magnet holder 32.
[0078]
Moreover, in the cross section of FIG. 8, the magnet holder 32 is a complete semicircle, and the central angle is 180 degrees. On the other hand, the range of the arc of the shielding reinforcing cover 54 is wider than a semicircle. That is, the central angle is larger than 180 degrees. Thereby, when the magnet holder 32 is reversed, the contact part 56 which contacts the magnet holder 32 and the interruption | blocking reinforcement | strengthening cover 54 is ensured.
[0079]
According to the present embodiment, when the magnetic force is on, the magnet holder 32 is located on the same side as the shielding reinforcement cover 54, and the magnet holder 32 is accommodated in the shielding reinforcement cover 54. In this state, magnetic force is provided to the upper sample as in the above-described embodiment.
[0080]
On the other hand, when the magnetic force is off, the magnetization direction end 48 on the open side faces downward and is covered with the shielding reinforcement cover 54. Since the contact portions 56 at both ends of the shielding reinforcement cover 54 are in contact with the magnet holder 32, the magnetization direction end 48 is accommodated in the space formed by the shielding reinforcement cover 54 and the magnet holder 32.
[0081]
As a result, the magnet 34 is magnetically disconnected from the outside, and leakage of magnetic flux from the open side is prevented. That is, as shown in FIG. 8, a magnetic circuit is formed inside the magnetic body along the outer peripheral portion of the shielding reinforcing cover 54 and the magnet holder 32, thereby blocking leakage magnetic flux from the outer peripheral portion to the outside. Is done. The magnetic flux of the magnet does not leak to the outside.
[0082]
In this way, in the present embodiment, it is possible to effectively suppress the influence of the magnetic force of the magnetization direction end portion 48 on the open side on the sample when the magnetic force is off.
[0083]
The material of the shielding reinforcing cover 54 may be a ferromagnetic material, but is preferably a material having a high magnetic permeability and a high saturation magnetic flux density. A suitable material is, for example, pure iron or permalloy.
[0084]
Further, as shown in FIG. 9, in the present embodiment, since the shielding reinforcing cover 54 is provided, the configuration of the magnetic separation device may be arranged so as to face the side surface of the sample container. That is, the magnet holder 32 may be disposed so as to be inserted between adjacent sample arrays.
[0085]
Explaining this reason, in the configuration in which the shielding reinforcement cover 54 is not provided, the magnetic force from the opening-side magnetization direction end 48 acts on the sample container in the adjacent row when the magnetic force is off. On the other hand, when the shielding reinforcing cover 54 is provided, there is no leakage magnetic flux from the magnetization direction end portion 48 on the open side even when the magnetic force is turned off, so that the action of the magnetic force on the sample container in the adjacent row can be avoided. Therefore, the magnet can be arranged near the side surface of the sample container. As seen in this example, according to the present embodiment, it is possible to arrange magnets at arbitrary positions around the sample.
[0086]
As described above, according to the present embodiment, the shielding enhancement cover covers the end portion in the magnetization direction on the open side and contacts the magnet holder on both sides when the magnetic force is off. Since the magnetic circuit is formed by the shielding reinforcing cover and the magnet holder and the end portion in the magnetization direction on the open side is disposed therein, the magnetic force can be reliably shielded.
[0087]
Moreover, according to this Embodiment, both the outer peripheral surface of a magnet holder and the inner peripheral surface of a shielding reinforcement cover are cylindrical surfaces, and slides with rotation of a magnet holder. Since a concentric cylindrical member only needs to be provided outside the magnet holder, it is possible to realize a device having a blocking reinforcement cover with a small configuration, and to further improve the magnetic blocking capability.
[0088]
In addition, according to the present embodiment, since the shielding reinforcement cover is provided, the magnet can be arranged at an arbitrary position in a wider range such as the side surface of the sample container in addition to the bottom of the sample container. Thereby, for example, a magnet can be arranged in the vicinity of the side of the container, and thus it becomes possible to perform supernatant separation by immobilizing magnetic fine particles by moving the tip of the dispenser to the very vicinity of the lower end of the container, Separation accuracy is improved.
