JP4049534B2 - Ｏ−アルキル−ｎ−シアノアセトイミデ−トの製造方法 - Google Patents
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- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬及び農薬中間体として有用なＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トの製造法に関するものであり、詳しくは、オルト酢酸エステルとシアナミドとの反応によってＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを製造するにあたり、反応の開始をアルカリ性触媒の存在下で実施することを特徴とするＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
オルト酢酸エステルとシアナミドとの反応によってＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを製造する方法については、従来いくつかの方法が知られており、たとえば ジャ−ナル オブ オ−ガニック ケミストリ− 第２８巻（１９６３年）第１８１６頁には無水酢酸２モルの存在下において上記の反応によってＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを製造する方法が開示されている。この反応は、下記反応式（１）に示すとおり、オルト酢酸トリエチルエステルとシアナミドが反応し、Ｏ−エチル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トと対応する２モルのエタノールが生成し、このエタノールと無水酢酸が反応して、２モルの酢酸と２モルの酢酸エチルエステルが生成するものである。
【０００３】
反応式（１）
【０００４】
【化１】
しかしながらこの方法は、副生物の分離、製品の単離が困難であり、工業的規模での実施においては、適当な方法とはいえなかった。
【０００５】
そこで米国特許公報USP4,956,503号（DE3,815,084号）には、下記反応式（２）に示すとおり、オルト酢酸トリメチルエステルとシアナミドをアルコ−ル性溶液中で酸性触媒の存在下に反応させることにより、Ｏ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを工業的規模で製造する方法について提案されている。
【０００６】
反応式（２）
【０００７】
【化２】
しかしながら前記の製造方法においては、シアナミドをアルコ−ル性溶液中で酸性触媒の存在下に反応させることが提案されているが、酸性条件下で反応を行うために、反応容器の材質を考慮しなくてはならず、通常のステンレス製の反応容器では腐食の恐れがある。
【０００８】
本発明の課題は、Ｏ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを製造するにあたり、反応容器を選択することなく安価な鉄製、ステンレス製反応容器でも容易かつ高収率で工業的規模でＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−ト（以下ＣＡＩＭと略称することがある）を製造する方法を提供することである。
【発明の開示】
本発明者等は上記課題を解決するために、鋭意検討を重ねた結果、オルト酢酸エステルとシアナミドとの反応によってＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを製造するにあたり、反応の開始をアルカリ性触媒の存在下で反応することにより、Ｏ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを容易にかつ高収率で製造できることを見出し、本発明を完成した。
【発明の実施の形態】
【０００９】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１０】
シアナミドには、その製法により、約５％以下の水が含まれている。この水分を除去するのは非常に困難である。
【００１１】
例えば米国特許第USP4,956,503号（DE3,815,984号）に記載されているようにＣＡＩＭに酸性触媒を使用した場合、仕込み開始時又は反応の初期には上記水の存在により、腐食の問題が生ずる。
【００１２】
しかし、反応系のｐＨが約５近くまで下がっても、反応系中に水がなければ腐食の問題は起こらない。
【００１３】
反応の初期においては、反応により形成されるＣＡＩＭ自体が酸性物質であり、これが反応媒体に溶解するため反応系のｐＨが下がる（下記反応式（３）参照）。
【００１４】
反応式（３）
【００１５】
【化３】
