JP4115692B2 - Method for producing 2-sulfonylpyridines - Google Patents
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【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は２−スルホニルピリジン類の製造方法に関する。本発明により製造される２−スルホニルピリジン類は、例えばクロロニコチニル系殺虫剤の合成中間体として有用な５−アミノメチル−２−クロロピリジン、パーキンソン氏病治療薬の合成中間体として有用な２，５−ジクロロピリジン、２−ヒドロキシピリジンなどの医・農薬中間体の合成原料として有用である（特開平１−２１３２６３号公報、特開平９−１１８６６６号公報、特開平１０−１３９７６０号公報および特開平９−５９２５４号公報参照）。
【０００２】
【従来の技術】
スルホニルシアニドから２−スルホニルピリジン類を製造する方法としては、（１）スルホニルシアニドと１−アシロキシ−１，３−ブタジエンを反応させる方法［特開平９−１１８６６６号公報、特開平１０−８７６２４号公報、特開平１０−８７６２６号公報および特開平１０−１３９７６０号公報参照］、（２）スルホニルシアニドと１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンを反応させる方法［シンセシス（Synthesis）、６２３頁（１９８９年）参照］、（３）スルホニルシアニドと１，３−ブタジエン類を反応させる方法［レクエイル デス トラヴァックス チミクエズ デス ペイズ−バス（Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas）、１２巻９２号、１３４３頁（１９７３年）参照］、（４）スルホニルシアニドとテトラフェニルシクロペンタジエノンを環化付加させ、得られた環化付加物から一酸化炭素を脱離させる方法［テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Letters）、１２号、９７１頁（１９７０年）］、（５）スルホニルシアニドとα，β−不飽和カルボニル化合物を反応させる方法［特開平１１−２６９１４７号公報参照］が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法（１）および（２）では、熱的に不安定で取り扱いが困難な、酸素官能基を有する１，３−ブタジエン類の使用が必須であり、方法（３）では、反応に約３日間の長時間を要する上に、２−スルホニルピリジン類の収率が２０％程度と低い。方法（４）では、環化付加反応に１７５℃の高温を必要とし、また基質であるテトラフェニルシクロペンタジエノンの入手が容易ではない。方法（５）では、比較的入手の容易なα，β−不飽和カルボニル化合物が使用されているが、その１位または４位に置換基を有するα，β−不飽和カルボニル化合物を基質とした場合には、満足する収率で対応する２−スルホニルピリジン類を得ることができない。
【０００４】
本発明の目的は、２−スルホニルピリジン類を容易に好収率で工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式（ＩＩ）
【０００６】
【化１０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアシルチオ基、置換基を有していてもよい保護されたアミノ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよいスルホニル基を表し、Ｒ５ は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｒ２とＲ３、Ｒ３とＲ４およびＲ４とＲ５はそれぞれそれらが結合している炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成していてもよく、Ｒ61およびＲ62はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、ＸおよびＹは、そのいずれか一方が水素原子を表し、かつ他方がハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、置換基を有していてもよい保護されたアミノ基、ニトロ基、シアノ基または置換基を有していてもよいスルホニル基を表すか、またはＸとＹが一緒になって単結合を形成する。該保護されたアミノ基はアセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ｐ−トルエンスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基またはアリルオキシカルボニルアミノ基である。）で示されるアセタール［以下、これをアセタール（ＩＩ）と称することがある］を一般式（ＩＩＩ）
【０００８】
【化１１】
（式中、Ｒ１ は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表す。）
で示されるスルホニルシアニド［以下、これをスルホニルシアニド（ＩＩＩ）と称することがある］と反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【００１０】
【化１２】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ およびＲ５ は前記定義のとおりである。）
で示される２−スルホニルピリジン類［以下、これを２−スルホニルピリジン類（Ｉ）と称することがある］の製造方法である。
【００１２】
また、本発明は、アセタール（ＩＩ）の代わりに該アセタール（ＩＩ）に包含される一般式（ＩＩ−１）
【００１３】
【化１３】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ61およびＲ62は前記定義のとおりであり、Ｘ１はハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアシルオキシ基、置換基を有していてもよい保護されたアミノ基、ニトロ基、シアノ基または置換基を有していてもよいスルホニル基を表す。該保護されたアミノ基はアセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、ｐ−トルエンスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基またはアリルオキシカルボニルアミノ基である。）で示されるアセタール［以下、これをアセタール（ＩＩ−１）と称することがある］または一般式（ＩＩ−２）
【００１５】
【化１４】
（式中、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ61およびＲ62は前記定義のとおりである。）
で示されるアセタール［以下、これをアセタール（ＩＩ−２）と称することがある］をスルホニルシアニド（ＩＩＩ）と反応させることを特徴とする２−スルホニルピリジン類（Ｉ）の製造方法である。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様において、生成するアルコールを反応系外に除去しながら反応を行う。
【００１８】
【発明の実施の形態】
上記の一般式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ61およびＲ62がそれぞれ表すアルキル基、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｘ、ＹおよびＸ１ がそれぞれ表すアルコキシル基、アシルオキシ基（アルキルカルボニルオキシ基）およびスルホニル基（アルキルスルホニル基、アルコキシスルホニル基、アルキルスルファモイル基、ジアルキルスルファモイル基またはアルキルアリールスルファモイル基）が有するアルキル基、保護されたアミノ基が置換基として有していてもよいアルキル基、並びにＲ２ 、Ｒ３ およびＲ４ がそれぞれ表すアルキルチオ基、アシルチオ基（アルキルカルボニルチオ基）、アシル基（アルキルカルボニル基）およびアルコキシカルボニル基が有するアルキル基、カルバモイル基が置換基として有していてもよいアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は１〜１５であるのが好ましい。かかるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。また、Ｒ２ とＲ３ 、Ｒ３ とＲ４ およびＲ４とＲ５ は、それぞれそれらが結合している炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよい環を形成していてもよく、その環の炭素数は４〜１０であるのが好ましい。かかる環としては、例えばシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環などが挙げられる。
【００１９】
上記のアルキル基および環は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えばフェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などの炭素数が４〜１５であり、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１５であるアルコキシル基；フェノキシ基、クロロフェノキシ基、ブロモフェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ピリジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基などの炭素数が４〜１５であり、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリールオキシ基；水酸基；アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、クロロアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基、シクロペンタンカルボニルオキシ基、シクロヘキサンカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシベンゾイルオキシ基、クロロベンゾイルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１５であるアシルオキシ基；
【００２０】
メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ヘキシルチオ基、オクチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、ベンジルチオ基、アリルチオ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１５であるアルキルチオ基；フェニルチオ基、トリルチオ基、メトキシフェニルチオ基、クロロフェニルチオ基、ブロモフェニルチオ基、ニトロフェニルチオ基、ナフチルチオ基、ピリジルチオ基、フリルチオ基、チエニルチオ基などの炭素数が４〜１５であり、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリールチオ基；アセチルチオ基、プロパノイルチオ基、ブチリルチオ基、イソブチリルチオ基、バレリルチオ基、イソバレリルチオ基、ピバロイルチオ基、ヘキサノイルチオ基、オクタノイルチオ基、クロロアセチルチオ基、トリフルオロアセチル基、シクロペンタンカルボニルチオ基、シクロヘキサンカルボニルチオ基、ベンゾイルチオ基、メトキシベンゾイルチオ基、クロロベンゾイルチオ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１５であるアシルチオ基；
【００２１】
アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などの保護基で保護されており、窒素原子が有する水素原子がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ベンジル基、アリル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１５であるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基；ニトロ基；シアノ基；アセチル基、プロパノイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、クロロベンゾイル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１５であるアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１６であるアルコキシカルボニル基；
【００２２】
窒素原子が有する任意の水素原子が、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ベンジル基、アリル基などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が１〜１５であるアルキル基またはフェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などの炭素数が４〜１５であり、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリール基で置換されていてもよいカルバモイル基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メトキシベンゼンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル基、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基、スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ−フェニルスルファモイル基などのスルホニル基などが挙げられる。