[0089]
Further, according to the present embodiment, the shielding effect of magnetic force can be further enhanced by using a material having a small saturation magnetic flux and a high maximum magnetic permeability for the shielding reinforcing cover.
[0090]
Next, another embodiment of the present invention will be described. In the present embodiment, the magnet holder is provided with a blocking reinforcement member.
[0091]
FIG. 10 is a cross-sectional view of the magnetic separation device in the present embodiment. Similar to the above embodiment, the semi-cylindrical magnet holder 32 is rotatable, and the magnet 34 is held by the magnet holder 32. Hereinafter, the description of the matters already described in the above embodiment is omitted.
[0092]
As shown in FIG. 10, the magnetic separation device according to the present embodiment is characterized in that a shield reinforcing member 58 is provided in the magnet holder 32. The shielding reinforcing member 58 is made of a ferromagnetic material and has a higher magnetic permeability than iron or the like constituting the magnet holder 32. In the present embodiment, the blocking reinforcing member 58 is made of permalloy.
[0093]
The shielding reinforcing member 58 is provided so as to be positioned outside the magnetization direction end portion 50 on the shielding side when viewed from the center of rotation of the magnet holder 32. In the present embodiment, the shielding reinforcement member 58 is attached to the outer surface of the magnet holder 32, whereby the shielding reinforcement member 58 is provided away from the magnetization direction end portion 50 with the magnet holder 32 interposed therebetween. Yes.
[0094]
More specifically, the blocking reinforcing member 58 is formed of a rectangular plate. The shielding reinforcing member 58 has a size and a shape covering the lower side of the plurality of magnets 34. And the flat part is provided in the outer surface of the magnet holder 32, and the interruption | blocking reinforcement | strengthening member 58 is installed in this flat part.
[0095]
According to the present embodiment, when the magnetic force is on, the magnetization direction end portion 48 on the open side faces the sample, and the magnetic force is provided to the sample therefrom, as in the above-described embodiment. At this time, the magnet holder 32 and the magnetization direction end 50 on the shielding side are located on the side opposite to the sample. In this portion, since the shielding reinforcement member 58 is disposed, a magnetic circuit that captures leakage magnetic flux is formed. Therefore, the leakage magnetic flux is effectively reduced.
[0096]
On the other hand, when the magnetic force is off, the magnetization direction end 48 on the open side faces in the opposite direction to the sample. And the outer peripheral surface of the magnet holder 32 faces a sample. Even when the magnetic force is turned off, the shielding reinforcing member 58 is disposed as in the case of the magnetic force being turned on, so that a magnetic circuit that captures the leakage magnetic flux is formed. Thereby, the magnetic flux from the magnetization direction end 50 on the shielding side to the sample is effectively blocked.
[0097]
FIG. 11 shows a modification of the configuration including the blocking reinforcing member. In the configuration of FIG. 11, the shielding reinforcing member 60 is disposed so as to be in direct contact with the magnetization direction end portion 50 on the shielding side of the magnet 34. Here again, the blocking reinforcing member 60 is a rectangular plate made of permalloy, and is provided so as to cover the plurality of magnets 34. Also with the configuration of FIG. 11, since the shielding reinforcing member 60 is provided, the magnetic force is effectively blocked as in the configuration of FIG. 10.
[0098]
In FIG. 11, the blocking reinforcing member 60 is provided inside the magnet holder 32. For example, the magnet holder 32 has a divided structure. And the interruption | blocking reinforcement | strengthening member 60 is pinched | interposed between the members which comprise the magnet holder 32. FIG.
[0099]
As described above, according to the present embodiment, the leakage magnetic flux from the end portion in the magnetization direction on the shielding side is captured by the shielding reinforcement member, so that the magnetic force can be shielded more reliably.