主原料であるオルト酢酸エステルは下記反応式（４）に従って、シアナミドに含まれる少量の水と反応して、２モルのメタノ−ルと１モルの酢酸メチルを形成する。この理由により、反応が或る程度進行した段階では、水がオルト酢酸トリメチルエステルによって消費されるので、水の存在は反応全体に大きな問題とならない。即ち、水は、反応の初期において殊に悪影響を与える。
【００１６】
反応式（４）
【００１７】
【化４】
しかし、反応の開始をアルカリ性触媒、例えばトリエタノールアミンの存在下で行うと、図１に示すように、ｐＨを例えば８．５以上に保つことができ（約５分程度）、この間に上記反応式により水を消費することができるために、鉄製やステンレス製の反応容器（グラスライニングでなく）使うことができるので極めて有利である。
【００１８】
まず、オルト酢酸エステルは出来るだけ高純度の物を使用する。十分に精製してあるオルト酢酸エステルのｐＨは、６．５(オルト酢酸エステルモル当たり４．２×１０ −８ ）である。もし酸性反応している場合には、その分アルカリ性触媒を多く添加する必要がある。オルト酢酸エステルの使用量はシアナミドに対し０．８〜２倍モル、好ましくは、０．９〜１．２倍モル、更に好ましくは、０．９５〜１．０４倍モルである。ただし、シアナミドに水分が含まれている場合には、その水分量に見合うだけのオルト酢酸エステルが余分に必要となる。
【００１９】
シアナミドは、アルコ−ル等の適当な溶媒に溶解させるか分散させて使用する。可能ならば結晶のままオルト酢酸エステルと反応させても良い。そのシアナミドは出来るだけ水分の少ないシアナミドを使用することが望ましく、通常シアナミドに対して５％以下、好ましくは２％以下、特に好ましくは１％以下である。また燐酸など酸性に反応する安定剤を若干含んでいるが、その分、アルカリ性触媒を使用する必要がある。
【００２０】
アルカリ性触媒としては、シアナミド、オルト酢酸エステル及びアルコ−ルと反応しないアルカリ性物質、例えばナトリウムメチラ−トなどのナトリウムアルコラ−ト、トリエタノールアミンなどのアミン類、ピリジンなどの芳香族アミン類などがあげられる。経済性及び取り扱い易さを考慮するとトリエタノールアミンが最も好ましい。トリエタノールアミンはＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トの濃縮の際、留分として留去するためリサイクルも可能である。
【００２１】
アルカリ触媒の使用量は使用するシアナミド及びオルト酢酸エステルにもよるが、反応開始時の反応液のｐＨが７．５以上、好ましくは８．５〜９．５の範囲になるようなアルカリ量である。
【００２２】
反応温度は４０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜８０℃である。反応時間は３時間〜２４時間、好ましくは４時間〜１２時間反応させた後反応液中にシアナミドが残存しないことを確認する。
【００２３】
生成したＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トの単離は蒸留で行うが、槽内温度が１００℃を越えない条件、好ましくは６０℃〜８０℃、特に好ましくは留分温度５０℃以下となるような減圧条件で実施するのが良い。槽内温度が１００℃を越えない条件であれば、槽内に生成したＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トの分解はほとんど見られない。
【００２４】
以下実施例によりさらに本願発明を説明する。
【００２５】
実施例１
撹拌装置、冷却装置、水分定量受器、温度計を備えた２００ｍｌの４つ口フラスコにオルト酢酸トリメチルエステル６３．４２ｇ（０．５０３モル：ｐＨ６．５：オルト酢酸トリメチルエステルモル当たり４．２×１０−８）にトリエタノールアミン０．０４ｇを加えた（混合液のｐＨ９．１）。そこに結晶シアナミド２１．２３ｇ（０．５００モル：含水率１．０％：５０％水溶液のｐＨは５．５、シアナミドモル当たり２．７×１０−７）を加えた。この時の反応溶液のｐＨは８．７（１２℃）であった。
【００２６】
この反応溶液を加熱し、還流状態で６時間反応させたところ、８４．１ｇ（Ｏ−メチル−Ｎ−シアノアセトイミデ−ト濃度５７．１％、反応率９７．９％）の反応液を得た。さらに、この反応液を７５〜７８℃／１０ｍｍＨｇの条件で減圧蒸留を行い、純度９９．２％のＯ−メチル−Ｎ−シアノアセトイミデ−ト４４．６ｇ（０．４５１モル：シアナミドに対する収率９０．２％）を得た。
【００２７】
上記反応の反応時間（分）と、反応系のｐＨ及びＣＡＩＭの生成率の経時変化を添付図１のグラフに示す。
【００２８】
実施例２
実施例１のアルカリ性物質を５０％苛性ソ−ダ水溶液に変更し（シアナミド添加時の反応液のｐＨは９．３）同様に反応を行ったところ、８４．２ｇ（０．４８０モル、反応率９５．９％）の反応液を得た。蒸留も実施例１と同様に行い、純度９９．１％のＯ−メチル−Ｎ−シアノアセトイミデ−ト４３．７ｇ（０．４４１モル：シアナミドに対する収率８８．２％）を得た。