【００２３】
Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｘ、ＹおよびＸ１ がそれぞれ表す置換基を有していてもよいアルコキシル基の代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ がそれぞれ表す置換基を有していてもよいアルキルチオ基の代表例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ヘキシルチオ基、オクチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、ベンジルチオ基、アリルチオ基などが挙げられ、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基の代表例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２５】
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、Ｒ61およびＲ62がそれぞれ表すアリール基、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｘ、ＹおよびＸ１ がそれぞれ表すアリールオキシ基、アシルオキシ基（アリールカルボニルオキシ基）およびスルホニル基（アリールスルホニル基、アリールオキシスルホニル基、アリールスルファモイル基、ジアリールスルファモイル基またはアルキルアリールスルファモイル基）が有するアリール基、保護されたアミノ基が置換基として有していてもよいアリール基、並びにＲ２ 、Ｒ３ およびＲ４ がそれぞれ表すアリールチオ基、アシルチオ基（アリールカルボニルチオ基）およびアシル基（アリールカルボニル基）が有するアリール基、カルバモイル基が置換基として有していてもよいアリール基は、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよく、その炭素数は４〜１５であるのが好ましい。かかるアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などが挙げられる。
【００２６】
上記のアリール基は置換基を有していてもよい。置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１５であるアルキル基；フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などの炭素数が４〜１５であり、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリール基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１５であるアルコキシル基；フェノキシ基、クロロフェノキシ基、ブロモフェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ピリジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基などの炭素数が４〜１５であり、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリールオキシ基；水酸基；アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、クロロアセチルオキシ基、トリフルオロアセチル基、シクロペンタンカルボニルオキシ基、シクロヘキサンカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシベンゾイルオキシ基、クロロベンゾイルオキシ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１５であるアシルオキシ基；
【００２７】
メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ヘキシルチオ基、オクチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、ベンジルチオ基、アリルチオ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１５であるアルキルチオ基；フェニルチオ基、トリルチオ基、メトキシフェニルチオ基、クロロフェニルチオ基、ブロモフェニルチオ基、ニトロフェニルチオ基、ナフチルチオ基、ピリジルチオ基、フリルチオ基、チエニルチオ基などの炭素数が４〜１５であり、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリールチオ基；アセチルチオ基、プロパノイルチオ基、ブチリルチオ基、イソブチリルチオ基、バレリルチオ基、イソバレリルチオ基、ピバロイルチオ基、ヘキサノイルチオ基、オクタノイルチオ基、クロロアセチルチオ基、トリフルオロアセチルチオ基、シクロペンタンカルボニルチオ基、シクロヘキサンカルボニルチオ基、ベンゾイルチオ基、メトキシベンゾイルチオ基、クロロベンゾイルチオ基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１５であるアシルチオ基；
【００２８】
アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などの保護基で保護されており、窒素原子が有する水素原子がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ベンジル基、アリル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１５であるアルキル基で置換されていてもよいアミノ基；ニトロ基；シアノ基；アセチル基、プロパノイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、クロロベンゾイル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１５であるアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１６であるアルコキシカルボニル基；
【００２９】
窒素原子が有する任意の水素原子が、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ベンジル基、アリル基などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が１〜１５であるアルキル基またはフェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などの炭素数が４〜１５であり、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリール基で置換されていてもよいカルバモイル基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メトキシベンゼンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル基、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基、スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ−フェニルスルファモイル基などのスルホニル基などが挙げられる。
【００３０】
Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｘ、Ｙ およびＸ１ がそれぞれ表す置換基を有していてもよいアリールオキシ基の代表例としては、フェノキシ基、クロロフェノキシ基、ブロモフェノキシ基、ニトロフェノキシ基、ナフチルオキシ基、ピリジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基などが挙げられる。
【００３１】
Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ がそれぞれ表す置換基を有していてもよいアリールチオ基の代表例としては、フェニルチオ基、クロロフェニルチオ基、ブロモフェニルチオ基、ニトロフェニルチオ基、ナフチルチオ基、ピリジルチオ基、フリルチオ基、チエニルチオ基などが挙げられる。
【００３２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＸ１がそれぞれ表す置換基を有していてもよい保護されたアミノ基において、保護基としては、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基が挙げられ、窒素原子が有する水素原子の置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ベンジル基、アリル基などが挙げられる。
【００３３】
Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ がそれぞれ表す置換基を有していてもよいカルバモイル基において、窒素原子が有する任意の水素原子の置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ベンジル基、アリル基などの直鎖状、分岐状または環状の炭素数が１〜１５であるアルキル基；フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基などの炭素数が４〜１５であり、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を環構造に任意に含んでいてもよいアリール基などが挙げられる。
【００３４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＸ１ がそれぞれ表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ表す置換基を有していてもよいアシル基としては、直鎖状、分岐状もしくは環状の脂肪族アシル基または芳香族アシル基のいずれでもよく、その炭素数は１〜１５であるのが好ましい。アシル基の代表例としては、アセチル基、プロパノイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル基、ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、クロロベンゾイル基などが挙げられる。
【００３６】
Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｘ、ＹおよびＸ１ がそれぞれ表す置換基を有していてもよいアシルオキシ基としては、直鎖状、分岐状もしくは環状の脂肪族アシルオキシ基または芳香族アシルオキシ基のいずれでもよく、その炭素数は１〜１５であるのが好ましい。アシルオキシ基の代表例としては、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、オクタノイルオキシ基、クロロアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基、シクロペンタンカルボニルオキシ基、シクロヘキサンカルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、メトキシベンゾイルオキシ基、クロロベンゾイルオキシ基などが挙げられる。
【００３７】
Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ がそれぞれ表す置換基を有していてもよいアシルチオ基としては、直鎖状、分岐状もしくは環状の脂肪族アシルチオ基または芳香族アシルチオ基のいずれでもよく、その炭素数は１〜１５であるのが好ましい。アシルチオ基の代表例としては、アセチルチオ基、プロパノイルチオ基、ブチリルチオ基、イソブチリルチオ基、バレリルチオ基、イソバレリルチオ基、ピバロイルチオ基、ヘキサノイルチオ基、オクタノイルチオ基、クロロアセチルチオ基、トリフルオロアセチルチオ基、シクロペンタンカルボニルチオ基、シクロヘキサンカルボニルチオ基、ベンゾイルチオ基、メトキシベンゾイルチオ基、クロロベンゾイルチオ基などが挙げられる。
【００３８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＸ１ がそれぞれ表す置換基を有していてもよいスルホニル基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メトキシベンゼンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル基、メトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基、スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ−フェニルスルファモイル基などが挙げられる。
【００３９】