[0100]
In short, in this embodiment, the magnet holder is composed of a plurality of types of members. Among them, the shielding reinforcing member is made of a member having a high magnetic permeability, such as permalloy, but such a material is generally expensive. In the present embodiment, a member having a high magnetic permeability is used in part, not the entire magnet holder. The material of the magnet holder is inexpensive and has good workability such as iron, and a complicated shape for holding the magnet can be easily created. Thus, in this Embodiment, since a part of magnet holder was comprised with the interruption | blocking reinforcement | strengthening member, the high magnetic force interruption | blocking capability is obtained at low cost.
[0101]
Moreover, the structure of FIG. 10 has provided the interruption | blocking reinforcement | strengthening member in the outer surface of the magnet holder apart from the magnet. In the present embodiment, a material having a large maximum magnetic permeability but a small saturation magnetic flux density can be employed. And the magnetic interruption | blocking capability can be improved by the effective arrangement | positioning of the interruption | blocking reinforcement | strengthening member of such a material.
[0102]
Next, another embodiment of the present invention will be described. This embodiment includes the configurations of all the above-described embodiments, that is, includes a nonmagnetic material on the shielding side, a shielding reinforcement cover, and a shielding reinforcement member.
[0103]
FIG. 12 is a cross-sectional view of the magnetic separation device in the present embodiment. Similar to the above embodiment, the semi-cylindrical magnet holder 32 is rotatable, and the magnet 34 is held by the magnet holder 32.
[0104]
The configurations of the nonmagnetic material on the shielding side, the shielding reinforcement cover, and the shielding reinforcement member are as described in the above embodiments.
[0105]
That is, a disc-shaped spacer 52 made of a non-magnetic material is disposed at the bottom of the opening 40 in which the magnet 34 is embedded, so that the spacer 52 is positioned between the shield-side magnetization direction end 50 and the magnet holder 32. Be placed.
[0106]
A semi-cylindrical blocking reinforcing cover 54 is disposed so as to accommodate the magnet holder 32 when the magnetic force is on. When the magnetic force is off, the shielding reinforcing cover 54 does not move, the magnet holder 32 is reversed, and the open side magnetization direction end 48 is covered with the shielding reinforcing cover 54.
[0107]
Further, a blocking reinforcement member 58 is provided on the outer surface of the magnet holder 32. As a result, the shielding reinforcing member 58 covers the shielding direction end 50 on the shielding side.
[0108]
The present embodiment has the magnetic shielding ability of the nonmagnetic material on the shielding side, the shielding reinforcement cover, and the shielding reinforcement member. The magnetic force in the magnetization direction on the shielding side is weakened by the nonmagnetic material. The shielding reinforcing cover reduces the influence of the magnetic force on the sample from the end of the magnetization direction on the open side when the magnetic force is off. Furthermore, the shielding reinforcing member forms a magnetic circuit that effectively prevents leakage of magnetic flux from the magnetization direction end on the shielding side. Thus, according to the present embodiment, it is possible to further improve the magnetic force blocking ability.
[0109]
Next, a modification of the above embodiment will be described. Although the above-described embodiment is a hybridization apparatus, this modification is a nucleic acid processing apparatus that performs nucleic acid extraction and hybridization. The nucleic acid processing apparatus includes a plurality of reaction units, and each reaction unit has the above-described configuration. Each of the plurality of reaction units is a nucleic acid extraction reaction unit that performs nucleic acid extraction or a hybridization reaction unit that performs hybridization.
[0110]
As a more detailed configuration example, the nucleic acid processing apparatus includes two magnetic separation units with a temperature control function. Each unit corresponds to the above-described reaction section, that is, includes a reaction vessel holder, a temperature control device, and a magnetic separation device.
[0111]
In addition to the above two units, a chip rack, a waste liquid tank, and the like are provided. For example, five chip racks, two waste tanks, a chip disposal stage, a detection probe reagent stage, and a nucleic acid amplification stage unit are provided. In addition, two magnetic separation units with temperature control function are assigned to nucleic acid extraction and hybridization, the first unit performs nucleic acid extraction, and the second unit performs hybridization.
