JP4051967B2 - Method for producing phosphonodihydropyran derivatives - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医・農薬等の生理活性物質をはじめとする、種々のファインケミカル誘導体の中間体として有用な、ホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法及びそれらの合成原料として有用なホスホノアクロレイン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
従来、ホスホノジヒドロピラン誘導体を製造する方法としては、相当するα―アシルビニルホスホネートとオレフィンをルイス酸存在下で反応させる方法が知られている（J.Org.Chem.,48,(21),3685(1983)）。
【０００３】
しかし、上記のα―アシルビニルホスホネートから製造する方法は副反応が起こり、収率よく目的とするホスホノジヒドロピラン誘導体を製造するのは困難であるため、更に効率的な製造法が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、ホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法について鋭意検討を重ねた結果、ホスホノアクロレイン誘導体がホスホノジヒドロピラン誘導体の合成原料として有用であり、相当するホスホノアクロレイン誘導体から容易にホスホノジヒドロピラン誘導体を製造しうることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち本発明は、式（１）
【０００５】
【化１２】

【０００６】
［式中、R¹及びR²は、それぞれ独立に水素原子、C_1-6アルキル基（該アルキル基はC_6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）又はC_6-10芳香族基を意味し、R³は、C_1-4アルキル基を意味する。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（２）
【０００７】
【化１３】

【０００８】
［式中、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、それぞれ独立に水素原子、C_1-6アルキル基（該アルキル基はC_6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）、C_1-4アルコキシ基、C_1-6アルキルチオ基、アリールチオ基又はC_6-10芳香族基を意味するが、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷のうちR⁴とR⁶及び／又はR⁵とR⁷が一緒になって−Ｘ−ＣR¹⁰R¹¹−ＣR¹²R¹³−ＣR¹⁴R¹⁵−｛式中、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴及びR¹⁵は、それぞれ独立に水素原子、C_1-6アルキル基又はPO(OR¹⁶)₂（式中、R¹⁶は、C_1-4アルキル基を意味する。）を意味するが、R¹⁰とR¹²が一緒になって単結合を意味してもよい。Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＣR¹⁷R¹⁸(式中、R¹⁷及びR¹⁸は、それぞれ独立に水素原子又はC_1-6アルキル基を意味する。)を意味する。｝を意味してもよい。］で表されるオレフィン化合物を反応させることを特徴とする、式（３）
【０００９】
【化１４】

【００１０】
［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法に関するものであり、更に、式（１）
【００１１】
【化１５】

【００１２】
［式中、R¹、R²及びR³は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（４）
【００１３】
【化１６】

【００１４】
［式中、R⁸及びR⁹は、それぞれ独立に水素原子、C_1-6アルキル基（該アルキル基はC_6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）、C_1-4アルコキシ基、C_1-6アルキルチオ基、アリールチオ基又はC_6-10芳香族基を意味する。］で表されるアセチレン化合物を反応させることを特徴とする、式（５）及び／又は式（３'）
【００１５】
【化１７】

【００１６】
［式中、R¹、R²、R³、R⁸及びR⁹は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法に関するものであり、更に、式（１）
【００１７】
【化１８】

【００１８】
［式中、R¹、R²及びR³は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（４'）
【００１９】
【化１９】

【００２０】
［式中、R⁸は、前記と同じ意味を表し、R^9'は、SiR¹⁹R²⁰R²¹（式中、R¹⁹、R²⁰及びR²¹は、それぞれ独立に、C_1-6アルキル基又はフェニル基を意味する。）を意味する。］で表されるアセチレン化合物を反応させることを特徴とする、式（５'）
【００２１】
【化２０】

【００２２】
［式中、R¹、R²、R³及びR⁸は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法に関するものであり、更に、式（６）
【００２３】
【化２１】

【００２４】
［式中、R¹、R²及びR³は、前記と同じ意味を表し、R^1'及びR^2'は、それぞれ独立に水素原子、C_1-6アルキル基（該アルキル基はC_6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）又はC_6-10芳香族基を意味し、R^3'は、C_1-4アルキル基を意味する。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体に関するものであり、更に、式（１−ａ）
【００２５】
【化２２】

【００２６】
［式中、R³は、C_1-4アルキル基を意味する。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体に関するものである。
【００２７】
尚、式（１−ａ）で表されるホスホノアクロレイン誘導体は、今まで合成されていなかった。
【００２８】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
【００２９】
尚、本発明中「n」はノルマルを「i」はイソを「s」はセカンダリーを「t」はターシャリーを「ｃ」はシクロを意味する。
【００３０】
まず、置換基R¹、R²、R^1'、R^2'、R³、R^3'、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及びR^9'の各置換基における語句について説明する。
【００３１】
C_1-6アルキル基としては、直鎖状、分枝状及び環状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、c-ペンチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル及びc-ヘキシル等が挙げられる。
【００３２】
C_1-4アルコキシ基としては、直鎖状、分枝状及び環状のいずれでもよく、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ及びc-ブトキシ等が挙げられる。
【００３３】
C_1-4アルキル基としては、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル及びt-ブチル等が挙げられる。
【００３４】
C_1-6アルキルチオ基としては、直鎖状、分枝状および環状のいずれでもよく、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、c-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、c-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、i-ペンチルチオ基、2-メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-エチルプロピルチオ基、c-ペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基、4-メチルペンチルチオ基、3-メチルペンチルチオ基、2-メチルペンチルチオ基、1-メチルペンチルチオ基、3,3-ジメチルブチルチオ基、2,2-ジメチルブチルチオ基、1,1-ジメチルブチルチオ基、1,2-ジメチルブチルチオ基、1,3-ジメチルブチルチオ基、2,3-ジメチルブチルチオ基、2-エチルブチルチオ基、及びc-ヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００３５】
アリールチオ基としては、例えばフェニルチオ基、1-インデニルチオ基、2-インデニルチオ基、3-インデニルチオ基、4-インデニルチオ基、5-インデニルチオ基、6-インデニルチオ基、7-インデニルチオ基、1-ナフチルチオ基、2-ナフチルチオ基、1-テトラヒドロナフチルチオ基、2-テトラヒドロナフチルチオ基、5-テトラヒドロナフチルチオ基及び6-テトラヒドロナフチルチオ基等が挙げられる。
【００３６】
C_6-10芳香族基としては、例えばフェニル基、1-インデニル基、2-インデニル基、3-インデニル基、4-インデニル基、5-インデニル基、6-インデニル基、7-インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-テトラヒドロナフチル基、2-テトラヒドロナフチル基、5-テトラヒドロナフチル基及び6-テトラヒドロナフチル基等が挙げられる。
【００３７】
次に、R¹、R²、R^1'、R^2'、R³、R^3'、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及びR^9'の各置換基における具体例について説明する。
【００３８】
R¹、R²、R^1'及びR^2'の具体例としては、それぞれ独立に水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、c-ペンチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、ベンジル基、フェネチル基、c-ヘキシル、フェニル基、1-インデニル基、2-インデニル基、3-インデニル基、4-インデニル基、5-インデニル基、6-インデニル基、7-インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-テトラヒドロナフチル基、2-テトラヒドロナフチル基、5-テトラヒドロナフチル基及び6-テトラヒドロナフチル基等が挙げられ、好ましくは、水素原子及びフェニル基が挙げられる。
【００３９】
R³及びR^3'の具体例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル及びt-ブチル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル及びn-ブチルが挙げられ、より好ましくは、メチル及びエチルが挙げられる。
【００４０】
R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷の具体例としては、それぞれ独立に水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、c-ペンチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、c-ヘキシル、ベンジル基、フェネチル基、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、c-ブトキシ、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、c-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、c-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、i-ペンチルチオ基、2-メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-エチルプロピルチオ基、c-ペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基、4-メチルペンチルチオ基、3-メチルペンチルチオ基、2-メチルペンチルチオ基、1-メチルペンチルチオ基、3,3-ジメチルブチルチオ基、2,2-ジメチルブチルチオ基、1,1-ジメチルブチルチオ基、1,2-ジメチルブチルチオ基、1,3-ジメチルブチルチオ基、2,3-ジメチルブチルチオ基、2-エチルブチルチオ基、c-ヘキシルチオ基、フェニルチオ基、1-インデニルチオ基、2-インデニルチオ基、3-インデニルチオ基、4-インデニルチオ基、5-インデニルチオ基、6-インデニルチオ基、7-インデニルチオ基、1-ナフチルチオ基、2-ナフチルチオ基、1-テトラヒドロナフチルチオ基、2-テトラヒドロナフチルチオ基、5-テトラヒドロナフチルチオ基、6-テトラヒドロナフチルチオ基、フェニル基、1-インデニル基、2-インデニル基、3-インデニル基、4-インデニル基、5-インデニル基、6-インデニル基、7-インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-テトラヒドロナフチル基、2-テトラヒドロナフチル基、5-テトラヒドロナフチル基及び6-テトラヒドロナフチル基等が挙げられるが、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷のうちR⁴とR⁶及び／又はR⁵とR⁷が一緒になって-O-CH₂-CH₂-CH₂-、-O-CH=CH-CH₂-、-O-CH=C(PO(OCH₃)₂)-CH₂-、-O-CH=C(PO(OCH₂CH₃)₂)-CH₂-、-S-CH₂-CH₂-CH₂-、-S-CH=CH-CH₂-、-S-CH=C(PO(OCH₃)₂)-CH₂-、-S-CH=C(PO(OCH₂CH₃)₂)-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=C(PO(OCH₃)₂)-CH₂-及び-CH₂-CH=C(PO(OCH₂CH₃)₂)-CH₂-等を意味してもよく、好ましいR⁴、R⁵、R⁶及びR⁷としては、水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ基、エチルチオ基、フェニルチオ基、フェニル基、R⁴とR⁶及び／又はR⁵とR⁷が一緒になって-O-CH₂-CH₂-CH₂-、-O-CH=C(PO(OCH₃)₂)-CH₂-及び-O-CH=C(PO(OCH₂CH₃)₂)-CH₂-が挙げられ、より好ましくは、エトキシ、フェニルチオ基、フェニル基、R⁴とR⁶及び／又はR⁵とR⁷が一緒になって-O-CH₂-CH₂-CH₂-、-O-CH=C(PO(OCH₃)₂)-CH₂-及び-O-CH=C(PO(OCH₂CH₃)₂)-CH₂-が挙げられる。
【００４１】
R⁸及びR⁹の具体例としては、それぞれ独立に水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、c-ペンチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、c-ヘキシル、ベンジル基、フェネチル基、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、c-ブトキシ、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、c-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、c-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、i-ペンチルチオ基、2-メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-エチルプロピルチオ基、c-ペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基、4-メチルペンチルチオ基、3-メチルペンチルチオ基、2-メチルペンチルチオ基、1-メチルペンチルチオ基、3,3-ジメチルブチルチオ基、2,2-ジメチルブチルチオ基、1,1-ジメチルブチルチオ基、1,2-ジメチルブチルチオ基、1,3-ジメチルブチルチオ基、2,3-ジメチルブチルチオ基、2-エチルブチルチオ基、c-ヘキシルチオ基、フェニルチオ基、1-インデニルチオ基、2-インデニルチオ基、3-インデニルチオ基、4-インデニルチオ基、5-インデニルチオ基、6-インデニルチオ基、7-インデニルチオ基、1-ナフチルチオ基、2-ナフチルチオ基、1-テトラヒドロナフチルチオ基、2-テトラヒドロナフチルチオ基、5-テトラヒドロナフチルチオ基、6-テトラヒドロナフチルチオ基、フェニル基、1-インデニル基、2-インデニル基、3-インデニル基、4-インデニル基、5-インデニル基、6-インデニル基、7-インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-テトラヒドロナフチル基、2-テトラヒドロナフチル基、5-テトラヒドロナフチル基及び6-テトラヒドロナフチル等が挙げられ、好ましくは、水素原子、メチルチオ基、エチルチオ基、フェニルチオ基及びフェニル基が挙げられる。
【００４２】
R^9'の具体例としては、トリメチルシリル基、ジメチルエチルシリル基、トリエチルシチル基、トリ-i-プロピルシリル基、トリ-n-ブチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基及びt-ブチルジフェニルシリル基等が挙げられ、好ましくは、トリメチルシリル基が挙げられる。
【００４３】
ホスホノジヒドロピラン誘導体（式（３）、式（５）及び／又は式（３'）、式（５'））の製造に使用する、好ましい、式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体としては下記のものを挙げることができる。
１）R¹及びR²が水素原子である式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体。
２）R¹が水素原子であり、R²がフェニル基である式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体。
【００４４】
好ましい、式（６）で表されるホスホノアクロレイン誘導体としては下記のものを挙げることができる。
１）R¹、R²、R^1'及びR^2'が水素原子である式（６）で表されるホスホノアクロレイン誘導体。
【００４５】
【発明の実施の形態】
次に、反応の具体的な方法について説明する。
【００４６】
式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体のうち、R¹及びR²が水素原子である（１−ａ）は以下の反応式１で示される方法によって製造することができる。
反応式１
【００４７】
【化２３】