【００２９】
実施例３
実施例１の反応時間を４時間とした以外は、実施例１と同様に反応を行い、７６．７ｇ（反応率８９．３％）の反応液を得た。なお、この反応終了液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、約０．０４重量％のトリエチルアミンが確認された。
【００３０】
比較例１
実施例１のトリエチルアミンを硫酸０．０５ｇ、反応時間を４時間とした以外は、実施例１と同様に反応を行い、７８．７ｇ（反応率９１．６％）の反応液を得た。
【００３１】
実施例４
撹拌装置、冷却装置、ｐＨメーター、温度計、蒸留装置を備えた１００ｍｌの４つ口フラスコにオルト酢酸トリメチルエステル６３．２６ｇ（０．５１１６モル：ｐＨ８．６＝オルト酢酸トリメチルエステルモルあたりの遊離プロトンは３．０×１０−１０モル）とトリエタノールアミン０．０５ｇを加えた［混合液のｐＨ９．１（オルト酢酸トリメチルエステルモルあたりの遊離プロトンは９．９×１０−１１モル）であった。］次いで結晶シアナミド２１．２３ｇ［０．５０２１モル：含水率０．９％：５０％水溶液のｐＨは５．４、シアナミドモルあたりの遊離プロトンは３．２×１０−７］を入れ溶解させる［反応溶液のオルト酢酸トリメチルエステルモルの遊離プロトンｐＨ８．７（１２℃）＝３．５×１０−１０］
そしてこの反応溶液を加熱し、６７℃で反応を行い、途中、ｐＨが７以下にならないようにトリエタノールアミンを添加し、ｐＨを７．０〜８．０の範囲に維持しながら６時間反応（トリエタノールアミンの添加量の合計は２．８ｇ）させたところ、８６．６ｇの反応溶液を得た。この反応液を分析したところ、Ｏ−メチル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トの純度は５１．０％（反応率９０．０％）であった。
【００３２】
実施例５
実施例４のトリエタノールアミンを反応前に２．８ｇ添加した［混合液のｐＨ９．４（オルト酢酸トリメチルエステルモルあたりの遊離プロトンは５．０×１０−１１モル）であった。］以外は、実施例４と同様に反応（６時間）を行ったところ、８７．２ｇの反応液を得た。この反応液を分析したところ、Ｏ−メチル−Ｎ−シアノアセトイミデートの純度は４８．８％（反応率８６．８％）であった。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】 本発明の反応の一態様における反応時間とＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデート（ＣＡＩＭ）の生成率（％）及びｐＨの関係図である。
【０００１】
本発明は医薬及び農薬中間体として有用なＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トの製造法に関するものであり、詳しくは、オルト酢酸エステルとシアナミドとの反応によってＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを製造するにあたり、反応の開始をアルカリ性触媒の存在下で実施することを特徴とするＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
オルト酢酸エステルとシアナミドとの反応によってＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを製造する方法については、従来いくつかの方法が知られており、たとえば ジャ−ナル オブ オ−ガニック ケミストリ− 第２８巻（１９６３年）第１８１６頁には無水酢酸２モルの存在下において上記の反応によってＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを製造する方法が開示されている。この反応は、下記反応式（１）に示すとおり、オルト酢酸トリエチルエステルとシアナミドが反応し、Ｏ−エチル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トと対応する２モルのエタノールが生成し、このエタノールと無水酢酸が反応して、２モルの酢酸と２モルの酢酸エチルエステルが生成するものである。
【０００３】
反応式（１）
【０００４】
【化１】
【０００５】
そこで米国特許公報USP4,956,503号（DE3,815,084号）には、下記反応式（２）に示すとおり、オルト酢酸トリメチルエステルとシアナミドをアルコ−ル性溶液中で酸性触媒の存在下に反応させることにより、Ｏ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを工業的規模で製造する方法について提案されている。
【０００６】
反応式（２）
【０００７】
【化２】
【０００８】