[0112]
These components such as units, racks, and stages are arranged in a matrix on the table (for example, three horizontal rows and four vertical rows). In order to be able to move over these components, a dispensing head is provided that is movable in a three-dimensional direction. The dispensing head operates to perform nucleic acid extraction in the first magnetic separation unit with a temperature control function, and hybridization in the second magnetic separation unit with a temperature control function. In the first unit, further nucleic acid amplification, typically PCR, may be performed.
[0113]
Further, a plate-like cover unit may be provided so as to be interposed between the configuration of the dispensing head and the lower unit. The cover unit has a size slightly larger than the dispensing head so as to cover the lower part of the dispensing head. The cover unit is positioned below the head when the dispensing head is moved to prevent contamination. Furthermore, it is also preferable to provide a heater on the lower surface of the cover unit, thereby keeping the reagent at an appropriate temperature.
[0114]
As is clear from the above modification, the present invention is not limited to a hybridization apparatus. The present invention may be a nucleic acid processing apparatus. The nucleic acid processing apparatus is typically a nucleic acid extraction apparatus, a nucleic acid extraction amplification apparatus, or a nucleic acid sequence detection apparatus, and an apparatus that performs a plurality of these processes. In the above example, nucleic acid extraction and hybridization are performed. Furthermore, the magnetic separation apparatus of the present invention may be applied to any apparatus that performs extraction of biological materials such as cells themselves or nucleic acids in the cells and identification of nucleic acid base sequences.
[0115]
Further, in the embodiment described above, as shown in FIG. 1, a technique for performing temperature control and magnetic separation at the same location is taken up. In this case, as described above, the present invention works suitably. However, the present invention is not limited to such a device. For example, the present invention may be applied even when the temperature control point and the magnetic separation point are separated from each other on the analyzer, and the advantages of the present invention such as downsizing and improvement in magnetic force control capability can be obtained, and the analyzer can be downsized. Is possible.
[0116]
In addition, the present invention is not limited to the above-described embodiment, and the above-described embodiment can of course be modified by those skilled in the art within the scope of the present invention.
[0117]
【The invention's effect】
As described above, according to the present invention, since the configuration in which the magnet holder holding the magnet is rotated is adopted, the magnetic separation device can be downsized. Furthermore, in the present invention, since the non-magnetic material is disposed between the magnetization direction end on the shielding side and the magnet holder, the magnetic force can be more reliably interrupted when the magnetic force is turned off.
[0118]
Further, according to the present invention, when the magnetic force is off, the shielding reinforcement cover covers the end portion of the magnetization direction on the open side and contacts the magnet holder on both sides thereof. Since the magnetic circuit is formed by the shielding reinforcement cover and the magnet holder, and the end portion in the magnetization direction on the open side is disposed therein, the influence of the magnetic force from the open side can be suppressed, and the magnetic force can be blocked more reliably. .
[0119]
Further, according to the present invention, since the magnetic flux leakage from the end portion in the magnetization direction on the shielding side is captured by the shielding reinforcement member, the magnetic force can be shielded more reliably. In the present invention, since a member having a high magnetic permeability is used for a part of the holder, not the entire holder, the amount of expensive material may be small, and the cost is advantageous.
[0120]
Moreover, according to this invention, the magnet holder of the above-mentioned magnetic separation apparatus is rotatably provided in the reaction container holder of the reaction part. By reducing the size of the magnetic separator, it is possible to reduce the space of the built-in magnetic separator. Since the heat capacity of the reaction vessel holder can be reduced as the space is reduced, the temperature control capability can be improved. The performance of the reaction in the reaction section can be improved by improving the temperature control ability and the above-described magnetic shielding ability.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a diagram showing a hybridization apparatus provided with a magnetic separation apparatus according to the present embodiment.
