JP4051967B2 - Method for producing phosphonodihydropyran derivatives - Google Patents
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医・農薬等の生理活性物質をはじめとする、種々のファインケミカル誘導体の中間体として有用な、ホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法及びそれらの合成原料として有用なホスホノアクロレイン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
従来、ホスホノジヒドロピラン誘導体を製造する方法としては、相当するα―アシルビニルホスホネートとオレフィンをルイス酸存在下で反応させる方法が知られている(J.Org.Chem.,48,(21),3685(1983))。
【0003】
しかし、上記のα―アシルビニルホスホネートから製造する方法は副反応が起こり、収率よく目的とするホスホノジヒドロピラン誘導体を製造するのは困難であるため、更に効率的な製造法が求められていた。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、ホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法について鋭意検討を重ねた結果、ホスホノアクロレイン誘導体がホスホノジヒドロピラン誘導体の合成原料として有用であり、相当するホスホノアクロレイン誘導体から容易にホスホノジヒドロピラン誘導体を製造しうることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち本発明は、式(1)
【0005】
【化12】
【0006】
[式中、R1及びR2は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基(該アルキル基はC6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。)又はC6-10芳香族基を意味し、R3は、C1-4アルキル基を意味する。]で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式(2)
【0007】
【化13】
【0008】
[式中、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基(該アルキル基はC6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。)、C1-4アルコキシ基、C1-6アルキルチオ基、アリールチオ基又はC6-10芳香族基を意味するが、R4、R5、R6及びR7のうちR4とR6及び/又はR5とR7が一緒になって−X−CR10R11−CR12R13−CR14R15−{式中、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基又はPO(OR16)2(式中、R16は、C1-4アルキル基を意味する。)を意味するが、R10とR12が一緒になって単結合を意味してもよい。Xは、酸素原子、硫黄原子又はCR17R18(式中、R17及びR18は、それぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキル基を意味する。)を意味する。}を意味してもよい。]で表されるオレフィン化合物を反応させることを特徴とする、式(3)
【0009】
【化14】
【0010】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、前記と同じ意味を表す。]で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法に関するものであり、更に、式(1)
【0011】
【化15】
【0012】
[式中、R1、R2及びR3は、前記と同じ意味を表す。]で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式(4)
【0013】
【化16】
【0014】
[式中、R8及びR9は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基(該アルキル基はC6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。)、C1-4アルコキシ基、C1-6アルキルチオ基、アリールチオ基又はC6-10芳香族基を意味する。]で表されるアセチレン化合物を反応させることを特徴とする、式(5)及び/又は式(3')
【0015】
【化17】
【0016】
[式中、R1、R2、R3、R8及びR9は、前記と同じ意味を表す。]で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法に関するものであり、更に、式(1)
【0017】
【化18】
【0018】
[式中、R1、R2及びR3は、前記と同じ意味を表す。]で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式(4')
【0019】
【化19】
【0020】
[式中、R8は、前記と同じ意味を表し、R9'は、SiR19R20R21(式中、R19、R20及びR21は、それぞれ独立に、C1-6アルキル基又はフェニル基を意味する。)を意味する。]で表されるアセチレン化合物を反応させることを特徴とする、式(5')
【0021】
【化20】
【0022】
[式中、R1、R2、R3及びR8は、前記と同じ意味を表す。]で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法に関するものであり、更に、式(6)
【0023】
【化21】
【0024】
[式中、R1、R2及びR3は、前記と同じ意味を表し、R1'及びR2'は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基(該アルキル基はC6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。)又はC6-10芳香族基を意味し、R3'は、C1-4アルキル基を意味する。]で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体に関するものであり、更に、式(1−a)
【0025】
【化22】
【0026】
[式中、R3は、C1-4アルキル基を意味する。]で表されるホスホノアクロレイン誘導体に関するものである。
【0027】
尚、式(1−a)で表されるホスホノアクロレイン誘導体は、今まで合成されていなかった。
【0028】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
【0029】
尚、本発明中「n」はノルマルを「i」はイソを「s」はセカンダリーを「t」はターシャリーを「c」はシクロを意味する。
【0030】
まず、置換基R1、R2、R1'、R2'、R3、R3'、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR9'の各置換基における語句について説明する。
【0031】
C1-6アルキル基としては、直鎖状、分枝状及び環状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、c-ペンチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル及びc-ヘキシル等が挙げられる。
【0032】
C1-4アルコキシ基としては、直鎖状、分枝状及び環状のいずれでもよく、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ及びc-ブトキシ等が挙げられる。
【0033】
C1-4アルキル基としては、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル及びt-ブチル等が挙げられる。
【0034】
C1-6アルキルチオ基としては、直鎖状、分枝状および環状のいずれでもよく、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、c-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、c-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、i-ペンチルチオ基、2-メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-エチルプロピルチオ基、c-ペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基、4-メチルペンチルチオ基、3-メチルペンチルチオ基、2-メチルペンチルチオ基、1-メチルペンチルチオ基、3,3-ジメチルブチルチオ基、2,2-ジメチルブチルチオ基、1,1-ジメチルブチルチオ基、1,2-ジメチルブチルチオ基、1,3-ジメチルブチルチオ基、2,3-ジメチルブチルチオ基、2-エチルブチルチオ基、及びc-ヘキシルチオ基等が挙げられる。
【0035】
アリールチオ基としては、例えばフェニルチオ基、1-インデニルチオ基、2-インデニルチオ基、3-インデニルチオ基、4-インデニルチオ基、5-インデニルチオ基、6-インデニルチオ基、7-インデニルチオ基、1-ナフチルチオ基、2-ナフチルチオ基、1-テトラヒドロナフチルチオ基、2-テトラヒドロナフチルチオ基、5-テトラヒドロナフチルチオ基及び6-テトラヒドロナフチルチオ基等が挙げられる。
【0036】
C6-10芳香族基としては、例えばフェニル基、1-インデニル基、2-インデニル基、3-インデニル基、4-インデニル基、5-インデニル基、6-インデニル基、7-インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-テトラヒドロナフチル基、2-テトラヒドロナフチル基、5-テトラヒドロナフチル基及び6-テトラヒドロナフチル基等が挙げられる。
【0037】
次に、R1、R2、R1'、R2'、R3、R3'、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR9'の各置換基における具体例について説明する。
【0038】
R1、R2、R1'及びR2'の具体例としては、それぞれ独立に水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、c-ペンチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、ベンジル基、フェネチル基、c-ヘキシル、フェニル基、1-インデニル基、2-インデニル基、3-インデニル基、4-インデニル基、5-インデニル基、6-インデニル基、7-インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-テトラヒドロナフチル基、2-テトラヒドロナフチル基、5-テトラヒドロナフチル基及び6-テトラヒドロナフチル基等が挙げられ、好ましくは、水素原子及びフェニル基が挙げられる。
【0039】
R3及びR3'の具体例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル及びt-ブチル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル及びn-ブチルが挙げられ、より好ましくは、メチル及びエチルが挙げられる。
【0040】