本発明におけるアセタール（ＩＩ）とスルホニルシアニド（ＩＩＩ）の反応は溶媒の存在下で行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジグリムなどのエーテル；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル； 酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル；クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化脂肪族炭化水素；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。これらのうち、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素が好ましく、特にトルエンが好ましい。溶媒は単独で、または２種以上を組合わせて使用することができる。
【００４０】
アセタール（ＩＩ）の使用量は、スルホニルシアニド（ＩＩＩ）に対して０．１〜１０当量の範囲であるのが好ましく、０．５〜３当量の範囲であるのがより好ましい。
【００４１】
反応温度は、５０〜２００℃の範囲であるのが好ましく、８０〜１５０℃の範囲であるのがより好ましい。反応は、常圧下、加圧下または減圧下で行うことができる。
【００４２】
本発明における反応では、反応の進行に伴ってアセタール（ＩＩ）に由来するアルコールが生成するが、このアルコールを反応系外に除去しながら反応を行うのが好ましい。アルコールの除去は、常圧下、加圧下または減圧下で行うことができる。アルコールを反応系外に除去する方法は特には限定されないが、蒸留または使用する溶媒との共沸により除去する方法が好ましい。
【００４３】
反応操作としては、所定量のアセタール（ＩＩ）とスルホニルシアニド（ＩＩＩ）の混合溶液を加熱して行うか、アセタール（ＩＩ）を加熱されたスルホニルシアニド（ＩＩＩ）の溶液中に滴下しながら行うが、後者の方が好ましい。滴下速度は特に制限されないが、反応液中にアセタール（ＩＩ）が蓄積しない速度で行うのが好ましい。また、滴下されるアセタール（ＩＩ）の濃度は特には制限されないが、反応に使用される溶媒で希釈されているのが好ましい。生成するアルコールを連続的に反応系外に除去しながら反応を行う場合は、アルコールを除去する操作に伴って反応系から失われる溶媒を逐次補給することが好ましい。
【００４４】
本発明により製造される２−スルホニルピリジン類（Ｉ）の精製方法は特に制限されるものではないが、再結晶またはシリカゲルクロマトグラフィーなどの有機化合物の単離・精製に通常用いられる方法が採用される。
【００４５】
原料として使用するアセタール（ＩＩ）およびスルホニルシアニド（ＩＩＩ）はいずれも公知の方法により容易に製造することができる。アセタール（ＩＩ）は、例えば、対応するα，β−不飽和カルボニル化合物を酸触媒の存在下でオルトエステル類と反応させることにより製造することができ［オーガニック シンセシス コレクティブ ボリューム（Organic Synthesis Collective Volume）、４巻、２１頁（１９６３年）］、また飽和アルデヒドのアセタールとビニルエーテルを酸触媒の存在下に縮合させることにより製造することもできる［シンセシス（Synthesis）、１３７頁（１９８１年）］。スルホニルシアニド（ＩＩＩ）は、例えば、対応するアルキルスルフィン酸金属塩またはアリールスルフィン酸金属塩とハロゲン化シアニドとの反応により製造することができる［オーガニック シンセシス コレクティブ ボリューム（Organic Synthesis Collective Volume）、６巻、７２７頁（１９８８年）］。
【００４６】
【実施例】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００４７】
実施例１
２−ベンゼンスルホニル−３−メチルピリジンの合成
２−ペンテナール ジメチルアセタール(４０２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド（６２２ｍｇ（純度８３％）、ｎｅｔ３．１ｍｍｏｌ）をトルエン３ｍｌに溶かし、４時間加熱還流した。２−ペンテナール ジメチルアセタール（２０５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−３−メチルピリジンを淡褐色ワックス状の固体として得た（３０６ｍｇ、ベンゼンスルホニルシアニドを基準として収率４３％）。
【００４８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３ ）δ：２．７４（ｓ，３Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，７．９Ｈｚ）、７．５２−７．６６（ｍ，４Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
【００４９】
実施例２
２−ベンゼンスルホニル−３−メチルピリジンの合成
内容積２５ｍｌの３口フラスコにビグリューカラムを取り付け、その上部にト字管およびリービッヒ型冷却管を装着した。これに１，１，３−トリエトキシペンタン (２．５０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルシアニド（２．０１ｇ（純度８３％）、ｎｅｔ１０．０ｍｍｏｌ）およびトルエン１０ｍｌを仕込み、ビグリューカラム塔頂よりエタノールを含む液を連続的に留出させながら５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−３−メチルピリジンを淡褐色ワックス状の固体として得た（１．４２ｇ、ベンゼンスルホニルシアニドを基準として収率６１％）。
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３ ）δ：２．７４（ｓ，３Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，７．９Ｈｚ）、７．５２−７．６６（ｍ，４Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
【００５１】
実施例３
２−ベンゼンスルホニル−４，６−ジメチルピリジンの合成
内容積２５ｍｌの３口フラスコにビグリューカラムを取り付け、その上部にト字管およびリービッヒ型冷却管を装着した。これにベンゼンスルホニルシアニド（２．００ｇ（純度８３％）、ｎｅｔ９．９ｍｍｏｌ）およびトルエン１０ｍｌを入れ、液が留出しない程度に加熱還流した。この液中に２，２，４−トリメトキシ−４−メチルペンタン(１．９１ｇ（純度７６％）、ｎｅｔ８．２ｍｍｏｌ）を４時間かけて滴下した。２，２，４−トリメトキシ−４−メチルペンタンを滴下しながら、ビグリューカラム塔頂よりメタノールを含む液を連続的に留出させた。滴下終了後、さらに４時間の加熱とメタノールを含む液の留出を続け、最終的にビグリューカラム塔頂よりメタノールを含む液を１．８１ｇ留出させた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−４，６−ジメチルピリジンを淡黄色針状結晶として得た（１．８０ｇ、２，２，４−トリメトキシ−４−メチルペンタンを基準として収率８８％）。
【００５２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３ ）δ：２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
【００５３】
実施例４
３−アセトキシ−２−ベンゼンスルホニル−５−メチルピリジンの合成
内容積２５ｍｌの３口フラスコにビグリューカラムを取り付け、その上部にト字管およびリービッヒ型冷却管を装着した。これにベンゼンスルホニルシアニド（２．００ｇ（純度８３％）、ｎｅｔ９．９ｍｍｏｌ）およびトルエン１０ｍｌを入れ、液が留出しない程度に加熱還流した。この液中に４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテナール ジメチルアセタール（２．５５ｇ（純度７９％）、ｎｅｔ１０．７ｍｍｏｌ）を約５時間かけて滴下した。４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテナール ジメチルアセタールを滴下しながら、ビグリューカラム塔頂よりメタノールを含む液を連続的に留出させた。滴下終了後、さらに５時間の加熱とメタノールを含む液の留出を続け、最終的にビグリューカラム塔頂よりメタノールを含む液を２．４０ｇ留出させた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、下記の物性を有する３−アセトキシ−２−ベンゼンスルホニル−５−メチルピリジンを淡褐色のオイルとして得た（１．３３ｇ、ベンゼンスルホニルシアニドを基準として収率４６％）。
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３ ）δ：２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．５０−７．６５（ｍ，３Ｈ）、８．００−８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）
【００５５】
実施例５
２−ベンゼンスルホニル−４−エトキシ−３−メチルピリジンの合成
内容積２５ｍｌの３口フラスコにビグリューカラムを取り付け、その上部にト字管およびリービッヒ型冷却管を装着した。これにベンゼンスルホニルシアニド（１．５５ｇ（純度８３％）、ｎｅｔ７．７ｍｍｏｌ）およびトルエン９ｍｌを入れ、液が留出しない程度に加熱還流した。この液中に１，１，３，３−テトラエトキシペンタン（２.２９ｇ、９．２２ｍｍｏｌ)およびトルエン（２．４ｍｌ）の混合溶液を約８時間かけて滴下した。１，１，３，３−テトラエトキシペンタンを滴下しながら、ビグリューカラム塔頂よりエタノールを含む液を連続的に留出させた。滴下終了後、さらに２時間の加熱とエタノールを含む液の留出を続けた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−４−エトキシ−３−メチルピリジンを淡褐色のオイルとして得た（０．７０ｇ、ベンゼンスルホニルシアニドを基準として収率３３％）。
【００５６】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３ ）δ：１．４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．５１−７．６２（ｍ，３Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【００５７】
実施例６
２−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−メチルピリジンの合成
２−ブロモ−２−ペンテナール ジメチルアセタール（３１１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド（３００ｍｇ（純度８３％）、ｎｅｔ１．５ｍｍｏｌ）をトルエン１ｍｌに溶かし、３．５時間加熱還流した。２−ブロモ−２−ペンテナール ジメチルアセタール（１７５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１．５時間加熱還流を行った。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−メチルピリジンを淡褐色ワックス状の固体として得た（１３８ｍｇ、ベンゼンスルホニルシアニドを基準として収率３０％）。
【００５８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３ ）d：２．７３（ｓ，３Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
【００５９】
実施例７
２−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−メチルピリジンの合成
内容積２５ｍｌの３口フラスコにビグリューカラムを取り付け、その上部にト字管およびリービッヒ型冷却管を装着した。これにベンゼンスルホニルシアニド（２．１０ｇ（純度８３％）、ｎｅｔ１０．４ｍｍｏｌ）およびトルエン１０ｍｌを入れ、液が留出しない程度に加熱還流した。この液中に２−ブロモ−２−ペンテナール ジメチルアセタール（２．６８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を４時間かけて滴下した。２−ブロモ−２−ペンテナール ジメチルアセタールを滴下しながら、ビグリューカラム塔頂よりメタノールを含む液を連続的に留出させた。滴下終了後、さらに４時間の加熱とメタノールを含む液の留出を続け、最終的にビグリューカラム塔頂よりメタノールを含む液を１．９７ｇ留出させた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−３−メチルピリジンを淡褐色ワックス状の固体として得た（２．５４ｇ、ベンゼンスルホニルシアニドを基準として収率７８％）。
【００６０】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３ ）d：２．７３（ｓ，３Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
【００６１】
比較例１
２−ベンゼンスルホニル−３−メチルピリジンの合成（実施例２に対する比較例）
２−ペンテナール（３．０ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルシアニド（５００ｍｇ（純度９５％）、ｎｅｔ２．８ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリブチル（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶かし、５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−ベンゼンスルホニル−３−メチルピリジンを淡褐色ワックス状の固体として得た（１２３ｍｇ、ベンゼンスルホニルシアニドを基準として収率１９％）。
