JP4049534B2 - O−アルキル−n−シアノアセトイミデ−トの製造方法 - Google Patents
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Description
【0001】
本発明は医薬及び農薬中間体として有用なO−アルキル−N−シアノアセトイミデ−トの製造法に関するものであり、詳しくは、オルト酢酸エステルとシアナミドとの反応によってO−アルキル−N−シアノアセトイミデ−トを製造するにあたり、反応の開始をアルカリ性触媒の存在下で実施することを特徴とするO−アルキル−N−シアノアセトイミデ−トの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
オルト酢酸エステルとシアナミドとの反応によってO−アルキル−N−シアノアセトイミデ−トを製造する方法については、従来いくつかの方法が知られており、たとえば ジャ−ナル オブ オ−ガニック ケミストリ− 第28巻(1963年)第1816頁には無水酢酸2モルの存在下において上記の反応によってO−アルキル−N−シアノアセトイミデ−トを製造する方法が開示されている。この反応は、下記反応式(1)に示すとおり、オルト酢酸トリエチルエステルとシアナミドが反応し、O−エチル−N−シアノアセトイミデ−トと対応する2モルのエタノールが生成し、このエタノールと無水酢酸が反応して、2モルの酢酸と2モルの酢酸エチルエステルが生成するものである。
【0003】
反応式(1)
【0004】
【化1】
しかしながらこの方法は、副生物の分離、製品の単離が困難であり、工業的規模での実施においては、適当な方法とはいえなかった。
【0005】
そこで米国特許公報USP4,956,503号(DE3,815,084号)には、下記反応式(2)に示すとおり、オルト酢酸トリメチルエステルとシアナミドをアルコ−ル性溶液中で酸性触媒の存在下に反応させることにより、O−アルキル−N−シアノアセトイミデ−トを工業的規模で製造する方法について提案されている。
【0006】
反応式(2)
【0007】
【化2】
しかしながら前記の製造方法においては、シアナミドをアルコ−ル性溶液中で酸性触媒の存在下に反応させることが提案されているが、酸性条件下で反応を行うために、反応容器の材質を考慮しなくてはならず、通常のステンレス製の反応容器では腐食の恐れがある。
【0008】
本発明の課題は、O−アルキル−N−シアノアセトイミデ−トを製造するにあたり、反応容器を選択することなく安価な鉄製、ステンレス製反応容器でも容易かつ高収率で工業的規模でO−アルキル−N−シアノアセトイミデ−ト(以下CAIMと略称することがある)を製造する方法を提供することである。
【発明の開示】
本発明者等は上記課題を解決するために、鋭意検討を重ねた結果、オルト酢酸エステルとシアナミドとの反応によってO−アルキル−N−シアノアセトイミデ−トを製造するにあたり、反応の開始をアルカリ性触媒の存在下で反応することにより、O−アルキル−N−シアノアセトイミデ−トを容易にかつ高収率で製造できることを見出し、本発明を完成した。
【発明の実施の形態】
【0009】
以下に本発明を詳細に説明する。
【0010】
シアナミドには、その製法により、約5%以下の水が含まれている。この水分を除去するのは非常に困難である。
【0011】
例えば米国特許第USP4,956,503号(DE3,815,984号)に記載されているようにCAIMに酸性触媒を使用した場合、仕込み開始時又は反応の初期には上記水の存在により、腐食の問題が生ずる。
【0012】
しかし、反応系のpHが約5近くまで下がっても、反応系中に水がなければ腐食の問題は起こらない。
【0013】
反応の初期においては、反応により形成されるCAIM自体が酸性物質であり、これが反応媒体に溶解するため反応系のpHが下がる(下記反応式(3)参照)。
【0014】
反応式(3)
【0015】
【化3】