FIG. 2 is a diagram showing a configuration of a reaction unit of a hybridization apparatus.
FIG. 3 is a cross-sectional view of a reaction unit of a hybridization device, and shows a configuration of a magnetic separation device.
FIG. 4 is a diagram showing magnetic on / off control by rotation of a magnet holder.
FIG. 5 is a diagram showing the state of magnetism when magnetic force is on and magnetic force is off.
FIG. 6 is a cross-sectional view of a magnetic separation device in which a spacer that is a non-magnetic material is provided on the shielding side.
FIG. 7 is a diagram showing the magnetic force blocking ability of the magnetic separation device.
FIG. 8 is a cross-sectional view of a magnetic separation device provided with a shielding reinforcement cover in another embodiment.
FIG. 9 is a diagram showing an application example of a magnetic separation device provided with a shielding reinforcement cover.
FIG. 10 is a cross-sectional view of a magnetic separation device provided with a blocking reinforcing member in another embodiment.
FIG. 11 is a cross-sectional view of a modified example of the magnetic separation device provided with a blocking reinforcing member.
FIG. 12 is a cross-sectional view of a magnetic separation device including a nonmagnetic material on the shielding side, a shielding reinforcement cover and a shielding reinforcement member in another embodiment.
[Explanation of symbols]
20 Heat block
22 Sample container plate
24 sample containers
26 Container holding hole
28 Peltier elements
30 Magnet storage hole
32 Magnet holder
34 Magnet
42 racks
44 Pinion
46 Magnetic control device
48 End of magnetization direction on open side
50 End of magnetization direction on shield side
52 Spacer
54 Blocking reinforcement cover
56 Contact area
58 Blocking reinforcement

Claims (8)

磁気微粒子を含むサンプルを入れるためのサンプル容器と、
磁力発生源である少なくとも一の磁石と、
強磁性体で構成され、半円柱部を有する棒状であり、前記半円柱部の平坦面に前記少なくとも一の磁石の半分が埋め込まれることにより、前記少なくとも一の磁石を、開放側の磁化方向端部が露出するように、遮蔽側の磁化方向端部で保持する磁石保持具と、
前記半円柱部の軸を中心として前記磁石保持具を回転させる回転手段と、
前記遮蔽側の磁化方向端部と前記磁石保持具の間に配置される非磁性体と、
を有し、
前記回転手段により前記磁石保持具と共に前記磁石を反転させることにより磁力のオンオフを制御し、磁力オン状態では前記開放側の磁化方向端部を前記サンプル容器に向け、磁力オフ状態では前記遮蔽側の磁化方向端部を前記サンプル容器に向け、前記磁石と前記サンプル容器の間に前記磁石保持具を介在させることを特徴とする磁気微粒子の磁気分離装置。 A sample container for containing a sample containing magnetic fine particles;
At least one magnet that is a source of magnetic force;
The rod is made of a ferromagnetic material and has a semi-cylindrical portion, and the at least one magnet is placed on the open-side magnetization direction end by embedding half of the at least one magnet in the flat surface of the semi-cylindrical portion. A magnet holder that is held at the end of the magnetization direction on the shielding side so that the portion is exposed;
Rotating means for rotating the magnet holder about the axis of the semi-cylindrical portion ;
A non-magnetic material disposed between the magnetization direction end on the shielding side and the magnet holder;
I have a,
By turning the magnet together with the magnet holder by the rotating means, the on / off of the magnetic force is controlled. When the magnetic force is on, the end of the magnetization direction on the open side is directed to the sample container. A magnetic separation apparatus for magnetic fine particles , wherein an end portion in a magnetization direction is directed to the sample container, and the magnet holder is interposed between the magnet and the sample container . 請求項１に記載の磁気微粒子の磁気分離装置であって、