本発明の課題は、Ｏ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを製造するにあたり、反応容器を選択することなく安価な鉄製、ステンレス製反応容器でも容易かつ高収率で工業的規模でＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−ト（以下ＣＡＩＭと略称することがある）を製造する方法を提供することである。
【発明の開示】
本発明者等は上記課題を解決するために、鋭意検討を重ねた結果、オルト酢酸エステルとシアナミドとの反応によってＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを製造するにあたり、反応の開始をアルカリ性触媒の存在下で反応することにより、Ｏ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを容易にかつ高収率で製造できることを見出し、本発明を完成した。
【発明の実施の形態】
【０００９】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１０】
シアナミドには、その製法により、約５％以下の水が含まれている。この水分を除去するのは非常に困難である。
【００１１】
例えば米国特許第USP4,956,503号（DE3,815,984号）に記載されているようにＣＡＩＭに酸性触媒を使用した場合、仕込み開始時又は反応の初期には上記水の存在により、腐食の問題が生ずる。
【００１２】
しかし、反応系のｐＨが約５近くまで下がっても、反応系中に水がなければ腐食の問題は起こらない。
【００１３】
反応の初期においては、反応により形成されるＣＡＩＭ自体が酸性物質であり、これが反応媒体に溶解するため反応系のｐＨが下がる（下記反応式（３）参照）。
【００１４】
反応式（３）
【００１５】
【化３】
【００１６】
反応式（４）
【００１７】
【化４】
【００１８】
まず、オルト酢酸エステルは出来るだけ高純度の物を使用する。十分に精製してあるオルト酢酸エステルのｐＨは、６．５(オルト酢酸エステルモル当たり４．２×１０ −８ ）である。もし酸性反応している場合には、その分アルカリ性触媒を多く添加する必要がある。オルト酢酸エステルの使用量はシアナミドに対し０．８〜２倍モル、好ましくは、０．９〜１．２倍モル、更に好ましくは、０．９５〜１．０４倍モルである。ただし、シアナミドに水分が含まれている場合には、その水分量に見合うだけのオルト酢酸エステルが余分に必要となる。
【００１９】
シアナミドは、アルコ−ル等の適当な溶媒に溶解させるか分散させて使用する。可能ならば結晶のままオルト酢酸エステルと反応させても良い。そのシアナミドは出来るだけ水分の少ないシアナミドを使用することが望ましく、通常シアナミドに対して５％以下、好ましくは２％以下、特に好ましくは１％以下である。また燐酸など酸性に反応する安定剤を若干含んでいるが、その分、アルカリ性触媒を使用する必要がある。
【００２０】
アルカリ性触媒としては、シアナミド、オルト酢酸エステル及びアルコ−ルと反応しないアルカリ性物質、例えばナトリウムメチラ−トなどのナトリウムアルコラ−ト、トリエタノールアミンなどのアミン類、ピリジンなどの芳香族アミン類などがあげられる。経済性及び取り扱い易さを考慮するとトリエタノールアミンが最も好ましい。トリエタノールアミンはＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トの濃縮の際、留分として留去するためリサイクルも可能である。
【００２１】
アルカリ触媒の使用量は使用するシアナミド及びオルト酢酸エステルにもよるが、反応開始時の反応液のｐＨが７．５以上、好ましくは８．５〜９．５の範囲になるようなアルカリ量である。
【００２２】
反応温度は４０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜８０℃である。反応時間は３時間〜２４時間、好ましくは４時間〜１２時間反応させた後反応液中にシアナミドが残存しないことを確認する。
【００２３】
生成したＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トの単離は蒸留で行うが、槽内温度が１００℃を越えない条件、好ましくは６０℃〜８０℃、特に好ましくは留分温度５０℃以下となるような減圧条件で実施するのが良い。槽内温度が１００℃を越えない条件であれば、槽内に生成したＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トの分解はほとんど見られない。
【００２４】
以下実施例によりさらに本願発明を説明する。
【００２５】
実施例１
撹拌装置、冷却装置、水分定量受器、温度計を備えた２００ｍｌの４つ口フラスコにオルト酢酸トリメチルエステル６３．４２ｇ（０．５０３モル：ｐＨ６．５：オルト酢酸トリメチルエステルモル当たり４．２×１０−８）にトリエタノールアミン０．０４ｇを加えた（混合液のｐＨ９．１）。そこに結晶シアナミド２１．２３ｇ（０．５００モル：含水率１．０％：５０％水溶液のｐＨは５．５、シアナミドモル当たり２．７×１０−７）を加えた。この時の反応溶液のｐＨは８．７（１２℃）であった。