【００６２】
比較例２
２−ベンゼンスルホニル−４，６−ジメチルピリジンの合成（実施例３に対する比較例）
温度計、マグネチックスターラ、ディーンシュターク型水分定量受器および冷却管を装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、メシチルオキシド（４−メチル−３−ペンテン−２−オン）９．８０ｇ（１００ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド８．３５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル１．１５ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１１６℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら１０時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分をロータリーエバポレーターで濃縮し、氷浴中で冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として、下記の物性を有する２−ベンゼンスルホニル−４，６−ジメチルピリジン６．１４ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニドを基準として収率４９％）。
【００６３】
比較例３
３−アセトキシ−２−ベンゼンスルホニル−５−メチルピリジンの合成（実施例４に対する比較例）
温度計、マグネチックスターラ、ディーンシュターク型水分定量受器および冷却管を装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコに、４−アセトキシ−２−メチル−２−ブテナール５．０ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルシアニド７．０５ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリブチル０．９１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）および１−ブタノール（０．５９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン２０ｍｌを加えた後、内温１０８℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら２２時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、褐色の油状物として、下記の物性を有する３−アセトキシ−２−ベンゼンスルホニル−５−メチルピリジン２．６２ｇを得た（ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率２４％）。
【００６４】
【発明の効果】
本発明によれば、２−スルホニルピリジン類（Ｉ）を容易に好収率で工業的に有利に製造し得る。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing 2-sulfonylpyridines. The 2-sulfonylpyridines produced according to the present invention are, for example, 5-aminomethyl-2-chloropyridine useful as a synthesis intermediate for chloronicotinyl insecticides, and 2 useful as a synthesis intermediate for Parkinson's disease therapeutic agent. , 5-dichloropyridine, 2-hydroxypyridine and the like are useful as raw materials for the synthesis of intermediates for medicines and agricultural chemicals (Japanese Patent Laid-Open Nos. 1-213263, 9-118666, 10-139760, and the like). (See Kaihei 9-59254).
[0002]
[Prior art]
As a method for producing 2-sulfonylpyridines from sulfonylcyanide, (1) a method of reacting sulfonylcyanide and 1-acyloxy-1,3-butadiene [JP-A-9-118666, JP-A-10-87624] No. 1, JP-A-10-87626 and JP-A-10-139760], (2) a method of reacting sulfonylcyanide and 1-ethoxy-2-methyl-1,3-butadiene [Synthesis] 623 (1989)], (3) Method of reacting sulfonylcyanide with 1,3-butadiene [Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, Vol. 12, 92 No., page 1343 (1973)], (4) sulfonylcyanide and tetraphenyl A method of cycloaddition of pentadienone and elimination of carbon monoxide from the obtained cyclized adduct [Tetrahedron Letters, No. 12, 971 (1970)], (5) sulfonylcyanide A method of reacting an α, β-unsaturated carbonyl compound [see JP-A-11-269147] is known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In the above methods (1) and (2), it is essential to use 1,3-butadienes having an oxygen functional group, which are thermally unstable and difficult to handle. In the method (3), the reaction requires about In addition to requiring a long period of 3 days, the yield of 2-sulfonylpyridines is as low as about 20%. In the method (4), a high temperature of 175 ° C. is required for the cycloaddition reaction, and it is not easy to obtain tetraphenylcyclopentadienone as a substrate. In method (5), an α, β-unsaturated carbonyl compound that is relatively easily available is used, and an α, β-unsaturated carbonyl compound having a substituent at the 1-position or 4-position thereof is used as a substrate. In some cases, the corresponding 2-sulfonylpyridines cannot be obtained in satisfactory yields.
[0004]
An object of the present invention is to provide a method by which 2-sulfonylpyridines can be easily produced in good yield and industrially advantageously.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to general formula (II)
[0006]
[Chemical Formula 10]
(Wherein R 2 , R 3 And R 4 Respectively have a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, a halogen atom, an optionally substituted alkoxyl group, and a substituent. An aryloxy group which may have a substituent, an acyloxy group which may have a substituent, an alkylthio group which may have a substituent, an arylthio group which may have a substituent, and a substituent. An acylthio group which may have a substituent, a protected amino group which may have a substituent, a nitro group, a cyano group, an acyl group which may have a substituent, an alkoxycarbonyl group which may have a substituent Represents a carbamoyl group which may have a substituent or a sulfonyl group which may have a substituent, and R 5 Represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group, R 2 And R 3 , R 3 And R 4 And R 4 And R 5 Each may form a ring optionally having substituent (s) together with the carbon atom to which they are bonded; 61 And R 62 Represents an alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, and X and Y each represents a hydrogen atom, and the other represents a halogen atom or a hydroxyl group. , An alkoxyl group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, an acyloxy group which may have a substituent, a protected which may have a substituent It represents an amino group, a nitro group, a cyano group or a sulfonyl group which may have a substituent, or X and Y together form a single bond. The protected amino group is an acetylamino group, a benzoylamino group, a methanesulfonylamino group, a p-toluenesulfonylamino group, a tert-butoxycarbonylamino group, a benzyloxycarbonylamino group or an allyloxycarbonylamino group. ) Represented by the general formula (III) [hereinafter sometimes referred to as acetal (II)]
[0008]
Embedded image
(Wherein R 1 Represents an alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent. )
A sulfonylcyanide represented by the general formula (I), which is reacted with the sulfonylcyanide (hereinafter sometimes referred to as sulfonylcyanide (III))
[0010]
Embedded image
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 And R 5 Is as defined above. )
The following is a method for producing 2-sulfonylpyridines represented by the formula [hereinafter sometimes referred to as 2-sulfonylpyridines (I)].