前記磁力オフ状態のときに、前記開放側の磁化方向端部を覆い、前記開放側の磁化方向端部の両側で前記磁石保持具と接するように配置される、磁性体で構成される遮断強化カバーを有することを特徴とする磁気微粒子の磁気分離装置。The magnetic separation device for magnetic fine particles according to claim 1,
When the magnetic force is in an off state, the shield-side reinforcement composed of a magnetic material is disposed so as to cover the end portion in the magnetization direction on the open side and to be in contact with the magnet holder on both sides of the end portion in the magnetization direction on the open side. A magnetic separation apparatus for magnetic fine particles, comprising a cover. 請求項１または２に記載の磁気微粒子の磁気分離装置であって、
前記回転手段による回転の中心から見て前記遮蔽側の磁化方向端部の外側に位置するように前記磁石保持具に設けられ、前記磁石保持具よりも透磁率の大きい材質からなる遮断強化部材を有することを特徴とする磁気微粒子の磁気分離装置。A magnetic separation apparatus for magnetic fine particles according to claim 1 or 2,
A shielding reinforcing member made of a material having a higher magnetic permeability than the magnet holder provided on the magnet holder so as to be located outside the end of the magnetization direction on the shielding side when viewed from the center of rotation by the rotating means; A magnetic separation apparatus for magnetic fine particles, comprising: 磁気微粒子を含むサンプルを入れるためのサンプル容器と、
磁力発生源である少なくとも一の磁石と、
強磁性体で構成され、半円柱部を有する棒状であり、前記半円柱部の平坦面に前記少なくとも一の磁石の半分が埋め込まれることにより、前記少なくとも一の磁石を、開放側の磁化方向端部が露出し、遮蔽側の磁化方向端部が覆われるように保持する磁石保持具と、
前記半円柱部の軸を中心として前記磁石保持具を回転させる回転手段と、
を有し、
前記回転手段により前記磁石保持具と共に前記磁石を反転させることにより磁力のオンオフを制御し、磁力オン状態では前記開放側の磁化方向端部を前記サンプル容器に向け、磁力オフ状態では前記遮蔽側の磁化方向端部を前記サンプル容器に向け、前記磁石と前記サンプル容器の間に前記磁石保持具を介在させ、
さらに、前記磁力オフ状態のときに、前記開放側の磁化方向端部を覆い、前記開放側の磁化方向端部の両側で前記磁石保持具と接するように配置される、磁性体で構成される遮断強化カバーを有することを特徴とする磁気微粒子の磁気分離装置。 A sample container for containing a sample containing magnetic fine particles;
At least one magnet that is a source of magnetic force;
The rod is made of a ferromagnetic material and has a semi-cylindrical portion, and the at least one magnet is placed on the open-side magnetization direction end by embedding half of the at least one magnet in the flat surface of the semi-cylindrical portion. A magnet holder that holds the exposed portion of the shield so that the end portion in the magnetization direction on the shielding side is covered;
Rotating means for rotating the magnet holder about the axis of the semi-cylindrical portion ;
Have
By turning the magnet together with the magnet holder by the rotating means, the on / off of the magnetic force is controlled. When the magnetic force is on, the end of the magnetization direction on the open side is directed to the sample container. With the magnetization direction end facing the sample container, the magnet holder is interposed between the magnet and the sample container,
Furthermore, when the magnetic force is in an off state , the magnetic material is arranged so as to cover the open-side magnetization direction end and to be in contact with the magnet holder on both sides of the open-side magnetization direction end. magnetic separator magnetic particles characterized by having a cut-off reinforcing cover. 請求項４に記載の磁気微粒子の磁気分離装置であって、
前記磁石保持具の外周面と、前記遮断強化カバーの内周面が共に円筒面であり、前記磁石保持具の回転に伴って摺動することを特徴とする磁気微粒子の磁気分離装置。A magnetic separation apparatus for magnetic fine particles according to claim 4,