R4、R5、R6及びR7の具体例としては、それぞれ独立に水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、c-ペンチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、c-ヘキシル、ベンジル基、フェネチル基、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、c-ブトキシ、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、c-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、c-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、i-ペンチルチオ基、2-メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-エチルプロピルチオ基、c-ペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基、4-メチルペンチルチオ基、3-メチルペンチルチオ基、2-メチルペンチルチオ基、1-メチルペンチルチオ基、3,3-ジメチルブチルチオ基、2,2-ジメチルブチルチオ基、1,1-ジメチルブチルチオ基、1,2-ジメチルブチルチオ基、1,3-ジメチルブチルチオ基、2,3-ジメチルブチルチオ基、2-エチルブチルチオ基、c-ヘキシルチオ基、フェニルチオ基、1-インデニルチオ基、2-インデニルチオ基、3-インデニルチオ基、4-インデニルチオ基、5-インデニルチオ基、6-インデニルチオ基、7-インデニルチオ基、1-ナフチルチオ基、2-ナフチルチオ基、1-テトラヒドロナフチルチオ基、2-テトラヒドロナフチルチオ基、5-テトラヒドロナフチルチオ基、6-テトラヒドロナフチルチオ基、フェニル基、1-インデニル基、2-インデニル基、3-インデニル基、4-インデニル基、5-インデニル基、6-インデニル基、7-インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-テトラヒドロナフチル基、2-テトラヒドロナフチル基、5-テトラヒドロナフチル基及び6-テトラヒドロナフチル基等が挙げられるが、R4、R5、R6及びR7のうちR4とR6及び/又はR5とR7が一緒になって-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH=CH-CH2-、-O-CH=C(PO(OCH3)2)-CH2-、-O-CH=C(PO(OCH2CH3)2)-CH2-、-S-CH2-CH2-CH2-、-S-CH=CH-CH2-、-S-CH=C(PO(OCH3)2)-CH2-、-S-CH=C(PO(OCH2CH3)2)-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=C(PO(OCH3)2)-CH2-及び-CH2-CH=C(PO(OCH2CH3)2)-CH2-等を意味してもよく、好ましいR4、R5、R6及びR7としては、水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ基、エチルチオ基、フェニルチオ基、フェニル基、R4とR6及び/又はR5とR7が一緒になって-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH=C(PO(OCH3)2)-CH2-及び-O-CH=C(PO(OCH2CH3)2)-CH2-が挙げられ、より好ましくは、エトキシ、フェニルチオ基、フェニル基、R4とR6及び/又はR5とR7が一緒になって-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH=C(PO(OCH3)2)-CH2-及び-O-CH=C(PO(OCH2CH3)2)-CH2-が挙げられる。
【0041】
R8及びR9の具体例としては、それぞれ独立に水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、c-ペンチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、c-ヘキシル、ベンジル基、フェネチル基、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、c-ブトキシ、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、c-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、c-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、i-ペンチルチオ基、2-メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-エチルプロピルチオ基、c-ペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基、4-メチルペンチルチオ基、3-メチルペンチルチオ基、2-メチルペンチルチオ基、1-メチルペンチルチオ基、3,3-ジメチルブチルチオ基、2,2-ジメチルブチルチオ基、1,1-ジメチルブチルチオ基、1,2-ジメチルブチルチオ基、1,3-ジメチルブチルチオ基、2,3-ジメチルブチルチオ基、2-エチルブチルチオ基、c-ヘキシルチオ基、フェニルチオ基、1-インデニルチオ基、2-インデニルチオ基、3-インデニルチオ基、4-インデニルチオ基、5-インデニルチオ基、6-インデニルチオ基、7-インデニルチオ基、1-ナフチルチオ基、2-ナフチルチオ基、1-テトラヒドロナフチルチオ基、2-テトラヒドロナフチルチオ基、5-テトラヒドロナフチルチオ基、6-テトラヒドロナフチルチオ基、フェニル基、1-インデニル基、2-インデニル基、3-インデニル基、4-インデニル基、5-インデニル基、6-インデニル基、7-インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-テトラヒドロナフチル基、2-テトラヒドロナフチル基、5-テトラヒドロナフチル基及び6-テトラヒドロナフチル等が挙げられ、好ましくは、水素原子、メチルチオ基、エチルチオ基、フェニルチオ基及びフェニル基が挙げられる。
【0042】
R9'の具体例としては、トリメチルシリル基、ジメチルエチルシリル基、トリエチルシチル基、トリ-i-プロピルシリル基、トリ-n-ブチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基及びt-ブチルジフェニルシリル基等が挙げられ、好ましくは、トリメチルシリル基が挙げられる。
【0043】
ホスホノジヒドロピラン誘導体(式(3)、式(5)及び/又は式(3')、式(5'))の製造に使用する、好ましい、式(1)で表されるホスホノアクロレイン誘導体としては下記のものを挙げることができる。
1)R1及びR2が水素原子である式(1)で表されるホスホノアクロレイン誘導体。
2)R1が水素原子であり、R2がフェニル基である式(1)で表されるホスホノアクロレイン誘導体。
【0044】
好ましい、式(6)で表されるホスホノアクロレイン誘導体としては下記のものを挙げることができる。
1)R1、R2、R1'及びR2'が水素原子である式(6)で表されるホスホノアクロレイン誘導体。
【0045】
【発明の実施の形態】
次に、反応の具体的な方法について説明する。
【0046】
式(1)で表されるホスホノアクロレイン誘導体のうち、R1及びR2が水素原子である(1−a)は以下の反応式1で示される方法によって製造することができる。
反応式1
【0047】
【化23】
【0048】
(式中、R3は前記に同じ。)
即ち、式(7)で表されるホスホノオレフィン誘導体をLDA(リチウムジイソプロピルアミド)等の塩基の存在下でMOMCl(メトキシメチルクロライド)を反応させることにより、メトキシメチルホスホノオレフィン誘導体(8)を得、これをトリフルオロ酢酸等の酸存在下で反応させることにより式(1−a)で表されるホスホノアクロレイン誘導体を製造することができる。
【0049】
式(1)で表されるホスホノアクロレイン誘導体のうち、R1及びR2が水素原子である(1−a)以外のホスホノアクロレイン誘導体は、R.Kouno;T.Minami.,J.Org.Chem.2000,65,4326.、Savignac, P. et al Tetrahedron 1985, 41, 427-433.及びCollignon, N. et al Synthesis 1995, 1401-1404.に記載の方法に従って製造することができる。
【0050】
次に、ホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法について説明する。
【0051】
式(1)で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式(2)で表されるオレフィン化合物を反応させることにより、式(3)で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体を製造することができ、又、式(2)で表されるオレフィン化合物の代わりに、式(4)で表されるアセチレン化合物を反応させることにより、式(5)及び/又は式(3')で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体を製造することができ、又、式(4')で表されるアセチレン化合物を反応させることにより、式(5')で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体を製造することができる。
【0052】
オレフィン化合物としては、アルキルエチレン、アルコキシエチレン、アルキルチオエチレン及び芳香環基を有するエチレン等が挙げられ、具体例として、エトキシエチレン、スチレン、フェニルビニルスルフィド、ジヒドロピラン及びジヒドロピラノピラン等が挙げられる。
【0053】
アセチレン化合物としては、アルキルアセチレン、アルコキシアセチレン、アルキルチオアセチレン及び芳香環基を有するアセチレン等が挙げられ、具体例として、フェニルアセチレン及び1−メチルチオ−2−トリメチルシリルアセチレン等が挙げられる。
【0054】
オレフィン化合物の使用量としては、反応を阻害せず、且つ副反応を引き起こさない量であれば特に限定されないが、通常、ホスホノアクロレイン誘導体(1)に対して0.1〜10モル等量の範囲で使用することができ、好ましくは0.2〜7モル等量の範囲であり、より好ましくは0.3〜5モル当量の範囲である。
【0055】
アセチレン化合物の使用量としては、反応を阻害せず、且つ副反応を引き起こさない量であれば特に限定されないが、通常、ホスホノアクロレイン誘導体(1)に対して0.1〜5モル等量の範囲で使用することができ、好ましくは0.1〜3.5モル等量の範囲であり、より好ましくは0.2〜2.5モル当量の範囲である。
【0056】
本反応は、無溶媒でも行うことができるが、通常反応溶媒を用いる方が好ましい。
【0057】
反応溶媒を使用する際の使用量としては、通常ホスホノアクロレイン誘導体(1)に対して1〜200重量倍使用することができ、好ましくは、3〜100重量倍の範囲である。
【0058】
反応溶媒の種類としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定はしないが、
例えば1,1−ジクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭素系溶媒等が挙げられ、好ましくはハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒及び芳香族炭素系溶媒が挙げられ、より好ましくは、1,1−ジクロロエタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン及びキシレンが挙げられる。
【0059】
反応温度としては、0℃から溶媒の沸点までの範囲で反応を行うことができ、より好ましくは10〜150℃の範囲であり、より好ましくは20〜130℃の範囲である。
【0060】
反応時間は、反応温度により変化するため一概に決定できないが、例えば、反応温度が80℃の場合、24時間以上、110℃の場合12時間以上行えば充分である。
【0061】
本反応は、触媒としてルイス酸の様な酸触媒を加えて反応を行うこともできる。
【0062】