【００４８】
（式中、R³は前記に同じ。）
即ち、式（７）で表されるホスホノオレフィン誘導体をLDA（リチウムジイソプロピルアミド）等の塩基の存在下でMOMCl（メトキシメチルクロライド）を反応させることにより、メトキシメチルホスホノオレフィン誘導体（８）を得、これをトリフルオロ酢酸等の酸存在下で反応させることにより式（１−ａ）で表されるホスホノアクロレイン誘導体を製造することができる。
【００４９】
式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体のうち、R¹及びR²が水素原子である（１−ａ）以外のホスホノアクロレイン誘導体は、R.Kouno;T.Minami.,J.Org.Chem.2000,65,4326.、Savignac, P. et al Tetrahedron 1985, 41, 427-433.及びCollignon, N. et al Synthesis 1995, 1401-1404.に記載の方法に従って製造することができる。
【００５０】
次に、ホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法について説明する。
【００５１】
式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（２）で表されるオレフィン化合物を反応させることにより、式（３）で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体を製造することができ、又、式（２）で表されるオレフィン化合物の代わりに、式（４）で表されるアセチレン化合物を反応させることにより、式（５）及び／又は式（３'）で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体を製造することができ、又、式（４'）で表されるアセチレン化合物を反応させることにより、式（５'）で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体を製造することができる。
【００５２】
オレフィン化合物としては、アルキルエチレン、アルコキシエチレン、アルキルチオエチレン及び芳香環基を有するエチレン等が挙げられ、具体例として、エトキシエチレン、スチレン、フェニルビニルスルフィド、ジヒドロピラン及びジヒドロピラノピラン等が挙げられる。
【００５３】
アセチレン化合物としては、アルキルアセチレン、アルコキシアセチレン、アルキルチオアセチレン及び芳香環基を有するアセチレン等が挙げられ、具体例として、フェニルアセチレン及び１−メチルチオ−２−トリメチルシリルアセチレン等が挙げられる。
【００５４】
オレフィン化合物の使用量としては、反応を阻害せず、且つ副反応を引き起こさない量であれば特に限定されないが、通常、ホスホノアクロレイン誘導体（１）に対して０．１〜１０モル等量の範囲で使用することができ、好ましくは０．２〜７モル等量の範囲であり、より好ましくは０．３〜５モル当量の範囲である。
【００５５】
アセチレン化合物の使用量としては、反応を阻害せず、且つ副反応を引き起こさない量であれば特に限定されないが、通常、ホスホノアクロレイン誘導体（１）に対して０．１〜５モル等量の範囲で使用することができ、好ましくは０．１〜３．５モル等量の範囲であり、より好ましくは０．２〜２．５モル当量の範囲である。
【００５６】
本反応は、無溶媒でも行うことができるが、通常反応溶媒を用いる方が好ましい。
【００５７】
反応溶媒を使用する際の使用量としては、通常ホスホノアクロレイン誘導体（１）に対して１〜２００重量倍使用することができ、好ましくは、３〜１００重量倍の範囲である。
【００５８】
反応溶媒の種類としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定はしないが、
例えば１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭素系溶媒等が挙げられ、好ましくはハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒及び芳香族炭素系溶媒が挙げられ、より好ましくは、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン及びキシレンが挙げられる。
【００５９】
反応温度としては、０℃から溶媒の沸点までの範囲で反応を行うことができ、より好ましくは１０〜１５０℃の範囲であり、より好ましくは２０〜１３０℃の範囲である。
【００６０】
反応時間は、反応温度により変化するため一概に決定できないが、例えば、反応温度が８０℃の場合、２４時間以上、１１０℃の場合１２時間以上行えば充分である。
【００６１】
本反応は、触媒としてルイス酸の様な酸触媒を加えて反応を行うこともできる。
【００６２】
酸触媒としては、ジメチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリド、メチルアルミニウムジクロリド、エチルアルミニウムジクロリド及び塩化アルミニウム等のアルミニウム系触媒及び三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体等のホウ素系触媒等が挙げられ、好ましくは、ホウ素系触媒が挙げられ、より好ましくは、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。
【００６３】
酸触媒を使用する際の使用量は、副反応を引き起こさない量であれば特に限定されないが、通常、ホスホノアクロレイン誘導体（１）に対して０．１〜５モル等量の範囲で使用することができ、好ましくは０．５〜３モル等量の範囲であり、より好ましくは０．８〜２モル当量の範囲である。
【００６４】
式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（４）で表されるアセチレン化合物を反応させることにより、式（５）及び／又は式（３'）で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体を製造する場合、式（５）と式（３'）で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の生成比率が問題となる。
【００６５】
この比率は、式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体の置換基R¹及びR²の種類により変化し、例えばR¹及びR²がともに水素原子（即ち、（１−ａ））の場合、式（５）で表されるホスホノアクロレイン誘導体の生成が有利となり、水素以外の置換基の場合、置換基が大きくなると、式（５）の生成が抑えられ、式（３'）の生成比が増える傾向がみられる。
【００６６】
次に、式（６）で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法について説明する。
【００６７】
式（６）で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法を反応式２に示した。
反応式２
【００６８】
【化２４】

【００６９】
（式中、R¹、R²、R^1'、R^2'、R³及びR^3'は、前記と同じ意味を表す。）
即ち、式（６）で表される三環性のホスホノジヒドロピラン誘導体は、ホスホノアクロレイン誘導体（１'）とオレフィン化合物（９）を反応させることにより製造することができる。
【００７０】
反応条件は、前記した、式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（２）で表されるオレフィン化合物の反応条件と同様の条件で反応することができる。
【００７１】
上記の反応の原料であるオレフィン化合物（９）は反応式３に示す方法により製造することができる。
反応式３
【００７２】
【化２５】

【００７３】
即ち、オレフィン化合物（９）は、ホスホノアクロレイン誘導体（１）とアセチレン化合物（４'−ａ）を反応させて、ホスホノジヒドロピラン誘導体（５'−ａ）とした後、室温下でmCPBA（メタクロロ過安息香酸）を反応させ、その後加熱することにより、製造することができる。
【００７４】
反応終了後は、適当な溶媒により抽出し、溶媒を減圧濃縮して、目的とするホスホノジヒドロピラン誘導体を単離する事が出来る。
【００７５】
必要により、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製すれば、高純度のホスホノジヒドロピラン誘導体を単離する事が出来る。
【００７６】
本反応で得られるホスホノアクロレイン誘導体は、合成化学の分野で極めて有用なビルディングブロックとして活用できる。
【００７７】
又、式（６）で表される三環性のホスホノジヒドロピラン誘導体は、従来にないイオノファーとしての物性が期待される。
【００７８】
【実施例】
以下、本発明について、実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
【００７９】
尚、「ＩＲ」、「ＮＭＲ」及び「ＭＳ」の各記号は、それぞれ「赤外線吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペクトル」及び「質量分析スペクトル」を表す。
【００８０】
参考例１ ジエチル（Ｅ）−１−エトキシ−３−メトキシ−１−プロペン−２−イル−ホスホン酸エステル（１０）の合成
【００８１】
【化２６】