[0012]
Further, the present invention relates to the general formula (II-1) included in the acetal (II) instead of the acetal (II).
[0013]
Embedded image
(Wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 61 And R 62 Is as defined above, X 1 Has a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxyl group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, an acyloxy group which may have a substituent, or a substituent. Represents a protected amino group, nitro group, cyano group or sulfonyl group which may have a substituent. The protected amino group is an acetylamino group, a benzoylamino group, a methanesulfonylamino group, a p-toluenesulfonylamino group, a tert-butoxycarbonylamino group, a benzyloxycarbonylamino group or an allyloxycarbonylamino group. ) Or acetal represented by the general formula (II-2):
[0015]
Embedded image
(Wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 61 And R 62 Is as defined above. )
Is a method for producing 2-sulfonylpyridines (I), which comprises reacting an acetal represented by the formula [hereinafter sometimes referred to as acetal (II-2)] with sulfonylcyanide (III).
[0017]
In a preferred embodiment of the present invention, the reaction is carried out while removing the produced alcohol from the reaction system.
[0018]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the above general formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 61 And R 62 Each represents an alkyl group, R 2 , R 3 , R 4 , X, Y and X 1 An alkyl group which an alkoxyl group, an acyloxy group (alkylcarbonyloxy group) and a sulfonyl group (alkylsulfonyl group, alkoxysulfonyl group, alkylsulfamoyl group, dialkylsulfamoyl group or alkylarylsulfamoyl group) each represents, An alkyl group which the protected amino group may have as a substituent, and R 2 , R 3 And R 4 The alkylthio group, acylthio group (alkylcarbonylthio group), acyl group (alkylcarbonyl group) and the alkyl group that the alkoxycarbonyl group each represents, and the alkyl group that the carbamoyl group may have as a substituent are linear In addition, it may be branched or cyclic, and preferably has 1 to 15 carbon atoms. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a hexyl group, an octyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. R 2 And R 3 , R 3 And R 4 And R 4 And R 5 May form a ring optionally having a substituent together with the carbon atom to which they are bonded, and the ring preferably has 4 to 10 carbon atoms. Examples of such a ring include a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, and a cycloheptane ring.
[0019]
The above alkyl group and ring may have a substituent. Examples of the substituent include a phenyl group, a tolyl group, a methoxyphenyl group, a chlorophenyl group, a bromophenyl group, a nitrophenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a furyl group, and a thienyl group having 4 to 15 carbon atoms, Aryl groups optionally containing heteroatoms such as oxygen, sulfur, etc. in the ring structure; halogen atoms such as fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms; methoxy groups, ethoxy groups, propoxy groups, isopropoxy groups , Butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, hexyloxy group, octyloxy group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, benzyloxy group, allyloxy group, etc. An alkoxyl group of 15; phenoxy group, chlorophenoxy group, bromophene The number of carbon atoms such as xyl group, nitrophenoxy group, naphthyloxy group, pyridyloxy group, furyloxy group, thienyloxy group, etc. is 4 to 15 and optionally includes heteroatoms such as nitrogen, oxygen, and sulfur in the ring structure Aryloxy group which may be present; hydroxyl group; acetyloxy group, propanoyloxy group, butyryloxy group, isobutyryloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, pivaloyloxy group, hexanoyloxy group, octanoyloxy group, chloro A linear, branched, or cyclic carbon number such as acetyloxy group, trifluoroacetyloxy group, cyclopentanecarbonyloxy group, cyclohexanecarbonyloxy group, benzoyloxy group, methoxybenzoyloxy group, chlorobenzoyloxy group, etc. An acyloxy group which is 15;
[0020]
Straight chain such as methylthio group, ethylthio group, propylthio group, isopropylthio group, butylthio group, isobutylthio group, tert-butylthio group, hexylthio group, octylthio group, cyclopentylthio group, cyclohexylthio group, benzylthio group, allylthio group, A branched or cyclic alkylthio group having 1 to 15 carbon atoms; phenylthio group, tolylthio group, methoxyphenylthio group, chlorophenylthio group, bromophenylthio group, nitrophenylthio group, naphthylthio group, pyridylthio group, furylthio group, An arylthio group having 4 to 15 carbon atoms such as a thienylthio group and optionally containing a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur in the ring structure; an acetylthio group, a propanoylthio group, a butyrylthio group, an isobutyrylthio group, or valerylthio Group, isovalerylthio group, pivaloylthio group, hexanoylthio group, octanoylthio group, chloroacetylthio group, trifluoroacetyl group, cyclopentanecarbonylthio group, cyclohexanecarbonylthio group, benzoylthio group, methoxybenzoylthio group, chlorobenzoylthio group A linear, branched or cyclic acylthio group having 1 to 15 carbon atoms;
[0021]
Protected by protecting groups such as acetyl group, benzoyl group, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, and the hydrogen atom of the nitrogen atom is a methyl group Linear, branched or cyclic such as ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, hexyl, octyl, cyclopentyl, cyclohexyl, benzyl, allyl, etc. An amino group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms; a nitro group; a cyano group; an acetyl group, a propanoyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a pivaloyl group, a hexanoyl group , Octanoyl group, chloroacetyl group, trifluoroacetyl Group, cyclopentanecarbonyl group, cyclohexanecarbonyl group, benzoyl group, methoxybenzoyl group, chlorobenzoyl group, etc., a linear, branched or cyclic acyl group having 1 to 15 carbon atoms; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group , Propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, octyloxycarbonyl group, cyclopentyloxycarbonyl group, cyclohexyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, A linear, branched or cyclic alkoxycarbonyl group having 1 to 16 carbon atoms, such as an allyloxycarbonyl group;
[0022]
Arbitrary hydrogen atom which nitrogen atom has, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, hexyl group, octyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, benzyl group A linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, such as an allyl group, or a phenyl group, tolyl group, methoxyphenyl group, chlorophenyl group, bromophenyl group, nitrophenyl group, naphthyl group, pyridyl group A carbamoyl group which has 4 to 15 carbon atoms, such as a group, a furyl group and a thienyl group, and may be optionally substituted with an aryl group which may optionally contain a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur in the ring structure; Methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, trifluoromethanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, p-to Ensuruhoniru group, methoxybenzenesulfonyl group, chlorobenzenesulfonyl group, methoxysulfonyl group, ethoxysulfonyl group, a sulfamoyl group, N, N- dimethylsulfamoyl group, a sulfonyl group, such as N- phenyl-sulfamoyl group.
[0023]
R 2 , R 3 , R 4 , X, Y and X 1 As representative examples of the alkoxyl group which may have a substituent represented by each of methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, hexyloxy group, octyloxy Group, cyclopentyloxy group, cyclohexyloxy group, benzyloxy group, allyloxy group and the like.
[0024]
R 2 , R 3 And R 4 As typical examples of the alkylthio group which may have a substituent represented by each of methylthio group, ethylthio group, propylthio group, isopropylthio group, butylthio group, isobutylthio group, tert-butylthio group, hexylthio group, octylthio group , Cyclopentylthio group, cyclohexylthio group, benzylthio group, allylthio group, etc., and representative examples of the alkoxycarbonyl group which may have a substituent include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, Propoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, octyloxycarbonyl group, cyclopentyloxycarbonyl group, cyclohexyloxycarbo group Group, benzyloxycarbonyl group, and allyloxycarbonyl groups.