酸触媒としては、ジメチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリド、メチルアルミニウムジクロリド、エチルアルミニウムジクロリド及び塩化アルミニウム等のアルミニウム系触媒及び三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体等のホウ素系触媒等が挙げられ、好ましくは、ホウ素系触媒が挙げられ、より好ましくは、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。
【0063】
酸触媒を使用する際の使用量は、副反応を引き起こさない量であれば特に限定されないが、通常、ホスホノアクロレイン誘導体(1)に対して0.1〜5モル等量の範囲で使用することができ、好ましくは0.5〜3モル等量の範囲であり、より好ましくは0.8〜2モル当量の範囲である。
【0064】
式(1)で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式(4)で表されるアセチレン化合物を反応させることにより、式(5)及び/又は式(3')で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体を製造する場合、式(5)と式(3')で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の生成比率が問題となる。
【0065】
この比率は、式(1)で表されるホスホノアクロレイン誘導体の置換基R1及びR2の種類により変化し、例えばR1及びR2がともに水素原子(即ち、(1−a))の場合、式(5)で表されるホスホノアクロレイン誘導体の生成が有利となり、水素以外の置換基の場合、置換基が大きくなると、式(5)の生成が抑えられ、式(3')の生成比が増える傾向がみられる。
【0066】
次に、式(6)で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法について説明する。
【0067】
式(6)で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法を反応式2に示した。
反応式2
【0068】
【化24】
【0069】
(式中、R1、R2、R1'、R2'、R3及びR3'は、前記と同じ意味を表す。)
即ち、式(6)で表される三環性のホスホノジヒドロピラン誘導体は、ホスホノアクロレイン誘導体(1')とオレフィン化合物(9)を反応させることにより製造することができる。
【0070】
反応条件は、前記した、式(1)で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式(2)で表されるオレフィン化合物の反応条件と同様の条件で反応することができる。
【0071】
上記の反応の原料であるオレフィン化合物(9)は反応式3に示す方法により製造することができる。
反応式3
【0072】
【化25】
【0073】
即ち、オレフィン化合物(9)は、ホスホノアクロレイン誘導体(1)とアセチレン化合物(4'−a)を反応させて、ホスホノジヒドロピラン誘導体(5'−a)とした後、室温下でmCPBA(メタクロロ過安息香酸)を反応させ、その後加熱することにより、製造することができる。
【0074】
反応終了後は、適当な溶媒により抽出し、溶媒を減圧濃縮して、目的とするホスホノジヒドロピラン誘導体を単離する事が出来る。
【0075】
必要により、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製すれば、高純度のホスホノジヒドロピラン誘導体を単離する事が出来る。
【0076】
本反応で得られるホスホノアクロレイン誘導体は、合成化学の分野で極めて有用なビルディングブロックとして活用できる。
【0077】
又、式(6)で表される三環性のホスホノジヒドロピラン誘導体は、従来にないイオノファーとしての物性が期待される。
【0078】
【実施例】
以下、本発明について、実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
【0079】
尚、「IR」、「NMR」及び「MS」の各記号は、それぞれ「赤外線吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペクトル」及び「質量分析スペクトル」を表す。
【0080】
参考例1 ジエチル(E)−1−エトキシ−3−メトキシ−1−プロペン−2−イル−ホスホン酸エステル(10)の合成
【0081】
【化26】
【0082】
アルゴン雰囲気下、ジエチル(E)−2−エトキシ−ビニルホスホン酸エステル(1503mg, 7.2mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3ml)に、-78℃でリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液(18ml,8.7mmol)を加え、同温で1時間撹拌した。引き続いてメトキシメチルクロリド(871mg, 10.8mmol)のテトラヒドロフラン溶液を加え、同温で4時間撹拌した後にリン酸緩衝液(PH=7)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/1)によって分離精製することで標題化合物を得た。
収量 1300mg収率 71%
IR (neat) : 2983, 1633, 1213, 1093, 1025 cm-1
1H NMR(400.13 MHz, CDCl3)
δ1.32 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.32 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.32 (3H, s), 4.02-4.10 (8H, m), 7.19 (1H, d, JP-C=10.4 Hz)
13C NMR(125.65 MHz, CDCl3)
δ:15.22, 16.20 (3JP-C =7.1Hz), 57.80, 61.40 (2JP-C=4.1 Hz), 64.07 (2JP -C=5.2 Hz),100.66 (1JP-C=193.2 Hz), 162.44 (2JP-C=27.9Hz)
HRMS ((M+H)+) calcd for C10H21O5P 252.1127, found 252.1109
【0083】
実施例1 ジエチル 1−ホルミルビニルホスホン酸エステル(11)の合成
(酸としてトリフルオロ酢酸を用いる(11)の製造法)
【0084】
【化27】
【0085】
化合物(10)(60mg, 0.24mmol)のトリフルオロ酢酸溶液(1.0ml)に水を数滴加え、3時間室温で攪拌した。そののち、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。引き続き、減圧下溶媒を留去し、標題化合物を得た。
収量 45.7mg収率 100%
IR(neat) : 2989, 1702, 1635, 1216, 1162, 1025 cm-1
1H NMR(500.00 MHz, C6D6)
δ:1.55(6H, t, J=7.0 Hz), 4.34-4.43(4H, m), 7.10(1H, d, 2JP-C=43.1 Hz), 7.41(1H, d, 2JP-C=20.1 Hz), 9.82(1H, d, 2JP-C=21.1 Hz)
13C NMR(125.65 MHz, C6D6)
δ:16.54(3JP-C=6.3 Hz), 63.54(2JP-C=6.25 Hz), 140.61(JP-C=179.8 Hz), 148.03, 188.54(2JP-C=10.3 Hz)
【0086】
実施例2 ジエチル 1−ホルミルビニルホスホン酸エステル(11)の合成
(酸としてNafion NR-50を用いる(11)の製造法)
化合物(10)(130mg, 0.515mmol)の塩化メチレン溶液(2.5ml)に水(18.0mg, 1.01mmol)及びNafion NR-50(670mg, 4.13mmol)を加え、24時間室温で攪拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、ろ過した。引き続き、減圧下溶媒を留去し、標題化合物を得た。
収量 97.7mg収率 99%
【0087】
実施例3 ジエチル 1−ホルミルビニルホスホン酸エステル(11)の合成
(酸としてAMBERLYST-15を用いる(11)の製造法)
Nafion NR-50の代わりにAMBERLYST-15(670mg)を用いたこと及び12時間室温で攪拌した以外は、実施例2と同様に反応を行うことにより、標題化合物を得た。
収量 99.0mg収率 100%
【0088】
実施例4 化合物(12)の合成
【0089】
【化28】
【0090】
アルゴン雰囲気下、化合物(11)(49.18mg, 0.256mmol)を1,2−ジクロロエタン(2.5ml)に溶解し、フェニルビニルスルフィド(0.040mL, 0.307mmol)を加え、3時間加熱還流した。これを冷却後、減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/クロロホルム混合溶媒(1/2))により精製することで、標題化合物を得た。
収量 75.4mg 収率90%
IR (neat) : 3336 2977 2935 1625 1457 1234 1149 1024 cm-1
1H NMR( 400.13MHz, CDCl3)
δ:1.31-1.35(3H,t,J=6.9Hz),1.33-1.37(3H,t,J=7.0Hz),2.14-2.30(4H,m),4.03-4.13(4H,m), 5.56-5.58(1H,t,J =4.3Hz),7.10-7.13(1H,d, J=10.8Hz ),7.30-7.35(3H,m),7.50-7.52(2H,m)
13C NMR( MHz, CDCl3)
δ:16.7(d,2JP-C=6.3Hz),17.29(d,3JP-C=6.5Hz),26.40(d,2JP-C=10.1Hz),
62.52(d,3JP-C=6.1Hz) , 62.57(d,3JP-C=6.4Hz),98.99(d,1JP-C=202.3Hz ),127.95, 129.05, 132.19, 132.74, 153.79(d, 1JP-C=25.6Hz)
MS ((M+H)+) calcd for 328.09, found 328
【0091】
実施例5〜7
実施例4と同様にして反応を行った結果を下表に示した。尚、溶媒は全て1,2−ジクロロエタンを用いた。
表1
【0092】
【表1】
【0093】
実施例5で得られた化合物の機器データ
IR (neat) : 3450 2933 2868 1631 1442 1243 1024 cm-1
1H NMR( 400.13MHz, CDCl3)
δ:1.24-1.27(6H,t,J=6.7Hz),1.52-1.63(4H,m),1.92-1.94(1H,m),2.02-2.03(1H,m),2.28-2.32(1H,m),3.62-3.64(1H,m),3.78-3.80(1H,m),3.95-4.03(4H,m),5.15-5.16(1H,d,J=2.6Hz), 7.03-7.06(1H,dd,J=1.6, 10.6 Hz)
13C NMR( 125.65MHz, CDCl3)
δ:16.25(d,3JP-C=7.3Hz), 23.30, 23.99, 24.91(d,2JP-C=5.7Hz),30.91(d,3JP-C=9.3Hz),61.48 (d,2JP-C=5.2 Hz),61.81(d, 2JP-C=36.2Hz), 96.51-98.10(d, 1JP-C=199.5Hz),98.1, 153.18(d, 2JP-C=22.7Hz),
MS ((M+H)+) calcd for 276.11, found 276
【0094】
実施例6で得られた化合物の機器データ
IR (neat) : 3448 2979 2931 1629 1240 1024 962 cm-1