【００８２】
アルゴン雰囲気下、ジエチル（Ｅ）−２−エトキシ−ビニルホスホン酸エステル（1503mg, 7.2mmol）のテトラヒドロフラン溶液（3ml）に、-78℃でリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（18ml,8.7mmol）を加え、同温で１時間撹拌した。引き続いてメトキシメチルクロリド（871mg, 10.8mmol）のテトラヒドロフラン溶液を加え、同温で４時間撹拌した後にリン酸緩衝液（PH=7）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝2/1）によって分離精製することで標題化合物を得た。
収量 1300mｇ収率 71％
IR (neat) : 2983, 1633, 1213, 1093, 1025 cm^-1
1H NMR(400.13 MHz, CDCl₃)
δ1.32 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.32 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.32 (3H, s), 4.02-4.10 (8H, m), 7.19 (1H, d, J_P-C=10.4 Hz)
¹³C NMR(125.65 MHz, CDCl₃)
δ：15.22, 16.20 (³J_P-C =7.1Hz), 57.80, 61.40 (²J_P-C=4.1 Hz), 64.07 (²J_{P -C}=5.2 Hz),100.66 (¹J_P-C=193.2 Hz), 162.44 (²J_P-C=27.9Hz)
HRMS ((M+H)⁺) calcd for C10H21O5P 252.1127, found 252.1109
【００８３】
実施例１ ジエチル １−ホルミルビニルホスホン酸エステル（１１）の合成
（酸としてトリフルオロ酢酸を用いる（１１）の製造法）
【００８４】
【化２７】

【００８５】
化合物（１０）（60mg, 0.24mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（1.0ml）に水を数滴加え、３時間室温で攪拌した。そののち、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。引き続き、減圧下溶媒を留去し、標題化合物を得た。
収量 45.7ｍｇ収率 100％
IR(neat) : 2989, 1702, 1635, 1216, 1162, 1025 cm^-1
1H NMR(500.00 MHz, C₆D₆)
δ：1.55(6H, t, J=7.0 Hz), 4.34-4.43(4H, m), 7.10(1H, d, ²J_P-C=43.1 Hz), 7.41(1H, d, ²J_P-C=20.1 Hz), 9.82(1H, d, ²J_P-C=21.1 Hz)
¹³C NMR(125.65 MHz, C₆D₆)
δ：16.54(³J_P-C=6.3 Hz), 63.54(²J_P-C=6.25 Hz), 140.61(J_P-C=179.8 Hz), 148.03, 188.54(²J_P-C=10.3 Hz)
【００８６】
実施例２ ジエチル １−ホルミルビニルホスホン酸エステル（１１）の合成
（酸としてNafion NR-50を用いる（１１）の製造法）
化合物（１０）（130mg, 0.515mmol）の塩化メチレン溶液（2.5ml）に水（18.0mg, 1.01mmol）及びNafion NR-50(670mg, 4.13mmol)を加え、24時間室温で攪拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、ろ過した。引き続き、減圧下溶媒を留去し、標題化合物を得た。
収量 97.7ｍｇ収率 99％
【００８７】
実施例３ ジエチル １−ホルミルビニルホスホン酸エステル（１１）の合成
（酸としてAMBERLYST-15を用いる（１１）の製造法）
Nafion NR-50の代わりにAMBERLYST-15(670mg)を用いたこと及び１２時間室温で攪拌した以外は、実施例２と同様に反応を行うことにより、標題化合物を得た。
収量 99.0ｍｇ収率 100％
【００８８】
実施例４ 化合物（１２）の合成
【００８９】
【化２８】

【００９０】
アルゴン雰囲気下、化合物（１１）(49.18mg, 0.256mmol)を１，２−ジクロロエタン（2.5ml）に溶解し、フェニルビニルスルフィド（0.040mL, 0.307mmol）を加え、３時間加熱還流した。これを冷却後、減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム混合溶媒（1/2））により精製することで、標題化合物を得た。
収量 75.4ｍｇ 収率90%
IR (neat) : 3336 2977 2935 1625 1457 1234 1149 1024 cm^-1
1H NMR( 400.13MHz, CDCl₃)
δ：1.31-1.35(3H,t,J=6.9Hz),1.33-1.37(3H,t,J=7.0Hz),2.14-2.30(4H,m),4.03-4.13(4H,m), 5.56-5.58(1H,t,J =4.3Hz),7.10-7.13(1H,d, J=10.8Hz ),7.30-7.35(3H,m),7.50-7.52(2H,m)
¹³C NMR( MHz, CDCl₃)
δ：16.7(d,²J_P-C=6.3Hz),17.29(d,³J_P-C=6.5Hz),26.40(d,²J_P-C=10.1Hz),
62.52(d,³J_P-C=6.1Hz) , 62.57(d,³J_P-C=6.4Hz),98.99(d,¹J_P-C=202.3Hz ),127.95, 129.05, 132.19, 132.74, 153.79(d, ¹J_P-C=25.6Hz)
MS ((M+H)⁺) calcd for 328.09, found 328
【００９１】
実施例５〜７
実施例４と同様にして反応を行った結果を下表に示した。尚、溶媒は全て１，２−ジクロロエタンを用いた。
表１
【００９２】
【表１】

【００９３】
実施例５で得られた化合物の機器データ
IR (neat) : 3450 2933 2868 1631 1442 1243 1024 cm^-1
1H NMR( 400.13MHz, CDCl₃)
δ：1.24-1.27(6H,t,J=6.7Hz),1.52-1.63(4H,m),1.92-1.94(1H,m),2.02-2.03(1H,m),2.28-2.32(1H,m),3.62-3.64(1H,m),3.78-3.80(1H,m),3.95-4.03(4H,m),5.15-5.16(1H,d,J=2.6Hz), 7.03-7.06(1H,dd,J=1.6, 10.6 Hz)
¹³C NMR( 125.65MHz, CDCl₃)
δ：16.25(d,³J_P-C=7.3Hz), 23.30, 23.99, 24.91(d,²J_P-C=5.7Hz),30.91(d,³J_P-C=9.3Hz),61.48 (d,²J_P-C=5.2 Hz),61.81(d, ²J_P-C=36.2Hz), 96.51-98.10(d, ¹J_P-C=199.5Hz),98.1, 153.18(d, ²J_P-C=22.7Hz),
MS ((M+H)⁺) calcd for 276.11, found 276
【００９４】
実施例６で得られた化合物の機器データ
IR (neat) : 3448 2979 2931 1629 1240 1024 962 cm^-1
1H NMR( 500.00MHz, CDCl₃)
δ：1.20-1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.31-1.34(6H,t,J=6.5Hz),1.77-1.84(1H,m),1.90-1.95(1H,m),2.05-2.12(1H,m),2.20-2.27(1H,m),3.59-3.64(1H,m),3.82-3.87(1H,m),4.03-4.08(4H,m),5.10-5.11(1H,t,J=2.4Hz),7.06-7.08(1H,d,J=8.0Hz)
¹³C NMR( 125.65MHz, CDCl₃)
δ：14.54, 15.30(d,³J_P-C=6.3Hz),15.73(d,³J_P-C=8.3Hz), 15.80 (d,³J_P-C=8.3Hz) 25.32(d,²J_P-C=10.3Hz),60.95(d,²J_P-C=4.2Hz), 61.00(d,²J_P-C=4.2Hz), 63.63, 96.70, 99.09(d,¹J_P-C=198.4Hz),152.01(d,²J_P-C=24.8Hz)
【００９５】
実施例７で得られた化合物の機器データ
IR (neat) : 3467 2981 2929 1625 1245 1162 1025 cm^-1
1H NMR( 500.00MHz, CDCl₃)
δ：1.23-1.26 (3H,t , J=7.0 Hz), 1.26-1.29(3H,t , J=7.0Hz), 1.83-1.91(1H, m), 2.05-2.15(2H,m),2.21-2.26(1H,m),3.95-4.06(4H,m),4.85-4.88
(1H,dd,J=2.5,10.5Hz), 7.25-7.32(6H,m)
¹³C NMR(125.65 MHz, CDCl₃)
δ：16.32(d,³J_P-C =6.3Hz), 16.36 (d,³J_P-C= 6.2Hz), 19.80(d,²J_P-C= 6.3Hz), 28.86(²J_P-C= 10.3Hz), 61.40 (d,²J_P-C= 6.3Hz), 77.82, 98.80(d,¹J_P-C=198.4Hz), 125.73, 128.08, 128.53, 140.22, 155.37 (d,²J_P-C=24.9Hz)
【００９６】
実施例８ 化合物（１４）の合成
【００９７】
【化２９】

【００９８】
化合物（１３）(68.0 mg, 0.25 mmol)（R.Kouno;T.Minami.,J.Org.Chem.2000,65,4326に記載の方法に従って製造した。）を１，２−ジクロロエタン(2.5 ml)に溶解し、フェニルビニルスルフィド(0.040 ml, 0.325 mmol)及び、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（BF₃・Et₂O）(0.041 ml, 0.325 mmol)を０℃にて添加した後、２時間加熱還流した。リン酸緩衝液(PH=7)を加えて反応を停止した後、有機層を塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ別後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒：AcOEt : CHCl₃ = 1 : 2)にて精製を行い、表題化合物(71.4mg, 0.177mmol, 70 %)を得た。
【００９９】
実施例９〜１０
実施例８と同様にして反応を行った結果を下表に示した。尚、溶媒は全て１，２−ジクロロエタンを用い、触媒としては、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を用いた。
表２
【０１００】
【表２】