A magnetic separation apparatus for magnetic fine particles, wherein an outer peripheral surface of the magnet holder and an inner peripheral surface of the shielding reinforcing cover are both cylindrical surfaces, and slide with the rotation of the magnet holder. 磁気微粒子を含むサンプルを入れるためのサンプル容器と、
磁力発生源である少なくとも一の磁石と、
強磁性体で構成され、半円柱部を有する棒状であり、前記半円柱部の平坦面に前記少なくとも一の磁石の半分が埋め込まれることにより、前記少なくとも一の磁石を、開放側の磁化方向端部が露出し、遮蔽側の磁化方向端部が覆われるように保持する磁石保持具と、
前記半円柱部の軸を中心として前記磁石保持具を回転させる回転手段と、
前記回転手段による回転の中心から見て前記遮蔽側の磁化方向端部の外側に位置するように前記磁石保持具に設けられ、前記磁石保持具よりも透磁率の大きい材質からなる遮断強化部材と、
を有し、
前記回転手段により前記磁石保持具と共に前記磁石を反転させることにより磁力のオン オフを制御し、磁力オン状態では前記開放側の磁化方向端部を前記サンプル容器に向け、磁力オフ状態では前記遮蔽側の磁化方向端部を前記サンプル容器に向け、前記磁石と前記サンプル容器の間に前記磁石保持具を介在させることを特徴とする磁気微粒子の磁気分離装置。 A sample container for containing a sample containing magnetic fine particles;
At least one magnet that is a source of magnetic force;
The rod is made of a ferromagnetic material and has a semi-cylindrical portion, and the at least one magnet is placed on the open-side magnetization direction end by embedding half of the at least one magnet in the flat surface of the semi-cylindrical portion. A magnet holder that holds the exposed portion of the shield so that the end portion in the magnetization direction on the shielding side is covered;
Rotating means for rotating the magnet holder about the axis of the semi-cylindrical portion ;
A shielding reinforcing member made of a material having a higher magnetic permeability than the magnet holder, provided on the magnet holder so as to be located outside the end of the magnetization direction on the shielding side when viewed from the center of rotation by the rotating means; ,
I have a,
Wherein the rotating means controls the magnetic force of the on-off by reversing the magnet with the magnet holder, the magnetic force on state directing the magnetization direction end portion of the open side into the sample container, the shielding side by magnetic force off state A magnetic separation apparatus for magnetic fine particles , wherein the magnet holder is interposed between the magnet and the sample container, with an end portion in the magnetization direction of the magnet facing the sample container . 請求項１〜６のいずれかに記載の磁気微粒子の磁気分離装置を備える核酸抽出およびハイブリダイゼーション装置であって、
複数の前記磁気分離装置がそれぞれ複数の反応部に設けられ、前記複数の反応部の各々は、核酸抽出を行う核酸抽出反応部またはハイブリダイゼーションを行うハイブリダイゼーション反応部であることを特徴とする核酸抽出およびハイブリダイゼーション装置。 A nucleic acid extraction and hybridization device comprising the magnetic separation device for magnetic fine particles according to claim 1 ,
A plurality of the magnetic separation devices are provided in each of a plurality of reaction units, and each of the plurality of reaction units is a nucleic acid extraction reaction unit that performs nucleic acid extraction or a hybridization reaction unit that performs hybridization Extraction and hybridization equipment. 請求項１〜６のいずれかに記載の磁気微粒子の磁気分離装置を備え、さらに、反応部を備え、前記反応部は、反応容器を保持する反応容器保持具と、前記反応容器保持具の温度を調節する温度調節手段と、を備え、
前記磁気分離装置の前記磁石保持具が、前記反応容器保持具に回転可能に備えられていることを特徴とする核酸処理装置。A magnetic separation apparatus for magnetic fine particles according to claim 1, further comprising a reaction unit, the reaction unit holding a reaction vessel holding a reaction vessel, and a temperature of the reaction vessel holding device Temperature adjusting means for adjusting
The nucleic acid processing apparatus, wherein the magnet holder of the magnetic separation device is rotatably provided to the reaction container holder.
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