1H NMR( 500.00MHz, CDCl3)
δ:1.20-1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.31-1.34(6H,t,J=6.5Hz),1.77-1.84(1H,m),1.90-1.95(1H,m),2.05-2.12(1H,m),2.20-2.27(1H,m),3.59-3.64(1H,m),3.82-3.87(1H,m),4.03-4.08(4H,m),5.10-5.11(1H,t,J=2.4Hz),7.06-7.08(1H,d,J=8.0Hz)
13C NMR( 125.65MHz, CDCl3)
δ:14.54, 15.30(d,3JP-C=6.3Hz),15.73(d,3JP-C=8.3Hz), 15.80 (d,3JP-C=8.3Hz) 25.32(d,2JP-C=10.3Hz),60.95(d,2JP-C=4.2Hz), 61.00(d,2JP-C=4.2Hz), 63.63, 96.70, 99.09(d,1JP-C=198.4Hz),152.01(d,2JP-C=24.8Hz)
【0095】
実施例7で得られた化合物の機器データ
IR (neat) : 3467 2981 2929 1625 1245 1162 1025 cm-1
1H NMR( 500.00MHz, CDCl3)
δ:1.23-1.26 (3H,t , J=7.0 Hz), 1.26-1.29(3H,t , J=7.0Hz), 1.83-1.91(1H, m), 2.05-2.15(2H,m),2.21-2.26(1H,m),3.95-4.06(4H,m),4.85-4.88
(1H,dd,J=2.5,10.5Hz), 7.25-7.32(6H,m)
13C NMR(125.65 MHz, CDCl3)
δ:16.32(d,3JP-C =6.3Hz), 16.36 (d,3JP-C= 6.2Hz), 19.80(d,2JP-C= 6.3Hz), 28.86(2JP-C= 10.3Hz), 61.40 (d,2JP-C= 6.3Hz), 77.82, 98.80(d,1JP-C=198.4Hz), 125.73, 128.08, 128.53, 140.22, 155.37 (d,2JP-C=24.9Hz)
【0096】
実施例8 化合物(14)の合成
【0097】
【化29】
【0098】
化合物(13)(68.0 mg, 0.25 mmol)(R.Kouno;T.Minami.,J.Org.Chem.2000,65,4326に記載の方法に従って製造した。)を1,2−ジクロロエタン(2.5 ml)に溶解し、フェニルビニルスルフィド(0.040 ml, 0.325 mmol)及び、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体(BF3・Et2O)(0.041 ml, 0.325 mmol)を0℃にて添加した後、2時間加熱還流した。リン酸緩衝液(PH=7)を加えて反応を停止した後、有機層を塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ別後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:AcOEt : CHCl3 = 1 : 2)にて精製を行い、表題化合物(71.4mg, 0.177mmol, 70 %)を得た。
【0099】
実施例9〜10
実施例8と同様にして反応を行った結果を下表に示した。尚、溶媒は全て1,2−ジクロロエタンを用い、触媒としては、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を用いた。
表2
【0100】
【表2】
【0101】
実施例11 化合物(15)の合成
【0102】
【化30】
【0103】
アルゴン雰囲気下、化合物(11)(1.0g, 5.2mmol)を1,2−ジクロロエタン(5ml)に溶解し、フェニルアセチレン(0.636g, 6.24mmol)を1,2−ジクロロエタン(5ml)に溶解後加え、5時間加熱還流した。これを冷却後、減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール混合溶媒(15/1))により精製することで、標題化合物を得た。
収量 0.85g 収率67%
1H NMR(400.13 MHz, CDCl3)
δ:1.25 (6H, m, J=7.0 Hz), 1.32 (6H, t, J=7.1Hz), 2.12 (4H, s), 2.69 (1H, m), 4.03-4.09 (8H, m), 7.16 (2H, d, JP-C=10.5 Hz), 7.39-7.44(5H, m, )
【0104】
実施例12 化合物(16)の合成
【0105】
【化31】
【0106】
化合物(13)(69.3mg, 0.258mmol)を1,2−ジクロロエタン(2.5ml)に溶解し、フェニルアセチレン(0.034 ml, 0.310mmol)及び、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体(BF3・Et2O)(0.042ml, 0.335 mmol)を0℃にて添加した。反応溶液を加熱還流し、原料の消失を確認した後、リン酸緩衝液(PH=7)で反応を停止した。有機層を塩化メチレンで抽出し、油層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ別後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:AcOEt : CHCl3 = 1 : 2)にて精製を行い、表題化合物(41.5mg, 0.112mmol, 43%)を得た。
【0107】
実施例13 化合物(17)の合成
【0108】
【化32】
【0109】
アルゴン雰囲気下、化合物(11)(46.2mg, 0.240mmol)を1,2−ジクロロエタン(2.5ml)に溶解し、1−メチルチオ−2−トリメチルシリルアセチレン(41.1mg, 0.290mmol)を加え、4時間加熱還流した。これを冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール混合溶媒(15/1))により精製することで、標題化合物を得た。
収量 46.8mg 収率85%
IR (neat) : 3469 2983 2931 1641 1243 1022 cm-1
1H NMR( 400.13MHz, CDCl3)
δ:1.31-1.35(6H,t,J=7.0Hz),1.32-1.35(6H,t,J=7.0Hz),2.04-2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.38-2.43(3H,m),4.02-4.13(8H,m),6.93-6.95(2H,d,J=10.6Hz)
13C NMR(100.62 MHz, CDCl3)
δ:9.91, 16.23(d,3JP-C=6.2Hz), 23.82, 31.21(d,2JP-C=9.9Hz),31.31(d,2JP-C=9.9Hz),61.78(d,2JP-C=5.1Hz),61.63(d,2JP-C=5.1Hz),99.9(d,1JP-C=197.6Hz),107.64,149.471(d,2JP-C=24.8Hz)
MS ((M+H)+) calcd for 456.11, found 456
【0110】
参考例2 化合物(18)の合成
【0111】
【化33】
【0112】
アルゴン雰囲気下、化合物(17)(2.017g, 4.42mmol)を1,2−ジクロロエタン(10ml)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(0.915g, 5.30mmol)を1,2−ジクロロエタン(5ml)に溶解後加え、2時間撹拌し、反応液に飽和Na2S2O3 150mlと飽和NaHCO3 150mlを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、安息香酸を除去後、生成スルホキシド(1.62g、90%)をトルエン中で加熱することにより、標題化合物を得た。
収量 1.47g 収率81%
1H NMR( 400.13MHz, CDCl3)
δ:1.27-1.30(6H,d,J=7.1Hz),1.33-1.37(6H,t,J=7.0Hz),2.67-2.68(4H,d,J=3.4Hz),4.05-4.17(8H,m),6.94-6.96(2H,d,J=10.8)
13C NMR( 100.62MHz, CDCl3)
δ:16.21(d,3JP-C=6.7Hz),23.95(d,2JP-C=7.3Hz),61.89(d,2JP-C=5.5Hz),62.05(d, 2JP-C=22.4Hz)79.25(t,3JP-C=12.1Hz),101.42(d,1JP-C=194.7Hz),146.60, 149.18(d,2JP-C=26.3Hz)
【0113】
実施例14 化合物(19)の合成
【0114】
【化34】
【0115】
アルゴン雰囲気下、化合物(18)(1.62g, 3.97mmol)をトルエン(5ml)に溶解し、化合物(11)(2.287g, 11.9mmol)をトルエン(5ml)に溶解後加え、12時間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール混合溶媒(15/1))により精製することで、標題化合物を得た。
収量 1.36g 収率57%
IR (neat) : 3467 2983 2913 1637 1238 1124 1037 cm-1
1H NMR( 400.13MHz, CDCl3)
δ:1.33-1.36(9H,t,J=7.0Hz),1.34-1.37(9H,t,J=7.0Hz),2.02-2.09(3H,m),2.40-2.45(3H,dd,J=2.0,17.4Hz ),4.08-4.16(12H,m),6.87-6.90(3H,dd,J=1.7, 10.8Hz)
13C NMR( MHz, CDCl3)
δ:16.24(d,3JP-C=6.1Hz),16.33(d,3JP-C=6.2Hz),28.67(d,3JP-C=101.7Hz),28.93(d,2JP-C=5.7Hz),62.11(d,2JP-C=5.1Hz),62.18(d,2JP-C=4.5Hz)100.45(d,1JP-C=198.9Hz),110.57,147.92(d,2JP-C=24.8Hz),
MS ((M+H)+) calcd for 600.17 , found 601
【0116】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医・農薬及びその中間体として有用なホスホノジヒドロピラン誘導体を、効率よく製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing phosphonodihydropyran derivatives useful as intermediates for various fine chemical derivatives including physiologically active substances such as medicines and agricultural chemicals, and phosphonoacrolein derivatives useful as raw materials for their synthesis.
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
Conventionally, as a method for producing a phosphonodihydropyran derivative, a method in which a corresponding α-acyl vinyl phosphonate and an olefin are reacted in the presence of a Lewis acid is known (J. Org. Chem., 48, (21)). 3685 (1983)).