【０１０１】
実施例１１ 化合物（１５）の合成
【０１０２】
【化３０】

【０１０３】
アルゴン雰囲気下、化合物（１１）(1.0g, 5.2mmol)を１，２−ジクロロエタン（5ml）に溶解し、フェニルアセチレン（0.636g, 6.24mmol）を１，２−ジクロロエタン（5ml）に溶解後加え、５時間加熱還流した。これを冷却後、減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール混合溶媒（15/1））により精製することで、標題化合物を得た。
収量 0.85ｇ 収率67%
¹H NMR(400.13 MHz, CDCl₃)
δ：1.25 (6H, m, J=7.0 Hz), 1.32 (6H, t, J=7.1Hz), 2.12 (4H, s), 2.69 (1H, m), 4.03-4.09 (8H, m), 7.16 (2H, d, J_P-C=10.5 Hz), 7.39-7.44(5H, m, )
【０１０４】
実施例１２ 化合物（１６）の合成
【０１０５】
【化３１】

【０１０６】
化合物（１３）(69.3mg, 0.258mmol)を１，２−ジクロロエタン(2.5ml)に溶解し、フェニルアセチレン(0.034 ml, 0.310mmol)及び、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（BF₃・Et₂O）(0.042ml, 0.335 mmol)を０℃にて添加した。反応溶液を加熱還流し、原料の消失を確認した後、リン酸緩衝液(PH=7)で反応を停止した。有機層を塩化メチレンで抽出し、油層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ別後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒：AcOEt : CHCl₃ = 1 : 2)にて精製を行い、表題化合物(41.5mg, 0.112mmol, 43%)を得た。
【０１０７】
実施例１３ 化合物（１７）の合成
【０１０８】
【化３２】

【０１０９】
アルゴン雰囲気下、化合物（１１）(46.2mg, 0.240mmol)を１，２−ジクロロエタン（2.5ml）に溶解し、１−メチルチオ−２−トリメチルシリルアセチレン（41.1mg, 0.290mmol）を加え、４時間加熱還流した。これを冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール混合溶媒（15/1））により精製することで、標題化合物を得た。
収量 46.8mｇ 収率85%
IR (neat) : 3469 2983 2931 1641 1243 1022 cm^-1
1H NMR( 400.13MHz, CDCl₃)
δ：1.31-1.35(6H,t,J=7.0Hz),1.32-1.35(6H,t,J=7.0Hz),2.04-2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.38-2.43(3H,m),4.02-4.13(8H,m),6.93-6.95(2H,d,J=10.6Hz)
¹³C NMR(100.62 MHz, CDCl₃)
δ：9.91, 16.23(d,³J_P-C=6.2Hz), 23.82, 31.21(d,²J_P-C=9.9Hz),31.31(d,²J_P-C=9.9Hz),61.78(d,²J_P-C=5.1Hz),61.63(d,²J_P-C=5.1Hz),99.9(d,¹J_P-C=197.6Hz),107.64,149.471(d,²J_P-C=24.8Hz)
MS ((M+H)⁺) calcd for 456.11, found 456
【０１１０】
参考例２ 化合物（１８）の合成
【０１１１】
【化３３】

【０１１２】
アルゴン雰囲気下、化合物（１７）(2.017g, 4.42mmol)を１，２−ジクロロエタン（10ml）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（0.915g, 5.30mmol）を１，２−ジクロロエタン（5ml）に溶解後加え、2時間撹拌し、反応液に飽和Na₂S₂O₃ 150mlと飽和NaHCO₃ 150mlを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、安息香酸を除去後、生成スルホキシド（1.62ｇ、90％）をトルエン中で加熱することにより、標題化合物を得た。
収量 1.47ｇ 収率81%
¹H NMR( 400.13MHz, CDCl₃)
δ：1.27-1.30(6H,d,J=7.1Hz),1.33-1.37(6H,t,J=7.0Hz),2.67-2.68(4H,d,J=3.4Hz),4.05-4.17(8H,m),6.94-6.96(2H,d,J=10.8)
¹³C NMR( 100.62MHz, CDCl₃)
δ：16.21(d,³J_P-C=6.7Hz),23.95(d,²J_P-C=7.3Hz),61.89(d,²J_P-C=5.5Hz),62.05(d, ²J_P-C=22.4Hz)79.25(t,³J_P-C=12.1Hz),101.42(d,¹J_P-C=194.7Hz),146.60, 149.18(d,²J_P-C=26.3Hz)
【０１１３】
実施例１４ 化合物（１９）の合成
【０１１４】
【化３４】

【０１１５】
アルゴン雰囲気下、化合物（１８）(1.62g, 3.97mmol)をトルエン（5ml）に溶解し、化合物（１１）（2.287g, 11.9mmol）をトルエン（5ml）に溶解後加え、１2時間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール混合溶媒（15/1））により精製することで、標題化合物を得た。
収量 1.36ｇ 収率57%
IR (neat) : 3467 2983 2913 1637 1238 1124 1037 cm^-1
1H NMR( 400.13MHz, CDCl₃)
δ：1.33-1.36(9H,t,J=7.0Hz),1.34-1.37(9H,t,J=7.0Hz),2.02-2.09(3H,m),2.40-2.45(3H,dd,J=2.0,17.4Hz ),4.08-4.16(12H,m),6.87-6.90(3H,dd,J=1.7, 10.8Hz)
¹³C NMR( MHz, CDCl₃)
δ：16.24(d,³J_P-C=6.1Hz),16.33(d,³J_P-C=6.2Hz),28.67(d,³J_P-C=101.7Hz),28.93(d,²J_P-C=5.7Hz),62.11(d,²J_P-C=5.1Hz),62.18(d,²J_P-C=4.5Hz)100.45(d,¹J_P-C=198.9Hz),110.57,147.92(d,²J_P-C=24.8Hz),
MS ((M+H)⁺) calcd for 600.17 , found 601
【０１１６】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医・農薬及びその中間体として有用なホスホノジヒドロピラン誘導体を、効率よく製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing phosphonodihydropyran derivatives useful as intermediates for various fine chemical derivatives including physiologically active substances such as medicines and agricultural chemicals, and phosphonoacrolein derivatives useful as raw materials for their synthesis.
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
Conventionally, as a method for producing a phosphonodihydropyran derivative, a method in which a corresponding α-acyl vinyl phosphonate and an olefin are reacted in the presence of a Lewis acid is known (J. Org. Chem., 48, (21)). 3685 (1983)).
[0003]
However, in the method of producing from the above α-acyl vinyl phosphonate, a side reaction occurs, and it is difficult to produce the desired phosphonodihydropyran derivative in a high yield. Therefore, a more efficient production method is required. It was.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies on the production method of the phosphonodihydropyran derivative, the present inventor has found that the phosphonoacrolein derivative is useful as a raw material for the synthesis of the phosphonodihydropyran derivative. The inventors have found that a dihydropyran derivative can be produced, and have completed the present invention. That is, the present invention relates to the formula (1)
[0005]
Embedded image

[0006]
[Where R¹And R²Each independently represents a hydrogen atom, C_1-6An alkyl group (the alkyl group is C_6-10It may be optionally substituted with an aromatic group. ) Or C_6-10Means aromatic group, R^ThreeC_1-4An alkyl group is meant. A phosphonoacrolein derivative represented by formula (2):
[0007]
Embedded image

[0008]
[Where R^Four, R^Five, R⁶And R⁷Each independently represents a hydrogen atom, C_1-6An alkyl group (the alkyl group is C_6-10It may be optionally substituted with an aromatic group. ), C_1-4Alkoxy group, C_1-6Alkylthio group, arylthio group or C_6-10Means an aromatic group, but R^Four, R^Five, R⁶And R⁷Out of R^FourAnd R⁶And / or R^FiveAnd R⁷Together -X-CR^TenR¹¹-CR¹²R¹³-CR¹⁴R¹⁵− {Where R^Ten, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴And R¹⁵Each independently represents a hydrogen atom, C_1-6An alkyl group or PO (OR¹⁶)₂(Where R¹⁶C_1-4An alkyl group is meant. ) Means R^TenAnd R¹²Together may mean a single bond. X is an oxygen atom, a sulfur atom or CR¹⁷R¹⁸(Where R¹⁷And R¹⁸Each independently represents a hydrogen atom or C_1-6An alkyl group is meant. ). } May mean. And an olefin compound represented by the formula (3)
[0009]
Embedded image

[0010]
[Where R¹, R², R^Three, R^Four, R^Five, R⁶And R⁷Represents the same meaning as described above. And a phosphonodihydropyran derivative represented by formula (1):
[0011]
Embedded image

[0012]
[Where R¹, R²And R^ThreeRepresents the same meaning as described above. A phosphonoacrolein derivative represented by formula (4):
[0013]
Embedded image

[0014]
[Where R⁸And R⁹Each independently represents a hydrogen atom, C_1-6An alkyl group (the alkyl group is C_6-10It may be optionally substituted with an aromatic group. ), C_1-4Alkoxy group, C_1-6Alkylthio group, arylthio group or C_6-10An aromatic group is meant. An acetylene compound represented by the formula (5) and / or the formula (3 ′):
[0015]
Embedded image

[0016]
[Where R¹, R², R^Three, R⁸And R⁹Represents the same meaning as described above. And a phosphonodihydropyran derivative represented by formula (1):
[0017]
Embedded image

[0018]
[Where R¹, R²And R^ThreeRepresents the same meaning as described above. A phosphonoacrolein derivative represented by formula (4 ′)
[0019]
Embedded image

[0020]
[Where R⁸Represents the same meaning as above, R^{9 '}SiR¹⁹R²⁰R^{twenty one}(Where R¹⁹, R²⁰And R^{twenty one}Are each independently C_1-6An alkyl group or a phenyl group is meant. ). An acetylene compound represented by the formula (5 ′)
[0021]
Embedded image

[0022]
[Where R¹, R², R^ThreeAnd R⁸Represents the same meaning as described above. And a phosphonodihydropyran derivative represented by formula (6):
[0023]
Embedded image