主原料であるオルト酢酸エステルは下記反応式(4)に従って、シアナミドに含まれる少量の水と反応して、2モルのメタノ−ルと1モルの酢酸メチルを形成する。この理由により、反応が或る程度進行した段階では、水がオルト酢酸トリメチルエステルによって消費されるので、水の存在は反応全体に大きな問題とならない。即ち、水は、反応の初期において殊に悪影響を与える。
【0016】
反応式(4)
【0017】
【化4】
しかし、反応の開始をアルカリ性触媒、例えばトリエタノールアミンの存在下で行うと、図1に示すように、pHを例えば8.5以上に保つことができ(約5分程度)、この間に上記反応式により水を消費することができるために、鉄製やステンレス製の反応容器(グラスライニングでなく)使うことができるので極めて有利である。
【0018】
まず、オルト酢酸エステルは出来るだけ高純度の物を使用する。十分に精製してあるオルト酢酸エステルのpHは、6.5(オルト酢酸エステルモル当たり4.2×10 −8 )である。もし酸性反応している場合には、その分アルカリ性触媒を多く添加する必要がある。オルト酢酸エステルの使用量はシアナミドに対し0.8〜2倍モル、好ましくは、0.9〜1.2倍モル、更に好ましくは、0.95〜1.04倍モルである。ただし、シアナミドに水分が含まれている場合には、その水分量に見合うだけのオルト酢酸エステルが余分に必要となる。
【0019】
シアナミドは、アルコ−ル等の適当な溶媒に溶解させるか分散させて使用する。可能ならば結晶のままオルト酢酸エステルと反応させても良い。そのシアナミドは出来るだけ水分の少ないシアナミドを使用することが望ましく、通常シアナミドに対して5%以下、好ましくは2%以下、特に好ましくは1%以下である。また燐酸など酸性に反応する安定剤を若干含んでいるが、その分、アルカリ性触媒を使用する必要がある。
【0020】
アルカリ性触媒としては、シアナミド、オルト酢酸エステル及びアルコ−ルと反応しないアルカリ性物質、例えばナトリウムメチラ−トなどのナトリウムアルコラ−ト、トリエタノールアミンなどのアミン類、ピリジンなどの芳香族アミン類などがあげられる。経済性及び取り扱い易さを考慮するとトリエタノールアミンが最も好ましい。トリエタノールアミンはO−アルキル−N−シアノアセトイミデ−トの濃縮の際、留分として留去するためリサイクルも可能である。
【0021】
アルカリ触媒の使用量は使用するシアナミド及びオルト酢酸エステルにもよるが、反応開始時の反応液のpHが7.5以上、好ましくは8.5〜9.5の範囲になるようなアルカリ量である。
【0022】
反応温度は40℃〜100℃、好ましくは60℃〜80℃である。反応時間は3時間〜24時間、好ましくは4時間〜12時間反応させた後反応液中にシアナミドが残存しないことを確認する。
【0023】
生成したO−アルキル−N−シアノアセトイミデ−トの単離は蒸留で行うが、槽内温度が100℃を越えない条件、好ましくは60℃〜80℃、特に好ましくは留分温度50℃以下となるような減圧条件で実施するのが良い。槽内温度が100℃を越えない条件であれば、槽内に生成したO−アルキル−N−シアノアセトイミデ−トの分解はほとんど見られない。
【0024】
以下実施例によりさらに本願発明を説明する。
【0025】
実施例1
撹拌装置、冷却装置、水分定量受器、温度計を備えた200mlの4つ口フラスコにオルト酢酸トリメチルエステル63.42g(0.503モル:pH6.5:オルト酢酸トリメチルエステルモル当たり4.2×10−8)にトリエタノールアミン0.04gを加えた(混合液のpH9.1)。そこに結晶シアナミド21.23g(0.500モル:含水率1.0%:50%水溶液のpHは5.5、シアナミドモル当たり2.7×10−7)を加えた。この時の反応溶液のpHは8.7(12℃)であった。
【0026】