[0003]
However, in the method of producing from the above α-acyl vinyl phosphonate, a side reaction occurs, and it is difficult to produce the desired phosphonodihydropyran derivative in a high yield. Therefore, a more efficient production method is required. It was.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies on the production method of the phosphonodihydropyran derivative, the present inventor has found that the phosphonoacrolein derivative is useful as a raw material for the synthesis of the phosphonodihydropyran derivative. The inventors have found that a dihydropyran derivative can be produced, and have completed the present invention. That is, the present invention relates to the formula (1)
[0005]
Embedded image
[0006]
[Where R1And R2Each independently represents a hydrogen atom, C1-6An alkyl group (the alkyl group is C6-10It may be optionally substituted with an aromatic group. ) Or C6-10Means aromatic group, RThreeC1-4An alkyl group is meant. A phosphonoacrolein derivative represented by formula (2):
[0007]
Embedded image
[0008]
[Where RFour, RFive, R6And R7Each independently represents a hydrogen atom, C1-6An alkyl group (the alkyl group is C6-10It may be optionally substituted with an aromatic group. ), C1-4Alkoxy group, C1-6Alkylthio group, arylthio group or C6-10Means an aromatic group, but RFour, RFive, R6And R7Out of RFourAnd R6And / or RFiveAnd R7Together -X-CRTenR11-CR12R13-CR14R15− {Where RTen, R11, R12, R13, R14And R15Each independently represents a hydrogen atom, C1-6An alkyl group or PO (OR16)2(Where R16C1-4An alkyl group is meant. ) Means RTenAnd R12Together may mean a single bond. X is an oxygen atom, a sulfur atom or CR17R18(Where R17And R18Each independently represents a hydrogen atom or C1-6An alkyl group is meant. ). } May mean. And an olefin compound represented by the formula (3)
[0009]
Embedded image
[0010]
[Where R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6And R7Represents the same meaning as described above. And a phosphonodihydropyran derivative represented by formula (1):
[0011]
Embedded image
[0012]
[Where R1, R2And RThreeRepresents the same meaning as described above. A phosphonoacrolein derivative represented by formula (4):
[0013]
Embedded image
[0014]
[Where R8And R9Each independently represents a hydrogen atom, C1-6An alkyl group (the alkyl group is C6-10It may be optionally substituted with an aromatic group. ), C1-4Alkoxy group, C1-6Alkylthio group, arylthio group or C6-10An aromatic group is meant. An acetylene compound represented by the formula (5) and / or the formula (3 ′):
[0015]
Embedded image
[0016]
[Where R1, R2, RThree, R8And R9Represents the same meaning as described above. And a phosphonodihydropyran derivative represented by formula (1):
[0017]
Embedded image
[0018]
[Where R1, R2And RThreeRepresents the same meaning as described above. A phosphonoacrolein derivative represented by formula (4 ′)
[0019]
Embedded image
[0020]
[Where R8Represents the same meaning as above, R9 'SiR19R20Rtwenty one(Where R19, R20And Rtwenty oneAre each independently C1-6An alkyl group or a phenyl group is meant. ). An acetylene compound represented by the formula (5 ′)
[0021]
Embedded image
[0022]
[Where R1, R2, RThreeAnd R8Represents the same meaning as described above. And a phosphonodihydropyran derivative represented by formula (6):
[0023]
Embedded image
[0024]
[Where R1, R2And RThreeRepresents the same meaning as above, R1 'And R2 'Each independently represents a hydrogen atom, C1-6An alkyl group (the alkyl group is C6-10It may be optionally substituted with an aromatic group. ) Or C6-10Means aromatic group, R3 'C1-4An alkyl group is meant. A phosphonodihydropyran derivative represented by formula (1-a):
[0025]
Embedded image
[0026]
[Where RThreeC1-4An alkyl group is meant. ] It is related with the phosphono acrolein derivative represented by this.
[0027]
The phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1-a) has not been synthesized so far.
[0028]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
[0029]
In the present invention, “n” means normal, “i” means iso, “s” means secondary, “t” means tertiary, and “c” means cyclo.
[0030]
First, the substituent R1, R2, R1 ', R2 ', RThree, R3 ', RFour, RFive, R6, R7, R8, R9And R9 'The words and phrases in each substituent will be described.
[0031]
C1-6The alkyl group may be linear, branched or cyclic, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, c- Butyl, n-pentyl, i-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, c-pentyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3 , 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and c-hexyl Can be mentioned.
[0032]
C1-4The alkoxy group may be linear, branched or cyclic, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, c-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t- Examples include butoxy and c-butoxy.
[0033]
C1-4The alkyl group may be linear or branched, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, s-butyl and t-butyl.
[0034]
C1-6The alkylthio group may be linear, branched or cyclic, for example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, c-propylthio group, n-butylthio group, s-butylthio group T-butylthio group, c-butylthio group, n-pentylthio group, i-pentylthio group, 2-methylbutylthio group, neopentylthio group, 1-ethylpropylthio group, c-pentylthio group, n-hexylthio group, 4-methylpentylthio group, 3-methylpentylthio group, 2-methylpentylthio group, 1-methylpentylthio group, 3,3-dimethylbutylthio group, 2,2-dimethylbutylthio group, 1,1- Examples thereof include dimethylbutylthio group, 1,2-dimethylbutylthio group, 1,3-dimethylbutylthio group, 2,3-dimethylbutylthio group, 2-ethylbutylthio group, and c-hexylthio group.
[0035]
Examples of the arylthio group include phenylthio group, 1-indenylthio group, 2-indenylthio group, 3-indenylthio group, 4-indenylthio group, 5-indenylthio group, 6-indenylthio group, 7-indenylthio group, 1-naphthylthio group, 2 -Naphtylthio group, 1-tetrahydronaphthylthio group, 2-tetrahydronaphthylthio group, 5-tetrahydronaphthylthio group, 6-tetrahydronaphthylthio group and the like.
[0036]
C6-10Examples of the aromatic group include a phenyl group, 1-indenyl group, 2-indenyl group, 3-indenyl group, 4-indenyl group, 5-indenyl group, 6-indenyl group, 7-indenyl group, 1-naphthyl group, Examples include 2-naphthyl group, 1-tetrahydronaphthyl group, 2-tetrahydronaphthyl group, 5-tetrahydronaphthyl group, 6-tetrahydronaphthyl group and the like.
[0037]
Then R1, R2, R1 ', R2 ', RThree, R3 ', RFour, RFive, R6, R7, R8, R9And R9 'Specific examples of each substituent will be described.
[0038]
R1, R2, R1 'And R2 'Specific examples of are independently hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, n-pentyl, i- Pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, c-pentyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, benzyl group, phenethyl group, c-hexyl, phenyl group, 1-indenyl group, 2-indenyl group, 3-indenyl group, 4-indenyl group, 5-indenyl group, 6-indenyl group, 7-indenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 1-tetrahydronaphthyl group 2-tetrahydronaphthyl group, 5-tetrahydro Fuchiru group and 6-tetrahydronaphthyl group and the like, preferably, a hydrogen atom and phenyl group.
[0039]
RThreeAnd R3 'Specific examples of these include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, s-butyl and t-butyl, preferably methyl, ethyl, n-propyl and n -Butyl is mentioned, More preferably, methyl and ethyl are mentioned.