[0024]
[Where R¹, R²And R^ThreeRepresents the same meaning as above, R^{1 '}And R^{2 '}Each independently represents a hydrogen atom, C_1-6An alkyl group (the alkyl group is C_6-10It may be optionally substituted with an aromatic group. ) Or C_6-10Means aromatic group, R^{3 '}C_1-4An alkyl group is meant. A phosphonodihydropyran derivative represented by formula (1-a):
[0025]
Embedded image

[0026]
[Where R^ThreeC_1-4An alkyl group is meant. ] It is related with the phosphono acrolein derivative represented by this.
[0027]
The phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1-a) has not been synthesized so far.
[0028]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
[0029]
In the present invention, “n” means normal, “i” means iso, “s” means secondary, “t” means tertiary, and “c” means cyclo.
[0030]
First, the substituent R¹, R², R^{1 '}, R^{2 '}, R^Three, R^{3 '}, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R^{9 '}The words and phrases in each substituent will be described.
[0031]
C_1-6The alkyl group may be linear, branched or cyclic, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, c- Butyl, n-pentyl, i-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, c-pentyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3 , 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and c-hexyl Can be mentioned.
[0032]
C_1-4The alkoxy group may be linear, branched or cyclic, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, c-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t- Examples include butoxy and c-butoxy.
[0033]
C_1-4The alkyl group may be linear or branched, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, s-butyl and t-butyl.
[0034]
C_1-6The alkylthio group may be linear, branched or cyclic, for example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, c-propylthio group, n-butylthio group, s-butylthio group T-butylthio group, c-butylthio group, n-pentylthio group, i-pentylthio group, 2-methylbutylthio group, neopentylthio group, 1-ethylpropylthio group, c-pentylthio group, n-hexylthio group, 4-methylpentylthio group, 3-methylpentylthio group, 2-methylpentylthio group, 1-methylpentylthio group, 3,3-dimethylbutylthio group, 2,2-dimethylbutylthio group, 1,1- Examples thereof include dimethylbutylthio group, 1,2-dimethylbutylthio group, 1,3-dimethylbutylthio group, 2,3-dimethylbutylthio group, 2-ethylbutylthio group, and c-hexylthio group.
[0035]
Examples of the arylthio group include phenylthio group, 1-indenylthio group, 2-indenylthio group, 3-indenylthio group, 4-indenylthio group, 5-indenylthio group, 6-indenylthio group, 7-indenylthio group, 1-naphthylthio group, 2 -Naphtylthio group, 1-tetrahydronaphthylthio group, 2-tetrahydronaphthylthio group, 5-tetrahydronaphthylthio group, 6-tetrahydronaphthylthio group and the like.
[0036]
C_6-10Examples of the aromatic group include a phenyl group, 1-indenyl group, 2-indenyl group, 3-indenyl group, 4-indenyl group, 5-indenyl group, 6-indenyl group, 7-indenyl group, 1-naphthyl group, Examples include 2-naphthyl group, 1-tetrahydronaphthyl group, 2-tetrahydronaphthyl group, 5-tetrahydronaphthyl group, 6-tetrahydronaphthyl group and the like.
[0037]
Then R¹, R², R^{1 '}, R^{2 '}, R^Three, R^{3 '}, R^Four, R^Five, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹And R^{9 '}Specific examples of each substituent will be described.
[0038]
R¹, R², R^{1 '}And R^{2 '}Specific examples of are independently hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, n-pentyl, i- Pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, c-pentyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, benzyl group, phenethyl group, c-hexyl, phenyl group, 1-indenyl group, 2-indenyl group, 3-indenyl group, 4-indenyl group, 5-indenyl group, 6-indenyl group, 7-indenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 1-tetrahydronaphthyl group 2-tetrahydronaphthyl group, 5-tetrahydro Fuchiru group and 6-tetrahydronaphthyl group and the like, preferably, a hydrogen atom and phenyl group.
[0039]
R^ThreeAnd R^{3 '}Specific examples of these include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, s-butyl and t-butyl, preferably methyl, ethyl, n-propyl and n -Butyl is mentioned, More preferably, methyl and ethyl are mentioned.
[0040]
R^Four, R^Five, R⁶And R⁷Specific examples of are independently hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, n-pentyl, i- Pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, c-pentyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, c-hexyl, benzyl, phenethyl, methoxy, ethoxy , N-propoxy, i-propoxy, c-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, c-butoxy, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, c -Propylthio group, n-butylthio group s-butylthio group, t-butylthio group, c-butylthio group, n-pentylthio group, i-pentylthio group, 2-methylbutylthio group, neopentylthio group, 1-ethylpropylthio group, c-pentylthio group, n -Hexylthio group, 4-methylpentylthio group, 3-methylpentylthio group, 2-methylpentylthio group, 1-methylpentylthio group, 3,3-dimethylbutylthio group, 2,2-dimethylbutylthio group, 1,1-dimethylbutylthio group, 1,2-dimethylbutylthio group, 1,3-dimethylbutylthio group, 2,3-dimethylbutylthio group, 2-ethylbutylthio group, c-hexylthio group, phenylthio group 1-indenylthio group, 2-indenylthio group, 3-indenylthio group, 4-indenylthio group, 5-indenylthio group, 6-indenylthio group, 7-indenylthio group, 1-naphthylthio group, 2-naphthylthio group, 1-tetrahydronaphthyl Thio group, 2-tetrahydronaphthylthio group, 5-tetrahydronaphthylthio group, 6-tetrahydronaphthylthio group, phenyl group, 1-indenyl group, 2-indenyl group, 3-indenyl group, 4-indenyl group, 5-indenyl group Group, 6-indenyl group, 7-indenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 1-tetrahydronaphthyl group, 2-tetrahydronaphthyl group, 5-tetrahydronaphthyl group and 6-tetrahydronaphthyl group. , R^Four, R^Five, R⁶And R⁷Out of R^FourAnd R⁶And / or R^FiveAnd R⁷Together -O-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-CH = CH-CH₂-, -O-CH = C (PO (OCH_Three)₂) -CH₂-, -O-CH = C (PO (OCH₂CH_Three)₂) -CH₂-, -S-CH₂-CH₂-CH₂-, -S-CH = CH-CH₂-, -S-CH = C (PO (OCH_Three)₂) -CH₂-, -S-CH = C (PO (OCH₂CH_Three)₂) -CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH = CH-CH₂-, -CH₂-CH = C (PO (OCH_Three)₂) -CH₂-And-CH₂-CH = C (PO (OCH₂CH_Three)₂) -CH₂-Etc.^Four, R^Five, R⁶And R⁷As hydrogen atom, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio group, ethylthio group, phenylthio group, phenyl group, R^FourAnd R⁶And / or R^FiveAnd R⁷Together -O-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-CH = C (PO (OCH_Three)₂) -CH₂-And-O-CH = C (PO (OCH₂CH_Three)₂) -CH₂-More preferably, ethoxy, phenylthio group, phenyl group, R^FourAnd R⁶And / or R^FiveAnd R⁷Together -O-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-CH = C (PO (OCH_Three)₂) -CH₂-And-O-CH = C (PO (OCH₂CH_Three)₂) -CH₂-
[0041]
R⁸And R⁹Specific examples of are independently hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, n-pentyl, i- Pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, c-pentyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, c-hexyl, benzyl, phenethyl, methoxy, ethoxy , N-propoxy, i-propoxy, c-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, c-butoxy, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, c -Propylthio group, n-butylthio group s-butylthio group, t-butylthio group, c-butylthio group, n-pentylthio group, i-pentylthio group, 2-methylbutylthio group, neopentylthio group, 1-ethylpropylthio group, c-pentylthio group, n -Hexylthio group, 4-methylpentylthio group, 3-methylpentylthio group, 2-methylpentylthio group, 1-methylpentylthio group, 3,3-dimethylbutylthio group, 2,2-dimethylbutylthio group, 1,1-dimethylbutylthio group, 1,2-dimethylbutylthio group, 1,3-dimethylbutylthio group, 2,3-dimethylbutylthio group, 2-ethylbutylthio group, c-hexylthio group, phenylthio group 1-indenylthio group, 2-indenylthio group, 3-indenylthio group, 4-indenylthio group, 5-indenylthio group, 6-indenylthio group, 7-indenylthio group, 1-naphthylthio group, 2-naphthylthio group, 1-tetrahydronaphthyl Thio group, 2-tetrahydronaphthylthio group, 5-tetrahydronaphthylthio group, 6-tetrahydronaphthylthio group, phenyl group, 1-indenyl group, 2-indenyl group, 3-indenyl group, 4-indenyl group, 5-indenyl group Group, 6-indenyl group, 7-indenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 1-tetrahydronaphthyl group, 2-tetrahydronaphthyl group, 5-tetrahydronaphthyl group and 6-tetrahydronaphthyl, and the like are preferable. Includes a hydrogen atom, a methylthio group, an ethylthio group, a phenylthio group, and a phenyl group.
[0042]
R^{9 '}Specific examples of the trimethylsilyl group, dimethylethylsilyl group, triethylcytyl group, tri-i-propylsilyl group, tri-n-butylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group and t-butyldiphenylsilyl group Preferably, a trimethylsilyl group is mentioned.
[0043]
Preferred phosphonoacrolein derivative represented by formula (1) for use in the production of a phosphonodihydropyran derivative (formula (3), formula (5) and / or formula (3 ′), formula (5 ′)) The following can be mentioned.
1) R¹And R²A phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1), wherein is a hydrogen atom.
2) R¹Is a hydrogen atom and R²A phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1) wherein is a phenyl group.
[0044]
Preferred examples of the phosphonoacrolein derivative represented by the formula (6) include the following.
1) R¹, R², R^{1 '}And R^{2 '}A phosphonoacrolein derivative represented by the formula (6), wherein is a hydrogen atom.
[0045]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Next, a specific method for the reaction will be described.
[0046]
Among the phosphonoacrolein derivatives represented by the formula (1), R¹And R²(1-a) in which is a hydrogen atom can be produced by the method shown in the following reaction scheme 1.
Reaction formula 1
[0047]
Embedded image