この反応溶液を加熱し、還流状態で6時間反応させたところ、84.1g(O−メチル−N−シアノアセトイミデ−ト濃度57.1%、反応率97.9%)の反応液を得た。さらに、この反応液を75〜78℃/10mmHgの条件で減圧蒸留を行い、純度99.2%のO−メチル−N−シアノアセトイミデ−ト44.6g(0.451モル:シアナミドに対する収率90.2%)を得た。
【0027】
上記反応の反応時間(分)と、反応系のpH及びCAIMの生成率の経時変化を添付図1のグラフに示す。
【0028】
実施例2
実施例1のアルカリ性物質を50%苛性ソ−ダ水溶液に変更し(シアナミド添加時の反応液のpHは9.3)同様に反応を行ったところ、84.2g(0.480モル、反応率95.9%)の反応液を得た。蒸留も実施例1と同様に行い、純度99.1%のO−メチル−N−シアノアセトイミデ−ト43.7g(0.441モル:シアナミドに対する収率88.2%)を得た。
【0029】
実施例3
実施例1の反応時間を4時間とした以外は、実施例1と同様に反応を行い、76.7g(反応率89.3%)の反応液を得た。なお、この反応終了液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、約0.04重量%のトリエチルアミンが確認された。
【0030】
比較例1
実施例1のトリエチルアミンを硫酸0.05g、反応時間を4時間とした以外は、実施例1と同様に反応を行い、78.7g(反応率91.6%)の反応液を得た。
【0031】
実施例4
撹拌装置、冷却装置、pHメーター、温度計、蒸留装置を備えた100mlの4つ口フラスコにオルト酢酸トリメチルエステル63.26g(0.5116モル:pH8.6=オルト酢酸トリメチルエステルモルあたりの遊離プロトンは3.0×10−10モル)とトリエタノールアミン0.05gを加えた[混合液のpH9.1(オルト酢酸トリメチルエステルモルあたりの遊離プロトンは9.9×10−11モル)であった。]次いで結晶シアナミド21.23g[0.5021モル:含水率0.9%:50%水溶液のpHは5.4、シアナミドモルあたりの遊離プロトンは3.2×10−7]を入れ溶解させる[反応溶液のオルト酢酸トリメチルエステルモルの遊離プロトンpH8.7(12℃)=3.5×10−10]
そしてこの反応溶液を加熱し、67℃で反応を行い、途中、pHが7以下にならないようにトリエタノールアミンを添加し、pHを7.0〜8.0の範囲に維持しながら6時間反応(トリエタノールアミンの添加量の合計は2.8g)させたところ、86.6gの反応溶液を得た。この反応液を分析したところ、O−メチル−N−シアノアセトイミデ−トの純度は51.0%(反応率90.0%)であった。
【0032】
実施例5
実施例4のトリエタノールアミンを反応前に2.8g添加した[混合液のpH9.4(オルト酢酸トリメチルエステルモルあたりの遊離プロトンは5.0×10−11モル)であった。]以外は、実施例4と同様に反応(6時間)を行ったところ、87.2gの反応液を得た。この反応液を分析したところ、O−メチル−N−シアノアセトイミデートの純度は48.8%(反応率86.8%)であった。
【図面の簡単な説明】
【0033】
【図1】 本発明の反応の一態様における反応時間とO−アルキル−N−シアノアセトイミデート(CAIM)の生成率(%)及びpHの関係図である。
Claims (4)
- オルト酢酸エステルとシアナミドとの反応によってO−アルキル−N−シアノアセトイミデ−トを製造するにあたり、反応の開始をアルカリ性触媒の存在下で実施することを特徴とする上記化合物の製造方法。
- 反応の開始をアルカリ性触媒の存在下で、pH7.5以上の条件下で実施する上記請求項1によるO−アルキル−N−シアノアセトイミデートの製造方法。
- 反応の開始をアルカリ性触媒の存在下で、pH8.5〜9.5の範囲の条件下で実施する上記請求項1によるO−アルキル−N−シアノアセトイミデートの製造方法
- アルカリ性触媒は、非プロトン性有機アミンである上記請求項1〜3のいずれかによる製造方法。
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