[0040]
RFour, RFive, R6And R7Specific examples of are independently hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, n-pentyl, i- Pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, c-pentyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, c-hexyl, benzyl, phenethyl, methoxy, ethoxy , N-propoxy, i-propoxy, c-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, c-butoxy, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, c -Propylthio group, n-butylthio group s-butylthio group, t-butylthio group, c-butylthio group, n-pentylthio group, i-pentylthio group, 2-methylbutylthio group, neopentylthio group, 1-ethylpropylthio group, c-pentylthio group, n -Hexylthio group, 4-methylpentylthio group, 3-methylpentylthio group, 2-methylpentylthio group, 1-methylpentylthio group, 3,3-dimethylbutylthio group, 2,2-dimethylbutylthio group, 1,1-dimethylbutylthio group, 1,2-dimethylbutylthio group, 1,3-dimethylbutylthio group, 2,3-dimethylbutylthio group, 2-ethylbutylthio group, c-hexylthio group, phenylthio group 1-indenylthio group, 2-indenylthio group, 3-indenylthio group, 4-indenylthio group, 5-indenylthio group, 6-indenylthio group, 7-indenylthio group, 1-naphthylthio group, 2-naphthylthio group, 1-tetrahydronaphthyl Thio group, 2-tetrahydronaphthylthio group, 5-tetrahydronaphthylthio group, 6-tetrahydronaphthylthio group, phenyl group, 1-indenyl group, 2-indenyl group, 3-indenyl group, 4-indenyl group, 5-indenyl group Group, 6-indenyl group, 7-indenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 1-tetrahydronaphthyl group, 2-tetrahydronaphthyl group, 5-tetrahydronaphthyl group and 6-tetrahydronaphthyl group. , RFour, RFive, R6And R7Out of RFourAnd R6And / or RFiveAnd R7Together -O-CH2-CH2-CH2-, -O-CH = CH-CH2-, -O-CH = C (PO (OCHThree)2) -CH2-, -O-CH = C (PO (OCH2CHThree)2) -CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH = CH-CH2-, -S-CH = C (PO (OCHThree)2) -CH2-, -S-CH = C (PO (OCH2CHThree)2) -CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH = CH-CH2-, -CH2-CH = C (PO (OCHThree)2) -CH2-And-CH2-CH = C (PO (OCH2CHThree)2) -CH2-Etc.Four, RFive, R6And R7As hydrogen atom, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, methylthio group, ethylthio group, phenylthio group, phenyl group, RFourAnd R6And / or RFiveAnd R7Together -O-CH2-CH2-CH2-, -O-CH = C (PO (OCHThree)2) -CH2-And-O-CH = C (PO (OCH2CHThree)2) -CH2-More preferably, ethoxy, phenylthio group, phenyl group, RFourAnd R6And / or RFiveAnd R7Together -O-CH2-CH2-CH2-, -O-CH = C (PO (OCHThree)2) -CH2-And-O-CH = C (PO (OCH2CHThree)2) -CH2-
[0041]
R8And R9Specific examples of are independently hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, c-butyl, n-pentyl, i- Pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, c-pentyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, c-hexyl, benzyl, phenethyl, methoxy, ethoxy , N-propoxy, i-propoxy, c-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, c-butoxy, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, c -Propylthio group, n-butylthio group s-butylthio group, t-butylthio group, c-butylthio group, n-pentylthio group, i-pentylthio group, 2-methylbutylthio group, neopentylthio group, 1-ethylpropylthio group, c-pentylthio group, n -Hexylthio group, 4-methylpentylthio group, 3-methylpentylthio group, 2-methylpentylthio group, 1-methylpentylthio group, 3,3-dimethylbutylthio group, 2,2-dimethylbutylthio group, 1,1-dimethylbutylthio group, 1,2-dimethylbutylthio group, 1,3-dimethylbutylthio group, 2,3-dimethylbutylthio group, 2-ethylbutylthio group, c-hexylthio group, phenylthio group 1-indenylthio group, 2-indenylthio group, 3-indenylthio group, 4-indenylthio group, 5-indenylthio group, 6-indenylthio group, 7-indenylthio group, 1-naphthylthio group, 2-naphthylthio group, 1-tetrahydronaphthyl Thio group, 2-tetrahydronaphthylthio group, 5-tetrahydronaphthylthio group, 6-tetrahydronaphthylthio group, phenyl group, 1-indenyl group, 2-indenyl group, 3-indenyl group, 4-indenyl group, 5-indenyl group Group, 6-indenyl group, 7-indenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 1-tetrahydronaphthyl group, 2-tetrahydronaphthyl group, 5-tetrahydronaphthyl group and 6-tetrahydronaphthyl, and the like are preferable. Includes a hydrogen atom, a methylthio group, an ethylthio group, a phenylthio group, and a phenyl group.
[0042]
R9 'Specific examples of the trimethylsilyl group, dimethylethylsilyl group, triethylcytyl group, tri-i-propylsilyl group, tri-n-butylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group and t-butyldiphenylsilyl group Preferably, a trimethylsilyl group is mentioned.
[0043]
Preferred phosphonoacrolein derivative represented by formula (1) for use in the production of a phosphonodihydropyran derivative (formula (3), formula (5) and / or formula (3 ′), formula (5 ′)) The following can be mentioned.
1) R1And R2A phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1), wherein is a hydrogen atom.
2) R1Is a hydrogen atom and R2A phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1) wherein is a phenyl group.
[0044]
Preferred examples of the phosphonoacrolein derivative represented by the formula (6) include the following.
1) R1, R2, R1 'And R2 'A phosphonoacrolein derivative represented by the formula (6), wherein is a hydrogen atom.
[0045]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Next, a specific method for the reaction will be described.
[0046]
Among the phosphonoacrolein derivatives represented by the formula (1), R1And R2(1-a) in which is a hydrogen atom can be produced by the method shown in the following reaction scheme 1.
Reaction formula 1
[0047]
Embedded image
[0048]
(Where RThreeIs the same as above. )
That is, by reacting the phosphonoolefin derivative represented by the formula (7) with MOMCl (methoxymethyl chloride) in the presence of a base such as LDA (lithium diisopropylamide), the methoxymethylphosphonoolefin derivative (8) is obtained. By obtaining this and reacting it in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, a phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1-a) can be produced.
[0049]
Among the phosphonoacrolein derivatives represented by the formula (1), R1And R2Phosphonoacrolein derivatives other than (1-a) in which is hydrogen atom are R. Kouno; T. Minami., J. Org. Chem. 2000, 65, 4326., Savignac, P. et al Tetrahedron 1985, 41. , 427-433. And Collignon, N. et al Synthesis 1995, 1401-1404.
[0050]
Next, a method for producing a phosphonodihydropyran derivative will be described.
[0051]
By reacting the phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1) with the olefin compound represented by the formula (2), a phosphonodihydropyran derivative represented by the formula (3) can be produced, Further, by reacting the acetylene compound represented by the formula (4) instead of the olefin compound represented by the formula (2), the phosphono compound represented by the formula (5) and / or the formula (3 ′) is represented. A dihydropyran derivative can be produced, and a phosphonodihydropyran derivative represented by the formula (5 ′) can be produced by reacting an acetylene compound represented by the formula (4 ′).
[0052]
Examples of the olefin compound include alkylethylene, alkoxyethylene, alkylthioethylene, ethylene having an aromatic ring group, and the like, and specific examples include ethoxyethylene, styrene, phenyl vinyl sulfide, dihydropyran, dihydropyranopyran, and the like.
[0053]
Examples of the acetylene compound include alkylacetylene, alkoxyacetylene, alkylthioacetylene, and acetylene having an aromatic ring group. Specific examples include phenylacetylene and 1-methylthio-2-trimethylsilylacetylene.
[0054]
The amount of the olefin compound used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and does not cause a side reaction, but usually 0.1 to 10 mole equivalents relative to the phosphonoacrolein derivative (1). It can be used in a range, preferably in the range of 0.2 to 7 molar equivalents, more preferably in the range of 0.3 to 5 molar equivalents.
[0055]
The amount of the acetylene compound to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and does not cause a side reaction, but is usually 0.1 to 5 mol equivalent to the phosphonoacrolein derivative (1). It can be used in a range, preferably in the range of 0.1 to 3.5 molar equivalents, more preferably in the range of 0.2 to 2.5 molar equivalents.
[0056]
Although this reaction can be carried out without a solvent, it is usually preferable to use a reaction solvent.
[0057]
As a usage-amount at the time of using a reaction solvent, it can be normally used 1 to 200 weight times with respect to a phosphono acrolein derivative (1), Preferably, it is the range of 3 to 100 weight times.
[0058]
The type of reaction solvent is not particularly limited as long as it is a solvent that does not participate in the reaction,
For example, halogen solvents such as 1,1-dichloroethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran, aromatic carbon solvents such as benzene, toluene and xylene, hexane, heptane, Aliphatic carbon-based solvents such as octane and the like, preferably halogen-based solvents, ether-based solvents and aromatic carbon-based solvents, more preferably 1,1-dichloroethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, Examples include benzene, toluene, and xylene.
[0059]
As reaction temperature, it can react in the range from 0 degreeC to the boiling point of a solvent, More preferably, it is the range of 10-150 degreeC, More preferably, it is the range of 20-130 degreeC.
[0060]
Since the reaction time varies depending on the reaction temperature, it cannot be determined unconditionally. For example, when the reaction temperature is 80 ° C., it is sufficient to perform the reaction for 24 hours or longer, and at 110 ° C. for 12 hours or longer.
[0061]
This reaction can also be performed by adding an acid catalyst such as Lewis acid as a catalyst.
[0062]
Examples of the acid catalyst include aluminum catalysts such as dimethylaluminum chloride, diethylaluminum chloride, methylaluminum dichloride, ethylaluminum dichloride and aluminum chloride, and boron-based catalysts such as boron trifluoride-diethyl ether complex. A boron type catalyst is mentioned, More preferably, a boron trifluoride-diethyl ether complex etc. are mentioned.
[0063]
The amount of the acid catalyst used is not particularly limited as long as it does not cause a side reaction, but it is usually used in the range of 0.1 to 5 molar equivalents relative to the phosphonoacrolein derivative (1). Preferably in the range of 0.5 to 3 molar equivalents, more preferably in the range of 0.8 to 2 molar equivalents.
[0064]
By reacting the phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1) with the acetylene compound represented by the formula (4), the phosphonodihydropyran represented by the formula (5) and / or the formula (3 ′) When producing the derivative, the production ratio of the phosphonodihydropyran derivative represented by the formula (5) and the formula (3 ′) becomes a problem.