[0048]
(Where R^ThreeIs the same as above. )
That is, by reacting the phosphonoolefin derivative represented by the formula (7) with MOMCl (methoxymethyl chloride) in the presence of a base such as LDA (lithium diisopropylamide), the methoxymethylphosphonoolefin derivative (8) is obtained. By obtaining this and reacting it in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, a phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1-a) can be produced.
[0049]
Among the phosphonoacrolein derivatives represented by the formula (1), R¹And R²Phosphonoacrolein derivatives other than (1-a) in which is hydrogen atom are R. Kouno; T. Minami., J. Org. Chem. 2000, 65, 4326., Savignac, P. et al Tetrahedron 1985, 41. , 427-433. And Collignon, N. et al Synthesis 1995, 1401-1404.
[0050]
Next, a method for producing a phosphonodihydropyran derivative will be described.
[0051]
By reacting the phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1) with the olefin compound represented by the formula (2), a phosphonodihydropyran derivative represented by the formula (3) can be produced, Further, by reacting the acetylene compound represented by the formula (4) instead of the olefin compound represented by the formula (2), the phosphono compound represented by the formula (5) and / or the formula (3 ′) is represented. A dihydropyran derivative can be produced, and a phosphonodihydropyran derivative represented by the formula (5 ′) can be produced by reacting an acetylene compound represented by the formula (4 ′).
[0052]
Examples of the olefin compound include alkylethylene, alkoxyethylene, alkylthioethylene, ethylene having an aromatic ring group, and the like, and specific examples include ethoxyethylene, styrene, phenyl vinyl sulfide, dihydropyran, dihydropyranopyran, and the like.
[0053]
Examples of the acetylene compound include alkylacetylene, alkoxyacetylene, alkylthioacetylene, and acetylene having an aromatic ring group. Specific examples include phenylacetylene and 1-methylthio-2-trimethylsilylacetylene.
[0054]
The amount of the olefin compound used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and does not cause a side reaction, but usually 0.1 to 10 mole equivalents relative to the phosphonoacrolein derivative (1). It can be used in a range, preferably in the range of 0.2 to 7 molar equivalents, more preferably in the range of 0.3 to 5 molar equivalents.
[0055]
The amount of the acetylene compound to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and does not cause a side reaction, but is usually 0.1 to 5 mol equivalent to the phosphonoacrolein derivative (1). It can be used in a range, preferably in the range of 0.1 to 3.5 molar equivalents, more preferably in the range of 0.2 to 2.5 molar equivalents.
[0056]
Although this reaction can be carried out without a solvent, it is usually preferable to use a reaction solvent.
[0057]
As a usage-amount at the time of using a reaction solvent, it can be normally used 1 to 200 weight times with respect to a phosphono acrolein derivative (1), Preferably, it is the range of 3 to 100 weight times.
[0058]
The type of reaction solvent is not particularly limited as long as it is a solvent that does not participate in the reaction,
For example, halogen solvents such as 1,1-dichloroethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran, aromatic carbon solvents such as benzene, toluene and xylene, hexane, heptane, Aliphatic carbon-based solvents such as octane and the like, preferably halogen-based solvents, ether-based solvents and aromatic carbon-based solvents, more preferably 1,1-dichloroethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, Examples include benzene, toluene, and xylene.
[0059]
As reaction temperature, it can react in the range from 0 degreeC to the boiling point of a solvent, More preferably, it is the range of 10-150 degreeC, More preferably, it is the range of 20-130 degreeC.
[0060]
Since the reaction time varies depending on the reaction temperature, it cannot be determined unconditionally. For example, when the reaction temperature is 80 ° C., it is sufficient to perform the reaction for 24 hours or longer, and at 110 ° C. for 12 hours or longer.
[0061]
This reaction can also be performed by adding an acid catalyst such as Lewis acid as a catalyst.
[0062]
Examples of the acid catalyst include aluminum catalysts such as dimethylaluminum chloride, diethylaluminum chloride, methylaluminum dichloride, ethylaluminum dichloride and aluminum chloride, and boron-based catalysts such as boron trifluoride-diethyl ether complex. A boron type catalyst is mentioned, More preferably, a boron trifluoride-diethyl ether complex etc. are mentioned.
[0063]
The amount of the acid catalyst used is not particularly limited as long as it does not cause a side reaction, but it is usually used in the range of 0.1 to 5 molar equivalents relative to the phosphonoacrolein derivative (1). Preferably in the range of 0.5 to 3 molar equivalents, more preferably in the range of 0.8 to 2 molar equivalents.
[0064]
By reacting the phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1) with the acetylene compound represented by the formula (4), the phosphonodihydropyran represented by the formula (5) and / or the formula (3 ′) When producing the derivative, the production ratio of the phosphonodihydropyran derivative represented by the formula (5) and the formula (3 ′) becomes a problem.
[0065]
This ratio depends on the substituent R of the phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1)¹And R²For example, R¹And R²Is a hydrogen atom (that is, (1-a)), it is advantageous to produce a phosphonoacrolein derivative represented by the formula (5). In the case of a substituent other than hydrogen, if the substituent is large, the formula ( The production | generation of 5) is suppressed and the tendency for the production | generation ratio of Formula (3 ') to increase is seen.
[0066]
Next, the manufacturing method of the phosphonodihydropyran derivative represented by Formula (6) is demonstrated.
[0067]
The production method of the phosphonodihydropyran derivative represented by the formula (6) is shown in the reaction formula 2.
Reaction formula 2
[0068]
Embedded image

[0069]
(Where R¹, R², R^{1 '}, R^{2 '}, R^ThreeAnd R^{3 '}Represents the same meaning as described above. )
That is, the tricyclic phosphonodihydropyran derivative represented by the formula (6) can be produced by reacting the phosphonoacrolein derivative (1 ′) with the olefin compound (9).
[0070]
The reaction conditions can be reacted under the same conditions as those described above for the phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1) and the olefin compound represented by the formula (2).
[0071]
The olefin compound (9) which is a raw material for the above reaction can be produced by the method shown in Reaction Scheme 3.
Reaction formula 3
[0072]
Embedded image

[0073]
That is, the olefin compound (9) is prepared by reacting the phosphonoacrolein derivative (1) with the acetylene compound (4′-a) to form a phosphonodihydropyran derivative (5′-a), and then reacting with mCPBA ( It can be produced by reacting (metachloroperbenzoic acid) and then heating.
[0074]
After completion of the reaction, the desired phosphonodihydropyran derivative can be isolated by extracting with a suitable solvent and concentrating the solvent under reduced pressure.
[0075]
If necessary, a high-purity phosphonodihydropyran derivative can be isolated by purification by distillation, silica gel column chromatography, or the like.
[0076]
The phosphonoacrolein derivative obtained by this reaction can be utilized as a very useful building block in the field of synthetic chemistry.
[0077]
In addition, the tricyclic phosphonodihydropyran derivative represented by the formula (6) is expected to have unprecedented physical properties as an ionophore.
[0078]
【Example】
Hereinafter, although an example is given and the present invention is explained in full detail, the present invention is not limited to these examples at all.
[0079]
The symbols “IR”, “NMR” and “MS” represent “infrared absorption spectrum”, “nuclear magnetic resonance spectrum” and “mass spectrometry spectrum”, respectively.
[0080]
Reference Example 1 Synthesis of diethyl (E) -1-ethoxy-3-methoxy-1-propen-2-yl-phosphonate (10)
[0081]
Embedded image

[0082]
Under an argon atmosphere, a tetrahydrofuran solution (18 ml, 8.7 mmol) of lithium diisopropylamide was added to a tetrahydrofuran solution (3 ml) of diethyl (E) -2-ethoxy-vinylphosphonate (1503 mg, 7.2 mmol) at −78 ° C., Stir at the same temperature for 1 hour. Subsequently, a solution of methoxymethyl chloride (871 mg, 10.8 mmol) in tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. Then, a phosphate buffer (PH = 7) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 2/1) to give the title compound.
Yield 1300mg Yield 71%
IR (neat): 2983, 1633, 1213, 1093, 1025 cm^-1
1H NMR (400.13 MHz, CDCl_Three)
δ1.32 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.32 (3H, s), 4.02-4.10 (8H, m), 7.19 (1H, d, J_PC= 10.4 Hz)
¹³C NMR (125.65 MHz, CDCl_Three)
δ: 15.22, 16.20 (^ThreeJ_PC= 7.1Hz), 57.80, 61.40 (²J_PC= 4.1 Hz), 64.07 (²J_{P -C}= 5.2 Hz), 100.66 (¹J_PC= 193.2 Hz), 162.44 (²J_PC= 27.9Hz)
HRMS ((M + H)⁺) calcd for C10H21O5P 252.1127, found 252.1109
[0083]
Example 1 Synthesis of diethyl 1-formylvinylphosphonate (11)
(Production method of (11) using trifluoroacetic acid as acid)
[0084]
Embedded image