[0025]
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 61 And R 62 Each represents an aryl group, R 2 , R 3 , R 4 , X, Y and X 1 Each aryloxy group, acyloxy group (arylcarbonyloxy group) and sulfonyl group (arylsulfonyl group, aryloxysulfonyl group, arylsulfamoyl group, diarylsulfamoyl group or alkylarylsulfamoyl group) represented by Group, an aryl group which the protected amino group may have as a substituent, and R 2 , R 3 And R 4 Arylthio group, acylthio group (arylcarbonylthio group) and aryl group which acyl group (arylcarbonyl group) each represents, and aryl group which carbamoyl group may have as a substituent includes nitrogen, oxygen, sulfur, etc. Hetero atoms may optionally be included in the ring structure, and the carbon number is preferably 4-15. Examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a furyl group, and a thienyl group.
[0026]
The above aryl group may have a substituent. Examples of the substituent include linear, branched or cyclic groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, hexyl, octyl, cyclopentyl and cyclohexyl. An alkyl group having 1 to 15 carbon atoms; a phenyl group, a tolyl group, a methoxyphenyl group, a chlorophenyl group, a bromophenyl group, a nitrophenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a furyl group, a thienyl group, or the like; An aryl group optionally containing a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur in the ring structure; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; a methoxy group, an ethoxy group, Propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group, hexyloxy , An octyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a benzyloxy group, an allyloxy group or the like, a linear, branched or cyclic alkoxyl group having 1 to 15 carbon atoms; a phenoxy group, a chlorophenoxy group, a bromophenoxy group Group, nitrophenoxy group, naphthyloxy group, pyridyloxy group, furyloxy group, thienyloxy group and the like have 4 to 15 carbon atoms and optionally include heteroatoms such as nitrogen, oxygen and sulfur in the ring structure Aryloxy group; hydroxyl group; acetyloxy group, propanoyloxy group, butyryloxy group, isobutyryloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, pivaloyloxy group, hexanoyloxy group, octanoyloxy group, chloroacetyl An oxy group, a trifluoroacetyl group, Black pentane carbonyloxy group, cyclohexanecarbonyl group, benzoyl group, methoxybenzoyl group, linear, such as chloro benzoyloxy group, an acyloxy group carbon atoms branched or cyclic 1 to 15;
[0027]
Straight chain such as methylthio group, ethylthio group, propylthio group, isopropylthio group, butylthio group, isobutylthio group, tert-butylthio group, hexylthio group, octylthio group, cyclopentylthio group, cyclohexylthio group, benzylthio group, allylthio group, A branched or cyclic alkylthio group having 1 to 15 carbon atoms; phenylthio group, tolylthio group, methoxyphenylthio group, chlorophenylthio group, bromophenylthio group, nitrophenylthio group, naphthylthio group, pyridylthio group, furylthio group, An arylthio group having 4 to 15 carbon atoms such as a thienylthio group and optionally containing a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur in the ring structure; an acetylthio group, a propanoylthio group, a butyrylthio group, an isobutyrylthio group, or valerylthio Group, isovalerylthio group, pivaloylthio group, hexanoylthio group, octanoylthio group, chloroacetylthio group, trifluoroacetylthio group, cyclopentanecarbonylthio group, cyclohexanecarbonylthio group, benzoylthio group, methoxybenzoylthio group, chlorobenzoylthio group A linear, branched or cyclic acylthio group having 1 to 15 carbon atoms, such as a group;
[0028]
Protected by protecting groups such as acetyl group, benzoyl group, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, and the hydrogen atom of the nitrogen atom is a methyl group Linear, branched or cyclic such as ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, hexyl, octyl, cyclopentyl, cyclohexyl, benzyl, allyl, etc. An amino group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms; a nitro group; a cyano group; an acetyl group, a propanoyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a pivaloyl group, a hexanoyl group , Octanoyl group, chloroacetyl group, trifluoroacetyl Group, cyclopentanecarbonyl group, cyclohexanecarbonyl group, benzoyl group, methoxybenzoyl group, chlorobenzoyl group, etc., a linear, branched or cyclic acyl group having 1 to 15 carbon atoms; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group , Propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, octyloxycarbonyl group, cyclopentyloxycarbonyl group, cyclohexyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, A linear, branched or cyclic alkoxycarbonyl group having 1 to 16 carbon atoms, such as an allyloxycarbonyl group;
[0029]
Arbitrary hydrogen atom which nitrogen atom has, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, hexyl group, octyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, benzyl group A linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, such as an allyl group, or a phenyl group, tolyl group, methoxyphenyl group, chlorophenyl group, bromophenyl group, nitrophenyl group, naphthyl group, pyridyl group A carbamoyl group which has 4 to 15 carbon atoms, such as a group, a furyl group and a thienyl group, and may be optionally substituted with an aryl group which may optionally contain a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur in the ring structure; Methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, trifluoromethanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, p-to Ensuruhoniru group, methoxybenzenesulfonyl group, chlorobenzenesulfonyl group, methoxysulfonyl group, ethoxysulfonyl group, a sulfamoyl group, N, N- dimethylsulfamoyl group, a sulfonyl group, such as N- phenyl-sulfamoyl group.
[0030]
R 2 , R 3 , R 4 , X, Y and X 1 As typical examples of the aryloxy group which may have a substituent represented by each of phenoxy group, chlorophenoxy group, bromophenoxy group, nitrophenoxy group, naphthyloxy group, pyridyloxy group, furyloxy group, thienyloxy Groups and the like.
[0031]
R 2 , R 3 And R 4 Representative examples of the arylthio group that may have a substituent represented by each include phenylthio group, chlorophenylthio group, bromophenylthio group, nitrophenylthio group, naphthylthio group, pyridylthio group, furylthio group, thienylthio group, and the like. Can be mentioned.
[0032]
R 2 , R 3 , R 4 , X, Y and X 1 In the protected amino group that each may have a substituent represented by A Cetyl group, benzoyl group, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl Group Examples of the substituent for the hydrogen atom of the nitrogen atom include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a hexyl group, an octyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. A xyl group, a benzyl group, an allyl group, etc. are mentioned.
[0033]
R 2 , R 3 And R 4 In the carbamoyl group optionally having a substituent represented by each of the above, examples of the substituent of an arbitrary hydrogen atom that the nitrogen atom has include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert -A linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, such as a butyl group, a hexyl group, an octyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a benzyl group or an allyl group; a phenyl group, a tolyl group , A methoxyphenyl group, a chlorophenyl group, a bromophenyl group, a nitrophenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group, a furyl group, a thienyl group, etc., having 4 to 15 carbon atoms and a ring structure of heteroatoms such as nitrogen, oxygen, and sulfur And an aryl group optionally contained in the above.
[0034]
R 2 , R 3 , R 4 , X, Y and X 1 Examples of the halogen atom represented by each include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0035]
R 2 , R 3 And R 4 As the acyl group that each may have a substituent, a linear, branched or cyclic aliphatic acyl group or an aromatic acyl group may be used, and the carbon number thereof is 1 to 15. Is preferred. Representative examples of acyl groups include acetyl, propanoyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexane A carbonyl group, a benzoyl group, a methoxybenzoyl group, a chlorobenzoyl group, etc. are mentioned.