[0065]
This ratio depends on the substituent R of the phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1)1And R2For example, R1And R2Is a hydrogen atom (that is, (1-a)), it is advantageous to produce a phosphonoacrolein derivative represented by the formula (5). In the case of a substituent other than hydrogen, if the substituent is large, the formula ( The production | generation of 5) is suppressed and the tendency for the production | generation ratio of Formula (3 ') to increase is seen.
[0066]
Next, the manufacturing method of the phosphonodihydropyran derivative represented by Formula (6) is demonstrated.
[0067]
The production method of the phosphonodihydropyran derivative represented by the formula (6) is shown in the reaction formula 2.
Reaction formula 2
[0068]
Embedded image
[0069]
(Where R1, R2, R1 ', R2 ', RThreeAnd R3 'Represents the same meaning as described above. )
That is, the tricyclic phosphonodihydropyran derivative represented by the formula (6) can be produced by reacting the phosphonoacrolein derivative (1 ′) with the olefin compound (9).
[0070]
The reaction conditions can be reacted under the same conditions as those described above for the phosphonoacrolein derivative represented by the formula (1) and the olefin compound represented by the formula (2).
[0071]
The olefin compound (9) which is a raw material for the above reaction can be produced by the method shown in Reaction Scheme 3.
Reaction formula 3
[0072]
Embedded image
[0073]
That is, the olefin compound (9) is prepared by reacting the phosphonoacrolein derivative (1) with the acetylene compound (4′-a) to form a phosphonodihydropyran derivative (5′-a), and then reacting with mCPBA ( It can be produced by reacting (metachloroperbenzoic acid) and then heating.
[0074]
After completion of the reaction, the desired phosphonodihydropyran derivative can be isolated by extracting with a suitable solvent and concentrating the solvent under reduced pressure.
[0075]
If necessary, a high-purity phosphonodihydropyran derivative can be isolated by purification by distillation, silica gel column chromatography, or the like.
[0076]
The phosphonoacrolein derivative obtained by this reaction can be utilized as a very useful building block in the field of synthetic chemistry.
[0077]
In addition, the tricyclic phosphonodihydropyran derivative represented by the formula (6) is expected to have unprecedented physical properties as an ionophore.
[0078]
【Example】
Hereinafter, although an example is given and the present invention is explained in full detail, the present invention is not limited to these examples at all.
[0079]
The symbols “IR”, “NMR” and “MS” represent “infrared absorption spectrum”, “nuclear magnetic resonance spectrum” and “mass spectrometry spectrum”, respectively.
[0080]
Reference Example 1 Synthesis of diethyl (E) -1-ethoxy-3-methoxy-1-propen-2-yl-phosphonate (10)
[0081]
Embedded image
[0082]
Under an argon atmosphere, a tetrahydrofuran solution (18 ml, 8.7 mmol) of lithium diisopropylamide was added to a tetrahydrofuran solution (3 ml) of diethyl (E) -2-ethoxy-vinylphosphonate (1503 mg, 7.2 mmol) at −78 ° C., Stir at the same temperature for 1 hour. Subsequently, a solution of methoxymethyl chloride (871 mg, 10.8 mmol) in tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. Then, a phosphate buffer (PH = 7) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane = 2/1) to give the title compound.
Yield 1300mg Yield 71%
IR (neat): 2983, 1633, 1213, 1093, 1025 cm-1
1H NMR (400.13 MHz, CDClThree)
δ1.32 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.32 (3H, s), 4.02-4.10 (8H, m), 7.19 (1H, d, JPC= 10.4 Hz)
13C NMR (125.65 MHz, CDClThree)
δ: 15.22, 16.20 (ThreeJPC= 7.1Hz), 57.80, 61.40 (2JPC= 4.1 Hz), 64.07 (2JP -C= 5.2 Hz), 100.66 (1JPC= 193.2 Hz), 162.44 (2JPC= 27.9Hz)
HRMS ((M + H)+) calcd for C10H21O5P 252.1127, found 252.1109
[0083]
Example 1 Synthesis of diethyl 1-formylvinylphosphonate (11)
(Production method of (11) using trifluoroacetic acid as acid)
[0084]
Embedded image
[0085]
Several drops of water were added to a trifluoroacetic acid solution (1.0 ml) of compound (10) (60 mg, 0.24 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After that, anhydrous sodium sulfate was added and dried. Subsequently, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
Yield 45.7mg Yield 100%
IR (neat): 2989, 1702, 1635, 1216, 1162, 1025 cm-1
1H NMR (500.00 MHz, C6D6)
δ: 1.55 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4.34-4.43 (4H, m), 7.10 (1H, d,2JPC= 43.1 Hz), 7.41 (1H, d,2JPC= 20.1 Hz), 9.82 (1H, d,2JPC= 21.1 Hz)
13C NMR (125.65 MHz, C6D6)
δ: 16.54 (ThreeJPC= 6.3 Hz), 63.54 (2JPC= 6.25 Hz), 140.61 (JPC= 179.8 Hz), 148.03, 188.54 (2JPC= 10.3 Hz)
[0086]
Example 2 Synthesis of diethyl 1-formylvinylphosphonate (11)
(Production method of (11) using Nafion NR-50 as the acid)
Water (18.0 mg, 1.01 mmol) and Nafion NR-50 (670 mg, 4.13 mmol) were added to a methylene chloride solution (2.5 ml) of compound (10) (130 mg, 0.515 mmol), and the mixture was stirred for 24 hours at room temperature. The reaction mixture was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Subsequently, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound.
Yield 97.7mg Yield 99%
[0087]
Example 3 Synthesis of diethyl 1-formylvinylphosphonate (11)
(Production method of (11) using AMBERLYST-15 as the acid)
The title compound was obtained by carrying out the reaction in the same manner as in Example 2 except that AMBERLYST-15 (670 mg) was used instead of Nafion NR-50 and stirring was performed at room temperature for 12 hours.
Yield 99.0 mg Yield 100%
[0088]
Example 4 Synthesis of Compound (12)
[0089]
Embedded image
[0090]
Under an argon atmosphere, compound (11) (49.18 mg, 0.256 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (2.5 ml), phenyl vinyl sulfide (0.040 mL, 0.307 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate / chloroform mixed solvent (1/2)) to obtain the title compound.
Yield 75.4mg Yield 90%
IR (neat): 3336 2977 2935 1625 1457 1234 1149 1024 cm-1
1H NMR (400.13MHz, CDClThree)
δ: 1.31-1.35 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.33-1.37 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.14-2.30 (4H, m), 4.03-4.13 (4H, m), 5.56- 5.58 (1H, t, J = 4.3Hz), 7.10-7.13 (1H, d, J = 10.8Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.50-7.52 (2H, m)
13C NMR (MHz, CDClThree)
δ: 16.7 (d,2JPC= 6.3Hz), 17.29 (d,ThreeJPC= 6.5Hz), 26.40 (d,2JPC= 10.1Hz),
62.52 (d,ThreeJPC= 6.1Hz), 62.57 (d,ThreeJPC= 6.4Hz), 98.99 (d,1JPC= 202.3Hz), 127.95, 129.05, 132.19, 132.74, 153.79 (d,1JPC= 25.6Hz)
MS ((M + H)+) calcd for 328.09, found 328
[0091]
Examples 5-7
The results of reaction carried out in the same manner as in Example 4 are shown in the table below. All solvents used were 1,2-dichloroethane.