[0085]
Several drops of water were added to a trifluoroacetic acid solution (1.0 ml) of compound (10) (60 mg, 0.24 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After that, anhydrous sodium sulfate was added and dried. Subsequently, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
Yield 45.7mg Yield 100%
IR (neat): 2989, 1702, 1635, 1216, 1162, 1025 cm^-1
1H NMR (500.00 MHz, C₆D₆)
δ: 1.55 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4.34-4.43 (4H, m), 7.10 (1H, d,²J_PC= 43.1 Hz), 7.41 (1H, d,²J_PC= 20.1 Hz), 9.82 (1H, d,²J_PC= 21.1 Hz)
¹³C NMR (125.65 MHz, C₆D₆)
δ: 16.54 (^ThreeJ_PC= 6.3 Hz), 63.54 (²J_PC= 6.25 Hz), 140.61 (J_PC= 179.8 Hz), 148.03, 188.54 (²J_PC= 10.3 Hz)
[0086]
Example 2 Synthesis of diethyl 1-formylvinylphosphonate (11)
(Production method of (11) using Nafion NR-50 as the acid)
Water (18.0 mg, 1.01 mmol) and Nafion NR-50 (670 mg, 4.13 mmol) were added to a methylene chloride solution (2.5 ml) of compound (10) (130 mg, 0.515 mmol), and the mixture was stirred for 24 hours at room temperature. The reaction mixture was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Subsequently, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
Yield 97.7mg Yield 99%
[0087]
Example 3 Synthesis of diethyl 1-formylvinylphosphonate (11)
(Production method of (11) using AMBERLYST-15 as the acid)
The title compound was obtained by carrying out the reaction in the same manner as in Example 2 except that AMBERLYST-15 (670 mg) was used instead of Nafion NR-50 and stirring was performed at room temperature for 12 hours.
Yield 99.0 mg Yield 100%
[0088]
Example 4 Synthesis of Compound (12)
[0089]
Embedded image

[0090]
Under an argon atmosphere, compound (11) (49.18 mg, 0.256 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (2.5 ml), phenyl vinyl sulfide (0.040 mL, 0.307 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate / chloroform mixed solvent (1/2)) to obtain the title compound.
Yield 75.4mg Yield 90%
IR (neat): 3336 2977 2935 1625 1457 1234 1149 1024 cm^-1
1H NMR (400.13MHz, CDCl_Three)
δ: 1.31-1.35 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.33-1.37 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.14-2.30 (4H, m), 4.03-4.13 (4H, m), 5.56- 5.58 (1H, t, J = 4.3Hz), 7.10-7.13 (1H, d, J = 10.8Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.50-7.52 (2H, m)
¹³C NMR (MHz, CDCl_Three)
δ: 16.7 (d,²J_PC= 6.3Hz), 17.29 (d,^ThreeJ_PC= 6.5Hz), 26.40 (d,²J_PC= 10.1Hz),
62.52 (d,^ThreeJ_PC= 6.1Hz), 62.57 (d,^ThreeJ_PC= 6.4Hz), 98.99 (d,¹J_PC= 202.3Hz), 127.95, 129.05, 132.19, 132.74, 153.79 (d,¹J_PC= 25.6Hz)
MS ((M + H)⁺) calcd for 328.09, found 328
[0091]
Examples 5-7
The results of reaction carried out in the same manner as in Example 4 are shown in the table below. All solvents used were 1,2-dichloroethane.
Table 1
[0092]
[Table 1]

[0093]
Instrument data for the compound obtained in Example 5
IR (neat): 3450 2933 2868 1631 1442 1243 1024 cm^-1
1H NMR (400.13MHz, CDCl_Three)
δ: 1.24-1.27 (6H, t, J = 6.7Hz), 1.52-1.63 (4H, m), 1.92-1.94 (1H, m), 2.02-2.03 (1H, m), 2.28-2.32 (1H, m ), 3.62-3.64 (1H, m), 3.78-3.80 (1H, m), 3.95-4.03 (4H, m), 5.15-5.16 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.03-7.06 (1H, dd , J = 1.6, 10.6 Hz)
¹³C NMR (125.65MHz, CDCl_Three)
δ: 16.25 (d,^ThreeJ_PC= 7.3Hz), 23.30, 23.99, 24.91 (d,²J_PC= 5.7Hz), 30.91 (d,^ThreeJ_PC= 9.3Hz), 61.48 (d,²J_PC= 5.2 Hz), 61.81 (d,²J_PC= 36.2Hz), 96.51-98.10 (d,¹J_PC= 199.5Hz), 98.1, 153.18 (d,²J_PC= 22.7Hz),
MS ((M + H)⁺) calcd for 276.11, found 276
[0094]
Instrument data for the compound obtained in Example 6
IR (neat): 3448 2979 2931 1629 1240 1024 962 cm^-1
1H NMR (500.00MHz, CDCl_Three)
δ: 1.20-1.23 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.31-1.34 (6H, t, J = 6.5Hz), 1.77-1.84 (1H, m), 1.90-1.95 (1H, m), 2.05- 2.12 (1H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 3.59-3.64 (1H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 4.03-4.08 (4H, m), 5.10-5.11 (1H, t , J = 2.4Hz), 7.06-7.08 (1H, d, J = 8.0Hz)
¹³C NMR (125.65MHz, CDCl_Three)
δ: 14.54, 15.30 (d,^ThreeJ_PC= 6.3Hz), 15.73 (d,^ThreeJ_PC= 8.3Hz), 15.80 (d,^ThreeJ_PC= 8.3Hz) 25.32 (d,²J_PC= 10.3Hz), 60.95 (d,²J_PC= 4.2Hz), 61.00 (d,²J_PC= 4.2Hz), 63.63, 96.70, 99.09 (d,¹J_PC= 198.4Hz), 152.01 (d,²J_PC= 24.8Hz)
[0095]
Instrument data for the compound obtained in Example 7
IR (neat): 3467 2981 2929 1625 1245 1162 1025 cm^-1
1H NMR (500.00MHz, CDCl_Three)
δ: 1.23-1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26-1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.21- 2.26 (1H, m), 3.95-4.06 (4H, m), 4.85-4.88
(1H, dd, J = 2.5,10.5Hz), 7.25-7.32 (6H, m)
¹³C NMR (125.65 MHz, CDCl_Three)
δ: 16.32 (d,^ThreeJ_PC= 6.3Hz), 16.36 (d,^ThreeJ_PC= 6.2Hz), 19.80 (d,²J_PC= 6.3Hz), 28.86 (²J_PC= 10.3Hz), 61.40 (d,²J_PC= 6.3Hz), 77.82, 98.80 (d,¹J_PC= 198.4Hz), 125.73, 128.08, 128.53, 140.22, 155.37 (d,²J_PC= 24.9Hz)
[0096]
Example 8 Synthesis of Compound (14)
[0097]
Embedded image

[0098]
Compound (13) (68.0 mg, 0.25 mmol) (prepared according to the method described in R. Kouno; T. Minami., J. Org. Chem. 2000, 65, 4326) was prepared from 1,2-dichloroethane (2.5 ml). ), Phenyl vinyl sulfide (0.040 ml, 0.325 mmol) and boron trifluoride-diethyl ether complex (BF_Three・ Et₂O) (0.041 ml, 0.325 mmol) was added at 0 ° C. and then heated to reflux for 2 hours. After stopping the reaction by adding a phosphate buffer (PH = 7), the organic layer was extracted with methylene chloride, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solution was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure and silica gel thin layer chromatography (developing solvent: AcOEt: CHCl)._Three= 1: 2), and the title compound (71.4mg, 0.177mmol, 70%) was obtained.
[0099]
Examples 9-10
The results of reaction carried out in the same manner as in Example 8 are shown in the table below. All solvents used were 1,2-dichloroethane, and boron trifluoride-diethyl ether complex was used as a catalyst.
Table 2
[0100]
[Table 2]

[0101]
Example 11 Synthesis of Compound (15)
[0102]
Embedded image

[0103]
In an argon atmosphere, compound (11) (1.0 g, 5.2 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (5 ml), and phenylacetylene (0.636 g, 6.24 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (5 ml) and added. Heated to reflux for 5 hours. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / methanol mixed solvent (15/1)) to obtain the title compound.
Yield 0.85g Yield 67%
¹H NMR (400.13 MHz, CDCl_Three)
δ: 1.25 (6H, m, J = 7.0 Hz), 1.32 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.12 (4H, s), 2.69 (1H, m), 4.03-4.09 (8H, m), 7.16 (2H, d, J_PC= 10.5 Hz), 7.39-7.44 (5H, m,)
[0104]
Example 12 Synthesis of Compound (16)
[0105]
Embedded image

[0106]
Compound (13) (69.3 mg, 0.258 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (2.5 ml), and phenylacetylene (0.034 ml, 0.310 mmol) and boron trifluoride-diethyl ether complex (BF_Three・ Et₂O) (0.042 ml, 0.335 mmol) was added at 0 ° C. The reaction solution was heated to reflux, and disappearance of the raw materials was confirmed. Then, the reaction was stopped with a phosphate buffer (PH = 7). The organic layer was extracted with methylene chloride, and the oil layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solution was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure and silica gel thin layer chromatography (developing solvent: AcOEt: CHCl)._Three= 1: 2), and the title compound (41.5 mg, 0.112 mmol, 43%) was obtained.
[0107]
Example 13 Synthesis of Compound (17)
[0108]
Embedded image

[0109]
In an argon atmosphere, compound (11) (46.2 mg, 0.240 mmol) is dissolved in 1,2-dichloroethane (2.5 ml), 1-methylthio-2-trimethylsilylacetylene (41.1 mg, 0.290 mmol) is added, and the mixture is heated for 4 hours. Refluxed. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate / methanol mixed solvent (15/1)) to obtain the title compound.
Yield 46.8mg Yield 85%
IR (neat): 3469 2983 2931 1641 1243 1022 cm^-1
1H NMR (400.13MHz, CDCl_Three)
δ: 1.31-1.35 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.32-1.35 (6H, t, J = 7.0Hz), 2.04-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.38-2.43 ( 3H, m), 4.02-4.13 (8H, m), 6.93-6.95 (2H, d, J = 10.6Hz)
¹³C NMR (100.62 MHz, CDCl_Three)
δ: 9.91, 16.23 (d,^ThreeJ_PC= 6.2Hz), 23.82, 31.21 (d,²J_PC= 9.9Hz), 31.31 (d,²J_PC= 9.9Hz), 61.78 (d,²J_PC= 5.1Hz), 61.63 (d,²J_PC= 5.1Hz), 99.9 (d,¹J_PC= 197.6Hz), 107.64,149.471 (d,²J_PC= 24.8Hz)
MS ((M + H)⁺) calcd for 456.11, found 456
[0110]
Reference Example 2 Synthesis of Compound (18)
[0111]
Embedded image