[0036]
R 2 , R 3 , R 4 , X, Y and X 1 The acyloxy group which may have a substituent represented by each may be a linear, branched or cyclic aliphatic acyloxy group or an aromatic acyloxy group, and the number of carbon atoms is 1 to 15. Is preferred. Representative examples of acyloxy groups include acetyloxy, propanoyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, octanoyloxy, chloroacetyl Oxy group, trifluoroacetyloxy group, cyclopentanecarbonyloxy group, cyclohexanecarbonyloxy group, Benzoyloxy Group, methoxybenzoyloxy group, chlorobenzoyloxy group and the like.
[0037]
R 2 , R 3 And R 4 The acylthio group optionally having a substituent represented by each of which may be a linear, branched or cyclic aliphatic acylthio group or an aromatic acylthio group, and has 1 to 15 carbon atoms. Is preferred. Representative examples of the acylthio group include acetylthio group, propanoylthio group, butyrylthio group, isobutyrylthio group, valerylthio group, isovalerylthio group, pivaloylthio group, hexanoylthio group, octanoylthio group, chloroacetylthio group, trifluoroacetylthio group, cyclopentane Examples thereof include a carbonylthio group, a cyclohexanecarbonylthio group, a benzoylthio group, a methoxybenzoylthio group, and a chlorobenzoylthio group.
[0038]
R 2 , R 3 , R 4 , X, Y and X 1 As the sulfonyl group optionally having a substituent represented by each of, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, trifluoromethanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group, methoxybenzenesulfonyl group, chlorobenzenesulfonyl group, Examples include methoxysulfonyl group, ethoxysulfonyl group, sulfamoyl group, N, N-dimethylsulfamoyl group, N-phenylsulfamoyl group and the like.
[0039]
The reaction of acetal (II) and sulfonylcyanide (III) in the present invention is preferably carried out in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane; benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, mesitylene, chlorobenzene, trifluoromethylbenzene, dichlorobenzene, etc. Aromatic hydrocarbons; Tetrahydrofuran, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, diglyme and other ethers; Acetonitrile, benzonitrile and other nitriles; Ethyl acetate, butyl acetate and other esters Halogenation of chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. Aliphatic Hydrocarbon; dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. Of these, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, mesitylene, chlorobenzene, trifluoromethylbenzene, and dichlorobenzene are preferable, and toluene is particularly preferable. A solvent can be used individually or in combination of 2 or more types.
[0040]
The amount of acetal (II) used is preferably in the range of 0.1 to 10 equivalents, more preferably in the range of 0.5 to 3 equivalents, relative to the sulfonylcyanide (III).
[0041]
The reaction temperature is preferably in the range of 50 to 200 ° C, more preferably in the range of 80 to 150 ° C. The reaction can be performed under normal pressure, increased pressure, or reduced pressure.
[0042]
In the reaction in the present invention, an alcohol derived from acetal (II) is generated as the reaction proceeds. It is preferable to carry out the reaction while removing this alcohol from the reaction system. The alcohol can be removed under normal pressure, increased pressure, or reduced pressure. The method for removing the alcohol from the reaction system is not particularly limited, but a method of removing the alcohol by distillation or azeotropy with the solvent to be used is preferable.
[0043]
As the reaction operation, a predetermined amount of a mixed solution of acetal (II) and sulfonylcyanide (III) is heated, or acetal (II) is dropped into a heated solution of sulfonylcyanide (III). The latter is preferred. The dropping speed is not particularly limited, but it is preferably carried out at a speed that does not accumulate acetal (II) in the reaction solution. The concentration of acetal (II) to be dropped is not particularly limited, but it is preferably diluted with a solvent used for the reaction. When the reaction is carried out while continuously removing the generated alcohol out of the reaction system, it is preferable to successively replenish the solvent lost from the reaction system with the operation of removing the alcohol.
[0044]
The method for purifying 2-sulfonylpyridines (I) produced according to the present invention is not particularly limited, but a method usually used for isolation and purification of organic compounds such as recrystallization or silica gel chromatography is adopted. The
[0045]
Both acetal (II) and sulfonylcyanide (III) used as raw materials can be easily produced by known methods. Acetal (II) can be produced, for example, by reacting the corresponding α, β-unsaturated carbonyl compound with orthoesters in the presence of an acid catalyst [Organic Synthesis Collective Volume, 4, 21 (1963)], and can also be produced by condensing acetal of saturated aldehyde and vinyl ether in the presence of an acid catalyst [Synthesis, 137 (1981)]. The sulfonylcyanide (III) can be produced, for example, by reacting a corresponding metal alkylsulfinate or arylsulfinate metal salt with a cyanide halide [Organic Synthesis Collective Volume, Volume 6 727 (1988)].
[0046]
【Example】
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0047]
Example 1
Synthesis of 2-benzenesulfonyl-3-methylpyridine
2-Pentenal dimethyl acetal (402 mg, 3.1 mmol) and benzenesulfonyl cyanide (622 mg (purity 83%), net 3.1 mmol) were dissolved in 3 ml of toluene and heated to reflux for 4 hours. 2-Pentenal dimethylacetal (205 mg, 1.6 mmol) was added, and the mixture was further refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to obtain 2-benzenesulfonyl-3-methylpyridine having the following physical properties as a light brown waxy solid (306 mg, yield 43 based on benzenesulfonylcyanide). %).
[0048]
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) Δ: 2.74 (s, 3H), 7.34 (dd, 1H, J = 4.0, 7.9 Hz), 7.52-7.66 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.40 (d, 2H, J = 5.0 Hz)
[0049]
Example 2
Synthesis of 2-benzenesulfonyl-3-methylpyridine
A Vigreux column was attached to a three-necked flask with an internal volume of 25 ml, and a To-tube and a Liebig condenser were attached to the top. 1,1,3-triethoxypentane (2.50 g, 12.2 mmol), benzenesulfonylcyanide (2.01 g (purity 83%), net 10.0 mmol) and 10 ml of toluene were added to the top of the Vigreux column. The solution containing ethanol was heated for 5 hours while continuously distilling. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to obtain 2-benzenesulfonyl-3-methylpyridine having the following physical properties as a light brown waxy solid (1.42 g, collected based on benzenesulfonyl cyanide). (Rate 61%).
[0050]
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) Δ: 2.74 (s, 3H), 7.34 (dd, 1H, J = 4.0, 7.9 Hz), 7.52-7.66 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.40 (d, 2H, J = 5.0 Hz)
[0051]
Example 3
Synthesis of 2-benzenesulfonyl-4,6-dimethylpyridine
A Vigreux column was attached to a three-necked flask with an internal volume of 25 ml, and a To-tube and a Liebig condenser were attached to the top. Benzenesulfonyl cyanide (2.00 g (purity 83%), net 9.9 mmol) and 10 ml of toluene were added thereto, and the mixture was heated to reflux so that the liquid did not distill. 2,2,4-Trimethoxy-4-methylpentane (1.91 g (purity 76%), net 8.2 mmol) was added dropwise to the solution over 4 hours. While 2,2,4-trimethoxy-4-methylpentane was added dropwise, a liquid containing methanol was continuously distilled from the top of the Vigreux column. After completion of the dropwise addition, heating for 4 hours and distillation of the liquid containing methanol were continued, and 1.81 g of liquid containing methanol was finally distilled from the top of the Vigreux column. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to give 2-benzenesulfonyl-4,6-dimethylpyridine having the following physical properties as pale yellow needles (1.80 g, 2,2,4-trimethoxy). (Yield 88% based on -4-methylpentane).