【００２６】
この反応溶液を加熱し、還流状態で６時間反応させたところ、８４．１ｇ（Ｏ−メチル−Ｎ−シアノアセトイミデ−ト濃度５７．１％、反応率９７．９％）の反応液を得た。さらに、この反応液を７５〜７８℃／１０ｍｍＨｇの条件で減圧蒸留を行い、純度９９．２％のＯ−メチル−Ｎ−シアノアセトイミデ−ト４４．６ｇ（０．４５１モル：シアナミドに対する収率９０．２％）を得た。
【００２７】
上記反応の反応時間（分）と、反応系のｐＨ及びＣＡＩＭの生成率の経時変化を添付図１のグラフに示す。
【００２８】
実施例２
実施例１のアルカリ性物質を５０％苛性ソ−ダ水溶液に変更し（シアナミド添加時の反応液のｐＨは９．３）同様に反応を行ったところ、８４．２ｇ（０．４８０モル、反応率９５．９％）の反応液を得た。蒸留も実施例１と同様に行い、純度９９．１％のＯ−メチル−Ｎ−シアノアセトイミデ−ト４３．７ｇ（０．４４１モル：シアナミドに対する収率８８．２％）を得た。
【００２９】
実施例３
実施例１の反応時間を４時間とした以外は、実施例１と同様に反応を行い、７６．７ｇ（反応率８９．３％）の反応液を得た。なお、この反応終了液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、約０．０４重量％のトリエチルアミンが確認された。
【００３０】
比較例１
実施例１のトリエチルアミンを硫酸０．０５ｇ、反応時間を４時間とした以外は、実施例１と同様に反応を行い、７８．７ｇ（反応率９１．６％）の反応液を得た。
【００３１】
実施例４
撹拌装置、冷却装置、ｐＨメーター、温度計、蒸留装置を備えた１００ｍｌの４つ口フラスコにオルト酢酸トリメチルエステル６３．２６ｇ（０．５１１６モル：ｐＨ８．６＝オルト酢酸トリメチルエステルモルあたりの遊離プロトンは３．０×１０−１０モル）とトリエタノールアミン０．０５ｇを加えた［混合液のｐＨ９．１（オルト酢酸トリメチルエステルモルあたりの遊離プロトンは９．９×１０−１１モル）であった。］次いで結晶シアナミド２１．２３ｇ［０．５０２１モル：含水率０．９％：５０％水溶液のｐＨは５．４、シアナミドモルあたりの遊離プロトンは３．２×１０−７］を入れ溶解させる［反応溶液のオルト酢酸トリメチルエステルモルの遊離プロトンｐＨ８．７（１２℃）＝３．５×１０−１０］
そしてこの反応溶液を加熱し、６７℃で反応を行い、途中、ｐＨが７以下にならないようにトリエタノールアミンを添加し、ｐＨを７．０〜８．０の範囲に維持しながら６時間反応（トリエタノールアミンの添加量の合計は２．８ｇ）させたところ、８６．６ｇの反応溶液を得た。この反応液を分析したところ、Ｏ−メチル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トの純度は５１．０％（反応率９０．０％）であった。
【００３２】
実施例５
実施例４のトリエタノールアミンを反応前に２．８ｇ添加した［混合液のｐＨ９．４（オルト酢酸トリメチルエステルモルあたりの遊離プロトンは５．０×１０−１１モル）であった。］以外は、実施例４と同様に反応（６時間）を行ったところ、８７．２ｇの反応液を得た。この反応液を分析したところ、Ｏ−メチル−Ｎ−シアノアセトイミデートの純度は４８．８％（反応率８６．８％）であった。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】 本発明の反応の一態様における反応時間とＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデート（ＣＡＩＭ）の生成率（％）及びｐＨの関係図である。
Claims (4)
- オルト酢酸エステルとシアナミドとの反応によってＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデ−トを製造するにあたり、反応の開始をアルカリ性触媒の存在下で実施することを特徴とする上記化合物の製造方法。
- 反応の開始をアルカリ性触媒の存在下で、ｐＨ７．５以上の条件下で実施する上記請求項１によるＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデートの製造方法。
- 反応の開始をアルカリ性触媒の存在下で、ｐＨ８．５〜９．５の範囲の条件下で実施する上記請求項１によるＯ−アルキル−Ｎ−シアノアセトイミデートの製造方法
- アルカリ性触媒は、非プロトン性有機アミンである上記請求項１〜３のいずれかによる製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
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