[0112]
Compound (17) (2.017 g, 4.42 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (10 ml) and metachloroperbenzoic acid (0.915 g, 5.30 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (5 ml) under an argon atmosphere. Add after stirring and stir for 2 hours.₂S₂O_Three  150 ml and saturated NaHCO_Three 150 ml was added and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried, the solvent was evaporated under reduced pressure, benzoic acid was removed, and the resulting sulfoxide (1.62 g, 90%) was heated in toluene to give the title compound. .
Yield 1.47g Yield 81%
¹H NMR (400.13MHz, CDCl_Three)
δ: 1.27-1.30 (6H, d, J = 7.1Hz), 1.33-1.37 (6H, t, J = 7.0Hz), 2.67-2.68 (4H, d, J = 3.4Hz), 4.05-4.17 (8H, m), 6.94-6.96 (2H, d, J = 10.8)
¹³C NMR (100.62MHz, CDCl_Three)
δ: 16.21 (d,^ThreeJ_PC= 6.7Hz), 23.95 (d,²J_PC= 7.3Hz), 61.89 (d,²J_PC= 5.5Hz), 62.05 (d,²J_PC= 22.4Hz) 79.25 (t,^ThreeJ_PC= 12.1Hz), 101.42 (d,¹J_PC= 194.7Hz), 146.60, 149.18 (d,²J_PC= 26.3Hz)
[0113]
Example 14 Synthesis of Compound (19)
[0114]
Embedded image

[0115]
Under an argon atmosphere, compound (18) (1.62 g, 3.97 mmol) was dissolved in toluene (5 ml), compound (11) (2.287 g, 11.9 mmol) was dissolved in toluene (5 ml), added, and heated to reflux for 12 hours. . After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / methanol mixed solvent (15/1)) to obtain the title compound.
Yield 1.36g Yield 57%
IR (neat): 3467 2983 2913 1637 1238 1124 1037 cm^-1
1H NMR (400.13MHz, CDCl_Three)
δ: 1.33-1.36 (9H, t, J = 7.0Hz), 1.34-1.37 (9H, t, J = 7.0Hz), 2.02-2.09 (3H, m), 2.40-2.45 (3H, dd, J = 2.0 , 17.4Hz), 4.08-4.16 (12H, m), 6.87-6.90 (3H, dd, J = 1.7, 10.8Hz)
¹³C NMR (MHz, CDCl_Three)
δ: 16.24 (d,^ThreeJ_PC= 6.1Hz), 16.33 (d,^ThreeJ_PC= 6.2Hz), 28.67 (d,^ThreeJ_PC= 101.7Hz), 28.93 (d,²J_PC= 5.7Hz), 62.11 (d,²J_PC= 5.1Hz), 62.18 (d,²J_PC= 4.5Hz) 100.45 (d,¹J_PC= 198.9Hz), 110.57,147.92 (d,²J_PC= 24.8Hz),
MS ((M + H)⁺) calcd for 600.17, found 601
[0116]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, a phosphonodihydropyran derivative useful as a medicine / agrochemical and an intermediate thereof can be efficiently produced.

Claims (11)

式（１）

［式中、R¹及びR²は、それぞれ独立に水素原子、C_1-6アルキル基（該アルキル基はC_6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）又はC_6-10芳香族基を意味し、R³は、C_1-4アルキル基を意味する。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（２）

［式中、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、それぞれ独立に水素原子、C_1-6アルキル基（該アルキル基はC_6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）、C_1-4アルコキシ基、C_1-6アルキルチオ基、アリールチオ基又はC_6-10芳香族基を意味するが、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷のうちR⁴とR⁶及び／又はR⁵とR⁷が一緒になって−Ｘ−ＣR¹⁰R¹¹−ＣR¹²R¹³−ＣR¹⁴R¹⁵−｛式中、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴及びR¹⁵は、それぞれ独立に水素原子、C_1-6アルキル基又はPO(OR¹⁶)₂（式中、R¹⁶は、C_1-4アルキル基を意味する。）を意味するが、R¹⁰とR¹²が一緒になって単結合を意味してもよい。Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＣR¹⁷R¹⁸(式中、R¹⁷及びR¹⁸は、それぞれ独立に水素原子又はC_1-6アルキル基を意味する。)を意味する。｝を意味してもよい。］で表されるオレフィン化合物を反応させることを特徴とする、式（３）

［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。Formula (1)

[Wherein, R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group (the alkyl group may be optionally substituted with a C _6-10 aromatic group) or C _{6- 10} means an aromatic group, R ³ means a C _1-4 alkyl group. A phosphonoacrolein derivative represented by formula (2):

[Wherein R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are each independently a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group (the alkyl group may be optionally substituted with a C _6-10 aromatic group) .), C _1-4 alkoxy, C _1-6 alkylthio groups, means a arylthio group, or a C _6-10 aromatic radical, R ⁴ and R ⁶ of the R ^4, R ^5, R ⁶ and R ⁷ And / or R ⁵ and R ^{7 taken} together to form —X—CR ¹⁰ R ¹¹ —CR ¹² R ¹³ —CR ¹⁴ R ¹⁵ — {wherein R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ each independently represent a hydrogen atom, C _1-6 alkyl or PO (oR ¹⁶⁾ ₂ (wherein, R ¹⁶ means a C _1-4 alkyl group.) means, but with R ¹⁰ R ¹² together may mean a single bond. X represents an oxygen atom, a sulfur atom or CR ¹⁷ R ¹⁸ (wherein R ¹⁷ and R ¹⁸ each independently represents a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group). } May mean. And an olefin compound represented by the formula (3)

[Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ represent the same meaning as described above. ] The manufacturing method of the phosphonodihydropyran derivative represented by this. 式（１）

［式中、R¹、R²及びR³は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（４）

［式中、R⁸及びR⁹は、それぞれ独立に水素原子、C_1-6アルキル基（該アルキル基はC_6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）、C_1-4アルコキシ基、C_1-6アルキルチオ基、アリールチオ基又はC_6-10芳香族基を意味する。］で表されるアセチレン化合物を反応させることを特徴とする、式（５）及び／又は式（３'）

［式中、R¹、R²、R³、R⁸及びR⁹は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。Formula (1)

[Wherein R ¹ , R ² and R ³ represent the same meaning as described above. A phosphonoacrolein derivative represented by formula (4):

[Wherein R ⁸ and R ⁹ are each independently a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group (the alkyl group may be optionally substituted with a C _6-10 aromatic group), C _{1- 4} means an alkoxy group, a C _1-6 alkylthio group, an arylthio group or a C _6-10 aromatic group. An acetylene compound represented by the formula (5) and / or the formula (3 ′):

[Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁸ and R ⁹ represent the same meaning as described above. ] The manufacturing method of the phosphonodihydropyran derivative represented by this. 式（１）

［式中、R¹、R²及びR³は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（４'）

［式中、R⁸は、前記と同じ意味を表し、R^9'は、SiR¹⁹R²⁰R²¹（式中、R¹⁹、R²⁰及びR²¹は、それぞれ独立に、C_1-6アルキル基又はフェニル基を意味する。）を意味する。］で表されるアセチレン化合物を反応させることを特徴とする、式（５'）

［式中、R¹、R²、R³及びR⁸は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。Formula (1)

[Wherein R ¹ , R ² and R ³ represent the same meaning as described above. A phosphonoacrolein derivative represented by formula (4 ′)

[Wherein R ⁸ represents the same meaning as described above, and R ^{9 ′} represents SiR ¹⁹ R ²⁰ R ²¹ (wherein R ¹⁹ , R ²⁰ and R ²¹ each independently represents a C _1-6 alkyl group, Or a phenyl group). An acetylene compound represented by the formula (5 ′):

[Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁸ represent the same meaning as described above. ] The manufacturing method of the phosphonodihydropyran derivative represented by this. 式（６）

［式中、R¹、R²及びR³は、前記と同じ意味を表し、R^1'及びR^2'は、それぞれ独立に水素原子、C_1-6アルキル基（該アルキル基はC_6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）又はC_6-10芳香族基を意味し、R^3'は、C_1-4アルキル基を意味する。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体。Formula (6)

[Wherein R ¹ , R ² and R ³ represent the same meaning as described above, and R ^{1 ′} and R ^{2 ′} each independently represent a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group (the alkyl group represents a C _6- Optionally substituted with ₁₀ aromatic groups)) or a C _6-10 aromatic group, R ^{3 ′} means a C _1-4 alkyl group. ] The phosphonodihydropyran derivative represented by this. R¹及びR²が水素原子である請求項１記載のホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。The method for producing a phosphonodihydropyran derivative according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are hydrogen atoms. R¹が水素原子であり、R²がフェニル基である請求項１記載のホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。The method for producing a phosphonodihydropyran derivative according to claim ¹ , wherein R ¹ is a hydrogen atom and R ² is a phenyl group. R¹及びR²が水素原子である請求項２記載のホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。The method for producing a phosphonodihydropyran derivative according to claim ² , wherein R ¹ and R ² are hydrogen atoms. R¹が水素原子であり、R²がフェニル基である請求項２記載のホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。The method for producing a phosphonodihydropyran derivative according to claim ² , wherein R ¹ is a hydrogen atom and R ² is a phenyl group. R¹及びR²が水素原子である請求項３記載のホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。The method for producing a phosphonodihydropyran derivative according to claim 3, wherein R ¹ and R ² are hydrogen atoms. R¹、R²、R^1'及びR^2'が水素原子である請求項４記載のホスホノジヒドロピラン誘導体。The phosphonodihydropyran derivative according to claim 4, wherein R ¹ , R ² , R ^{1 '} and R ^2' are hydrogen atoms. 式（１−ａ）

［式中、R³は、C_1-4アルキル基を意味する。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体。Formula (1-a)

[Wherein R ³ represents a C _1-4 alkyl group. ] The phosphono acrolein derivative represented by this.