[0052]
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ): 2.40 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.49-7.61 (m, 3H), 7.83 (s, 1H) ), 8.06 (d, 2H, J = 6.9 Hz)
[0053]
Example 4
Synthesis of 3-acetoxy-2-benzenesulfonyl-5-methylpyridine
A Vigreux column was attached to a three-necked flask with an internal volume of 25 ml, and a To-tube and a Liebig condenser were attached to the top. Benzenesulfonyl cyanide (2.00 g (purity 83%), net 9.9 mmol) and 10 ml of toluene were added thereto, and the mixture was heated to reflux so that the liquid did not distill. 4-acetoxy-2-methyl-2-butenal dimethyl acetal (2.55 g (purity 79%), net 10.7 mmol) was dropped into this solution over about 5 hours. While agitating 4-acetoxy-2-methyl-2-butenal dimethylacetal, a liquid containing methanol was continuously distilled from the top of the Vigreux column. After completion of the dropwise addition, the heating for 5 hours and the distillation of the liquid containing methanol were continued, and finally 2.40 g of the liquid containing methanol was distilled from the top of the Vigreux column. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to obtain 3-acetoxy-2-benzenesulfonyl-5-methylpyridine having the following physical properties as a light brown oil (1.33 g, based on benzenesulfonyl cyanide). Yield 46%).
[0054]
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) Δ: 2.40 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 7.36 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.50-7.65 (m, 3H), 8 .00-8.03 (m, 2H), 8.33 (d, 1H, J = 1.0 Hz)
[0055]
Example 5
Synthesis of 2-benzenesulfonyl-4-ethoxy-3-methylpyridine
A Vigreux column was attached to a three-necked flask with an internal volume of 25 ml, and a To-tube and a Liebig condenser were attached to the top. Benzenesulfonyl cyanide (1.55 g (purity 83%), net 7.7 mmol) and 9 ml of toluene were added to this and heated to reflux to such an extent that the liquid did not distill. A mixed solution of 1,1,3,3-tetraethoxypentane (2.29 g, 9.22 mmol) and toluene (2.4 ml) was added dropwise to this solution over about 8 hours. While 1,1,3,3-tetraethoxypentane was added dropwise, a liquid containing ethanol was continuously distilled from the top of the Vigreux column. After completion of the dropwise addition, heating for 2 hours and distillation of the liquid containing ethanol were continued. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to obtain 2-benzenesulfonyl-4-ethoxy-3-methylpyridine having the following physical properties as a light brown oil (0.70 g, based on benzenesulfonyl cyanide). Yield 33%).
[0056]
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) Δ: 1.47 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 7. 51-7.62 (m, 3H), 8.00 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.26 (d, 1H, J = 5.9 Hz)
[0057]
Example 6
Synthesis of 2-benzenesulfonyl-5-bromo-3-methylpyridine
2-Bromo-2-pentenal dimethyl acetal (311 mg, 1.5 mmol) and benzenesulfonyl cyanide (300 mg (purity 83%), net 1.5 mmol) were dissolved in 1 ml of toluene and heated to reflux for 3.5 hours. 2-Bromo-2-pentenal dimethylacetal (175 mg, 0.8 mmol) was added, and the mixture was further heated under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to obtain 2-benzenesulfonyl-5-bromo-3-methylpyridine having the following physical properties as a light brown waxy solid (138 mg, based on benzenesulfonyl cyanide). Yield 30%).
[0058]
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) D: 2.73 (s, 3H), 7.53-7.66 (m, 3H), 7.81 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.43 (d, 1 H, J = 2.0 Hz)
[0059]
Example 7
Synthesis of 2-benzenesulfonyl-5-bromo-3-methylpyridine
A Vigreux column was attached to a three-necked flask with an internal volume of 25 ml, and a To-tube and a Liebig condenser were attached to the top. Benzenesulfonylcyanide (2.10 g (purity 83%), net 10.4 mmol) and 10 ml of toluene were added to this and heated to reflux to such an extent that the liquid did not distill. 2-Bromo-2-pentenal dimethyl acetal (2.68 g, 12.8 mmol) was added dropwise to this solution over 4 hours. While adding 2-bromo-2-pentenal dimethylacetal dropwise, a liquid containing methanol was continuously distilled from the top of the Vigreux column. After completion of the dropping, heating for 4 hours and distillation of the liquid containing methanol were continued, and finally 1.97 g of liquid containing methanol was distilled from the top of the Vigreux column. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to obtain 2-benzenesulfonyl-5-bromo-3-methylpyridine having the following physical properties as a light brown waxy solid (2.54 g, benzenesulfonyl cyanide). Based on the yield of 78%).
[0060]
1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) D: 2.73 (s, 3H), 7.53-7.66 (m, 3H), 7.81 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 8.43 (d, 1 H, J = 2.0 Hz)
[0061]
Comparative Example 1
Synthesis of 2-benzenesulfonyl-3-methylpyridine (comparative example to Example 2)
2-Pentenal (3.0 ml, 30.7 mmol), benzenesulfonylcyanide (500 mg (purity 95%), net 2.8 mmol) and tributyl borate (100 mg, 0.5 mmol) were dissolved in 5 ml of toluene and heated to reflux for 5 hours. did. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to give 2-benzenesulfonyl-3-methylpyridine as a light brown waxy solid (123 mg, 19% yield based on benzenesulfonyl cyanide).
[0062]
Comparative Example 2
Synthesis of 2-benzenesulfonyl-4,6-dimethylpyridine (comparative example to Example 3)
9.80 g (100 mmol) of mesityl oxide (4-methyl-3-penten-2-one) was added to a three-necked flask with an internal volume of 50 ml equipped with a thermometer, a magnetic stirrer, a Dean-Stark moisture meter and a condenser. ) And 8.35 g (50.0 mmol) of benzenesulfonylcyanide, 15 ml of toluene and 1.5 ml of butanol were added as solvents, followed by 1.15 g (5.00 mmol) of tributyl borate, and then in a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at an internal temperature of 116 ° C., and heated and refluxed for 10 hours while separating and removing generated water. After cooling this solution to room temperature, low boiling components such as a solvent were concentrated by a rotary evaporator, and cooled in an ice bath to precipitate crystals. The crystals were filtered through a glass filter, washed with 10 ml of toluene cooled to 5 ° C. or lower, and then vacuum-dried with a vacuum pump for 2 hours. As colorless crystals, 2-benzenesulfonyl-4,6-dimethyl having the following physical properties was obtained. 6.14 g of pyridine was obtained (purity 99%, yield 49% based on benzenesulfonylcyanide).
[0063]
Comparative Example 3
Synthesis of 3-acetoxy-2-benzenesulfonyl-5-methylpyridine (Comparative Example to Example 4)
4-acetoxy-2-methyl-2-butenal 5.0 g (39.6 mmol), benzene in a three-necked flask with an internal volume of 100 ml equipped with a thermometer, a magnetic stirrer, a Dean-Stark moisture meter and a condenser tube 7.05 g (39.6 mmol) of sulfonylcyanide, 0.91 g (4.0 mmol) of tributyl borate and 1-butanol (0.59 g, 7.9 mmol) were added, and 20 ml of toluene was added as a solvent. The mixture was stirred at 108 ° C. and heated to reflux for 22 hours while separating and removing the generated water. After this solution was cooled to room temperature, low-boiling components such as a solvent were concentrated by a rotary evaporator. The obtained crude product was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate / hexane = 1/3) to give 3-acetoxy-2-benzenesulfonyl-5-methyl having the following physical properties as a brown oily substance. 2.62 g of pyridine was obtained (24% yield based on benzenesulfonylcyanide).
[0064]
【The invention's effect】
According to the present invention, 2-sulfonylpyridines (I) can be easily produced in good yield and industrially advantageously.
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