Table 1
[0092]
[Table 1]
[0093]
Instrument data for the compound obtained in Example 5
IR (neat): 3450 2933 2868 1631 1442 1243 1024 cm-1
1H NMR (400.13MHz, CDClThree)
δ: 1.24-1.27 (6H, t, J = 6.7Hz), 1.52-1.63 (4H, m), 1.92-1.94 (1H, m), 2.02-2.03 (1H, m), 2.28-2.32 (1H, m ), 3.62-3.64 (1H, m), 3.78-3.80 (1H, m), 3.95-4.03 (4H, m), 5.15-5.16 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.03-7.06 (1H, dd , J = 1.6, 10.6 Hz)
13C NMR (125.65MHz, CDClThree)
δ: 16.25 (d,ThreeJPC= 7.3Hz), 23.30, 23.99, 24.91 (d,2JPC= 5.7Hz), 30.91 (d,ThreeJPC= 9.3Hz), 61.48 (d,2JPC= 5.2 Hz), 61.81 (d,2JPC= 36.2Hz), 96.51-98.10 (d,1JPC= 199.5Hz), 98.1, 153.18 (d,2JPC= 22.7Hz),
MS ((M + H)+) calcd for 276.11, found 276
[0094]
Instrument data for the compound obtained in Example 6
IR (neat): 3448 2979 2931 1629 1240 1024 962 cm-1
1H NMR (500.00MHz, CDClThree)
δ: 1.20-1.23 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.31-1.34 (6H, t, J = 6.5Hz), 1.77-1.84 (1H, m), 1.90-1.95 (1H, m), 2.05- 2.12 (1H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 3.59-3.64 (1H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 4.03-4.08 (4H, m), 5.10-5.11 (1H, t , J = 2.4Hz), 7.06-7.08 (1H, d, J = 8.0Hz)
13C NMR (125.65MHz, CDClThree)
δ: 14.54, 15.30 (d,ThreeJPC= 6.3Hz), 15.73 (d,ThreeJPC= 8.3Hz), 15.80 (d,ThreeJPC= 8.3Hz) 25.32 (d,2JPC= 10.3Hz), 60.95 (d,2JPC= 4.2Hz), 61.00 (d,2JPC= 4.2Hz), 63.63, 96.70, 99.09 (d,1JPC= 198.4Hz), 152.01 (d,2JPC= 24.8Hz)
[0095]
Instrument data for the compound obtained in Example 7
IR (neat): 3467 2981 2929 1625 1245 1162 1025 cm-1
1H NMR (500.00MHz, CDClThree)
δ: 1.23-1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26-1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.21- 2.26 (1H, m), 3.95-4.06 (4H, m), 4.85-4.88
(1H, dd, J = 2.5,10.5Hz), 7.25-7.32 (6H, m)
13C NMR (125.65 MHz, CDClThree)
δ: 16.32 (d,ThreeJPC= 6.3Hz), 16.36 (d,ThreeJPC= 6.2Hz), 19.80 (d,2JPC= 6.3Hz), 28.86 (2JPC= 10.3Hz), 61.40 (d,2JPC= 6.3Hz), 77.82, 98.80 (d,1JPC= 198.4Hz), 125.73, 128.08, 128.53, 140.22, 155.37 (d,2JPC= 24.9Hz)
[0096]
Example 8 Synthesis of Compound (14)
[0097]
Embedded image
[0098]
Compound (13) (68.0 mg, 0.25 mmol) (prepared according to the method described in R. Kouno; T. Minami., J. Org. Chem. 2000, 65, 4326) was prepared from 1,2-dichloroethane (2.5 ml). ), Phenyl vinyl sulfide (0.040 ml, 0.325 mmol) and boron trifluoride-diethyl ether complex (BFThree・ Et2O) (0.041 ml, 0.325 mmol) was added at 0 ° C. and then heated to reflux for 2 hours. After stopping the reaction by adding a phosphate buffer (PH = 7), the organic layer was extracted with methylene chloride, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solution was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure and silica gel thin layer chromatography (developing solvent: AcOEt: CHCl).Three= 1: 2), and the title compound (71.4mg, 0.177mmol, 70%) was obtained.
[0099]
Examples 9-10
The results of reaction carried out in the same manner as in Example 8 are shown in the table below. All solvents used were 1,2-dichloroethane, and boron trifluoride-diethyl ether complex was used as a catalyst.
Table 2
[0100]
[Table 2]
[0101]
Example 11 Synthesis of Compound (15)
[0102]
Embedded image
[0103]
In an argon atmosphere, compound (11) (1.0 g, 5.2 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (5 ml), and phenylacetylene (0.636 g, 6.24 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (5 ml) and added. Heated to reflux for 5 hours. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / methanol mixed solvent (15/1)) to obtain the title compound.
Yield 0.85g Yield 67%
1H NMR (400.13 MHz, CDClThree)
δ: 1.25 (6H, m, J = 7.0 Hz), 1.32 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.12 (4H, s), 2.69 (1H, m), 4.03-4.09 (8H, m), 7.16 (2H, d, JPC= 10.5 Hz), 7.39-7.44 (5H, m,)
[0104]
Example 12 Synthesis of Compound (16)
[0105]
Embedded image
[0106]
Compound (13) (69.3 mg, 0.258 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (2.5 ml), and phenylacetylene (0.034 ml, 0.310 mmol) and boron trifluoride-diethyl ether complex (BFThree・ Et2O) (0.042 ml, 0.335 mmol) was added at 0 ° C. The reaction solution was heated to reflux, and disappearance of the raw materials was confirmed. Then, the reaction was stopped with a phosphate buffer (PH = 7). The organic layer was extracted with methylene chloride, and the oil layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solution was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure and silica gel thin layer chromatography (developing solvent: AcOEt: CHCl).Three= 1: 2), and the title compound (41.5 mg, 0.112 mmol, 43%) was obtained.
[0107]
Example 13 Synthesis of Compound (17)
[0108]
Embedded image
[0109]
In an argon atmosphere, compound (11) (46.2 mg, 0.240 mmol) is dissolved in 1,2-dichloroethane (2.5 ml), 1-methylthio-2-trimethylsilylacetylene (41.1 mg, 0.290 mmol) is added, and the mixture is heated for 4 hours. Refluxed. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate / methanol mixed solvent (15/1)) to obtain the title compound.
Yield 46.8mg Yield 85%
IR (neat): 3469 2983 2931 1641 1243 1022 cm-1
1H NMR (400.13MHz, CDClThree)
δ: 1.31-1.35 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.32-1.35 (6H, t, J = 7.0Hz), 2.04-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.38-2.43 ( 3H, m), 4.02-4.13 (8H, m), 6.93-6.95 (2H, d, J = 10.6Hz)
13C NMR (100.62 MHz, CDClThree)
δ: 9.91, 16.23 (d,ThreeJPC= 6.2Hz), 23.82, 31.21 (d,2JPC= 9.9Hz), 31.31 (d,2JPC= 9.9Hz), 61.78 (d,2JPC= 5.1Hz), 61.63 (d,2JPC= 5.1Hz), 99.9 (d,1JPC= 197.6Hz), 107.64,149.471 (d,2JPC= 24.8Hz)
MS ((M + H)+) calcd for 456.11, found 456
[0110]
Reference Example 2 Synthesis of Compound (18)
[0111]
Embedded image
[0112]
Compound (17) (2.017 g, 4.42 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (10 ml) and metachloroperbenzoic acid (0.915 g, 5.30 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (5 ml) under an argon atmosphere. Add after stirring and stir for 2 hours.2S2OThree 150 ml and saturated NaHCOThree 150 ml was added and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried, the solvent was evaporated under reduced pressure, benzoic acid was removed, and the resulting sulfoxide (1.62 g, 90%) was heated in toluene to give the title compound. .
Yield 1.47g Yield 81%
1H NMR (400.13MHz, CDClThree)
δ: 1.27-1.30 (6H, d, J = 7.1Hz), 1.33-1.37 (6H, t, J = 7.0Hz), 2.67-2.68 (4H, d, J = 3.4Hz), 4.05-4.17 (8H, m), 6.94-6.96 (2H, d, J = 10.8)
13C NMR (100.62MHz, CDClThree)
δ: 16.21 (d,ThreeJPC= 6.7Hz), 23.95 (d,2JPC= 7.3Hz), 61.89 (d,2JPC= 5.5Hz), 62.05 (d,2JPC= 22.4Hz) 79.25 (t,ThreeJPC= 12.1Hz), 101.42 (d,1JPC= 194.7Hz), 146.60, 149.18 (d,2JPC= 26.3Hz)
[0113]
Example 14 Synthesis of Compound (19)
[0114]
Embedded image
[0115]
Under an argon atmosphere, compound (18) (1.62 g, 3.97 mmol) was dissolved in toluene (5 ml), compound (11) (2.287 g, 11.9 mmol) was dissolved in toluene (5 ml), added, and heated to reflux for 12 hours. . After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / methanol mixed solvent (15/1)) to obtain the title compound.
Yield 1.36g Yield 57%
IR (neat): 3467 2983 2913 1637 1238 1124 1037 cm-1
1H NMR (400.13MHz, CDClThree)
δ: 1.33-1.36 (9H, t, J = 7.0Hz), 1.34-1.37 (9H, t, J = 7.0Hz), 2.02-2.09 (3H, m), 2.40-2.45 (3H, dd, J = 2.0 , 17.4Hz), 4.08-4.16 (12H, m), 6.87-6.90 (3H, dd, J = 1.7, 10.8Hz)
13C NMR (MHz, CDClThree)
δ: 16.24 (d,ThreeJPC= 6.1Hz), 16.33 (d,ThreeJPC= 6.2Hz), 28.67 (d,ThreeJPC= 101.7Hz), 28.93 (d,2JPC= 5.7Hz), 62.11 (d,2JPC= 5.1Hz), 62.18 (d,2JPC= 4.5Hz) 100.45 (d,1JPC= 198.9Hz), 110.57,147.92 (d,2JPC= 24.8Hz),
MS ((M + H)+) calcd for 600.17, found 601
[0116]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, a phosphonodihydropyran derivative useful as a medicine / agrochemical and an intermediate thereof can be efficiently produced.
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